HU191505B - Process for preparing spiro-cyclopentyl-thiazolidinyl-piperazine derivatives - Google Patents
Process for preparing spiro-cyclopentyl-thiazolidinyl-piperazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU191505B HU191505B HU822483A HU248382A HU191505B HU 191505 B HU191505 B HU 191505B HU 822483 A HU822483 A HU 822483A HU 248382 A HU248382 A HU 248382A HU 191505 B HU191505 B HU 191505B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dione
- compound
- piperazine
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan, az 1-es és 4-es helyzetben kétszeresen helyettesített új piperazinszármazékok előállítására, ahol az egyik helyettesítő 4-(2,4-dioxo-1 -tia-3-azaspiro[4.4]nonán-3-il)butilcsoport, a másik pedig valamely helyettesített fenil- vagy piridinilcsoport. A 4-(2,4-dioxo-l-tia-3azaspiro[4,4]nonán-3-il-csoport a (6) képlettel jellemezhető 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dionból leszármaztatható csoport, e vegyület számozását a (6) képleten bemutatjuk.
A tiazolidin-dion-származékok ismeretesek az irodalomból. így például Jones és munkatársai [J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946)] utalnak a barbitursavak 5,5-dialkil-tiazolidin-2,4-dion típusú analógjaira, és leírják, hogy az (1) képletű 5-spirociklohexil-tiazolidin-2,4-dion egereken altató és fájdalomcsillapító hatást mutatott.
Különféle, az 1-es és 4-es helyzetben kétszeresen helyettesített piperazin-származékok ugyancsak ismeretesek az irodalomból, e vegyületeket az alábbiakban példákkal szemléltetjük.
A 2 023 594A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti a szorongásérzet és depresszió feloldására használható, (2) általános képletű, ahol n jelentése 1, 2 vagy 3, és
R jelentése többek között heterociklusos csoport is lehet, mint például (a) általános képletű csoport, ahol m jelentése 0 vagy 1, és
X jelentése kénatom, oxigénatom, iminocsoport, alkil-iminocsoport vagy metiléncsoport, 1-(Ralkil)-4-(3-trifluor-metil-tio-fenil)-piperazin-származékok előállítását.
Wu a 3 398 151. számú amerikai szabadalmi leírásban, továbbá Wu és munkatársai a 3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírásban, és a megfelelő közleményekben [J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969); és 15, 447-479 (1972)] i írnak különféle, a (3) általános képlettel jellemezhető pszichotróp hatású vegyületeket, ahol a (3) általános képletben n jelentése 4 vagy 5, és
B jelentése többek között adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben helyettesített piridin-2-il-, pirimidin-2-il- vagy szimmetrikus triazin-2-il-csoport is lehet.
Casten és munkatársai a 4 182 763. számú amerikai szabadalmi leírásban a (4) képletű (a biológiai irodalomban Buspiron néven említett) vegyületnek a szorongásérzet feloldására való alkalmazását tárgyalják.
Paiazzo a 3 857 845. számú amerikai szabadalmi leírásban említi az (5) képletű vegyület jellemző trankvilláns (nyugtató) hatását.
A fentiekben említett irodalmi források közül egyik sem említ olyan piperazin-származékokat, amelyek tartalmaznák a jelen találmány szerinti vegyűletek heterociklusos szerkezeti elemét, az
5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion szerkezeti elemet.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol
Z jelentése (b) általános képletű, helyettesített fenilcsoport, ahol a (b) általános képletben Rt jelentése halogénatom, vagy trifluor-metilcsoport, vagy (c) általános képletű piridin-2-il-csoport, ahol a (c) általános képletben R2 jelentése cianocsoport, spirociklopentil-tiazolidin-dion-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciós sói előállítására.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, bróm- vagy jódatomot, és előnyösen klóratomot jelent.
A találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók olyan sók, amelyekben az anion nem növeli meg számottevő mértékben a só toxicitását vagy farmakológiai hatását, és így e sók az (I) általános képletű bázisok farmakológiai egyenértékeinek tekinthetők. Gyógyászati célokra előnyösen a sókat használjuk. Egyes esetekben a sóknak olyan fizikai tulajdonságai vannak, amelyek a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából előnyösek. Ilyen előnyös tulajdonságuk lehet például az oldhatóság, továbbá az a tény, hogy nem nedvszívó sajátságúak, valamint összenyomhatóságuk (tablettakészítés), ezenkívül az a tulajdonságuk, hogy a gyógyászati célokra használt egyéb anyagokkal összeférhetők. A sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű bázisokat valamely szokásosan alkalmazott, semleges oldószer fölöslegében a kiválasztott savakkal kezeljük. Ilyen oldószerek például a víz, dietil-éter, benzol, etanol, etil-acetát és előnyösen az acetonitril. E sókat előállíthatjuk úgy is, hogy valamely (I) általános képletű vegyület sójának anionját egy ioncserélő gyanta segítségével valamely más anionra cseréljük, olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik, hogy a kívánt terméket az oldatból való kicsapás vagy oldószeres kirázás útján, vagy valamely ioncserélő gyantán való visszatartás vagy arról való leoldás útján elkülöníthessük.
Az (I) általános képletű vegyűletek sóinak készítésére alkalmas, gyógyászatilag elfogadható savak például a kénsav, foszforsav, sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, foszforsav,. salétromsav, nyálkasav, izetionsav, palmitinsav, heptánsav és más hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az A-reakcióegyenlettel szemléltetett eljárással állíthatjuk elő.
Az A-reakcióegyenletben szereplő (II) és (III) általános képletekben
Z jelentése az (I) általános képletre fent megadott, és
X jelentése valamely reakcióképes atom vagy csoport, mint például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, továbbá szulfoniloxi-, foszforiloxi-, toziloxivagy meziloxicsoport.
A találmány szerinti eljárást ismert módon hajtjuk végre, mégpedig oly módon, ahogyan a tercier aminok előállítása céljából a szekunder aminokat alkilezik. így az eljárás egyik előnyös változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű
3-(4-X-butil)-spirotiazolidin-2,4-diont valamely semleges oldószerben, körülbelül 50 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas valamely bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk. Savmegkötőszerként használhatunk szervetlen és szerves bá-21
191 505 zisokat, ilyenek például a tercier aminok, az alkálifémek és alkáli-földfémek karbonátjai, hidrogénkarbonátjai és hidridjei, különösen előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk. A „semleges oldószer” olyan protikus vagy aprotikus oldószert vagy hígítószert jelent, amely nem vesz részt számottevő mértékben a reakcióban. Ebben a tekintetben különösen előnyös oldószer az acetonitril, amelyben a reakciót az oldószer forrpontján kényelmesen elvégezhetjük. Körülbelül 2-24 órás reakcióidő alatt a jelen találmány szerinti vegyületeket kielégítő hozammal kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos oldószerekből; mint például acetonitrilből, izopropanolból, etanolból és más, hasonlókból átkristályosítva, vagy pedig más, ismert módszerekkel tisztíthatjuk. Ilyen további, alkalmas módszer például a szilikagéllel töltött oszlopon való kromatografálás, amelyhez eluensként kloroform és valamely alkanol, mint például metanol vagy etanol elegyeit használjuk.
A kiindulási (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismert vegyületek és a kereskedelemben beszerezhetők, részben pedig a szokásos, ismert szintetikus eljárásokkal előállíthatók. így például a (II) általános képletű spirotiazolidin-2,4-dion-3-ilbutil-halogenid előállításához szükséges 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion előállítását E. R. H. Jones és munkatársai (lásd idézett mű) leírták.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű piperazin-származékokat a szokásos, ismert szintetikus módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyen módszerekkel korábban is előállítottak hasonló típusú vegyületeket. C. B. Pollard és munkatársai [J, Org. Chem., 24, 764-767 (1959); Plazzo és munkatársai [3 381 009. számú amerikai szabadalmi leírás] és Wu és munkatársai [3 717 634. számú amerikai szabadalmi leírás] leírják az ilyen vegyületek előállítására alkalmazható módszereket, a szabadalmi leírásokra itt utalunk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, nevezetesen pszichotróp hatást mutatnak. Nem-toxikus dózisokban szelektíven hatnak a központi idegrendszerre, és ezáltal neuroleptikus, más szóval antipszichotikus (nyugtató) és/vagy anxiolitikus (szorongásoldó) szerekként alkalmazhatók. Ez azt jelenti, hogy bizonyos szokásos in vivő és in vitro farmakológiai tesztrendszerekben meghatározott válaszreakciókat váltanak ki. Ismeretes, hogy az ezen tesztrendszerekben megfigyelhető válaszreakciók jó összefüggést mutatnak az ilyen hatóanyagoknak az emberen megfigyelhető, a szorongást és az akut (heveny) és krónikus (idült) pszichózis tüneteit enyhítő hatásaival. Az alábbiakban szemléltetésképpen megadjuk néhány olyan szokásos in vivő tesztrendszer irodalmi forrásait, amely tesztrendszerek segítségével egy adott pszichotróp hatású szert a megfelelő osztályba sorolhatjuk, megkülönböztethetjük a nem specifikus CNS-depresszáns hatású anyagoktól, és meghatározhatjuk esetleges mellékhatásait.
Viselkedési teszt
Irodalom
Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969). Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). Tedeschi és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959).
Kinnard és munkatársai, J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957).
Az elhárító feltételes reflex 5 (conditioned avoidance response, CÁR) gátlása
Katalepszia θ Egerek verekedési tesztje
Rotarod (forgórudas teszt)
A CÁR gátlás vizsgálatánál a vizsgált anyagokat orálisan adagoltuk. Az alábbi találmány szerinti hatóanyagokat vizsgáltuk:
CÁR hatás (koplaltatott himpatkányok)
| Időtar- tam, perc | ED50 mg/kg | minősítés | ||
| 25 | A vegyűlet (1. példa vegyülete) | 30-60 | 58,7 | hatékony |
| B vegyűlet (2. példa vegyülete | 15-45 | 25,6 | hatékony | |
| 30-60 60-90 | 38,2 34,9 | hatékony hatékony | ||
| 30 | 15-45 | 27,3 | hatékony | |
| Clozapine | 30-60 | 24,1 | hatékony | |
| 60-90 | 34,9 | hatékony | ||
| 30-60 | 200 | határeset | ||
| Thioridazine HC1 | 60-90 | 200 | határeset | |
| 35 | 90-120 | 126,2 | határeset | |
| Diazepam | 30-60 | 130,1 | hatékony |
A katalepszia vizsgálatnál a vegyületeket orálisan adagoltuk hímpatkányoknak.
| 40 | Katalepszia | ||
| Trífluoperazine | |||
| Katalepszia | által indukált | ||
| előidézés | katalepszia | ||
| 45 | megfordítása | ||
| A vegyűlet | nem vizsgáltuk | nem3 | |
| B vegyűlet | nemb | igen' | |
| Clozapine | nemd | nem3 | |
| Thioridazine HC1 | igen' | - | |
| 50 | Diazepam | nemd | nemr |
a) Koplaltatott patkány: 5, 10 és 20 mg/kg-nál inaktív
b) koplaltatott patkány: inaktív 10 és 40 mg/kg-nál, kétséges, 160 mg/kg-nál (10-ből 3 állaton katalepszia figyelhető meg)
c) koplaltatott patkány ED,,,: 9,2 mg/kg 3 órával a B vegyűlet cg adagolása után (adagolás 2,5 órával a trífluoperazine adagolása után)
d) nem koplaltatott patkány: inaktív 10, 20, 100 és 200 mg/kgnál
e) koplaltatott patkány: EDJ0: 45,2 mg/kg
1) koplaltatott patkány: inaktív, 2,5, 5, 10 és 40 mg/kg-nál.
Egerek verekedési tesztjében az ED50-értékeket orális adagolásnál határoztuk meg, nem koplaltatott hímegereken.
A ROTOROD vizsgálatban a vegyületeket orálisan adagoltuk.
191 505
| Időtartam (perc) | ED50 mg/kg | |
| 5 | >500 | |
| A vegyület | 15 30 | 70,5 82,7 |
| 60 | 79,6 | |
| 5 | > 100 | |
| B vegyület | 15 30 | 46,2 38,0 |
| 60 | 47,0 | |
| Clozapine6 | 60 | 7,9 |
| 5 | 200 | |
| Thioridazine HClb | 15 30 | 52,5 19,9 |
| 60 | 13,8 | |
| 5 | 27,4 | |
| Diazepam* | 15 30 | 14,5 12,3 |
| 60 | 23,0 | |
| 5 | 39,4 | |
| Diazepambd | 15 30 | 12,5 15,0 |
| 60 | 19,8' |
a) nem koplaltatott hímpatkány
b) nem koplaltatott hímpatkány
c) 2 vizsgálat átlaga
d) eltérő törzs: koplaltatott ED50 = 52 mg/kg (60 perc) 25
A jelen találmány szerinti vegyületek pszichotrop hatását és specifikus voltát úgy is kimutathatjuk, hogy a tudomány mai állása szerinti, a központi idegrendszer receptoraihoz való kötődést kímutató, in vitro módszereket alkalmazunk. Bizonyos vegyületekről (amelyeket általában ligandumoknak nevezünk) kimutatták, hogy elsődlegesen kötődnek az agyszövetnek a pszichotrop hatásért és a mellékhatásokért felelős részén található, specifikus, nagy affinitású (kötőerejű) helyeihez. Ha valamely vegyület egy radioaktív izotóppal jelzett ligandumnak az ilyen specifikus, nagy affinitású helyéhez való kötődését gátolja, akkor ezt úgy tekintjük, hogy az adott vegyület befolyásolja a központi idegrendszernek a szóbanforgó funkcióját, vagy mellékhatásokat okozhat in vivő. Ezt az elvet alkalmazzák az alábbiakban példaképpen megadott tesztekben.
Receptor kötődési teszt Irodalom
Dopamin
Kolinerg
Alfa-receptor
Szerotonin 2-es típus
Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976);
Science, 196, 326 (1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976).
Yamamura és munkatársai, Proc. Natn. Acad. Sci., USA, 71, 1725 (1974)
Crews és munkatársai, Science,
202, 322 (1978). Rosenblatt és 55 munkatársai, Brain Rés., 160, 186 (1979), U’Prichard és munkatársai, Science, 199, 197 (1978). U’Prichard és munkatársai, Molec Pharmacol., 13, 454 (1977) Peroutka és Snyder, Molec. Phar- 60 macol., 16, 687 (1979).
A receptor kötődési vizsgálatok eredményeit az alábbiakban adjuk meg:
Receptorkötő képesség IC50 nm koncentráció
| Dopamin* | kolinerg6 | a-recep- torc | szeroto- nind | |
| A vegyület | 3374 | - | 175 | - |
| B vegyület | 75,4' | 944 | 33,9' | 241 |
| Clozapine | 569f | 85,0* | 44,lb | - |
| Thioridazine | 67' | 402,6* | 77, T | - |
| HCI Diazepam | 1000 | - | - | 46 000 |
a) H3-spiperone (patkány corpus striatum)
b) H’-guinuklidinil-benzilát (patkány hippocampus)
c) H3-(2,6-dimetoxi-fenoxi-etil)-aminoetil-1,4-benzodioxán (patkány cerebrális cortex)
d) H3-spiperone (patkány cerebrális cortex)
e) 3 mérés átlaga
f) 43 mérés átlaga
g) 4 mérés átlaga
h) 2 mérés átlaga
i) 12 mérés átlaga.
A fentiekben említett teszteken mutatott farmakológiai hatásaik alapján a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek ígéretes antipszichotikus és/vagy anxiolitikus hatásuk van. A szelektív antipszichotikus hatás tekintetében különösen előnyös a 2-{4-[4-2,4-dioxo-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-3-il)-butil]-piperazin-l-il}-piridin-3karbonitril, amely patkányokon gátolja az elhárító feltételes reflexet, és ugyanakkor szignifikáns mértékben kötődik a dopamin receptorhoz. Ami a mellékhatásokat illeti, ez a vegyület patkányokon nem vált ki szignifikáns mértékű katalepsziát, ami arra mutat, hogy viszonylag kis mértékben okoz extrapiramidális reakciókat (nem-akaratlagos mozgásokat), és ugyancsak patkányokon megszünteti az előzőleg féntiazinokkal kiváltott katalepsziát. Ez utóbbi hatás azt jelenti, hogy a 2-{4-[4-(2,4-dioxo1 -tia-3-azaspiro[4,4]nonán-3-il)-butil]-piperazin-1 il í-piridin-3-karbonitrilt hatékonyan alkalmazhatjuk az extrapiramidális tünetek kezelésére, és elvileg hatékony lehet a tardív diszkinézia (mozgási zavar) kezelésében is.
Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek pszichotrop hatásokat mutatnak, és ezáltal különösen alkalmasak arra, hogy neuroieptikus vagy anxiolitikus szerekként alkalmazzuk őket. Valamely emlősnek a pszichotikus vagy szorongásos állapotának enyhítésére valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója körülbelül 0,01 mg/testsúlykilogramm, és körülbelül 40 mg/testsúlykilogramm közötti, hatékony mennyiségét adjuk be.
E vegyületeket beadhatjuk orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át) és parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulárisan (az izomba adva), intravénásán (a vénába adva) vagy szubkután (a bőr alá adva). Általában azt tapasztalhatjuk, hogy ha valamely, a jelen találmány szerinti vegyületet orálisan, vagyis az előnyös adagolási módon adunk be, akkor az adott mértékű hatás kiváltásához nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges, mint ha ugyanezt a hatóanyagot parenterálisan visszük be a szervezetbe. A klinikai gyakorlatnak megfelelően előnyösen
191 505 olyan koncentrációszinten adagoljuk a jelen találmány szerinti vegyületeket, amely már kellő neuroleptikus (antipszichotikus) vagy anxiolitikus hatást vált ki, de még nem okoz káros vagy nem-kívánatos mellékhatásokat.
Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyászati készítmények formájában adagoljuk, amelyek valamely (I) általános képletű vegyűletnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának az antipszichotikus vagy anxiolitikus hatáshoz szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. Előnyösen dózisegységformánként körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyeket a szokásos módszerekkel állítunk elő, ilyen készítmények a szögletes és kerek tabletták, kapszulák, porok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixírek és vizes oldatok.
Előnyös orális készítmények a tabletták és kapszulák, amelyek a szokásos vivőanyagokat tartalmazhatják, így például kötőanyagokat (például cukorszirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragakanta-mézgát vagy polivinil-pirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményitőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), csúsztatószereket (például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt) és nedvesítőszereket (például nátriumlauril-szulfátot). Parenterális készítményekként az (I) általános képletű vegyületeknek a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat tartalmazó oldatait vagy szuszpenzióit használjuk, ilyenek például az intravénás injekciók céljára használt vizes oldatok, és az intramuszkuláris injekciók céljára használt olajos szuszpenziók. Az ilyen, parenterális alkalmazásra szánt, megfelelően átlátszó és stabil készítményeket úgy állítjuk elő, hogy elkészítjük a hatóanyagnak 0,1% és 10% közötti töménységű oldatát vízzel vagy valamely más vivőanyaggal, alkalmas vivőanyagok a többértékű alifás alkoholok, mint például a glicerin, propilén-glikol, a polietilénglikolok, és ezek keverékei. A polietilén-glikolok nem illékony, általában cseppfolyós halmazállapotú anyagok, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldhatók, és amelyek molekulasúlya körülbelül 200 és körülbelül 1500 közé esik.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
3-{4-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-ilJ-butil}-}-tia3-azaspiro[4,4 Jnonán-2,4-dion~dihidrogénklorid [(I), Z = 3-klór-fenil]
a) lépés
5-Spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só 1,71 g (0,01 mól), a Jones és munkatársai fent idézett közleményében leírt módon előállított 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont összekeverünk 10 ml 1,0 normál nátrium-hidroxid-oldattal (0,01 mól), és az elegyet addig melegítjük, míg a szilárd részek fel nem oldódnak. A lúgos oldatról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal többször ledörzsöljük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,66 g (hozam: 86%) 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dionnátrium-sót kapunk, op.: 243-245 ’C.
b) lépés
3-(4-Bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4dion
12,84 g (0,059 mól) 1,4-dibróm-bután 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához lassan hozzáadjuk 3,83 g (0,019 mól) 5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só 180 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 4,96 g (hozam: 85%) 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont kapunk, fp. : 122-126 °C/52 Pa.
c) lépés
3-{4-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-1 -tia-3azaspiro[4,4]nonán-2,4-dion-dihidrogénklorid
1,62 g (0,005 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion, 1,04 g (0,005 mól) l-(3klór-fenil)-piperazin, 0,8 g (0,006 mól) káliumkarbonát, 0,09 g (0,0006 mól) kálium-jodid és 50 ml acetonitril elegyét 16 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon maradékként 2,35 g bázist kapunk, amelyet acetonitrilben mint oldószerben alakítunk sósavas sóvá. Ily módon 1,29 g (hozam: 46%) 3-{4-[4-(3-klórfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-1 -tia-3-azaspiro[4,4]-2,4dion-oihidrogénkloridot kapunk, op.: 166,5-171 ’C.
Analízis C2iH28C1N3O2S · 2HCl-re:
Számított: C: 50,97; H: 6,11; N: 8,49 %;
Talált: C: 51,32; H: 6,18; N: 8,58%.
2. példa
2-{4-[ 4-(2,4-Dioxo-l~tia~3~azo$piro[ 4,4 ]-nonán3-il) -butil/-piperazin-1 -il}-piridin-3~karbonitrilhidrogénklorid [(la), Z = 3-ciano-2-piridinil]
a) lépés l-(3-Ciano-piridin-2-il)-piperazín
13,86 g (0,1 mól) 2-klór-3-ciano-piridin, 43,25 g (0,5 mól) piperazin és etanol elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot dietil-éterrel kiráz-51
191 505 zuk, a dietil-éteres oldatokat megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott krémszínű, szilárd anyagot körülbelül 400 ml forró n-hexánnal kivonatoljuk, majd a kivonatot betöményítjük. Lehűtés útján 5,2 g (hozam: 28%) l-(3-ciano-piridin-2-il)-piperazint kapunk,
b) lépés
2-{4-[4-(2,4-Dioxo-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-3il)-butil]-piperazin-1 -il}-piridin-3-karbonitrilhidrogénklorid
4,96 g (0,016 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-dion, 3,04 g (0,016 mól)l-(3ciano-piridin-2-il)-piperazin, 2,46 g (0,018 mól) kálium-karbonát, 0,3 g (0,0018 mól) kálium-jodid és 125 ml acetonitril elegyéből kiindulva, és az 1. példa c) lépésében leírt módon eljárva kapjuk a kívánt tennék szabad bázisát, amelyet etil-acetátban, etanolos sósav-oldattal alakítunk át sósavas sóvá. Ezt a sósavas sót acetonitrilből átkristályosítva 42%-os hozammal kapjuk a 2-{4-[4-(2,4-dioxo-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-3-il)-butil]-piperazin-1 -il}-piridin3-karbonitril-hidrogénkloridot, op.: 207-208 ’C. Analízis C21H27NsO2S · HCl-re:
Számított: C: 56,05; H: 6,27; N: 15,56%; Talált: C: 55,92; H: 6,24; N: 15,51%.
A fenti hidrokloridból előállított szabad bázis (sárga olajként izolálva) jellemzői:
Analízis:
Számított:
C: 61,00; H: 6,58; N: 16,94; S: 7,75%;
Talált:
C: 59,70; H: 6,42; N: 16,27; S: 7,65%. Tömegspektrum MS: 413,5.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
Z jelentése valamely (b) általános képletű, helyettesített fenilcsoport, ahol a (b) általános képletben R, jelentése halogénatom, vagy trifluor-metilcsoport, továbbá Z lehet (c) általános képletű, helyettesített piridinilcsoport, ahol a (c) általános képlet. ben R2 jélentése cianocsoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, ahol
X jelentése valamely reakcióképes csoport, spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont valamely semleges oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében 50-200 ’C hőmérsékleten egy (III) általános képletű, ahol Z jelentése a fenti, piperazin-származékkal reagáltatunk, és kívánt esetben az igy kapott (I) 2Q általános képletű vegyűletet sójává alakítjuk, vagy a kapott sót a szabad bázissá vagy valamely más sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[4-(3-klórfenil)-piperazin-1 -il]-butil}-1 -tia-3-azaspiro[4,4]no. nán-2,4-dion és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(4-bróm-butil)-5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont és l-(3-klór-fenil)-piperazint használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{4-[4-(2,4-dio xo-1 -tia-3-azaspiro[4,4]nonán-3-il)-butil]-piperazin-l-il}-piridin-3-karbonitril és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(4-bróm-butil)5-spirociklopentil-tiazolidin-2,4-diont és l-(3-cia35 no-piridin-2-il)-piperazint használunk.
3 oldal rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/289,351 US4456756A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191505B true HU191505B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=23111156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822483A HU191505B (en) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Process for preparing spiro-cyclopentyl-thiazolidinyl-piperazine derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456756A (hu) |
| JP (1) | JPS5838277A (hu) |
| KR (1) | KR880001737B1 (hu) |
| AT (1) | AT380477B (hu) |
| AU (1) | AU555870B2 (hu) |
| BE (1) | BE894021A (hu) |
| CA (1) | CA1208642A (hu) |
| CH (1) | CH655503B (hu) |
| DE (1) | DE3228992A1 (hu) |
| DK (1) | DK156219C (hu) |
| ES (2) | ES514263A0 (hu) |
| FI (1) | FI76794C (hu) |
| FR (1) | FR2510571B1 (hu) |
| GB (1) | GB2105714B (hu) |
| GR (1) | GR76171B (hu) |
| HU (1) | HU191505B (hu) |
| IE (1) | IE53613B1 (hu) |
| IL (1) | IL66433A (hu) |
| IT (1) | IT1149026B (hu) |
| LU (1) | LU84315A1 (hu) |
| NL (1) | NL8203035A (hu) |
| NZ (1) | NZ201158A (hu) |
| OA (1) | OA07171A (hu) |
| PH (1) | PH18688A (hu) |
| PT (1) | PT75365B (hu) |
| SE (1) | SE453503B (hu) |
| YU (1) | YU44073B (hu) |
| ZA (1) | ZA825481B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61162278A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-22 | Nippon Yakin Kogyo Co Ltd | 冷却手段を具えたロ−ラ−電極を含む自走式シ−ム溶接機 |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| ATE81123T1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-10-15 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| JPH0270878U (hu) * | 1988-11-21 | 1990-05-30 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL265085A (hu) * | 1960-05-24 | |||
| US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
| US3200118A (en) * | 1961-10-31 | 1965-08-10 | Geschickter Fund Med Res | Spirocyclic hydrazine imides |
| US3432499A (en) * | 1965-04-02 | 1969-03-11 | Geschickter Fund Med Res | Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| DE2862059D1 (en) * | 1977-12-29 | 1982-11-11 | Synthelabo | Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications |
| IL57569A0 (en) * | 1978-06-20 | 1979-10-31 | Synthelabo | Phenylpiperazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,351 patent/US4456756A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201158A patent/NZ201158A/en unknown
- 1982-07-13 AU AU85973/82A patent/AU555870B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68740A patent/GR76171B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1585/82A patent/YU44073B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514263A patent/ES514263A0/es active Granted
- 1982-07-28 IT IT48901/82A patent/IT1149026B/it active
- 1982-07-28 FR FR8213176A patent/FR2510571B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 ZA ZA825481A patent/ZA825481B/xx unknown
- 1982-07-29 NL NL8203035A patent/NL8203035A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-30 CA CA000408451A patent/CA1208642A/en not_active Expired
- 1982-07-30 DK DK343782A patent/DK156219C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PH PH27655A patent/PH18688A/en unknown
- 1982-07-30 FI FI822666A patent/FI76794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 IE IE1851/82A patent/IE53613B1/en unknown
- 1982-08-01 IL IL66433A patent/IL66433A/xx unknown
- 1982-08-02 PT PT75365A patent/PT75365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222210A patent/GB2105714B/en not_active Expired
- 1982-08-02 SE SE8204549A patent/SE453503B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 HU HU822483A patent/HU191505B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 CH CH466082A patent/CH655503B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 LU LU84315A patent/LU84315A1/fr unknown
- 1982-08-03 AT AT0299382A patent/AT380477B/de active
- 1982-08-03 OA OA57764A patent/OA07171A/xx unknown
- 1982-08-03 BE BE0/208747A patent/BE894021A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 KR KR8203481A patent/KR880001737B1/ko active
- 1982-08-03 DE DE19823228992 patent/DE3228992A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 JP JP57134807A patent/JPS5838277A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-30 ES ES526149A patent/ES8504185A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0526434B1 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists | |
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| HU190997B (en) | Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives | |
| EP1409489A1 (en) | 6-phenyldihydropyrrolopyrimidinedione derivatives | |
| US4367335A (en) | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives | |
| GB2083470A (en) | Theophylline and theobromine derivatives | |
| HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
| HU191505B (en) | Process for preparing spiro-cyclopentyl-thiazolidinyl-piperazine derivatives | |
| GB2083474A (en) | N-(4-3-substituted pyridyl piperazino) alkyl azaspirodecanediones | |
| KR20010101440A (ko) | 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 | |
| JPH0319233B2 (hu) | ||
| JPS5970675A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体 | |
| DK160553B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater | |
| JPH025751B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |