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JPH039912B2 - - Google Patents

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Publication number
JPH039912B2
JPH039912B2 JP57134807A JP13480782A JPH039912B2 JP H039912 B2 JPH039912 B2 JP H039912B2 JP 57134807 A JP57134807 A JP 57134807A JP 13480782 A JP13480782 A JP 13480782A JP H039912 B2 JPH039912 B2 JP H039912B2
Authority
JP
Japan
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formula
compound
butyl
azaspiro
thia
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP57134807A
Other languages
English (en)
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JPS5838277A (ja
Inventor
Eru Tenpuru Junia Deibisu
Ii Yaagaa Richaado
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Original Assignee
BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO filed Critical BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Publication of JPS5838277A publication Critical patent/JPS5838277A/ja
Publication of JPH039912B2 publication Critical patent/JPH039912B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤性と生物に影響性をもつ複素環状
炭素化合物およびその製法に関する。特に本発明
は１置換基が“４−（７，９−ジオクソ−６−チ
ア−８−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８−イ
ル）ブチル”であり、他が“アリール又はピリジ
ニル”基である様な１，４−ジ置換ピペラジン誘
導体に関する。 本明細書でいう“７，９−ジオクソ−６−チア
−８−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８−イル”
とは命名法にしたがい位置番号をつけた下記構造
式をもつ化合物“５−スピロシクロペンチル−
２，４−チアゾリジンジオン”から誘導された基
をいう。 チアゾリジンジオンはこの分野で知られてい
る。例えばジヨンズらのJ.Chem.Soc.，ロンド
ン、91〜92（1946）は５，５−ジアルキル−２，
４−チアゾリジンジオンバルビチユル酸同族体に
関し５−スピロシクロヘキシル−２，４−チアゾ
リジンジオン(1)ははつかねずみに麻酔と無痛覚を
生じたと発表している。 次の文献に示されている様に種々の型の１，４
−置換ピペラジン誘導体もこの分野で知られてい
る。 英国特許第2023594Aは一般式(2)： をもつ精神不安や抑うつ症を治療するに有用な１
−（Ｒ−アルキル）−４−（３−トリフルオロメチ
ルチオフエニル）ピペラジンを発表している。上
式のｎは１〜３でありＲは特に （但しｍは０又は１としＸは−Ｓ−、−Ｏ−、
イミノ、アルキル−イミノ又はメチレンを表わ
す）、の様な複素環を表わす。 ウーの米国特許第3398151号、ウーらの米国特
許第3717634号およびそれぞれの対応するウーら
の報文：J.Med.Chem，12，876〜881（1969）と
同じく15，447〜479（1972）は式(3)： 〔但しｎは４又は５としかつＢはとりわけフエ
ニルプラス種々の複素環（すべて任意に置換基を
もつ）：【式】【式】 【式】を表わす〕に似たサイコトロピツ クな化合物を記載している。 キヤステンらの米国特許第4182763号は生物学
文献でバスピロンという化合物(4)： の不安解消用途に関する。 パラツゾの米国特許第3857845号は代表的精神
安定性をもつ化合物(5)： を記載している。 上記文献はいづれも本発明の化合物である２，
４−チアゾリジンジオン複素環状成分を含んでい
るピペラジン誘導体を記載しても示唆してもいな
い。 本発明の広範な形態は式： 〔式中Ｚは式： （但しR1はハロゲンを表わす）をもつR1置換
フエニル又は式： （但しR2はシアノを表わす）をもつR2置換２
−ピリジニル基を表わす〕で示されることを特徴
とするスピロチアゾリジンジオン又は製薬上使用
できるその無毒酸付加塩に関する。 本明細書で使うハロゲンはふつ素、臭素、よう
素および好ましくは塩素を包含する。 本発明の製薬上使用できる酸付加塩は陰イオン
が塩の毒性又は製理学的活性にあまり関係ないも
のまた式をもつ塩基の薬理学的当量である様な
ものである。これらは一般に医薬用途に好まし
い。ある場合塩は溶解度、非吸湿性、製錠におけ
る圧縮性および製薬目的に共に使われる他成分と
の適合性の様な製薬調剤により好ましい物理的性
質をもつ。塩は普通使われる不活性溶媒、例えば
水、エーテル、ベンゼン、エタノール、エチルア
セテイト、および好ましくはアセトニトリルの過
剰を使つて式をもつ塩基を溶液中で選ばれた酸
と混合接触させて一般的につくられる。塩はまた
溶液からの沈澱、又は溶媒への抽出又はイオン交
換樹脂からの溶離又はそれへの保留の様な望む物
質を分離できる条件下で式をもつ物質の１塩の
陰イオンを他の陰イオンで置換する条件のもとで
置換又はイオン交換処理によつても製造できる。
式をもつ物質の塩生成用の製薬上使用できる酸
には硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素酸、よう化水
素酸、くえん酸、酢酸、安息香酸、シンナミン
酸、マンデル酸、りん酸、硝酸、粘液酸、イセチ
オン酸、パルミチン酸、オナント酸等がある。 本発明によれば式をもつ化合物の一般製法実
施態様は次の反応式で示される。 上記式−においてＺは式について定義し
たとおりとしＸは反応性エステル基の酸残基、例
えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フ
ルオライド、サルフエイル、ホスフエイト、トシ
レイト又はメシレイトを表わす。Ｍはチアゾリジ
ンジオンのアルカリ金属塩、例えばナトリウム、
カルシウムおよびリチウムを表わす。 Ａ法は第２級アミンをアルキル化して第３級ア
ミンとするに使われる反応条件のもとで便利に行
なわれる。故に式をもつ化合物は不活性反応媒
質中で式をもつ３−（４−Ｘ−ブチル）スピロ
−２，４−チアゾリジンジオンを酸結合剤として
使用に適する塩基の存在において式をもつ２−
ピペラジンと約50乃至約200の温度で反応させて
えられる。適当する無機および有機酸結合性塩基
には第３級アミン、アルカリ又はアルカリ土金属
の炭酸塩、重炭酸塩又は水素化物があり、炭酸ナ
トリウムと炭酸カリウムが特に好ましい。 本明細書で使う“不活性反応媒質”とは実質的
程度に反応に関与しないプロテイツクな又はアプ
ロテイツクな溶媒又は稀釈剤を意味する。これに
ついてアセトニトリルは特に好ましい溶媒であり
反応は還流温度で便利に行なわれる。反応時間約
２乃至24時間で本化合物の満足な収率がえられ
る。式をもつ生成物はアセトニトリル、イソプ
ロパノール、エタノール等の様な標準溶媒媒質か
ら晶出法でまたシリカゲル管と溶離剤としてクロ
ロホルムとメタノールやエタノールの様なアルカ
ノールとの混合液を用いるクロマトグラフ法の様
な他の普通の方法によつて精製できる。 Ｂ法は式をもつ化合物の本製法の他の改良法
である。この方法ではスピロ−２，４−チアゾリ
ジンアルカリ金属塩（）が式をもつピペラジ
ニルブチルハロゲン化物又はエステルと反応させ
られる。ガブリエル合成法（S.ガブリエル、
Ber.20，2224（1887））のアルキル置換工程に記載
されている様なこの反応を行なうに標準実験法が
使われる。この場合例えば反応体は不活性反応媒
質中50乃至200℃で混合される。トルエンとキシ
レンがこの反応実施に特に好ましい溶媒である
が、反応に悪影響をもたない他の溶媒も使用でき
る。これについてはジオキサン、ベンゼン、ジメ
チルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、
ｎ−ブタノール等の様な溶媒が使用できる。一般
にアルカリ金属塩（）は対応するスピロ−２，
４−チアゾリジンジオンを適当溶媒中で水素化ナ
トリウムの様なアルカリ水素化物、ナトリウムエ
トオキシドの様なアルカリアルコーレイト、ナト
リウムアミドの様なアルカリアミド又は水酸化ナ
トリウム又はカリウムの様なアルカリ塩基と処理
して製造される。 反応体−の多くは工業的源泉からえられる
又は標準合成法によつて製造できる知られた化合
物である。例えば式をもつスピロ−２，４−チ
アゾリジンジオンブチルハロゲン化物反応体およ
び式をもつ金属塩製造に要する５−スピロシク
ロペンチル−２，４−チアゾリジンジオン中間体
の製法は上記E.R.H.ジヨンズらの文献に記載さ
れている。スピロ−２，４−チアゾリジンジオン
を上記のアルカリ金属塩（）への転化およびジ
メチルホルムアミドの様な反応不活性媒質におけ
るＸ−（CH2）4−Ｘ（但しＸは上に定義したとおり
とする）によるアルカリ置換は３−（Ｘ−ブチレ
ン）−２，４−３−（４−Ｘ−ブチル）スピロシク
ロペンチル−２，４−チアゾリジンジオン（）
を生成する。 Ａ法とＢ法に適当するピペラジン反応体およ
びは同型化合物製造のためこの分野の知識ある
者によつて使われる標準合成法によつてえられ
る。C.B.ポーランドらのJ.Org.Chem.，24 764〜
767（1959）、プラツゾらの米国特許第3381009号お
よびウーらの米国特許第3717634号はこの様な化
合物製造に使用可能な方法を記載しており、上記
特許は本明細書に参考として加えておく。 前記Ａ法とＢ法により示された一般実施態様は
式： をもつスピロ−２，４−チアゾリジンジオンを式
： （上２式中Ａは各無関係に水素、アルカリ金属
塩又はＸ−（CH2）4−基を表わしかつＸとＺは前
に定義したとおりとする。）をもつピペラジンと
反応させることにより成る式をもつ化合物の単
一製法を構成する。 式をもつ化合物はサイコトロピツクな性質を
もつ薬理学的薬剤として有用である。この点で化
合物は無毒薬量において中枢神経系選択活性を示
しそのまま神経弛緩剤（精神病治療剤）および
（又は）精神安定剤として有用である。即ちこれ
らは人の不安除去および急性および慢性精神病症
侯によく相関すると知られる標準試験管内および
生体内薬理試験にある応答を示す。次は普通の
CNS鎮静剤からサイコトロピツク剤を分類しま
た可能な副作用傾向を検べるに使われる普通の生
体内試験法を示している。 動作試験 文 献 条件付回避応答の抑圧（CAR）アルバート、
Pharmacologist，４，152（1962）：ウーら、J.
Med.Chem.，12，876〜881（1969） 強硬症コストールら、Psychopharmacologia，
34，233〜241（1974）；バークソン、J.Amer.
Statist.Assoc.，48，565〜599（1953） フアイテイングマウステデシら、J.Pharmacol.
Expt，Therap.，125，28（1959） ロータロツド（Rotarod）キンナードら、J.
Pharmacol.Expt.Therap.，121354（1957） 上記試験を、そこに引用された文献に記載の方
法に従つて行つた。実施例１(c)の化合物（８−
［４−［４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル］ブチル］−６−チア−８−アザスピロ［４，
４］ノナン−７，９−ジオン２塩酸塩；化合物
Ａ）及び実施例２(b)の化合物（２−［４−［４−
（７，９−ジオクソ−６−チア−８−アザスピロ
［４，４］ノナン−８−イル）ブチル］−１−ピペ
ラジニル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸
塩；化合物Ｂ）について、それぞれの試験の結果
を示す。但し、化合物Ａについては強硬症（カタ
レプシー）試験は行わなかつた。 １ 条件付回避応答の抑圧（CAR） 試験薬物を経口投与した場合のED50値を示す。 測定は投与後の下記時間ののちにおける雄の絶
食ラツトの行動の観察によりなされた。 【表】 ２ 強硬症（カタレプシー）試験 試験化合物は経口的に雄のラツトに投与され
た。 【表】 ３ フアイテイングマウス試験 試験化合物は、経口的に絶食させてない雄のマ
ウスに投与された。 【表】 ４ ロータロツド試験 試験化合物は、経口的に投与され、下記した時
間の後観察された。 【表】 以上の試験の結果、上記化合物Ａ及びＢには毒
性は認められなかつた。 更に本発明の化合物のサイコトロピツクな活性
および特殊性を示すものとして試験管内中枢神経
系受体結合性方法学の状態が使用できる。副作用
に対するサイコトロピツクな活性又は可能性を処
理する脳組織中の特別高親和力位置に選択的に結
合するある化合物（普通配位子という）が発見さ
れている。ラジオラベル付配位子のこの特別高親
和力位置への結合防止が対応する中枢神経系機能
に影響を与える又は生体内に副作用を起す化合物
の能力の尺度と考えられる。例としてあげる次の
試験にこの原理が使われている。受体結合試験 文 献 ドパミンバートら、Molec.Pharmacol，12，800
（1976）；Scince，196，326（1977）；クリーゼら、
192，481（1976） コリン性ヤマムラら、Proc.Natn.Acad.Sci，
USA，71，1725（1974） アルフアー受体クリユーズら、Science202，322
（1978）、ローゼンプラツトら、Brain Res.160，
186（1979）；ウプリチヤードら、Science199，197
（1978）、Molec.Phurmacol，13454（1977） セロトニン２型ペルートカとシンダー、Molec，
Pharmacol，16，687（1979） 上記受容体（レセプター）結合試験をそこに記
載の文献に示された方法に準じて、行つた。化合
物Ａ及び化合物Ｂについて試験した結果を下記に
示す。 IC50値は、リガンドの特異的な結合の50％を阻
害するところの濃度と定義されている。 【表】 【表】 上記試験によつてわかつた薬理学的プロフイル
によれば、式をもつ本化合物は精神病治療およ
び（又は）精神安定活性の見込がある。選択的精
神病治療活性については、２−〔４−〔４−（７，
９−ジオクソ−６−チア−８−アザスピロ〔４，
４〕ノナン−８−イル）ブチル〕−１−ピペラジ
ニル〕ピリジン−３−カルボニトリルはねずみに
おけるCARがドパミン受体結合活性で抑圧され
る点で特に好ましい化合物である。この化合物は
副作用としてはねずみにあまり強硬症を生ぜず錐
体外路反応が比較的ないことを示しまた更にねず
みに前にフエノチアジンによつて生じた強硬症を
逆にする。あとの作用は２−〔４−〔４−（７，９
−ジオクソ−６−チア−８−アザスピロ〔４，
４〕ノナン−８−イル）ブチル〕−１−ピペラジ
ニル〕ピリジン−３−カルボニトリルが錐体外路
症侯の治療に有効な薬剤でありまた慢性運動障害
治療に見込的に有用であることを示す。 上記のとおり本発明化合物は神経弛緩剤又は精
神安定剤として使用するに特に適したサイコトロ
ピツクな性質をもつ。故に本発明の他の形態は精
神病又は不安状態の治療を要する哺乳動物のそれ
を治癒する方法に関するもので、この方法は上記
哺乳動物に式をもつ化合物又はその製薬上使用
できる酸付加塩を体重キログラム当り約0.01乃至
40mgの有効薬量で全身的に投与することより成
る。本明細書で用いる全身的投与とは経口投与、
直腸投与又は非経口（即ち筋肉内、静脈内および
皮下）投与をいう。一般に本発明化合物を好まし
い方法である経口投与すると非経口投与の活性薬
剤少量と同じ効果をえるにより多量を必要とする
ことがわかつている。よい臨床法には有害な又は
厄介な副作用をおこすことなく神経弛緩（精神病
治療）又は精神安定効果を生ずるであろう濃度で
本化合物を投与するとよい。 治療には本化合物は一般に式をもつ化合物又
はその製薬上使用できる酸付加塩の精神弛緩又は
精神安定有効量および製薬上使用できる担体より
成る製薬組成物として与えられる。服用単位当り
活性成分約１乃至500mg含む製薬組成物が好まし
く普通錠剤、口腔錠、カプセル、粉末、懸濁水液
又は懸濁油液、シロツプ、エリキシール剤および
水溶液として製造される。 好ましい経口組成物は錠剤又はカプセルの形で
ありまた普通の賦形剤、例えば結合剤（例えばシ
ロツプ、アカシア、ゼラチン、トラガカント又は
ポリビニルピロリドン）、充填剤、（例えば乳糖、
砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウム、ソル
ビトール又はグリセリン）、滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール又はシリカ）、崩壊剤、（例えば澱粉）およ
び湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含
んでいてもよい。静脈注射用水溶液又は筋肉内注
射用の油性懸濁液の様な非経口用組成物には式
をもつ化合物の普通の製薬賦形剤による溶液又は
懸濁液が使われる。非経口用の透明、安定性と適
合性をもつ組成物は水又はグリセリン、プロピレ
ングリコールおよびポリエチレングリコール又は
それらの混合物の様な多価脂肪族アルコールより
成る賦形剤中に活性化合物0.1乃至10重量％をと
かしてえられる。ポリエチレングリコールは非揮
発性で通常液体であり水と有機液体両方にとける
分子量約200乃至1500をもつポリエチレングリコ
ールの混合物より成る。 次の実施例は本発明の特殊化合物の製法を例証
するものであるが、本発明を限定するものではな
い。 実施例 １ ８−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル−６−チア−８−アザスピ
ロ〔４，４〕ノナン−７，９−ジオン２塩酸塩
（Ia.Z＝３−クロロフエニル） (a) ５−スピロシクロペンチル−２，４−チアゾ
リジンジオンナトリウム塩 ジヨンズらの上記方法によりえた５−スピロシ
クロペンチル−２，４−チアゾリジンジオン1.71
ｇ（0.01モル）と1.0N水酸化ナトリウム10ml
（0.01モル）を混合しあたためて溶液とした。塩
基性溶液のアセトンとの混合と溶媒の真空除去を
反復して液を濃縮し５−スピロシクロペンチル−
２，４−チアゾリジンジオンのナトリウム塩1.66
ｇ（収率86％）をえた。融点243〜245℃。 (b) ３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロ
ペンチル−２，４−チアゾリジンジオン ジメチルホルムアミド20ml中に１，４−ブロモ
ブタン12.84ｇ（0.059モル）の液にジメチルホル
ムアミド180ml中に５−スピロシクロペンチル−
２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩3.83ｇ
（0.019モル）の液をしづかに加えた。混合物を室
温で16時間撹拌した後減圧濃縮した。残渣をクロ
ロホルムにとかし過し液を濃縮し蒸留して３
−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチ
ル−２，４−チアゾリジンジオン4.96ｇ（収率85
％）をえた。沸点0.04mmHgにおいて122〜126℃。 (c) ８−〔４−〔４−（３−シクロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８−アザ
スピロ〔４，４〕ノナン−７，９−ジオン２塩
酸塩 アセトニトリル50ml中に３−（４−ブロモブチ
ル）−５−スピロシクロペンチル−２，４−チア
ゾリジンジオン1.62ｇ（0.005モル）、１−（３−
クロロフエニル）ピペラジン1.04ｇ（0.005モ
ル）、炭酸カリウム0.8ｇ（0.006モル）およびよ
う化カリウム0.09ｇ（0.0006モル）の混合物を16
時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し過し
液を真空濃縮した。残渣をクロロホルムにとか
し過し液を濃縮して遊離塩基生成物2.35ｇを
えてこれをアセトニトリル中で塩酸塩とし８−
〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−６−チア−８−アザスピロ〔４，
４〕−７，９−ジオン２塩酸塩1.29ｇをえた。収
率46％、融点166.5〜171℃。 C21H28ClN3O2S・2HClの分析値（％）： 計算値：Ｃ，50.97；Ｈ，6.11；Ｎ，8.49 測定値：Ｃ，51.32；Ｈ，6.18；Ｎ，8.58 実施例 ２ ２−〔４−〔４−（７，９−ジオクソ−６−チア
−８−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８−イ
ル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン−
３−カルボニトリル塩酸塩（Ib，Ｚ＝３−シア
ノ−２−ピリジニル） (a) １−（３−シアノ−２−ピリジニル）ピペラ
ジン エタノール中の２−クロロ−３−シアノピリジ
ン13.86ｇ（0.1モル）とピペラジン43.25ｇ（0.5
モル）の混合物を室温で16時間混合した。溶媒を
減圧除去し残渣を水にとかし水酸化ナトリウムで
アルカリ性とした。液をエーテルで抽出し抽出液
を乾燥し真空濃縮してクリーム色固体をえた。こ
れを400mlの熱ｎ−ヘキサンで抽出し抽出液を部
分濃縮し冷却して１−（３−シアノ−２−ピリミ
ジニル）ピペラジン5.2ｇ（収率28％）をえた。 (b) ２−〔４−〔４−（７，９−ジオクソ−６−チ
ア−８−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８−イ
ル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン−
３−カルボニトリル塩酸塩 実施例１(c)の方法によりアセトニトリル125ml
中で３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロ
ペンチル−２，４−チアゾリジンジオン4.96ｇ
（0.016モル）を１−（３−シアノ−２−ピリジニ
ル）ピペラジン3.04ｇ（0.016モル）、炭酸カリウ
ム2.46ｇ（0.018モル）およびよう化カリウム0.3
（0.0018モル）と反応させて遊離塩基生成物とし
これを酢酸エチル中でエタノール性塩化水素で塩
酸塩とした。塩酸塩をアセトニトリルから晶出さ
せて２−〔４−〔４−（７，９−ジオクソ−６−チ
ア−８−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８−イ
ル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン−３
−カルボニトリル塩酸塩を収率42％でえた。融点
207〜208℃。 C21H27N5O2S・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ，56.05；Ｈ，6.27；Ｎ，15.56 測定値：Ｃ，55.92；Ｈ，6.24；Ｎ，15.51

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［上式においてＺは式： （但しR1はハロゲンを表わす）をもつR1置換
    されたフエニル又は式： （但しR2はシアノを表わす）をもつR2置換さ
    れた２−ピリジニル基を表わす］で示されること
    を特徴とするスピロチアゾリジンジオン又はその
    製薬上許容される酸付加塩。 ２ ８−［４−［４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル］ブチル］−６−チア−８−アザス
    ピロ［４，４］ノナン−７，９−ジオン又はその
    製薬上許容される酸付加塩である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ３ ８−［４−［４−（３−クロロフエニル）−１−
    ピペラジニル］ブチル］−６−チア−８−アザス
    ピロ［４，４］ノナン−７，９−ジオン塩酸塩で
    ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ ２−［４−［４−（７，９−ジオクソ−６−チ
    ア−８−アザスピロ［４，４］ノナン−８−イ
    ル）ブチル］−１−ピペラジニル］ピリジン−３
    −カルボニトリル又はその製薬上許容される酸付
    加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ５ ２−［４−［４−（７，９−ジオクソ−６−チ
    ア−８−アザスピロ［４，４］ノナン−８−イ
    ル）ブチル］−１−ピペラジニル］ピリジン−３
    −カルボニトリル塩酸塩である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ６ 式： （但しＡは無関係に水素、アルカリ金属塩又は
    Ｘ−（CH2）4−基を表わしＸは反応性エステル基
    の酸残基とする）をもつスピロ−２，４−チアゾ
    リジンオンを塩基を含む又は含まぬ不活性反応媒
    質中で式： ［但しＡは上に定義したとおりとし、Ｚは式： （R1はハロゲンを表わす）をもつR1置換され
    たフエニル又は式： （R2はシアノを表わす）をもつR2置換された
    ２−ピリジニル基を表わす］をもつピペラジンと
    約50乃至約200℃の温度にて反応させ式： （式中Ｚは上に定義したとおりとする）をもつ
    化合物を生成させ、および（又は）必要ならばえ
    た式をもつ化合物を塩に転化し又はその塩を遊
    離化合物又は他の塩に転化することを特徴とする
    上記式で示される化合物又はその製薬上許容さ
    れる無毒酸付加塩の製法。 ７ 式ａ： をもつ化合物製造のため２−クロロ−３−シアノ
    ピリジンをアルコール中でピペラジンと十分の時
    間反応させて１−（３−シアノ−２−ピリジニル）
    ピペラジンを生成し、上記１−（３−シアノ−２
    −ピリジニル）ピペラジンを還流する不活性溶媒
    中で塩基の存在のもとで３−（４−ブロモブチル）
    −５−スピンシクロペンチル−２，４−チアゾリ
    ジンジオンと十分の時間反応させて２−［４−［４
    −（７，９−ジオクソ−６−チア−８−アザスピ
    ロ［４，４］ノナン−８−イル）ブチル］−１−
    ピペラジニル］ピリジン−３−カルボニトリルの
    遊離塩基を生成した後上記遊離塩基を融点207〜
    208℃をもつ塩酸塩（ａ）に転化することより
    成る特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８ 式： ［上式においてＺは式： （但しR1はハロゲンを表わす）をもつR1置換
    されたフエニル又は式： （但しR2はシアノを表わす）をもつR2置換さ
    れた２−ピリジニル基を表わす］で示されること
    を特徴とするスピロチアゾリジンジオン又はその
    製薬上許容される酸付加塩を有効成分とする神経
    弛緩剤または精神安定剤。 ９ 特許請求の範囲第２項、第３項、第４項また
    は第５項に記載の化合物を含むことを特徴とする
    特許請求の範囲第８項に記載の剤。
JP57134807A 1981-08-03 1982-08-03 スピロチアゾリジニルピペラジン誘導体 Granted JPS5838277A (ja)

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