JPH04235124A

JPH04235124A - 高水和された自己支持フィルムの形態のゲル

Info

Publication number: JPH04235124A
Application number: JP3125956A
Authority: JP
Inventors: Valle Francesco Della; フランチェスコ・デッラ・バッレ; Alessandro Rastrelli; アレッサンドロ・ラストレッリ; Gabriella Calderini; ガブリエラ・カルデリーニ; Aurelio Romeo; オーレリオ・ロメオ
Original assignee: Fidia SpA
Current assignee: Fidia SpA
Priority date: 1990-05-30
Filing date: 1991-05-29
Publication date: 1992-08-24
Anticipated expiration: 2014-10-06
Also published as: IT9020477A1; EP0459378A1; ATE141520T1; JP2960204B2; EP0459378B1; HUT59304A; KR910019610A; IT9020477A0; FI104148B1; HU208069B; ES2093654T3; FI912573A0; IL98254A; SG49080A1; IE911824A1; IE75717B1; GR3021259T3; FI104148B; KR0184884B1; BR9102226A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、高水和された自己支持
フィルムの形態の新規ゲル、該ゲルの製造方法、および
該ゲルを皮膚損傷および／または病変の処置に用いるこ
とに関する。

【０００２】

【従来の技術】合成もしくは半合成ポリマーまたは少量
の天然ポリマーを添加した合成ポリマーからなり、再吸
収されないかまたはわずかしか再吸収されない性質を有
するヒドロゲルが、皮膚損傷の処置用に既に知られてい
る。乾燥ゲル、即ち、生物再吸収されうる不織ティッシ
ュの形態で提供されるアルギン酸カルシウムの繊維から
なる無水ゲルも知られている。さらに、皮膚損傷を処置
するために用いられる様々な種類の保護フィルムが知ら
れている。

【０００３】例えば、ＤＥ特許Ｎｏ．３０　１７　２２
１は、可溶性のアルギン酸アルカリ金属塩を含有する軟
膏を開示している。これは、損傷に適用し、その場で可
溶性のカルシウム塩によって処理するとアルギン酸カル
シウムの保護フィルムを形成するが、このフィルムを得
るためには軟膏を使用時に再構成しなければならない。ＷＯ特許Ｎｏ．８０／０２３００は、アルギン酸カルシ
ウム繊維を基に不織ティッシュを製造する方法を開示し
ている。ＵＳ特許Ｎｏ．４，３９３，０４８は、乾燥時
に保護接着フィルムを形成する傷処置用のアルギン酸ア
ルカリ金属塩とグリセロールを含有するゲルを開示して
おり、ＵＳ特許Ｎｏ．４，３９１，７９９は、白リン火
傷の治療用の銀塩と組合せた同一のゲルを開示している
。欧州特許出願ＥＰＡ　８３３０１１４９．７は、ケラ
チン、グリコサミノグリカンまたはコラーゲンから導か
れる親水性の生体ポリマーからなるヒドロゲル膜の形態
の傷処置材を開示している。ＵＳ特許Ｎｏ．４，６６４
，１０５は、顆粒化したセルロースまたはポリサッカリ
ドからなる傷処置材を開示している。高水和された自己
支持型のアルギン酸を基にしたフィルムの形態にあるゲ
ルはこれまで記載されていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、長時
間にわたって高度の水和を維持（これは、短時間かつ生
理過程の指令の範囲内で回復が生じるためにかなり重要
であることが知られている）し、生理学的および美的な
面から最適の性質を有する瘢痕を残す結果を与える、薄
い自己支持フィルムの形態の傷処置材を提供することで
ある。本発明の別の目的は、生物再吸収が可能なフィル
ムの形態の傷処置材を提供することである。この生物再
吸収性の性質は、処置材を相当に少ない割合で交換する
ことを可能にし、従って損傷をさらに刺激すること回避
し、回復過程を促進する。本発明のさらに別の目的は、
良好な機械的性質を有するフィルムの形態の傷処置材で
あって、柔軟で、曲げ易く、取扱いが容易で、損傷に適
切に適用することができるが、接着性がわずかしかなく
、従って新たに形成された組織に損傷を与えることなく
取除くのが容易であり、また、非毒性であり、オートク
レーブおよびガンマ線で滅菌することができ、多数の薬
物に適合するのでそれらの導入が可能であり、使用時に
再構成する必要がなく、浸出物を吸収することができ、
ガスに対しては透過性であるが液体または細菌に対して
は非透過性であり、さらに、透明であって回復過程の進
行を追跡することが可能な傷処置材を提供することであ
る。本発明の他の目的は、必要とされる処置材の数が減
少し、経済的に有利である処置材を提供することである
。

【０００５】これらおよび他の目的は、１またはそれ以
上のアルギン酸アルカリ塩、アルギン酸アルカリ土類塩
、ポリアルコール、および天然、合成または半合成の親
水性ポリマーを含有する高水和された自己支持フィルム
の形態にあることを特徴とする新規なゲルに関する、本
発明の組成物によって達成される。本発明の１つの態様
では、薬物をゲル中に分散させる。これら高水和の自己
支持フィルム形態のゲルは新規な方法で製造され、この
方法は、この新規なフィルムをヒト損傷および／または
病変の処置に使用することと共に、本発明の一部を形成
する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の高水和された自
己支持フィルムの形態のゲルは、１％〜７．５％（好ま
しくは、３．５％；％による表示はすべて重量％である
）の１またはそれ以上のアルギン酸アルカリ塩（好まし
くは、アルギン酸ナトリウム）；０．１％〜５％（好ま
しくは、１％）のアルギン酸アルカリ土類塩（好ましく
は、アルギン酸カルシウム）；０．１％〜１０％（好ま
しくは、５％）のポリアルコール（好ましくは、グリセ
ロール）；および０．０５％〜１０％（好ましくは、０
．５％）の天然、合成または半合成の親水性ポリマー（
好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウム）と、所望により
約０．０１％〜１０％の１またはそれ以上の薬物を含有
する（残りは水である）。好都合に用いることができる
他のアルギン酸アルカリ塩は、例えばアルギン酸カリウ
ムおよびアルギン酸アンモニウムである。

【０００７】ここに記載したフィルムは、３．５％〜７
．５％（好ましくは、３．５％）の１またはそれ以上の
アルギン酸アルカリ塩（好ましくは、アルギン酸ナトリ
ウム）、０．５％〜７．５％（好ましくは、５％）のポ
リアルコール（好ましくは、グリセロール）、０．１％
〜１０％（好ましくは、０．２％）の天然、合成または
半合成の親水性ポリマー（好ましくは、ヒアルロン酸ナ
トリウム）と、所望による薬物を含有する最初の液体ゲ
ルから始めることによって、本発明の必要とされる性質
を保持して得られる。

【０００８】この最初の液体ゲルを、調節可能な幅と厚
みのスリットからポンプで押出し、温度をコントロール
した１またはそれ以上の可溶性のカルシウム塩を含む２
〜４つの連続した槽（好ましくは、２つの槽）を通過さ
せて凝固させる。これら凝固槽中のＣａ２＋イオンの濃
度は０．１〜１０％であるが、第１の凝固槽は１％、そ
れに続く槽は２％であるのが好ましい。凝固槽の温度は
１５〜４０℃であるが、第１の槽は２０℃、それに続く
槽は３０℃であるのが好ましい。

【０００９】最後の凝固槽を通過させた後に、ｐＨが５
．５〜７．５（好ましくは、６．５〜７．２）で、厚み
が０．１〜５ｍｍ（好ましくは、０．４ｍｍ）の自己支
持薄層フィルムの形態で高く水和されたゲルが得られる
。機械的な性質や水和の性質などフィルムの最終的な性
質は、最初のゲル組成物および凝固槽の条件を変えるこ
とにより、必要に応じて変えることができる。

【００１０】本発明に係る方法の好ましい態様では、図
１に示す装置を用いる押出しと凝固によってアルギン酸
塩フィルムを製造する。最初の液体ゲルを収容容器１に
入れ、これから適当なｒｐｍで作動するポンプ２によっ
て汲み出し、次いでフィルター３を通過させ、そして第
１の凝固槽中に浸した適当な可変サイズのスリットを有
するフィルム押出し機４に供給する。フィルム押出し機
から離れると直ちに凝固が起こり、この復元したフィル
ムを第１の凝固槽中に沈めたガイドドラム５の下を通過
させる。次いで、このフィルムは槽を離れ、モーター７
で駆動させた引張りローラー６を通過し、第２の凝固槽
に入り、第２のドラム８で導かれ、第３のドラム９で導
かれて槽を離れ、そしてモーター１１で駆動させたカレ
ンダー１０によって巻取リール１２に巻き取られる。

【００１１】押出し機のサイズ設定、ポンプのｒｐｍ、
引張りローラーの速度および巻取りローラーの速度を変
えて最終的なフィルムの性質を定めることができる。例
えば、３００μの厚みを有する本発明のフィルムは、図
１に示す装置を用い、以下の操作条件のもとで得られる
：ポンプｒｐｍ：１５ｒｐｍ−−１８ｃｃ／分の処理量
に等しいフィルム押出し機のサイズ設定：２００μ引張
りローラーのｒｐｍ：２．１５ｒｐｍ第１の槽（ＣａＣ
ｌ２　１ｗ／ｖ％）の温度：２０℃第２の槽（ＣａＣｌ
２　２ｗ／ｖ％）の温度：２７℃１分あたりに生産され
る押出しフィルムの長さ：０．４ｍ　。

【００１２】本ゲル組成物に適合するあらゆる活性成分
、例えば防腐剤、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤
または他の活性物質を、単独で、または組合せてゲルに
導入することができる。ゲルに導入される活性成分の濃
度はそれらの薬理学的な性質に依存し、特定の適用目的
に対して有効であるような量であろう。本発明の組成物
中の薬物の量は、最終生成物重量の約０．０１％〜１０
％であってよい。

【００１３】この方法で得られたフィルムは、保存およ
び取扱いが容易であり、皮膚損傷および／または病変の
保護または投薬材料として、例えば手術もしくは外傷に
由来する傷、火傷または病気に由来する損傷（うっ血性
潰瘍、床ずれなど）の処置に好都合に利用することがで
きる。

【００１４】

【実施例】本発明の自己支持フィルムの製造に関する実
施例を以下に挙げるが、これらは本発明を限定するもの
ではない。実施例１　　周囲温度で撹拌しながらアルギン酸ナトリウム（２
４．５ｇ）を水（２５０ｍｌ）に分散させた。粘稠なゲ
ルが得られ、これに、撹拌しながら水（２５０ｍｌ）に
溶解させたヒアルロン酸ナトリウムのＨｙａｌａｓｔｉ
ｎｅ分画［欧州特許　ＥＰ　０１３８５７２；１９９０
年７月２５日認可］（１．４ｇ）、グリセロール（３５
ｇ）およびＮａＣｌ（７ｇ）を加え、次いで最終の溶液
容量を７００ｍｌに調節した。次いで、空気の混入を避
けるためにゆっくりした撹拌を約２０時間続け、この粘
稠な溶液を２０μメッシュのフィルターで濾過し、真空
下で脱ガスした。この溶液を幅１２ｃｍおよび設定厚み
のスリットからポンプで押出し、塩化カルシウムを含む
２つの連続の槽（第１の槽は１％濃度で２０℃；次の槽
は２％濃度で３０℃）を通過させることによって凝固さ
せた。得られた約０．２５０ｍｍの厚みを有するフィル
ムを、適当なスプールに巻取り、水槽中に１時間浸漬す
ることによって洗浄し、最終的に５％グリセロール、０
．２％メチルパラベン、０．０２％プロピルパラベンお
よび０．２％デヒドロ酢酸ナトリウムを含有する水溶液
中で保存した。

【００１５】実施例２　　実施例１に記載の方法に従い、ヒアルロン酸ナトリ
ウムのＨｙａｌｅｃｔｉｎｅ分画［欧州特許　ＥＰ　０
１３８５７２；１９９０年７月２５日認可］（１．４ｇ
）をＨｙａｌａｓｔｉｎｅ分画の代わりに加えて、実施
例１で得られたフィルムと同様の性質を有するフィルム
を得た。

【００１６】実施例３　　７５％エステル化のヒアルロン酸エチルエステル［
ＨＹＡＦＦ　７　ｐ７５；１９８６年７月７日の欧州特
許出願ＥＰＡ　２１６４５３］（０．４ｇ）を含有する
水溶液（５０ｍｌ）を、アルギン酸ナトリウム（７ｇ）
、グリセロール（１０ｇ）およびＮａＣｌ（２ｇ）を含
有する水溶液（１５０ｍｌ）に加えた。濾過および脱ガ
スした後、最終の溶液を実施例１に記載の方法によって
押出し、そして凝固させて０．２５０ｍｍの厚みを有す
るフィルム（１５０ｇ）を得た。このフィルムを実施例
１に記載のグリセロールと保存剤の溶液中で保存した。

【００１７】実施例４　　ポリエチレングリコール１５００（５ｇ）を含有す
る水溶液（５０ｍｌ）を、アルギン酸ナトリウム（７ｇ
）、グリセロール（１０ｇ）およびＮａＣｌ（２ｇ）を
含有する水溶液（１５０ｍｌ）に加えた。濾過および脱
ガスした後、最終の溶液を実施例１に記載の方法によっ
て押出し、そして凝固させて０．２５０ｍｍの厚みを有
するフィルム（１５０ｇ）を得た。このフィルムを実施
例１に記載のグリセロールと保存剤の溶液中で保存した
。

【００１８】実施例５　　ｐ−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドアセ
テート（２．５ｇ）を含有する水溶液（５０ｍｌ）を、
アルギン酸ナトリウム（７ｇ）、グリセロール（１０ｇ
）およびＮａＣｌ（２ｇ）を含有する水溶液（１５０ｍ
ｌ）に加えた。濾過および脱ガスした後、最終の溶液を
実施例１に記載の方法によって押出し、そして凝固させ
て０．２５０ｍｍの厚みを有するフィルム（１５０ｇ）
を得た。このフィルムを実施例１に記載のグリセロール
と保存剤の溶液中で保存した。

【００１９】実施例６　　部分的にエタノールでエステル化したヒアルロン酸
のネオマイシン塩［カルボキシ基の７５％がエタノール
でエステル化されており、カルボキシ基の２５％がネオ
マイシンでエステル化されている；欧州特許出願ＥＰＡ
　２１６４５３（１９８６年７月７日出願）の実施例２
９］（０．１ｇ）とヒアルロン酸の７５％エステル化さ
れた部分エチルエステル（０．３ｇ）を含有する水溶液
（５０ｍｌ）を、アルギン酸ナトリウム（７ｇ）、グリ
セロール（１０ｇ）およびＮａＣｌ（２ｇ）を含有する
水溶液（１５０ｍｌ）に加えた。濾過および脱ガスした
後、最終の溶液を実施例１に記載の方法によって押出し
、そして凝固させて０．２５０ｍｍの厚みを有するフィ
ルム（１５０ｇ）を得た。このフィルムを実施例１に記
載のグリセロールと保存剤の溶液中で保存した。このフ
ィルムの最終的なネオマイシン含量は０．００３０５ｇ
／１００ｇであった。

【００２０】実施例７　　ヒアルロン酸のエチルとヒドロコルチゾンの混合エ
ステルから得られるマイクロビーズ［欧州特許出願ＥＰ
Ａ　２１６４５３（１９８６年７月７日出願）の実施例
１５］（１０ｇ）の水性分散液（５０ｍｌ）を、アルギ
ン酸ナトリウム（７ｇ）、グリセロール（１０ｇ）およ
びＮａＣｌ（２ｇ）を含有する水溶液（１５０ｍｌ）に
加えた。この最終の分散液を実施例１に記載の方法によ
って押出し、そして凝固させて０．２５０ｍｍの厚みを
有するフィルム（１５０ｇ）を得た。このフィルムを実
施例１に記載のグリセロールと保存剤の溶液中で保存し
た。

【００２１】本発明の高水和型の自己支持フィルムの利
点と活性を示すために、４５匹の体重２２５〜２５０ｇ
の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いて試
験を行った。これらのラットを３つのグループに分け、一定温度を維
持することができる既知領域の金属刺激体を含有する適
当な装置によって熱損傷を与えた。この装置を動物の背
中の尾部に近い領域に適用することによって、第３度の
火傷と分類される再現性ある熱損傷を得た。処置は、未
処置動物のグループ、常法によりワセリンガーゼで処置
した動物のグループ、および本発明の実施例１に記載の
水和されたゲルのフィルムで処置した第３のグループで
行った。この処置材を３日毎に交換し、各グループの５
匹の動物を損傷から９、１５および２５日目に犠牲にし
た。損傷領域および焼痂領域を面積計で測定した後、組
織学的試験のために生検試料を採取した。これらの試験
の結果を表１に示す。

【００２２】

【表１】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９日
　　　　　　　　　　　　１５日　　　　　　　　　　
　２５日　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＮＴ　ＧＧ　　Ｇ　　　　ＮＴ　ＧＧ　　Ｇ　　
　　ＮＴ　ＧＧ　　Ｇ　　　焼痂の残存　　　　　　　
　　＋　　　＋　　　＋　　　　　＋　　　＋　　　±
　　　　　＋　　　±　　　−　　　損傷領域の減少　
　　　　−　　　−　　　±　　　　　−　　　−　　
　＋　　　　　−　　　±　　＋＋　　脈管新生　　　
　　　　　　　　−　　　−　　　＋　　　　　−　　
　−　　＋＋　　　　−　　　−　　＋＋＋　　ＮＴ＝未処置；ＧＧ＝ワセリンガーゼ；Ｇ＝ゲルフ
ィルム −＝不明瞭；±＝ほとんど不明瞭；＋＝明瞭；＋＋＝非
常に明瞭；＋＋＋＝極めて明瞭この表にまとめた結果は、本発明の実施例１に記載の組
成物で処置した火傷が初期の焼痂の減少、損傷領域の減
少および脈管新生にポジティブな効果を有することを示
している。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　本発明のフィルム形態のゲルを製造するた
めの装置および工程の模式図である。

【符号の説明】１　　収容容器２　　ポンプ３　　フィルター４　　フィルム押出し機５　　ガイドドラム６　　引張りローラー７　　モーター８　　第２のドラム９　　第３のドラム１０　　カレンダー１１　　モーター１２　　巻取リール

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　１％〜７．５％の１またはそれ以上の
アルギン酸アルカリ塩、０．１％〜５％のアルギン酸ア
ルカリ土類塩、０．１％〜１０％のポリアルコール、お
よび０．０５％〜１０％の天然、合成または半合成の親
水性ポリマーを含有することを特徴とする、高水和され
た自己支持フィルムの形態のゲル。
【請求項２】　　３．５％の１またはそれ以上のアルギ
ン酸アルカリ塩を含有する請求項１記載のゲル。
【請求項３】　　アルギン酸アルカリ塩がアルギン酸ナ
トリウムである請求項２記載のゲル。
【請求項４】　　１％のアルギン酸カルシウムを含有す
る請求項１記載のゲル。
【請求項５】　　５％のポリアルコールを含有する請求
項１記載のゲル。
【請求項６】　　ポリアルコールがグリセロールである
請求項５記載のゲル。
【請求項７】　　０．５％の親水性ポリマーを含有する
請求項１記載のゲル。
【請求項８】　　親水性ポリマーがヒアルロン酸ナトリ
ウムである請求項７記載のゲル。
【請求項９】　　薬物がフィルム中に含まれる請求項１
記載のゲル。
【請求項１０】　　１またはそれ以上のアルギン酸アル
カリ塩およびポリアルコールを含有する最初の液体ゲル
を幅および厚みを変えることができるスリットからポン
プで押出し、１５℃〜４０℃の温度と０．１％〜１０％
のＣａ２＋イオン濃度を有する２〜４つの連続した凝固
槽を通過させることによって凝固させることを特徴とす
る、高水和された自己支持フィルムの形態のゲルの製造
方法。
【請求項１１】　　最初の液体ゲルが天然、合成または
半合成の親水性ポリマーをも含有している請求項１０記
載の方法。
【請求項１２】　　最初のゲルが、３．５％〜７．５％
の１またはそれ以上のアルギン酸アルカリ塩、０．５％
〜７．５％のポリアルコール、および０．１％〜１０％
の天然、合成または半合成の親水性ポリマーを含有する
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】　　アルギン酸アルカリ塩の含量が３．
５％である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】　　アルギン酸アルカリ塩がアルギン酸
ナトリウムである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】　　ポリアルコール含量が５％である請
求項１２記載の方法。
【請求項１６】　　ポリアルコールがグリセロールであ
る請求項１５記載の方法。
【請求項１７】　　親水性ポリマーの含量が０．２％で
ある請求項１２記載の方法。
【請求項１８】　　親水性ポリマーがヒアルロン酸ナト
リウムである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】　　Ｃａ２＋イオン濃度が第１の槽では
１％であり、それに続く槽では２％である請求項１２記
載の方法。
【請求項２０】　　温度が第１の槽では２０℃であり、
それに続く槽では３０℃である請求項１２記載の方法。
【請求項２１】　　２つの凝固槽が供される請求項１２
記載の方法。
【請求項２２】　　請求項１記載のゲルからなる皮膚損
傷および／または病変の処置剤。