JPH04312570A - アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法 - Google Patents
アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法Info
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- JPH04312570A JPH04312570A JP7749491A JP7749491A JPH04312570A JP H04312570 A JPH04312570 A JP H04312570A JP 7749491 A JP7749491 A JP 7749491A JP 7749491 A JP7749491 A JP 7749491A JP H04312570 A JPH04312570 A JP H04312570A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−ヒドロキシプロリ
ン含有ペプチドの化学的合成を可能とするアミノ基が保
護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプ
ロリン誘導体の製造法に関する。
ン含有ペプチドの化学的合成を可能とするアミノ基が保
護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプ
ロリン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】イ貝、フジツボ等の貝類の分泌する接着
性タンパク質はポリテトラフロオロエチレン等の低エネ
ルギー表面に対して強い接着力をもっている。この接着
性タンパク質に豊富に含まれている構成アミノ酸の一つ
は４−ヒドロキシプロリンで、４−ヒドロキシプロリン
は接着機構に深く関与していると推定されている。また
、４−ヒドロキシプロリンは高等動物の神経に生理活性
を示すペプチド、例えば海ヘビの神経毒のペプチド等に
も多量含まれている。そのため、４−ヒドロキシプロリ
ンを含有するペプチドは医薬品への応用も期待されると
ころである。このように、４−ヒドロキシプロリンを含
むペプチドを通常のアミノ酸を含むペプチドと同様に化
学的に合成する技術は新しい接着剤や医薬品を開発する
上で強く望まれていた。
性タンパク質はポリテトラフロオロエチレン等の低エネ
ルギー表面に対して強い接着力をもっている。この接着
性タンパク質に豊富に含まれている構成アミノ酸の一つ
は４−ヒドロキシプロリンで、４−ヒドロキシプロリン
は接着機構に深く関与していると推定されている。また
、４−ヒドロキシプロリンは高等動物の神経に生理活性
を示すペプチド、例えば海ヘビの神経毒のペプチド等に
も多量含まれている。そのため、４−ヒドロキシプロリ
ンを含有するペプチドは医薬品への応用も期待されると
ころである。このように、４−ヒドロキシプロリンを含
むペプチドを通常のアミノ酸を含むペプチドと同様に化
学的に合成する技術は新しい接着剤や医薬品を開発する
上で強く望まれていた。
【０００３】アミノ酸を原料として化学合成法でペプチ
ドを合成する場合、脱水縮合反応に関与しないアミノ酸
の主鎖のアミノ基及びカルボキシル基、側鎖のアミノ基
、カルボキシル基、ヒドロキシ基等の官能基を種々の保
護基を用いて保護し、必要に応じて中間生成物から保護
基を外して（脱保護）、その後の反応に関与させること
が必要である。主鎖のアミノ基を保護する方法としては
ベンジルオキシカルボニル基による方法、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基による方法、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）による方法等があるが、
温和な塩基性条件で脱保護でき、固相法によるペプチド
の化学的合成が可能なＦｍｏｃ基による方法が最近では
注目されている。
ドを合成する場合、脱水縮合反応に関与しないアミノ酸
の主鎖のアミノ基及びカルボキシル基、側鎖のアミノ基
、カルボキシル基、ヒドロキシ基等の官能基を種々の保
護基を用いて保護し、必要に応じて中間生成物から保護
基を外して（脱保護）、その後の反応に関与させること
が必要である。主鎖のアミノ基を保護する方法としては
ベンジルオキシカルボニル基による方法、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基による方法、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）による方法等があるが、
温和な塩基性条件で脱保護でき、固相法によるペプチド
の化学的合成が可能なＦｍｏｃ基による方法が最近では
注目されている。
【０００４】いくつかのアミノ酸のＦｍｏｃ基によるア
ミノ基の保護とペプチドの合成への応用はカルピノ（Ｌ
．Ａ． Ｃａｒｐｉｎｏ）らによって初めて示された（
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，３４０
４−３４０９）。のちに、マイエンホーファー（Ｊ．
Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）らはこれを固相に適用し（Ｉｎ
ｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ
．， １９７９， １３， ３５−４２）、チャン（Ｃ
．Ｃｈａｎｇ）らは側鎖をｔ−ブチル基で保護したアミ
ノ酸のアミノ基にＦｍｏｃ化とそれにより得られるＦｍ
ｏｃ化物（側鎖がｔ−ブチル基で保護され、アミノ基が
Ｆｍｏｃ基で保護されたアミノ酸）の物性を研究し（Ｉ
ｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅ
ｓ．， １９８０，１５， ５９−６６）、シェーン（
Ｉ． Ｓｃｈｏｅｎ）らはアミノ酸のアミノ基のＦｍｏ
ｃ化及びＦｍｏｃ化アミノ酸のカルボキシル基のペンタ
フルオロフェニルエステル化に９−フルオレニルペンタ
フルオロフェニルカーボネートが有用であることを報告
し（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８６， ４， ３０３
−３０５）、ミルトン（Ｒ． Ｃ． Ｍｉｌｔｏｎ）ら
はアミノ酸のアミノ基のＦｍｏｃ化に９−フルオレニル
メチル−Ｎ−スクシンイミヂルカーボネイトが有用であ
ることを報告している（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， １９８７， ３０，
４３１−４３２）。
ミノ基の保護とペプチドの合成への応用はカルピノ（Ｌ
．Ａ． Ｃａｒｐｉｎｏ）らによって初めて示された（
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，３４０
４−３４０９）。のちに、マイエンホーファー（Ｊ．
Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）らはこれを固相に適用し（Ｉｎ
ｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ
．， １９７９， １３， ３５−４２）、チャン（Ｃ
．Ｃｈａｎｇ）らは側鎖をｔ−ブチル基で保護したアミ
ノ酸のアミノ基にＦｍｏｃ化とそれにより得られるＦｍ
ｏｃ化物（側鎖がｔ−ブチル基で保護され、アミノ基が
Ｆｍｏｃ基で保護されたアミノ酸）の物性を研究し（Ｉ
ｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅ
ｓ．， １９８０，１５， ５９−６６）、シェーン（
Ｉ． Ｓｃｈｏｅｎ）らはアミノ酸のアミノ基のＦｍｏ
ｃ化及びＦｍｏｃ化アミノ酸のカルボキシル基のペンタ
フルオロフェニルエステル化に９−フルオレニルペンタ
フルオロフェニルカーボネートが有用であることを報告
し（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８６， ４， ３０３
−３０５）、ミルトン（Ｒ． Ｃ． Ｍｉｌｔｏｎ）ら
はアミノ酸のアミノ基のＦｍｏｃ化に９−フルオレニル
メチル−Ｎ−スクシンイミヂルカーボネイトが有用であ
ることを報告している（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， １９８７， ３０，
４３１−４３２）。
【０００５】４−ヒドロキシプロリンの主鎖のアミノ基
へのＦｍｏｃ基の導入は、ラパトサニス（Ｌ． Ｌａｐ
ａｔｓａｎｉｓ）らによって初めて行われた（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ， １９８３， ６７１−６７３）。この方
法は、４−ヒドロキシプロリンの水溶液と炭酸ナトリウ
ムの水溶液の混合溶液に、９−フルオレニルメチル−Ｎ
−スクシンイミヂルカーボネートのジメチルホルムアミ
ド溶液（又はジオキサン溶液）を加え、反応後、酢酸エ
チルで未反応物や副反応物を除き、水層を濃塩酸でｐＨ
２に調整したのち、目的生成物を酢酸エチルで抽出し、
再結晶するものである。
へのＦｍｏｃ基の導入は、ラパトサニス（Ｌ． Ｌａｐ
ａｔｓａｎｉｓ）らによって初めて行われた（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ， １９８３， ６７１−６７３）。この方
法は、４−ヒドロキシプロリンの水溶液と炭酸ナトリウ
ムの水溶液の混合溶液に、９−フルオレニルメチル−Ｎ
−スクシンイミヂルカーボネートのジメチルホルムアミ
ド溶液（又はジオキサン溶液）を加え、反応後、酢酸エ
チルで未反応物や副反応物を除き、水層を濃塩酸でｐＨ
２に調整したのち、目的生成物を酢酸エチルで抽出し、
再結晶するものである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法は
水層を濃塩酸でｐＨを２に調整する際に反応液が泡立ち
、操作を迅速に行うことが困難である。本発明は、ｐＨ
の調整を迅速に行うことができ、しかも得られるものが
高純度な、アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリ
ン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法を提供す
るものである。
水層を濃塩酸でｐＨを２に調整する際に反応液が泡立ち
、操作を迅速に行うことが困難である。本発明は、ｐＨ
の調整を迅速に行うことができ、しかも得られるものが
高純度な、アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリ
ン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法を提供す
るものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、液性がアンモ
ニア又はアミン類で塩基性に保たれた条件下で、化６
ニア又はアミン類で塩基性に保たれた条件下で、化６
【
化６】 （化６中、Ｒ１は水素、低級アルキル基又はアリール基
を表す）で表される４−４−ヒドロキシプロリン又は４
−ヒドロキシプロリン誘導体と、化７
化６】 （化６中、Ｒ１は水素、低級アルキル基又はアリール基
を表す）で表される４−４−ヒドロキシプロリン又は４
−ヒドロキシプロリン誘導体と、化７
【化７】
（化７中、Ｒ２は化８
【化８】
、化９
【化９】
又はハロゲンを示す）で表される９−フルオレニルメト
キシカルボニル化合物を反応させることを特徴とする化
１０
キシカルボニル化合物を反応させることを特徴とする化
１０
【化１０】
（化１０中、Ｒ１は水素、低級アルキル基又はアリール
基を表す）で表されるアミノ基が保護された４−ヒドロ
キシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造
法に関する。
基を表す）で表されるアミノ基が保護された４−ヒドロ
キシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造
法に関する。
【０００８】本発明で、液性を塩基性に保つために加え
る塩基性物質としては、アンモニアあるいはトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等
のアミン類、及びそれらの塩類がある。これらは複数種
用いてもよい。このとき、液のｐＨは８〜１２とする。
る塩基性物質としては、アンモニアあるいはトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等
のアミン類、及びそれらの塩類がある。これらは複数種
用いてもよい。このとき、液のｐＨは８〜１２とする。
【０００９】化６で表される化合物はＬ体、Ｄ体及びＤ
Ｌ体のいずれを用いてもよく、また、シス体、トランス
体、及びシス体、トランス体混合物のいずれを用いても
よい。これらは試薬グレードの市販品を容易に入手する
ことができる。
Ｌ体のいずれを用いてもよく、また、シス体、トランス
体、及びシス体、トランス体混合物のいずれを用いても
よい。これらは試薬グレードの市販品を容易に入手する
ことができる。
【００１０】この化６の化合物における、Ｒ１ の低級
アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどが
挙げられ、これらは酸性条件下で、無水の相当するアル
キルアルコールと反応させることにより得られる。基Ｒ
１ のアリール基の具体例としては、フェニル、ペンタ
クロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ベンジル、
ｐ−ニトロフェニル、あるいは化１１
アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどが
挙げられ、これらは酸性条件下で、無水の相当するアル
キルアルコールと反応させることにより得られる。基Ｒ
１ のアリール基の具体例としては、フェニル、ペンタ
クロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ベンジル、
ｐ−ニトロフェニル、あるいは化１１
【化１１】
で表される基などが挙げられ、Ｒ１がフェニルの場合は
、酸性条件下で無水のフェノールと反応させ、またＲ１
がペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ｐ
−ニトロフェニルあるいは化１１で表される基の場合は
、あらかじめヒドロキシプロリンのアミノ基及び水酸基
を適当な通常用いられる保護基で保護したのち、アミノ
基及び水酸基の保護基を外すことにより得られる。
、酸性条件下で無水のフェノールと反応させ、またＲ１
がペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ｐ
−ニトロフェニルあるいは化１１で表される基の場合は
、あらかじめヒドロキシプロリンのアミノ基及び水酸基
を適当な通常用いられる保護基で保護したのち、アミノ
基及び水酸基の保護基を外すことにより得られる。
【００１１】化７で表される化合物もまた、試薬グレー
ドの市販品を容易に入手できる。この化７の化合物にお
けるハロゲンの具体例としては塩素、臭素及びヨウ素が
挙げられる。
ドの市販品を容易に入手できる。この化７の化合物にお
けるハロゲンの具体例としては塩素、臭素及びヨウ素が
挙げられる。
【００１２】化６で表される化合物と化７で表される化
合物との反応は溶媒中で行われ、その溶媒としては、例
えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサン、
アセトン等から選ばれる１種類以上の有機溶媒と水との
混合溶媒を用いることができる。化６で表される化合物
と、化７で表される化合物を反応させるときの反応温度
及び反応時間は、Ｆｍｏｃ化反応が起こるように条件を
適宜選べばよく、例えば、−３０℃〜１００℃で０．１
〜６時間撹拌して行う。この際、反応液のｐＨを８〜１
２に調整して更に１〜１０分間撹拌すればＦｍｏｃ化反
応を充分に行わせることができる。上記反応の雰囲気は
大気中であっても構わないが、副反応をできる限り抑え
るためには、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で
行うほうが好ましい。
合物との反応は溶媒中で行われ、その溶媒としては、例
えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサン、
アセトン等から選ばれる１種類以上の有機溶媒と水との
混合溶媒を用いることができる。化６で表される化合物
と、化７で表される化合物を反応させるときの反応温度
及び反応時間は、Ｆｍｏｃ化反応が起こるように条件を
適宜選べばよく、例えば、−３０℃〜１００℃で０．１
〜６時間撹拌して行う。この際、反応液のｐＨを８〜１
２に調整して更に１〜１０分間撹拌すればＦｍｏｃ化反
応を充分に行わせることができる。上記反応の雰囲気は
大気中であっても構わないが、副反応をできる限り抑え
るためには、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で
行うほうが好ましい。
【００１３】反応後、反応液にエーテル、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、クロロホルム等
の有機溶媒を加えて、副生物・未反応物を抽出し、除去
する。次いで、この水層に、塩酸又は硫酸等の酸を加え
てｐＨを１〜６の酸性としたのち、エーテル、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム等の有機溶媒を加え、化１０で表される目的生産物を
抽出する。抽出液から、減圧濃縮等の適当な方法で有機
溶媒を除去し、アセトニトリル／エーテル、酢酸エチル
／エーテル、メタノール／エーテル等の混合溶媒あるい
はエーテル、アセトニトリル等の有機溶媒から再結晶す
るか、必要ならばカラムクロマトグラフィー等の精製操
作を行って精製品とする。
テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、クロロホルム等
の有機溶媒を加えて、副生物・未反応物を抽出し、除去
する。次いで、この水層に、塩酸又は硫酸等の酸を加え
てｐＨを１〜６の酸性としたのち、エーテル、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム等の有機溶媒を加え、化１０で表される目的生産物を
抽出する。抽出液から、減圧濃縮等の適当な方法で有機
溶媒を除去し、アセトニトリル／エーテル、酢酸エチル
／エーテル、メタノール／エーテル等の混合溶媒あるい
はエーテル、アセトニトリル等の有機溶媒から再結晶す
るか、必要ならばカラムクロマトグラフィー等の精製操
作を行って精製品とする。
【００１４】
【実施例】トランス−４−Ｌ−ヒドロキシプロリン（ア
ルドリッチ社製）３．９３ｇ（３０ミリモル）に水１０
０ｍｌを加えて溶かし、これに９−フルオレニルメチル
−Ｎ−スクシンイミヂルカーボネート（ケンブリッジ・
リサーチ・バイオケミカルズ社製）１０．１２ｇ（３０
ミリモル）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶かした溶液
を加えた。１０分間撹拌したのち、これにトリエチルア
ミン１５ｍｌ（１０７ミリモル）を少量ずつ加え、２０
分間撹拌した。反応液に、水１５０ｍｌ及び塩化ナトリ
ウム１８ｇを加え、ジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽
出した。この水層に、濃塩酸を加え、ｐＨ２としたのち
、ジエチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。このエー
テル層に無水硫酸マグネシウムを３ｇ加えて乾燥後、エ
ーテルを減圧下で留去し、濃縮した。濃縮液を室温に放
置し、結晶９．１５ｇを得た。収率：８６％。
ルドリッチ社製）３．９３ｇ（３０ミリモル）に水１０
０ｍｌを加えて溶かし、これに９−フルオレニルメチル
−Ｎ−スクシンイミヂルカーボネート（ケンブリッジ・
リサーチ・バイオケミカルズ社製）１０．１２ｇ（３０
ミリモル）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶かした溶液
を加えた。１０分間撹拌したのち、これにトリエチルア
ミン１５ｍｌ（１０７ミリモル）を少量ずつ加え、２０
分間撹拌した。反応液に、水１５０ｍｌ及び塩化ナトリ
ウム１８ｇを加え、ジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽
出した。この水層に、濃塩酸を加え、ｐＨ２としたのち
、ジエチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。このエー
テル層に無水硫酸マグネシウムを３ｇ加えて乾燥後、エ
ーテルを減圧下で留去し、濃縮した。濃縮液を室温に放
置し、結晶９．１５ｇを得た。収率：８６％。
【００１５】この結晶を用いて分析した結果は次の通り
。 融点：１２６℃（前記ラパトサニスらの文献値は１２２
−１２４℃）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（２５０ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ１２．７（ｂｒｄ，１
Ｈ），δ７．９〜δ７．８（ｍ，２Ｈ），δ７．７〜δ
７．６（ｍ，２Ｈ），δ７．５〜δ７．２（ｍ，４Ｈ）
，δ５．２（ｂｒｄ，１Ｈ），δ４．４〜δ４．１（ｍ
，４Ｈ），δ３．６〜δ３．３（ｍ，２Ｈ），δ２．４
〜δ２．１（ｍ，１Ｈ），δ２．１〜δ１．９（ｍ，１
Ｈ）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：３４２０，
２９４８，１７５０，１６８２，１４３６，１１８２，
１０８２，９９６，７５８，７３８（ｃｍ−１）高速液
体クロマトグラフ： 保持時間； 本物質 ２．５９分 ４−ヒドロキシプロリン １．１３分９−フルオレニ
ルメチル−Ｎ−スクシンイミヂルカーボネート １３．
４６分本物質の純度；９９％以上
。 融点：１２６℃（前記ラパトサニスらの文献値は１２２
−１２４℃）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（２５０ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ１２．７（ｂｒｄ，１
Ｈ），δ７．９〜δ７．８（ｍ，２Ｈ），δ７．７〜δ
７．６（ｍ，２Ｈ），δ７．５〜δ７．２（ｍ，４Ｈ）
，δ５．２（ｂｒｄ，１Ｈ），δ４．４〜δ４．１（ｍ
，４Ｈ），δ３．６〜δ３．３（ｍ，２Ｈ），δ２．４
〜δ２．１（ｍ，１Ｈ），δ２．１〜δ１．９（ｍ，１
Ｈ）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：３４２０，
２９４８，１７５０，１６８２，１４３６，１１８２，
１０８２，９９６，７５８，７３８（ｃｍ−１）高速液
体クロマトグラフ： 保持時間； 本物質 ２．５９分 ４−ヒドロキシプロリン １．１３分９−フルオレニ
ルメチル−Ｎ−スクシンイミヂルカーボネート １３．
４６分本物質の純度；９９％以上
【００１６】以上の結
果から、本物質は化１０で表される化合物のうち、Ｒ１
＝Ｈの化合物であることが確認された。なお、融点は示
差走査熱量計（パーキンエルマー社製、ＤＳＣ−７型）
を用い、昇温速度５℃／ｍｉｎ、試料量２．８４ｍｇで
測定し、１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは核磁気共鳴装置（
ブルカー社製、ＡＣ−２５０型）により測定し、高速液
体クロマトグラフィー（本体：ウオーターズ社製、６０
０シリーズ）はカラムにマイクロボンダスフェア（μＢ
ｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ）５μＣ１８−１００Å（３．９
ｍｍ×１５ｃｍ，ウオーターズ社製）を用い、展開溶媒
は０．１％トリフルオロ酢酸−水と０．１％トリフルオ
ロ酢酸−アセトニトリルの５０：５０混液、流量は１．
０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長は２２０ｎｍで行い、赤外吸
収スペクトルは赤外分析装置（日立製２７０−５０型）
を用いＫＢｒ錠剤法で測定した。
果から、本物質は化１０で表される化合物のうち、Ｒ１
＝Ｈの化合物であることが確認された。なお、融点は示
差走査熱量計（パーキンエルマー社製、ＤＳＣ−７型）
を用い、昇温速度５℃／ｍｉｎ、試料量２．８４ｍｇで
測定し、１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは核磁気共鳴装置（
ブルカー社製、ＡＣ−２５０型）により測定し、高速液
体クロマトグラフィー（本体：ウオーターズ社製、６０
０シリーズ）はカラムにマイクロボンダスフェア（μＢ
ｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ）５μＣ１８−１００Å（３．９
ｍｍ×１５ｃｍ，ウオーターズ社製）を用い、展開溶媒
は０．１％トリフルオロ酢酸−水と０．１％トリフルオ
ロ酢酸−アセトニトリルの５０：５０混液、流量は１．
０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長は２２０ｎｍで行い、赤外吸
収スペクトルは赤外分析装置（日立製２７０−５０型）
を用いＫＢｒ錠剤法で測定した。
【００１７】
【発明の効果】本発明は、アミノ基がＦｍｏｃ基で保護
された高純度な４−ヒドロキシプロリン及びその誘導体
を迅速に製造する方法を提供するものである。これによ
り４−ヒドロキシプロリン含有ペプチドの化学的合成が
容易となった。
された高純度な４−ヒドロキシプロリン及びその誘導体
を迅速に製造する方法を提供するものである。これによ
り４−ヒドロキシプロリン含有ペプチドの化学的合成が
容易となった。
Claims (1)
- 【請求項１】液性がアンモニア又はアミン類で塩基性に
保たれた条件下で、化１ 【化１】 （化１中、Ｒ１は水素、低級アルキル基又はアリール基
を表す）で表される４−４−ヒドロキシプロリン又は４
−ヒドロキシプロリン誘導体と、化２ 【化２】 （化２中、Ｒ２は化３ 【化３】 、化４ 【化４】 又はハロゲンを示す）で表される９−フルオレニルメト
キシカルボニル化合物を反応させることを特徴とする化
５ 【化５】 （化５中、Ｒ１は水素、低級アルキル基又はアリール基
を表す）で表されるアミノ基が保護された４−ヒドロキ
シプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7749491A JPH04312570A (ja) | 1991-04-10 | 1991-04-10 | アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7749491A JPH04312570A (ja) | 1991-04-10 | 1991-04-10 | アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04312570A true JPH04312570A (ja) | 1992-11-04 |
Family
ID=13635537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7749491A Pending JPH04312570A (ja) | 1991-04-10 | 1991-04-10 | アミノ基が保護された４−ヒドロキシプロリン又は４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04312570A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7148066B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-12-12 | Glotell Products, Inc. | Dye solutions for use in methods to detect the prior evaporation of anhydrous ammonia and the production of illict drugs |
-
1991
- 1991-04-10 JP JP7749491A patent/JPH04312570A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7148066B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-12-12 | Glotell Products, Inc. | Dye solutions for use in methods to detect the prior evaporation of anhydrous ammonia and the production of illict drugs |
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