JPH04247074A

JPH04247074A - ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH04247074A
Application number: JP3366691A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Kuroda; 毅黒田; Satoru Uemori; 悟上森; Akihiko Moriguchi; 森口　明彦; Kazuhiko Araki; 和彦荒木
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1992-09-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はすぐれた抗菌作用を有す
るキノロンカルボン酸誘導体の重要な合成中間体である
一般式

【化４】（式中、Ｒは水素、アルキルを、Ｒ１　，Ｒ２　は同一
または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アシル、アルコキシカルボニルを示すか、ある
いはＲ１　，Ｒ２　が互いに結合して隣接する窒素原子
とともに複素環を形成する基を示し、Ｘは水素、ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシを示し、Ｙは水素、アミノ、
置換アミノ、環状アミノを示し、ｎは１〜３の整数を示
す。）により表わされる４−モルホリノ安息香酸誘導体
の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、一般式（Ｉ）の４−モルホリノ安
息香酸誘導体の製造法として、特開平２−１３８２７８
号公報には２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸エ
チルエステルと２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）モルホリンを反応させて４−〔２−
（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）
モルホリノ〕−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステルを得、さらに加水分解反応に付すことによっ
て４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフルオロ
安息香酸を製造する方法が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
特開平２−１３８２７８号公報の方法を工業的に利用す
るに際して、反応に時間を必要とし、反応工程が長いな
どの欠点を有していた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、キロンカ
ルボン酸誘導体の工業的な製造方法について鋭意検討を
行なった結果、その合成中間体として有用な一般式（Ｉ
）の４−モルホリノ安息香酸誘導体を、一般式

【化５】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物から単工程で短時間に高収率で製造できること
を見出して本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（ＩＩ）の安息
香酸誘導体と一般式

【化６】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）に
より表わされる４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法
に関する。

【０００６】本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、
ドデシル、オクタデシルなどの炭素数１〜１８個のアル
キルを、アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキ
シ、、オクタデシルオキシなどの炭素数１〜１８個のア
ルコキシを、シクロアルキルとはシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどの炭素数３〜７個のシクロアルキルを、アシ
ルとはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
バレリル、ピバロイルなどの炭素数１〜５個のアシルを
、アルコキシカルボニルとは炭素数１〜４個のアルコキ
シ部を有するものであってメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニルなどを、アラルキルと
は芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる置
換基の１〜３個を有していてもよく、ベンジル、２−、
３−または４−クロロベンジル、２−、３−または４−
メチルベンジル、２−、３−または４−メトキシベンジ
ル、２−、３−または４−トリフルオロメチルベンジル
、２−、３−または４−ヒドロキシベンジル、２−、３
−または４−ニトロベンジル、２−、３−または４−ア
ミノベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フ
ェニルブチル、ナフチルメチルなどを、Ｒ１　，Ｒ２　
とが結合して隣接する窒素原子とともに形成する複素環
とは少なくとも１個の窒素原子を含有した５〜７員の複
素環であって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
チオモルホリン、ピぺラジン、４−メチルピペラジンな
どを示す。

【０００７】また、置換アミノの置換基とはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチルなどの低級アルキル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなどの炭素数３〜７個のシクロアルキル、芳香
環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロ
メチル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれる置換基の
１〜３個を有していてもよいフェニルもしくはフェニル
アルキル（アルキル部は炭素数１〜８個のアルキルであ
る）を示し、環状アミノとは式

【化７】

【化８】（ここで式中、Ｚは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ３　）−
（ここでＲ３　は水素またはハロゲン、アルキル、アル
コキシ、トリフルオロメチル、水酸基、ニトロ、アミノ
から選ばれる置換基を有していてもよいアルキル、フェ
ニルもしくはベンジルを示す。）を示し、ｎは３〜４の
整数を示す。）により表わされる基を示し、たとえばピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
ピぺラジン、４−メチルピぺラジンなどがあげられる。

【０００８】本発明方法によれば、反応は適当な溶媒（
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジグライ
ム、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノン、トリク
レイン、アルコール類（メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノールなど））中、必要に応じて適当な
塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジンなど）の存在下、０〜２００℃、好ましくは５０〜
１５０℃で数時間加熱することによって進行する。

【０００９】このようにして得られた一般式（Ｉ）の４
−モルホリノ安息香酸誘導体は、特開平２−１３８２７
８号公報記載の方法にしたがって、一般式

【化９】（式中、Ｒ４　は水素、アルキル、アラルキルまたは生
体内で加水分解されうるエステル残基を示し、Ｒ７　は
アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル
、モノまたはジアルキルアミノ、フェニルまたは置換基
としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、ニト
ロ、アミノの１〜３個を有したフェニルを示し、他の記
号は前記と同義である。）により表わされるキノロンカ
ルボン酸誘導体に導くことができる。

【００１０】

【実施例】次に、実施例および参考例により本発明を具
体的に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。

【００１１】実施例１２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸５８．９ｇ、
２−アセチルアミノメチルモルホリン５７．０ｇ、トリ
エチルアミン３３．４ｇおよびジメチルスルホキシド３
００ｍｌの混合物を１１０℃で２時間攪拌する。冷却後
、水７００ｍｌに注ぎ、塩酸で酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗、乾燥、次いで減圧下に濃縮する。残留物をエタノールから再結晶させて、４−（２−アセ
チルアミノメチルモルホリノ）−２，３，５−トリフル
オロ安息香酸を得る。融点２０４〜２０６℃

【００１２
】同様の操作で次の化合物を得る。

【００１３】◎　　４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフル
オロ安息香酸、融点１６１〜１６３℃

【００１４】◎　　４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，
５−トリフルオロ安息香酸、融点１７０〜１７２℃

【０
０１５】◎　　４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフルオロ安息香
酸

【００１６】参考例１（１）４−（２−アセチルアミノメチルモルホリノ）−
２，３，５−トリフルオロ安息香酸５．４０ｇに塩化チ
オニル１１ｍｌを加え、溶解後、塩化メチレン１５ｍｌ
を加える。室温で２時間攪拌し、一夜放置する。生成し
た結晶を濾取し、４−（２−アセチルアミノメチルモル
ホリノ）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸クロリド
塩酸塩を得る。融点１５１〜１５３℃

【００１７】（２）削状マグネシウム０．７９ｇ、エタ
ノール２ｍｌおよびトルエン１０ｍｌの懸濁液を７５℃
に加熱し、四塩化炭素数滴を加え、反応を開始させる。同温度でマロン酸ジエチル５．１９ｇ、エタノール３ｍ
ｌおよびトルエン２０ｍｌの溶液を２０分間で滴下し、
さらに２時間攪拌する。次いで、反応液を０℃以下に冷
却し、ジメチルホルムアミド１ｍｌを加え、前工程（１
）で調製される４−（２−アセチルアミノメチルモルホ
リノ）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸の酸塩化物
を加え、２時間攪拌後、氷冷下に５％塩酸１６ｍｌを滴
下し、３０分間攪拌する。有機層を分離し、水層をトル
エン２０ｍｌで抽出する。有機層を合わせて水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる
残留物にｐ−トルエンスルホン酸２０ｍｇおよび水２０
ｍｌを加え、１６時間還流後、クロロホルムで抽出し、
水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て４−（２−アセチルアミノメチルモルホリノ）−２，
３，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを
得る。融点１２８〜１３０℃

【００１８】同様の操作で次の化合物を得る。

【００１９】◎　　４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフル
オロベンゾイル酢酸エチルエステル、融点８６〜８７℃

【００２０】参考例２４−（２−アセチルアミノメチルモルホリノ）−２，３
，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル４．
０４ｇ、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１．
８５ｇおよびトルエン２０ｍｌの溶液を６時間還流する
。反応液を減圧濃縮して得られる残留物にエタノール２
０ｍｌを加え、氷冷下にシクロプロピルアミン０．９４
ｇを加え、室温で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し
て得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、２−〔４−（２−アセチルアミノメチルモルホ
リノ）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル〕−３−
シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステルを得る
。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），　δ（ｐｐｍ）：　０．７５−
１．００（４Ｈ，ｍ），　１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
），　２．００（３Ｈ，ｓ），　４．１５（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７），　６．７５−６．９６（１Ｈ，ｍ），　８．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４）

【００２１】同様の操作で次の化合物を得る。

【００２２】◎　　３−シクロプロピルアミノ−２−〔
４−（２−エトキシカルボニルアミノメチルモルホリノ
）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル〕アクリル酸
エチルエステルＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），　δ（ｐｐｍ）：　０．７６−
０．９６（４Ｈ，ｍ），　１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
），　１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），４．０６（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７），　４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），　
６．８０−７．０２（１Ｈ，ｍ），　８．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４）

【００２３】参考例３２−〔４−（２−アセチルアミノメチルモルホリノ）−
２，３，５−トリフルオロベンゾイル−３−シクロプロ
ピルアミノアクリル酸エチルエステル３．１４ｇおよび
炭酸カリウム１．１１ｇをジメチルホルムアミド１６ｍ
ｌに懸濁し、５５〜６０℃で８時間加熱攪拌する。反応
液を氷水５０ｍｌに注ぎ、得られる沈澱物を吸引濾過し
、水で十分にすすぎ、次にイソプロピルエーテルで洗浄
後、乾燥して、７−（２−アセチルアミノメチルモルホ
リノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステルを得る。融点２１６〜２１８℃

【００２
４】同様の操作で次の化合物を得る。

【００２５】◎　　１−シクロプロピル−７−（２−エ
トキシカルボニルアミノメチルモルホリノ）−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステル、融点１４９〜１５１℃

【００２６】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の４−モルホリノ
安息香酸誘導体の製造法は、一般式（ＩＩ）の安息香酸
誘導体から単工程で、短時間に高収率で製造することが
できる。したがって、本発明の製造法は従来法に比較し
て工業的に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式【化１】（式中、Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシを
示し、Ｙは水素、アミノ、置換アミノ、環状アミノを示
す。）により表わされる化合物と一般式【化２】（式中、Ｒは水素、アルキルを、Ｒ１　，Ｒ２　は同一
または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アシル、アルコキシカルボニルを示すか、ある
いはＲ１　，Ｒ２　が互いに結合して隣接する窒素原子
とともに複素環を形成する基を示し、ｎは１〜３の整数
を示す。）により表わされる化合物を反応させることを
特徴とする一般式【化３】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法。