JPH035455A - 置換ピロリジン化合物および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換されたビロール化合物および薬物療法にお
けるその使用ならびにこの化合物を含有する薬剤に関す
る。

アラキドン酸の代謝が二つの経路で行われることは公知
である。シクロオキシゲナーゼ経路の場合には、酵素シ
クロオキシゲナーゼの作用下にアラキドン酸はプロスタ
グランジンに代謝する。リポキシゲナーゼ路の場合には
、リポキシゲナーゼの作用下にアラキドン酸はいわゆる
ロイコトリエンに代謝する。

プロスタグランジンは炎症、発熱および疼痛の発生に関
与する一方で、ロイコトリエンは喘息、炎症およびアレ
ルギーの発生の場合に重要な役割を演する。これらの症
状の抑制のためにアリール酢酸誘導体、２−アリールプ
ロピオン酸誘導体およびアントラニル酸誘導体のような
非ステロイド性抗炎症剤でしばしば使用される。これら
の誘導体はシクロオキシゲナーゼを阻害し、従ってアラ
キドン酸からのプロスタグランジンの生成を阻害する。

しかしながらこのような誘導体を使用すると副作用のた
めに懸念がないわけではない。リポキシゲナーゼを阻害
する薬物はしかしながら市販では入手できない。

今回驚くべきことに、ある種の置換されたビロール化合
物が有効なシクロオキシゲナーゼ阻害剤および／または
りポキシゲナーゼ■害剤であり、従ってアレルギー的に
誘起される疾患の予防およびリューマチ性疾患の治療に
使用され得ることが見出された。

すなわち、本発明の対象は薬物療法に使用するための一
数式Ｉ： １ 〔式中、Ｒ″はＣ，−Ｃ，□−アルキル基、Ｒ２は水素
原子またはＣ＋　　　ＣＩｚ−アルキル基を意味するか
、または Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子および
窒素原子と共に、場合によってはイオウヘテロ原子また
はカルボニル基を含んでいることができ、かつ場合によ
ってはＣ，−Ｃ，−アルキル基１ないし２個で置換され
ていることができる５ないし８員環を形成し、 残基Ｒ３およびＲ４およびＲ５の２個はそれぞれ互いに
無関係に水素原子ｉｃｓ　　Ｃｓ−シクロアルキル基：
Ｃ，−Ｃ，□−アルキル基、または場合によってはハロ
ゲン原子、ニトロ基、Ｃ，−Ｃ。

−アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ＋　　　Ｃａ−アル
キル基またはフェノキシ基から選択された残基１個また
は２個によって置換されたアリール基、残基Ｒ３，、Ｒ
’およびＲｓの第三番目の残基は−ＣＨ０１−ＣＯ，）
！、−ｃｏｓｃ、−ｃ、−アルキル基またはＡ−Ｘ　Ｃ
式中、Ａは場合によっては酸素へテロ原子またはカルボ
ニル基によって中断されていることができる直鎖または
分枝ｔｌ　ＣｌＣｍ−アルキレン基、またはＣｚ　　Ｃ
ｓ−アルケニレン基、 ＸはＣ０２ＨＳＳＯ３Ｈ，ＣＨＯ，ＯＨまたはＳＨを意
味する）で示される基を意味する〕で示される置換され
たビロール化合物ならびに医薬として許容されるその塩
類およびエステルである。

医薬として許容される塩類は本発明の場合、酸付加塩ま
たは塩基付加塩である。酸付加塩には塩酸、硫酸または
リン酸のような無機酸、または酒石酸、乳酸、クエン酸
、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、フマル酸、グルコン酸のような有機酸等が使用される
。

塩基付加塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのような無機塩基またはモノエタノールアミン、ジェ
タノールアミンまたはトリエタノールアミンのような有
機塩基と式■で示される化合物との塩が挙げられる。

式Ｉで示される化合物のエステルとしては、例えばアル
キルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセ
トキシメチルエステル、フタリジルエステル、インダニ
ルエステルおよびメトキシメチルエステルのような、と
りわけ生理的に容易に加水分解され得るエステルが挙げ
られる。

［アルキル基、アルコキシ基等」には、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ルまたは第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、
ｎ−ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基が
包括される。

特に指示がなければ、「アルキル基Ｊとしては望ましく
はＣ８Ｃｓ−アルキル基、とりわけＣ３Ｃ６−アルキル
基が挙げられる。

「アリール基」としてはナフチル基、とりわけフェニル
基が望ましい。

「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
または沃素原子を意味し、とりわけ）・ン素原子または
塩素原子が望ましい。

シクロアルキル残基としてはシクロペンチル残基または
シクロヘキシル残基が望ましい。

好ましい実施態様は式■ａ： ３ （式中、Ｒ３，Ｒ４およびＲＳは式■で述べた意味であ
り、 Ｒ６およびＲ？は互いに無関係に水素原子またはＣｒ　
　　Ｃｍ−アルキル基を意味する）で示される化合物で
ある。

とりわけ好ましいものは、Ｒ３，Ｒ’およびＲ５の２個
が場合によってはハロゲン原子とりわけフッ素原子また
は塩素原子、Ｃｒ　　Ｃａ−アルキル基、ｅｔ　　ｃ＝
−アルコキシ基、ヒドロキシ基およびフェノキシ基から
選択された残基１個または２個によって置換されたフェ
ニル基を意味し、第三番目の残基がＡ−Ｘ　（式中、Ａ
はＣｒ　　Ｃｓ−アルキルン基またはＣｒ　　Ｃｓ−ア
ルケニレン基、ＸはＣＯ□Ｈを意味する）を意味する化
合物である。

ＡＸの好ましいものはＣｔ　　Ｃｂ−アルキレン−ＣＯ
□ＨまたはＣｚ　　Ｃｂ−アルケニレン−ＣＯ□Ｈであ
り、とりわけ好ましいものはＣｃＨｚ＞ｚｃｏ□Ｈ，Ｃ
ＨｔＣＯ□ＨまたはＣＨ＝ＣＨＣ０□Ｈである。

Ｒ６およびＲ？はピロリジン核の２位であるのが望まし
く、とりわけ両者は水素原子またはメチル基を意味する
のが望ましい。

とりわけ好ましい実施態様は下記式の化合物である。

３ ３ ４ ＡＸ （式中、Ｒ６およびＲ′は水素原子またはＣ７Ｃ４−ア
ルキル基、 Ｒ３およびＲ４は、場合によってはハロゲン原子、ニト
ロ基、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ基、Ｃｒ　　　Ｃａ−ア
ルキル基またはフェノキシ基から選択された残基１個ま
たは２個によって置換されたフェニル基を意味し、 Ａ−Ｘは前記式Ｉで述べた意味を有する〕。

この場合フェニル基の置換基はハロゲン原子とりわけフ
ッ素原子または塩素原子、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、Ｃ，
−Ｃ，−アルコキシ基およびフェノキシ基から選択する
のが望ましい。置換基はメタ位および／またはパラ位に
位置するのが望ましい。

またこの場合、ＡはＣ，−Ｃ，−アルキレン基またはＣ
ｒ　　Ｃａ−アルケニレン基、とりわけＣ□Ｃ６−アル
キレン基またはＣＺ−Ｃ，−アルケニレン基であるのが
望ましく、ＸはＣＯｔ　Ｈであるのが望ましい。

さらに一つの実施態様は、Ｒ１およびＲ２が互いに無関
係に０ｌ−ＣＩ！−アルキル基、残基Ｒ３，Ｒ’および
Ｒ５の２個が、場合によってはハロゲン原子、Ｃｔ　　
　Ｃ４−アルキル基、０１−０４−アルコキシ基、ヒド
ロキシ基およびフェノキシ基から選択された残基１個ま
たは２個で置換されたフェニル基、 残基Ｂ３．ＲａおよびＲ５の第三番目の残基が水素原子
またはＡ−Ｘ　（式中、ＡはＣｔ　　Ｃｂ−アルキレン
基またはＣｚ　　Ｃｂ−アルケニレン基、ＸはＣＯ，Ｈ
またはＳ　０３）ｆを意味する）で示される基である式
■の化合物である。

この場合、Ｒ１はＣｒ　　Ｃｓ−アルキル基、とりわけ
Ｃｔ　　　Ｃａ−アルキル基を意味するのが望ましく、
特に好ましくはＣ，−Ｃｂ−アルキル基である。

Ｒ２はＣ＋　　　Ｃ４−アルキル基であるのが望ましく
、メチル基がとりわけ望ましい。

Ｒ３およびＲ４ないしはＲ４およびＲｓはフェニル基を
意味するのが望ましく、Ｒ５またはＲ３はＡ−Ｘ　（式
中、ＡはＣ，−Ｃ，−アルキレン基またはＣｚ　　Ｃｂ
−アルケニレン基を意味する）であるのが望ましい。

とりわけ好ましい化合物は下記化合物である。

（２，２−ジメチル−６，７−ジフェニル−２゜３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）酢酸、および ３１２．２−ジメチル−６−（４−フェノキシフェニル
）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−ピロリジ
ン−５−イル〕プロピオン酸。

本発明はまた、Ｒ１およびＲ２が共同して、場合によっ
てはイオウヘテロ原子またはカルボニル基を有し、かつ
場合によってはＣ，−Ｃ４−アルキル基１個ないし２個
で置換された５ないし８員環を形成し、 Ｒｆｆ、ＲａおよびＲ５が上述の意味を有するが、Ａが
場合によっては酸素原子またはカルボニル基で中断され
た直鎖または分枝鎖Ｃｓ　　Ｃａ−アルキレン基、また
は直鎖または分枝鎖Ｃ，−Ｃ。

アルケニレン基を意味するか、または Ｒ１ないしＲ５が請求項４）記載の意味を有する一数式
Ｉの化合物ならびに対応する上記の好ましい実施態様自
体にも関する。

Ｒ１およびＲ２が共同して５ないし８員環を形成する式
■の化合物の合成は、第一工程では下記式（１）に従っ
て行われる。

この合成工程は後述のジフェニル置換ピロリジン化合物
の実施例でも同様に説明する。第一反応工程を下記反応
式に従ってより詳細に説明する。

反息式ユ土Ｌ ３ （以下余白） ５ （以下余白） これらの反応の反応条件は公知であり、Ｃｈｅｍｉｋｅ
ｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ　　１１０巻、７／８号、２６７−
２７１頁、１９８６年およびＡｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ。

３２１巻、１５９−１６２頁（１９８８年）に記載され
ている。

第二工程では反応式（２）に従って、ホルミル基または
メチロール基のビロール環への導入およびさらにその先
に対応する酢酸誘導体またはエタノール誘導体への反応
が行われる。

ＣＨＯ ＣＨ。

ＣＨ （以下余白） （以下余白） ＣＨ２ −Ｃ００Ｃ！ Ｈ２ （以下余白） これらの反応および反応条件は公知であり、Ｃｈｅｍｉ
ｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ　　１１０巻、７／８号、２６
７−２７１頁、１９８６年およびＡｒｃｈ、　Ｐｈａｒ
ｍ。

３２１巻、１５９−１６２頁、１９８８年に記載されて
いる。

対応するギ酸誘導体、プロピオン酸誘導体およびアクリ
ル酸誘導体の製造はＡｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ。

３２１巻、５４５−５４９頁に記載されている。

これらは下記反応式（３）および（４）に従って製造さ
れる。

反ＩｄＬＬ［Ｌ （以下余白） 反応式（４） ｃｏｏｃ。

ｓ ０ＯＨ （以下余白） （ＣＨ。

） Ｃ０ＯＨ 反応式（５） 対応する酪酸誘導体の製造は下記反応式（５）に従って
行われる。この場合まず無水コハク酸を用いるフリーデ
ル−クラフトアシル化反応により（Ｅ、ベルリナ、Ｏｒ
ｇ、　Ｒｅａｋｔ、　　５巻２２９−２８９頁、１９４
９年）４−オキソ酪酸を製造し、次いでウォルフーキッ
シュナー還元のファンーミンロン修正法に従ってヒドラ
ジン／ＫＯＨによりジエチレングリコール中還元する。

反応条件は当業者の専門家には公知である。

（以下余白） （以下余白） 吉草酸誘導体は対応する酪酸誘導体と同様にして、ピロ
リジン基本骨格から無水グルタル酸を用いてフリーデル
−クラフトアシル化により得られる５−オキソ吉草酸を
経由して製造することができる。同様にしてカプロン酸
誘導体が、５−（クロロホルミル）吉草酸メチル／Ａｆ
Ｃｆ３を用いてジフェニルピロリジンをフリーデル−ク
ラフトアシル化してそれにより得られる６−オキソカプ
ロン酸メチルエステル誘導体を鹸化し、引き続いてオキ
ソ吉草酸をヒドラジン／ＫＯＨで還元することにより得
られる。

フェニル基に置換基を有する化合物の製造は同様にして
行われる。この場合ヒドロキシ置換誘導体は対応するア
ルコキシ誘導体からＢＢｒ：＋を用いてエーテル開裂に
より製造される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２４巻、２２
８９−２２９２頁、１９６８年）。

以下、Ｒ１およびＲ２がＣ＋　　Ｃ＋ｚ−アルキル基で
ある弐Ｉの化合物の製造法を述べる。この化合物の合成
の原料化合物は対応する２、３．４−または２，３．５
−置換ビロール化合物であり、その製造については、Ａ
ｕ５ｔ、　Ｊ、ＣｈｅＩｌｌ、　　１９巻、１９７１−
１８８５頁、１９６６年に記載されている。以下、２−
メチル−２，３−ジフェニルビロールおよび５−メチル
−２，３−ジフェニルビロールから出発するさらにその
他の合成工程を例として説明する。反応は反応式（６）
および（７）で示される。

反応式ＡｌＬ （以下余白〕 反応式（７） ％式％） 第−工程はビロール窒素原子のアルキル化よりなる。こ
の反応は例えば対応するアルキルハロゲン化物を使用し
て、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドまたはカリウム第３級ブトキシドのようなアルキル金
属アルコキシドのような塩基の存在下に、ＤＭＳＯ、エ
チレングリコールメチルエーテル等のような不活性溶媒
中で常法により行われる。アルキル化はまた対応するト
ルエンスルホン酸アルキルエステルまたはアルキルハロ
ゲン化物により不均一系で相転移触媒を使用して常法に
より行うことができる（例えば、Ｃａｎ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　　５５巻、４１１２−４１１６頁、
１９７７年参照）。次いて酸側鎖の導入は前述のように
対応するピロリジニルカルボン酸の合成と同様にして行
われる。

本発明による化合物は有効なシクロオキシゲナーゼ■害
剤および／またはりボキシゲナーゼ阻害剤であることが
証明された。従ってこれらの化合物はリューマチ性疾患
の治療の場合およびアレルギー性疾患の予防に使用する
ことができる。このように本発明による化合物は有効な
消炎剤、鎮痛剤、上熱剤、抗アレルギー剤および抗気管
支炎剤であり、血栓症予防およびアナフィラキシ−ショ
ックの予防ならびに乾せん、じん麻疹、急性および慢性
発疹、アレルギー性および非アレルギー性症状の発生の
ような皮膚疾患の治療に使用することができる。

本発明による化合物は単独の治療有効物質としてまたは
別の治療有効物質との混合物として投与することができ
る。本発明の化合物は単独で投与することができるがし
かしながら一般的には薬剤の形、すなわち、有効物質と
適当な医薬担体または希釈剤との混合物として投与され
る。化合物または薬剤は経口投与または非経口投与する
ことができるが、経口投与形態の方が望ましい。

薬剤の種類および医薬担体あるいは希釈剤の種類は所望
の投与方法によって変化する。経口剤は例えば錠剤また
はカプセルとすることができ、例えば、シロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガントゴムまた
はポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば乳糖、
しょ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビットまたはグリセリンのような充填剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたは酸化ケイ素のような滑剤、例えばデンプンのよ
うな崩解剤、例えばラウリン硫酸ナトリウムのような湿
潤剤のような常用の賦形剤を含んでいることができる。

経口液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、エマル
ジョン、シロップ、エリキシールまたはスプレー等とす
ることができ、あるいはまたは乾燥粉剤として水または
その他の適当な担体で再溶解するようにすることもでき
る。このような液体製剤は常用の添加剤、例えば懸濁剤
、甘味剤、希釈剤または乳化剤を含んでいることもでき
る。非経口投与には溶液または懸濁液に常用の医薬担体
を加えればよい。

本発明の化合物または薬物は哺乳動物（大または動物）
に体重ｋｇ当り約０．５　ｍｇないし約１００ｍｇを１
日当りに投与することができる。これらの量は１回投与
量として投与することも、数回に分割投与することもで
きる。

本発明の化合物の効果は５−リポキシゲナーゼまたはシ
クロオキシゲナーゼの阻害によって測定することができ
る。実験を下記のように行った。

５−１ポキシ゛　−ゼ　　の　　のための−システム ５−リポキシナーゼ源としてヒト顆粒球のようにロイコ
トリエンを生成し得るウシ顆粒球を選んだ。カルシウム
−イオノフオアによる刺激によって（参照：　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　　７９５巻、
４９９−５０３頁、１９８４年）内因性アラキドン酸か
ら主としてＬＴＣ，（ロイコトリエンＣ４）およびＬＴ
Ｂ、（ロイコトリエンＢ４）が生成する。顆粒球の分離
および酵素反応は公知の方法で行った。（参照：Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　　７９５巻
、４９９−５０３頁、１９８４年）。ＥＤＴＡで凝固防
止した血液をまず遠心分離して血小板豊富な上澄液を除
いた。赤血球を水で溶解した後、リンパ球および単球を
顆粒球からフィコル勾配を用いて分離した。顆粒球を一
定の細胞数に調整した。次いでカルシウム−イオノフオ
アによりＣａ　”″を加えた後、試験物質の存在下およ
び存在させずに酵素反応を開始した。５分後にＰＣＢ、
を内部標準として、ＮＤＧＡを酸化防止剤として含むメ
タノールとアセトニトリルの混合物を加えてロイコトリ
エンの合成を停止せしめた。次いで試料を水で希釈し、
Ｊ、　ＣｈｒｏｌＩａｔｏｇｒ、　　３７８巻、２０８
−２１４頁、１９８６年に記載されているように操作を
行った。ＬＴＢ、の測定を吸収極大２７０ｎｍで行った
。アラキドン酸代謝産物はこの実験の場合、はぼ定量的
に検出された。

シクロオキシ゛　−ゼ　　　　のための−シス主人 この試験システムの場合には、カルシウム−イオノフオ
ア添加後にウシ血小板から生成した１２−ＨＨＴ−量（
１２−ヒドロキシへブタデカトリエン酸）すなわちプロ
スタグラシンＥ２−＊をＨＰＬＣ−分離後、ＵＶ−検出
により定量した。この場合、血小板はウシ血液の遠心分
離後に上澄液から得られた。酵素反応および生成した代
謝産物の分離は５−リポキシゲナーゼ阻害の定量の場合
のように行ったが、この場合にはインキュベート時間は
１分間であった。ＨＰＬＣ−分離後の１２−ＨＨＴの検
出は２３２　ｎｍで行った。

本発明による化合物の試験において得られる結果を下記
第１表および第２表にまとめて示す。これらの場合試験
物質は１０μＭ濃度で使用した。

−４′ ！２１．２−メチルージフェニルビロール５−１ボキジ
　−ゼの による を内部標準として測定した９０ＭＨ２−スペクトルであ
る。

下記反応においである部分で原料物質として使用され、
かつ後記第３．第４および第５表にまとめて示した化合
物の製造法および性質は下記文献に記載されている。

Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　　３１２巻、８９６−９０
７頁、１９７９年Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　　３１９
巻、５００−５０５頁、１９８６年Ａｒｃｈ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　　３２１巻、１５９−１６２頁、１９８８年Ａ
ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　　３２１巻、５４５−５４９
頁、１９８８年Ｃｈｅｍｉｋｅｒ　Ｚｅｉｔｕｎｇ　　
１１０巻、７７８号、２６７−２７１頁、１９８６年 第３表 以下実施例に従って本発明を説明する。温度表示はすべ
て補正してない、ＩＲ−スペクトルは、特に指示がなけ
れば、ＫＢｒ−ディスクとして測定した。ＮＭＲ−スペ
クトルは、特に指示がなければ、ＣＤＣｌ、中テトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）（以下余白） 第５表 第４表 ４−　ジフェニル−２３−ジヒ　ロー１Ｈ−ビ叛 ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン４ミ
リモルおよび無水コハク酸４ミリモル（０、４０ｇ　）
の無水ＣＨｔＣｆ！ｚ　１６ｍ１溶液に水冷攪拌下Ａ１
．Ｃ１３８，８ミリモル（１，１７ｇ）を少量ずつ分割
して５分間かけて加える。引続いて室温で４５分間攪拌
する。次いで渾合物を氷水１５０ｄ中に注ぐ。８％ＬＰ
（Ｌ４ｍを加えた後、ＣＨＣ！！、ｆｆで３回抽出し、
有機相をＮ　ａ　、Ｓ　Ｏ。

で乾燥して溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、１．エーテル　２．エーテル／ＴＨ’Ｆ
１＋１）により生成物を単離する。生成物を含む画分を
濃縮して残渣を少量のＣＨＣｊ２ｆｆに溶解する。ｎ−
ヘキサンを加えた後再度濃縮して生成物を沈澱せしめる
。

４−（ジフェニル−２３−ジヒドロ−１Ｈピロリジニル
）−４−オキソ酪酸０．５ミリモルにジエチレングリコ
ール１０ｍｊ！、ＫＯＨ５０ミリモル（２，８ｇ）およ
びヒドラジン・水化物３０ミリモル（１，５ｇ）を加え
る。混合物を浴温約１７０°Ｃで１時間加熱還流する。

引続いて還流冷却器を蒸留装置に変えて内温約２１０　
’Ｃに達するまでさらに加熱する。次いでこの温度を２
時間維持する。

冷後、混合物を）（，０１５０雁中に注ぎ、８％Ｈ，Ｐ
Ｏ，で酸性にしてエーテルで３回抽出する。

抽出液を水洗、乾燥して濃縮する。生成物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、且の場合エーテル／Ｔ）
ｌＦ４＋１．４０の場合ジイソプロピルエーテル、４１
ａの場合エーテルおよび土上工の場合エーテル／ｎ−ヘ
キサン４＋１）により単離してｎ−ヘキサンにより沈澱
せしめる。

立 ４−（ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジ
ニル）−４−オキソ酪酸製造の一般的操作と同様にして
（２２２頁参照）、ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロリジン４ミリモルに、無水ＣＨｚＣ１２１６酸
中無水グルタル酸４ミリモル（０，４６ｇ）およびＡＲ
Ｃ１３Ｂ、８ミリモル（Ｌ１７ｇ）を加える。上記操作
法とは異なって混合物をＡ　Ｉ　Ｃｌ　ｙ添加直後に氷
水中に注ぎ、さらに操作を続ける。生成物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル／エーテル）で精製する。

４−（ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジ
ニル）−４−オキソ酪酸製造の一般的操作法と同様にし
て、５−（ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
リジニル）−５−オキソ吉草酸０．５ミリモルに加える
。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エ
ーテル）により単離し、ｎ−ヘキサンで沈澱せしめる。

−ルＬｊ告の−　、１ｓ ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン１０
ミリモルおよび５−（クロロホルミル）吉草酸メチル１
０ミリモル（１，７９ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２５０ｒｔ
ｄｌ溶液に、水冷攪拌下ＡｆＣｊｌ！１２２ミリモル（
２，９３ｇ）を５分間かけて少量ずつ分割して加える。

ぞの直後に混合物を氷冷した１０％ＮａＣ１溶液１５０
　ｄ中に注ぐ。８％Ｈ３Ｐ　０４４　ｍｌを加えた後、
エーテルで３回抽出して有機相をＮ　ａ　Ｚ　Ｓ　Ｏａ
で乾燥し、溶媒を留去する。生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、土８．５０ａおよび５０ｂの場
合１．　　ｎ−ヘキサン／エーテル３＋２．２．ｎ−へ
キサン／エーテル１＋４ならびに↓工の場合１．トルエ
ン、２．ヘキサン／エーテル１＋４）により単離する。

溶出液をまず約１００　！Ｉ！１に濃縮し、０．０５Ｎ
　　ＮａＯＨで２回、１０％ＮａＣｆ溶液で２回洗浄し
、最後にＮａｚＳＯ＜で乾燥する。生成物は濃縮により
沈澱するか、または溶媒を留去すると結晶化する。

６−　ジフェニル−２３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ
ル　−６−カプロン　　６の一灰 ６−（ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジ
ニル）−６−オキソカプロン酸メチルエステル１ミリモ
ルのエタノール１０ｍ１？容液を加熱沸騰せしめる。こ
れに予じめ煮沸脱ガスしたｌＯ％ＫＯＨ水溶液５　ｍｌ
を滴下し、さらに還流下１５分間加熱する。冷後、混合
物を５％Ｎａ　Ｃ１１００ｍ１中に注ぎ、８％Ｈ，ＰＯ
，で酸性にしてエーテルで３回抽出する。有機相をｉ’
Ｊ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濃縮する。４−（ジフ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル）醋酸
製造の一般的操作法と同様にして、残渣をＫＯＨ５０ミ
リモル（２，８ｇ）およびヒドラジン・水化物３０ミリ
モル（１，５ｇ）とジエチレングリコールｌＱｍｌ中反
応させてシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによ
り精製する。

得られた化合物およびこれらの化合物の２，３の物理試
験結果を下記第６表ないし第８表にまとめて示す。

第６表 ２．１０　２．４０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ　　Ｃｏ　　
）。

２゜４０−２．２６　（ｍ、４Ｈ，ピロリジン−ＣＨ２
およびＣ−２）、　３．０２　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７　
　ＨｚＣ−１）、３．９４　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７　　
Ｈｚ、Ｃ−３）、６．９７−７．３１　（ｍ、ＩＯＨ，
芳香族）（以下余白） １）　（０，０）−帯 ＊　　　’Ｈ−ＮＭＲ：　　　δ　　（ｐ　　ｐｍ）　
　　＝１．０　６−１．７　８（ｍ、６Ｈ，（ＣＨ２）
３　　　ＣＨｔ　　　Ｃｏ　　）。

第７表 第８表 （以下余白） （Ｃ・０）−帯 ２−　ジフェニル−２３−ジヒドロ−１Ｈ−とジフェニ
ル−２３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル酢酸エチルエ
ステルの製造の一般的操作法と同様にして、無水トルエ
ン４成に溶解したジフェニル−２３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロリジン５ミリモル、無水トルエン２ｍｌに溶解した
２−ジアゾプロピオン酸エチルエステル７．５ミリモル
（０゜９６ｇ）を反応させる。しかしこの場合反応時間
は２時間である。カラム、クロマトグラフィー（Ａｌ＝
Ｏ，、ｎ−へキサン／エーテル９＋ｌ）により精製する
。生成物はエタノールにより沈澱する。

ジフェニル−２３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル酢酸
エチルエステル鹸化の一般的操作法と同様にして、エタ
ノール１２ｍ１または９ｄに溶解した旦１．５ミリモル
または５５ａおよび５５ｂｏ、５ミリモルを１０％　Ｋ
ＯＨ水溶液８ｄまたは２．５　ｒｔｒｌｌと反応せしめ
る。鹸化時間は５４の頃合１５分間、５５ａおよび５５
ｂの場合６０分附である。カラムクロマトグラフィー（
シリカゲルＬ、ｎ−ヘキサン／エーテル１＋１．２．エ
ーテル）により精製する。溶出液を濃縮後、生成物をｎ
−ヘキサンで沈澱せしめる。

得られた化合物およびこれらの化合物の２，３の物理試
験結果を第６表および下記第９表にまさめて示す。

（以下余白） 第９表 （以下余白） 実ｍ亀 一ジオン（５９ａ） 主１４ミリモル（１，０４）ｇ、２．２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラムの酸）
４ミリモル（０，５８ｇ）および新たに蒸留したアセト
アルデヒド８ミリモル（０，３５ｇ）のアセトニトリル
４〇−溶液を３０°Ｃで２４時間放置する。水浴中冷却
後、沈澱する生成物を濾取する。

収量：０．４４ｇ（２６％） 融点：１６９°Ｃ（分解） ＩＲ：ｖｍａｘ＝１１９０　（Ｃ＝Ｃ）、１６０６（Ｃ
＝Ｃ）ｃｌｎ−’ 実施例５９ 一イル　エチル　−２２−ジメチル−３−ジオキサン−
４６−ジオン（５９ｂ） ５９ａで記載したように３ｂ　　４ミリモル（１゜１５
ｇ）をアセトアルデヒドおよびメルドラムの酸と反応せ
しめる。

収量：１．３５ｇ（７４％） ＩＲニジｍａｘ＝１７９０　（Ｃ＝Ｃ）、１７５５（Ｃ
＝Ｃ）　、　　ｌ　６０５　（Ｃ−Ｃ）　Ｃｍ−’ｙ（
６０ａ） ５９ａ　１ミリモルを無水ピロリジン５　ｍｌと無水エ
タノール１．０媚との混合物に溶解する。銅粉若干を添
加後、３時間加熱還流する。銅粉を濾去し、溶媒を減圧
下に留去する。残渣から生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル２　ｎ−ヘキサン（ＣＨ，Ｃ／！　　
１＋２）により単離する。

収量：９５■（２５％） ｒＲニジｍａｘ＝１７３５　（Ｃｍ０）、１６０５（Ｃ
＝Ｃ）ＣＩｌｌ−’ 実ＩＬＬＬ 融点＝１５７°Ｃ（分解） ＩＲ：　　ｖｍａｘ＝３３００−２４００　　（ＯＨ）
。

１７１０　　（Ｃ＝Ｃ）、　　１６０５　　（Ｃ＝Ｃ）
ロー１５９ｂ２．５ミリモルを無水ピリジン２０−と無
水エタノール２ｄとの混合物に溶解し、銅粉若干を添加
後、６０ａで記載したように反応せしめる。カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＣＨ２Ｃ
βｚ２＋１）により精製し、単離する。

収量：０．６８ｇ（６８％） ＩＲニジｍａｘ＝１７４５　（Ｃ＝Ｃ）、１６０５（Ｃ
＝Ｃ）ｃｍ−’ 溶出液を濃縮する。生成物を少量のエーテルで結晶化せ
しめ、次いでｎ−へキサンを加えてさらに沈澱せしめる
。

収量＝６３■（３６％） 益菫（６１ｂ） 溶出液を濃縮して生成物を沈澱せしめる。

収ｉｉ：ｏ、２６ｇ（４６％） 融点：２０２−２０８°Ｃ（分解） ３ａの合成と同様にして、無水エタノール２５ｄに溶解
した２、４．４−１−リメチルーΔ１−ビロリン０．０
５モル（５，６ｇ）を１−ブロモー１−フェニルアセト
ン（６３の場合の）　０．０５モル（１０、７ｇ　）ま
たはα−ブロモプロピオフェノン（Ｈの場合の）　０．
０５モル（１０，７ｇ）と反応せしめる。この場合Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３溶液（水４０ｄ中０．０６モル）を加えた
後４時間のみしか加熱還流しない点が異なる。カラムク
ロマトグラフィー（Ａ／！ｚＣｈ　、　　ｎ−ヘキサン
／エーテル９＋１）により精製する。溶出液の濃縮後に
油状物が残る。

且抜 ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル酢
酸エチルエステル製造の一般的操作法と同様にして、無
水トルエン５　ｍｌに溶解した■または６４　５ミリモ
ル（１，１３ｇ）を無水トルエン４戚に溶解したジアゾ
酢酸エチルエステル７．５ミリモル（０，８６ｇ）を反
応せしめる。カラムクロマトグラフィー（／ｌ□Ｑ、、
、１．ｎ−ヘキサン／エーテル９＋１，２．ｎ−ヘキサ
ン／エーテル３＋２）を行って、生成物を油状物として
得る。

した６５　１゜５ミリモルまたは６６０．５ミリモルを
ｌｏ％ＫＯＨ水溶液２．５戚または７．５　ｄと反応せ
しめる。カラムクロマトグラフィーにより精製する。

えられた化合物およびこれらの化合物の２．３の物理試
験結果を下記第１Ｏ表および第１１表に示す。

（以下余白） ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル酢
酸エチルエステル鹸化の一般的操作法と同様にして、エ
タノール４ｄまたは１２．ｄに溶解第１０表 第１１表 １′（Ｃ・０）−帯、特に指示のない場合（以下余白） （以下余白） 実Ｊ！１ｌＬＬ止 ｎ−オクタナール３５ミリモルのエーテル１５戚および
ジオキサン５ｄ溶液に、攪拌下臭素３５ミリモル（５，
６ｇ）のＣＨ，Ｃ１，ｓ５！ｄ溶液を徐々に滴下する。

次いでエーテル５０戚を加え、ＨＢｒを中和するために
注意しながら５％ＮａＣＯ３溶液で２回洗浄する。有機
相をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａで乾燥して濃縮する。残渣を
エタノール５０成に溶解し、２−ベンジル−Δ１−ビロ
リン９９ゝ　３５ミリモル、エタノール５０ｄおよび１
０％ＮａＨＣ○。

溶液５０ｍＲの混合物に加える。室温で２４時間撹拌後
、混合物を１０％ＮａＣｌ３００ｒｄ中に注ぎ、エーテ
ルで２回抽出する。有機相をＮ　ａ　２Ｓ　Ｏ，で乾燥
し、溶媒を留去して生成するピロリジン６９およびユを
カラムクロマトグラフィー（Ａｆ□０．。

ｎ−へキサン／エーテル９＋１）により単離する。

次いでピロリジン異性体両方をジクロロエタン５０ｄに
溶解し、アクリル酸メチルエステル１７ミリモルおよび
ＢＦ３−エーテル付加化合物１．０　ｍｌそれぞれを１
５分間隔で計４回に分けて加える。

５％Ｎａ　Ｃ１溶液２００ｄを加えた後、混合物をエー
テルで２回抽出する。Ｎａｚｓｏ＜で乾燥後、溶媒を留
去し、反応しなかった６９をカラムクロマトグラフィー
（Ａｎ２０：ｌ、ｎ−ヘキサン／エーテル９＋１）によ
り単離する。溶出液を濃縮する。残渣の油状物は暫時の
間に固化する。

収量：１．２３ｇ（１６％） 融点：　４６−４７°Ｃ Ｃｌ９Ｈ２５Ｎ　（２２４，１） ＩＲニジｍａｘ＝１６１０　（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−’’Ｈ−
ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝０．７３−１．０６　（ｍ、　
　３Ｈ，ＣＨ３）、　　１．０６　１．７６　（ｍ、　
　８Ｈ，ＣＨｚ　　）、　２．３３　２．７２　（ｍ、
　　４Ｈ。

Ｃ−２およびピロリジン−ＣＨｚ　　）、３．０４（ｔ
、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−１）、３．８３　　（む。

２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ、Ｃ−３）、６．２０　（ｓ、１Ｈ。

Ｃ−５）、　６．９５−７．５６　（ｍ、　　５Ｈ，芳
香族）実１１じ」− ５−５−ｎ−ヘキシル　−７−フェニル−２５−（ジフ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル）−５
−オキソ吉草酸製造の一般操作法と同様にして、５−　
（ｎ−へキシル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロリジン６９　５ミリモルをＣＨｚＣｆｚ２Ｏ
Ｉｎｌ中、無水グルタル酸５ミリモル（０，５ｇ）およ
びＡｌＣ１，３１１ミリモル（１，４７ｇ）と反応せし
める。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、１゜ｎ−ヘキサン／エーテル１＋１．２．エーテル）
により精製する。溶出液を濃縮するとユニが油状物とし
て残る。

収量：０．４０ｇ（２１％） ＣｚｎＨ：ｎＮ（）＋　　（３８１，５）’Ｈ−ＮＭＲ
：δ（ｐ　ｐｍ）　＝０．６９−１．０７　（ｍ、３Ｈ
，−ＣＨｚ　）、１．０７−１．９８　（ｍ、１０Ｈ，
ＣＨｚ　　）、１．９８　２．６５　　（ｍ、６Ｈ。

Ｃ−２および−Ｃｏ−ＣＨ２−ＣＨｚ−ＣＨ２−ＣＯ）
。

３．０４　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−１）、２．
６５−２．９５　（ｍ、４Ｈ，Ｃ−１およびピロリジン
ＣＨｚ　　）、３．９１　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ。

Ｃ−３）、　７．０７−７．４７　（ｍ、　　５Ｈ，芳
香族）重囲（ニ） ４−（ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジ
ニル）−４−オキソ酪酸の還元の一般的操作法と同様に
して、ユニ　１ミリモルをジエチレングリコール１０ｍ
１中、ＫＯＨ５０ミリモル（２、８ｇ　）およびヒドラ
ジン・水化物３０ミリモル（１，５ｇ）と反応せしめる
。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジ
イソプロピルエーテル）より精製する。溶出液を濃縮す
ると二が油状物として残る。

収量：０．２０ｇ（５４％） ＣｔａＨ３３ＮＯｔ　　（３６７，５）ＩＲニジｍａｘ
＝３６００−２４００　（ＯＨ）１７１．０　　（Ｃ＝
Ｃ）、　　１６０５　　（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−’１Ｈ−ＮＭ
Ｒ：　δ　（ｐｐｍ）　　＝０．７２−１．１２　　（
ｍ、　　３Ｈ，ＣＨｚ　　）、　　１．１２　　１．７
８　　（ｍ　　　１２Ｈ，ＣＨｚ　　　）、２．０８　
　２．７０　　（ｍ、　　８Ｈ。

Ｃ−２，−ＣＨ，〜ＣＯ−およびピロリジンＣＨｚ　　
）、２．９０　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝１ＨｚＣ−１）、３．
８７　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−３）６．９５−７
．４４　（ｍ、　　５Ｈ，芳香族）６９および７０の製
造と同様にして、オクタナール、臭素および２−ベンジ
ル−Δ１−ビロリンそれぞれ３５ミリモルを反応せしめ
る。次いで単離したピロリジンを、無水ベンゼン３５ｍ
１中に取り、ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロジンのビルスマイヤー・ホルミル化の一般的操作法と
同様にして、無水ＤＭＦ　１０５ミリモル（７゜７ｇ）
およびＰＯＣｌ３３５ミリモル（５，４ｇ）と反応せし
める。両生酸物をシリカゲルを使用するカラムクロマト
グラフィーにより分離し、最初にｎ−ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルで１１を、次いでジイソプロピルエー
テルで７４を溶出する。両生酸物を溶出液の濃縮後に油
状物として得る。

ユニの製造証明−１１をビルスマイヤー・ホルミル化す
ると同一生成物を得る。

ユ 収量：ｆ、７４ｇ Ｃ２゜Ｈ，、Ｎｏ　（２９５，４） ｒＲニジｍａｘ＝１６６０　（Ｃ＝Ｃ）、１６１０（Ｃ
＝Ｃ）ｃｍ伺 ’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐ　ｐｍ）　＝０．７３−１．０７
　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ３）、１．０７−１．８６　（ｍ、
　　８Ｈ，ＣＨｚ　　）、２．３０−２．７０（ｍ、２
Ｈ。

Ｃ−２）、２．７４−３．０５　（ｍ、４Ｈ，Ｃ−１お
よびピロリジン−ＣＨ２−）　、　３．９１　（ｔ、　
　２ＨＪ＝７Ｈｚ、Ｃ−３）、７．０５−７．４６　　
（ｍ、５Ｆ（。

芳香族）、９．８７　（ｓ、１Ｈ，−ＣＨｏ）ユ！Ｌ 収量：２．１３ｇ Ｃ２゜ＨｚｓＮＯ（２９５，４） ＩＲ：ｙｍａｘ＝１６５５　　（Ｃ＝Ｃ）、　　１６１
０（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ：　δ　（ｐ　ｐｍ）　　＝０．６８−１
．０１　　（ｍ、　　３Ｈ，ＣＨｚ　　）、　　１．０
１　　１．７４　　（ｍ、　　８Ｈ，ＣＨｚ　　　）、
２．３０　　２．６７　　（ｍ、２Ｈ。

Ｃ−２）、　　２．６７−３．００　（ｍ　　４Ｈ，Ｃ
−１およびピロリジン−ＣＨｚ　　）、４．３２　（ｔ
、２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−３）、７．１９−７．４６　　（ｍ、
　　５Ｈ。

芳香族）、９．６７　（ｓ、１Ｈ，−ＣＨｏ）ジフェニ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニルアクリル酸
エチルエステル製造の一般的操作法と同様にして、Ｉ土
　５ミリモル（１，４８ｇ）を反応せしめる。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル５０−７
０／酢酸エチル７＋１）により精製する。溶出液を濃縮
して油状物を得る。

収量：０．４５ｇ（２５％） ＣｚｎＨｚ、Ｎｏｔ　　（２９５，４）ＩＲニジｍａｘ
＝１７０５　（Ｃ＝Ｃ）、１６１０（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐ　ｐ、ｍ）　＝０．６２−１．０
２　（ｍ、　　３Ｈ−ＣＨ，）　　　１．０２−１．７
８　　（ｍｌ　１Ｈ，−ＣＨｔ−および０−ＣＨ，−旦
且、）２．２３−３．０１　（ｍ、　　６Ｈ，Ｃ−２，
ピロリジン−ＣＨ，−およびＣ−１）、　３．９３−４
．３９　（ｍ。

４Ｈ，Ｃ−３および−ＯＣＲ２）、５．８９（ＡＢ、１
Ｈ，Ｊ−１６，１Ｈｚ、＝ＣＨ−Ｃｏ）。

７．０４−７．４８　（ｍ、　　５　Ｈ，芳香族）、７
．６８（ＡＢ、ＬＨ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ、　　ピロリジ
ン−ＣＨ＝）２施韮コ」− ３−６−ｎ−ヘキシル　−７−フェニル−２３−ジヒ゛
ロー１Ｈ−ピロリジンー５−イル　アＬ呈上直（１１） ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンアク
リル酸エチルエステル鹸化の一般的操作法と同様にして
、７５１．０ミリモル（０，３７ｇ）を反応せしめる。

収量：０．２０ｇ（５９％） 融点：１４０°Ｃ（分解） ０２□Ｈ，、ＮＯ□　（３３７，５） ＩＲ：　シｍａｘ＝３３００−２２００　（ＯＨ）１６
７０　（Ｃ＝Ｏ）、１５９５　（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−’Ｈ−
ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝０．５８　
０．９６　（ｍ、、　　３　Ｈ，ＣＨ：Ｉ　）　。

０．９６　１．６０　（ｍ、８　Ｈ，ＣＨｚ　　）　。

２．１８−２．７３　（ｍ、４Ｈ，Ｃ−２およびピロリ
ジン−ＣＨ２−）、２．８６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
、Ｃ−１）、４．１５　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｃ−３，５，８５（ＡＢ、ＬＨ，Ｊ＝１！５．８）（ｚ
。

＝ＣＨ−Ｃｏ）　、　７．０２−７．５３　（ｍ、　　
５Ｈ，芳香族）、７．５０　（ＡＢ、１Ｈ，Ｊ＝１５．
８Ｈｚ、　　ピロリジン−ＣＨ＝） シクロへキシルメチルケトン５０ミリモル（６゜３ｇ）
のＣＧ１４４０ｍ１溶液に、攪拌下光を遮断してｃｃｚ
、ｉｏｍｌに溶解したＢｒｚ５０ミリモルを徐々に滴下
する。次いでＣＨ２Ｃｌ　ｚ　５０　ｍｌを加えて、Ｈ
Ｂｒを中和するために５％ＮａＨＣＯｘ溶液で注意して
２回洗浄する。有機相をＮａｚＳ○４で乾燥して濃縮す
る。残渣をエタノール３０ｍβに溶解し、２−ベンジル
−Δ１−ピロリン５０ミリモルのエタノール２０ｄ溶液
を加える。混合物を室温で２４時間攪拌する。飽和Ｎ　
ａ　ＨＣＯｙ溶液２５ｄを加えた後、さらに２４時間撹
拌する。弓続いて１０％ＮａＣｌ！、５００ｉｎｌを加
え、エーテルで２回抽出する。有機相をＮ　ａ　ｚＳ　
０４で乾燥する。溶媒を留去して生成物をカラムクロマ
トグラフィー（Ａ２□Ｏ＝、ｎ−ヘキサン／エーテル９
＋１）により単離する。溶出液を濃縮して得る油状物は
純物質ではない。さらに精製せずに次の反応に使用する
。

実施例７８ デ互上（ユニ） ジフェニル−２３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンのビル
スマイヤー・ホルミル化の一般的操作法と同様にして、
不純物を含むユニ　３．Ｏｇを無水ベンゼン５戚に溶解
し、無水ＤＭＦ　１２ミリモル（０，８８ｇ）およびＰ
Ｏ（１，４ミリモル（０゜６１ｇ）と反応せしめる。カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル／ｎ−
へキサン３＋１）により精製する。引続いて生成物をエ
タノールで沈澱せしめる。

収１：０．６６ｇ（４，５％、シクロへキシルメチルケ
トン換算） 融点＝１３５℃ Ｃ２゜Ｈ！３Ｎｏ□　（２９３，４） ＩＲニジｍａｘ＝１６４５　（Ｃ＝０）、１６１０（Ｃ
＝Ｃ）ｃｍ 宜Ｈ−ＮＭＲ：　　δ　（ｐｐｍ）　　＝１．０　１−
２．１　３　　（ｍ、ＩＯＨ，シクロヘキシル環の＝Ｃ
Ｈ，−）２．２４−３．０３　（ｍ、５Ｈ，Ｃ−４，Ｃ
−２およびピロリジン−ＣＨ＜）、４．３５　＜ｔ、２
Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−３）、７．０７−７．５１　　（ｍ。

５Ｈ，芳香族）、９．９３　（ｓ、ＬＨ，ＣＨＯ）ジフ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニルアクリ
ル酸エチルエステル製造の一般的操作法と同様にして、
無水ＣＨ，Ｃｆ□４ｄに溶解した７８　２ミリモルを臭
化エトキシカルボニルトリフェニルホスホニウム２ミリ
モル（０，８６ｇ）の無水エタノール３．５成溶液およ
びナトリウム６ミリモル（０，１４ｇ）と無水エタノー
ル３　ｒｎｉとから調製したナトリウムエトキシド溶液
を反応せしめる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル。

石油エーテル５０−７０／酢酸エチル７＋２）により精
製する。溶出液を濃縮して得る油状物は暫時経過後に固
化する。

収量：８０■（１１％） 融点：１０９°Ｃ Ｃｚ　ａ　Ｈｚ　９　Ｎ　Ｏ□　（３６３，５）ＩＲニ
ジｍａｘ＝１７１５　（Ｃ＝Ｃ）、１６０５（Ｃ＝Ｃ）
ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐ　ｐｍ）　＝０．９９−１．９９
　（ｍ、ＩＯＨ，シクロヘキシル環の−Ｃ１，−）。

１．３’ｌ　　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、　　　ＯＣＨ
ｚＣＨ）、２．２７−２．９３　（ｍ、５Ｈ，Ｃ−１゜
Ｃ−２およびピロリジン−ｃＨ＜）　、　　４．１７　
（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−３）、４．２３　（ｑ、２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　　　ＯＣＨ２）、５．８５　（ＡＢ。

１ＨＪ＝１６．２Ｈｚ、＝ＣＨ−Ｃｏ−）。

７．０４−７．４８　（ｍ、５Ｈ，芳香族）、７．９１
（ＡＢ、１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ、　　ピロリジン−Ｃ
Ｈ＝）実施■工■ ３−　６−シクロへキシル−７−フェニル−２３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル　アえユ上段（１生
） ジフェニル−２３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニルアク
リル酸エチルエステル鹸化の一般的操作法（２１９頁参
照）と同様にして、エタノール５ｄに）容解した１豆　
０．２２ミリモル（８０■）を１０％ＫＯＨ水溶液３　
ｍｌと反応せしめる。

収量：３７ｍｇ（５０％） 融点＝２０１“Ｃ（分解） ＣｚｚＨｚｓＮＯｚ　　（３３５，４）ＩＲニジｍａｘ
＝３２００−２４００　（ＯＨ）。

１６６０（Ｃ＝Ｃ）　、　　１５８５　（Ｃ＝Ｃ）　ｃ
ｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐ　ｐｍ）　＝０．９８−２
．０５　（ｍ、ＩＯＨ，シクロヘキシル環の＝ＣＨ，−
）。

２．９８　（ｍ、５Ｈ，Ｃ−１，Ｃ−２およびピロリジ
ン−ＣＨ＜）、４．２　Ｌ（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｃ−３）、５．８７　（ＡＢ、１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈ３
＝ＣＨ−Ｃｏ　−）、７．０２−７．５５　　（ｍ、５
Ｈ。

芳香族）、８．０１　（ＡＢ、１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ
。

ピロリジン−ＣＨ＝） ２−メチル−３４−ジフェニルビロールのＮ−第１２表 ２−メチル−３，４−ジフェニルビロール（Ａｕｓｔ、
　Ｊ、　（：ｈｅｍ、　１９巻、１８７１−１８８５頁
、１９６６年）２ミリモル（０，４７ｇ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸メチルエステル（８ｌ　ｂの場合）または
臭素アルキル（その他の化合物の場合）２゜２ミリモル
および臭化テトラブチルアンモニウム１ミリモル（０，
３２ｇ）にエーテル１０ｍ１および５０％Ｎａ　ＯＨ水
溶液を加える。混合物を激しく撹拌しながら８時間弱く
沸騰するように加熱する。

引続いて混合物を水１００ｍ１と振とうし、エーテルで
２回抽出する。エーテル相を１％Ｈ，ＰＯ，および水で
洗浄し、Ｎ　ａ　ｚｓ　０４で乾燥して濃縮する。カラ
ムクロマトグラフィー（Ａｆ２０．、ｎ−ヘキサン／エ
ーテル９＋１〕により生成物を単離する。

得られた化合物およびこれらの化合物の物理試験結果を
下記第１２表にまとめて示す。

実［ この化合物は上記合成法によっては得られない。

しかしながら、この化合物は下記のようにして製造され
る。

２−メチル−３４−ジフェニルピロール２ミリモル（０
，４６ｇ）、カリウム第三級ブトキシド２．６ミリモル
および臭化ネオペンチル３ミリモル（０，４５ｇ）を無
水ＤＭＳＯ６瀬中１３０−１４０″Ｃに４５分間加熱す
る。今後、水１００ｄを加え、希リン酸で酸性にしてエ
ーテルで２回抽出する。エーテル相を水洗し、Ｎ　ａ　
ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥して濃縮する。残渣から生成物をカ
ラムクロマトグラフィ　　（ＡＩ！、ｚＯ３，ｎ−ヘキ
サン／エーテル９＋１）により単離し、エタノールで沈
澱せしめる（８１ｈと同様に）。

収量：０．３１ｇ（５１％） 融点＝１３２°Ｃ Ｃ２□ＨｚｓＮ　（３０３，４） 計算値　Ｃ８７，Ｌ　　Ｈ８，３０Ｎ　　４．６実測値
　Ｃ８６，９Ｈ８，２１Ｎ４．５Ｉ　Ｒ：　ｖｍａ　ｘ
＝　１６０５　　（Ｃ＝Ｃ）　ｃｍ−’ＭＳ：ｍ／ｚ（
比強度）＝３０３　（８９％２Ｍ°）２８８（９％９Ｍ
“　−ＣＨ３，”　　２７３．７４）。

２４７（５８％、Ｍ＋−Ｃ４Ｈ８、”　　２０１．３４
）２４６　　（１００％、２４１−Ｈ） １Ｈ−ＮＭＲ：δ　（ｐｐｍ）＝１．０２　　（ｓ、９
Ｈ。

ＣＨ３）、２．１９　（ｓ、３Ｈ，ピロリジン−ＣＨ：
ｌ）３．６６　　（ｓ、２Ｈ，＞Ｎ　　ＣＨｚ　　　）
、６．７５　　（ｓ、　　ＬＨ，Ｃ−５）、７．０６−
７．３３　　（ｍ、　１゜Ｈ１芳香族） ２−メチル−３，４−ジフェニルビロールまたは１−ア
ルキル−２−メチル−３，４−ジフェニルピロール８２
ｂ−ｉ１１ミリルおよびアクリル酸メチルエステル１．
５ミリモル（０，１３ｇ）を無水ジクロロエタン４ｍｌ
！に溶解する。ＢＦ３−エチルエーテル錯体０．０６ｍ
１を加えた後、室温で１時間攪拌し、この間それぞれ１
５分後に再度アクリル酸メチルエステルおよびＢＦ３−
エチルエーテル錯体同量を加える。引続いて水５０１１
！を加え、エーテルで２回抽出する。エーテル相を水洗
し、Ｎ　ａ　、Ｓ　Ｏ，で乾燥して濃縮する。残渣から
生成物をカラムクロマトグラフィー〔Ａ２□０３．ｎヘ
キサン／エーテル１＋４　（８２ａ）または１＋１　（
８２ｂ　　ｃ）または３±２（その他の化合物）〕によ
り単離する。溶出液を濃縮すると油状物が残る。

得られた化合物およびこれらの化合物の２，３の物理試
験結果を第１３表にまとめて示す。

（以下余白） 第１３表 ３−５−メチル−３４−ジフェニルビロール第１４表 ３−（２−メチル−３，４−ジフェニルビロール−５−
イル）プロピオン酸メチルエステル■ａまたは３−（１
−アルキル−２−メチル−３゜４−ジフェニルビロール
−５−イル）プロピオン酸メチルエステル８２ｂ−ｉｏ
、４ミリモルのエタノール３−溶液を加熱沸騰せしめる
。これに予じめ煮沸脱ガスした１０％ＫＯＨ水溶液２ｄ
を滴下し、さらに５分間加熱還流する。今後、混合物を
５％ＮａＣ１溶液１００ｄ中に注ぎ、エーテル５０成で
２回洗浄する。水層を希Ｈ３ＰＯ２により酸性にし、エ
ーテル５０ｍ２で２回抽出する。エーテル相を水１００
ｄで洗浄し、Ｎ　ａ　、Ｓ　Ｏ，で乾燥する。溶媒を留
去し、生成物を、要すれば、ヘキサンで沈澱せしめる。

得られた化合物およびこれらの化合物の２．３の物理的
試験結果を第１４表にまとめて示す。

５−メチル−２３−ジフェニルビロールのＮ−第１ ５表 ５−メチル−２，３−ジフェニルビロール（Ａｒｓｔ、
　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　１９巻、１８７１−１８８５頁、１
９６６年）５ミリモル（１，１７ｇ）、トルエンスルホ
ン酸メチルエステルまたは臭化アルキル５゜５ミリモル
および臭化テトラブチルアンモニウム１ミリモル（０，
３２ｇ）にエーテ゛ル１０ｄおよび５０％ＮａＯＨ水溶
液５蔵を加える。２−メチル−３，４−ジフェニルビロ
ールのＮ−アルキル化の一般的操作法と同様にしてさら
に反応を行う。

得られた化合物およびそれらの化合物の物理試験結果を
第１５表にまとめて示す。

（以下余白） 丁に次の反ｈ６４こ１更用。

５−メチル−４５−ジフェニルピロール−３第１６表 ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル酢
酸エチルエステル製造の一般的操作法と同様にして、無
水トルエン２．５　ｔｎｌに溶解した５−メチル−２，
３−ジフェニルピロール（Ａｕｓｔ。

Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　１９巻、１８７１−１８８５頁、１
９６６年）または１−アルキル−５−メチル−２，３−
ジフェニルビロール８４ｂ−ｆ２．５ミリモルを、無水
トルエン２戚に溶解したジアゾ酢酸エチルエステル３．
７５ミリモル（０，４３ｇ）を反応せしめる。生成物を
カラムクロマトグラフィー（実施例１１７の場合シリカ
ゲル、ｎ−ヘキサン／エーテルｌ＋１またはその他の化
合物の場合Ａ２□０３ｎ−ヘキサン／エーテル９　＋　
１．５　）を行った後、油状物として得る。

得られた化合物およびこれらの化合物のＩＲ−測定結果
を第１６表にまとめて示す。

２−メチル−４５−ジフェニルビロール−３第１７表 （２−メチル−４，５−ジフェニルビロール−３−イル
）酢酸エチルエステルまたは（ｌ−アルキル−２−メチ
ル−４，５−ジフェニルピロール−３−イル）酢酸エチ
ルエステル０．６ミリモルのエタノール５戚溶液を加熱
沸騰せしめる。これに予じめ煮沸脱ガスした１０％ＫＯ
Ｈ水溶液３Ｉｄを滴下し、さらに還流下１時間加熱する
。今後、混合物を５％ＮａＣｆｆ１溶液ＬＯＯｄ中に注
ぎ、８％Ｈ，ＰＯ，酸性にしてエーテルで３回抽出する
。

有機相をＮ　ａ　、Ｓ　Ｏ，で乾燥して濃縮する。生成
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、■。

ｎ−ヘキサン／ニー１チル実施冷１２７−１３１の場合
１＋１または実施冷１３２−１３６の場合２＋１．２．
エーテル）により精製する。溶出液を数−に濃縮する。

ｎ−ヘキサンを加えた後、さらに濃縮して生成物を沈澱
せしめる。

得られた化合物およびこれらの化合物の物理試験結果を
第１７表にまとめて示す。

６−７１−ルー７−フェニル−２３−ジヒドロＣＨｚＣ
ｆｆｉｚ　２５ｍに溶解した芳香族置換９または非置換
α−ブロモアセトフェノン２０ミリモルに、非置換また
は芳香族置換７″２−ベンジルΔｌ−ビロリン２０ミリ
モルのエタノール５０ｍ１ｍ液を加え、室温で２４時間
攪拌する。引続いて飽和ＮａＨＣＯ，水溶液２０ｍ１２
を加え、さらに室温で２４時間攪拌する。混合物を５％
Ｎａ　Ｃｊ２溶液５００！Ｉｄｌ中に注ぎ、エーテル／
ＣＨ２Ｃ／２゜３＋１各１００１ｎ１で３回抽出する。

有機相をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、以下記載のよ
うに処理する。

＊α−ブロモー３−クロロアセトフェノン、α−ブロモ
−３４−ジメトキシアセトフェノン、α−ブロモ−３，
４−ジクロロアセトフェノンおよびα−ブロモ−４−フ
ェノキシアセトフェノンは市販品として入手できない。

これらは下記のようにして製造される。

３−クロロアセトフエ２ノン、３，４−ジメトキシアセ
トフェノン、３．４−ジクロロアセトフェノンまたは４
−フェノキシアセトフェノン２０ミリモル・のＣＨ，Ｃ
ｆ□　１５ｄおよびジオキサン１０戒溶液に臭素２０ミ
リモル（３，２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ　ｚ１０ｍ溶液を徐々
に滴下する。引続いてＣＨ２Ｃｌ！、□５０−を加え、
ＨＢｒを除去するために注意しながら５％Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｚ溶液で洗浄する。有機相をＮａ、ＳＯ，で乾燥して
濃縮する。残渣を直接上記のように２−ベンジル−Δ１
−ビロリン２０ミリモルと反応させる。

＊＊２−４−クロロベンジル　−Δ１−ピロ１ン 製造は２−ベンジル−Δ１−ピロリンと同様（Ｊ、　Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　５４巻、３９７１−３
９７６頁、１９３２年）。

＊＊２−４−メチルベンジル　−Δ１−ビロリン Ｍ　ｇ　０．１５モル（３，６ｇ）および塩化４−メチ
ルベンジル０．１５モル（２１，１ｇ）から無水エーテ
ル１５０ｄ中グリニヤール試薬を調製する。無水エーテ
ル１００ばに溶解した４−クロロブチロニトリル０．１
５モル（１５，５ｇ）を滴下した後、２時間加熱還流す
る。引続いてエーテルを留去し、無水キシレン２００−
を加える。さらに２時間加熱還流後、混合物に水冷下水
１００ｄを加え、希Ｈ，ＰＯ，で酸性にする。水相を水
冷下潮アンモニア水でアルカリ性にして生成する沈澱を
濾去する。濾液をＣＨ３Ｃｊ２ｚ　５０Ｉｎ１で３回抽
出し、沈澱をＣＨｔＣｌｚ　　１００ｒｔｄｌで洗浄す
る。ＣＨｚ　Ｃｌ　ｚ溶液を合わせてＮ　ａ　、Ｓ　Ｏ
，で乾燥し、濃縮する。

残渣から生成物を蒸留（沸点１１７°Ｃ１０，１１−ル
）により単離する。

収量：３．７ｇ（１４％） Ｃ１□Ｈ，、Ｎ　（１７３，３） ＩＲニジｍａｘ＝１６４０　（Ｃ＝Ｎ）、１６０５（Ｃ
＝Ｃ）ｃｌ’ ＊＊２−’４−メトキシベンジル　−Δ１−ビロユヱ Ｍ　ｇ　３．０モル（７２，９ｇ）および塩化４−メト
キシベンジル０．１５モル（２３，５ｇ）から無水エー
テル５００ｄ中４−メトキシベンジルマグネシウムクロ
リドを製造する。これを４−クロロブチロニトリル０．
１５モル（１５，５ｇ）とさらに反応させ、蒸留により
精製する。（沸点１４２°ｃ１０゜１　トル）。

収量：２．４ｇ（８％） Ｃ＋ｚＨ１ｓＮ　　（１８９，３） ｒＲ：ｖｍａｘ＝１６４０　　（Ｃ＝Ｎ）、　　１６１
０（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−’ ６−クロロまたは６−ニドロフエニルー２．３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン４ミリモルおよびアクリル酸メチ
ルエステル６ミリ を無水ジクロロエタン１６，ｄに溶解する。ＢＦ。

−エチルエーテル錯体０．　２　４　ｄを加えた後、室
温で１時間攪拌し、この間それぞれ１５分後にアクリル
酸メチルエステルおよびＢＦ３−エチルエーテル錯体同
量を再度加える。次いで混合物を１０％Ｎａ　ＣＩ！、
溶液１００ｄ中に注ぎ、エーテル／ＣＨ２Ｃｌｘ　３　
＋　１で２回抽出する。を機相をＮＬａ２ＳＯ，で乾燥
して濃縮する。残渣を以下記載のように処理する。

ロー１Ｈ−ピロ１ジンのビルスマイヤー・ホルミンフェ
ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンのビルスマ
イヤー・ホルミル化の一般的操作法と同様にして、無水
ベンゼン６ｄに溶解した対応するピロリジン６ミリ リモル（１．３２ｇ）およびＰＯＣＩ！．３６ミリモル
（０．９２ｇ）と反応せしめる。

対応するピロリジニルプロピオン酸メチルエステル１ミ
リモルのエタノール１０ｄ溶液を加熱沸騰せしめる。こ
れに予じめ煮沸脱ガスした１０％ＫＯ）ｌ水溶液５　ｍ
ｌを滴下し、還流下さらに５分間加熱する。今後、混合
物を５％ＮａＣ１溶液１００戚中に注ぎ、８％Ｈ．ＰＯ
．で酸性にしてエーテル／ＣＨ．Ｃｊ２□３＋１で３回
抽出する。有機相をＮ　ａ　２Ｓ　Ｏ．で乾燥し、濃縮
して記載のように処理する。

６　７−ジフェニル−２　３−ジヒド ジフェニル−２　３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニルア
クリル酸エチルエステル製造の一般的操作法と同様にし
て、無水ｃＨｚ　Ｃｚｓ　５ｄに溶解した対応するカル
ボアルデヒド２．５ミリモルを、臭化エトキシカルボニ
ルメチルトリフェニルホスホニウム２　５ミリモル（１
．０８ｇ）の無水エタノール４ｍｌ溶液およびナトリウ
ム７、５ミリモル（０．　　１１ｇ＞　と無水エタノー
ル３ｄから調整したナトリウムキシド溶液と反応せしめ
る。

３−　６　７−ジフェニル−２　３− ３−（ジフェニル−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジ
ン−５−イル）アクリル酸エチルエステルの鹸化の一般
的操作法と同様にして、エタノール５０成に溶解した対
応するピロリジニルアクリル酸エチルエステル１．２ミ
リモルをＫＯＨ水ｉｇ液１０ｄと反応せしめる。

対応するピロリジニルアクリル酸０．９ミリモルを無水
ＴＨＦ３０＋＋１に溶解する。無水エタノール１０蔵お
よび極く少量のｐｔｏｚ（代りにパラジウムを使用する
こともできる）を加えた後、オートクレーブ中１５バー
ルのもとに４時間水素添加する。この場合新しいｐｔｏ
２　（またはパラジウム）少量を数回加える。反応完結
後（薄層クロマトグラフィー：シリカゲル、ＴＨＦ）触
媒を濾去し、溶媒を留去して生成物を単離する。

アｉ−ルメチルエー−ルの　　の− 無水ＣＨ．Ｃ１５ｒｎｌｌに溶解した対応するメトキシ
化合物０．５ミリモリを、ＢＢｒｔ　０．２０ｍｌの無
水ＣＨ２３ｍｌ溶液に一８０°Ｃで滴下する。混合物を
室温まで約８時間かけて温度上昇せしめる。

水３０戚を加えた後、エーテルで３回抽出する。

有機相を飽和Ｎａ　ＣＺ温溶液２回洗浄し、ＮａＳ０４
で乾燥して処理する。

得られた化合物およびこれらの化合物の物理試験結果を
下記第１８表ないし第２７表にまとめて示す。

（以下余白） 第１８表 第２０表 １　）　Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ■ ０巻、 　６７ １頁、 ９８６年 第１９表 （以下余白） 第２１表 第２２表 第２３表 （以下余白） １　）　Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ０巻、 ６７−２７ ■、 １９８６年 ２）生成物は純物質ではない。

さらに生成せずに次 の反応に使用。

（以下余白） １　）　Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−ＺｅｉｔｕＢ０巻、 ２６７−２７１ 頁、１９８６年 （以下余白） 第２４表 第２５表 （以下余白） （以下余白） （以下余白） 第２６表 第２７表 （以下余白） ＣＨｔ　Ｃ１ｔ　２５雁に溶解したα−クロロ−４−フ
ルオロアセトフェニン２０ミリモルに、２−ベンジル−
４４−ジメチル−Δ１−ピロリン２０ミリモルのエタノ
ール２５ｍ１溶液を加え、浴温７０°Ｃで２４時間撹拌
する。引続いて飽和ＮａＨＣＯｚ水溶液２０Ｉｎ１を加
え、同温でさらに２４時間攪拌する。混合物を５％Ｎａ
　Ｃｊ２溶液５００　ｄ中に注ぎ、エーテル／ＣＨ２Ｃ
ｌ□Ｓ＋１それぞれ１００ｄで３回抽出する。有機相を
Ｎａ２Ｓ’Ｏ。

で乾燥する。生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａ１
２０３．ｎ−ヘキサン／エーテル９＋１）で精製して油
状物として得る。

収量１．１ｇ（５１％） Ｃａｌ　Ｈ２ＯＦＮ　（３０５，４） ＩＲ：　ｖｍａｘ　＝１６０５（Ｃ＝Ｃ：）　ｃｍ）１
−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）　＝１．２８　（ｓ、６）１．
−ＣＬ）、２．７８（ｓ、２ＬＣ−１）、３．７１（ｓ
、２８．Ｃ−３）、６．６４（ｓ、ＬＨ，ｃ−５）。

６．７５−７．６０（ｍ、９Ｈ，芳香族）せしめる。

収量：０．９ｇ　（３０％） 融点＝１８６°Ｃ Ｃ２□Ｈ２゜ＦＮＯ（３３３，４） ＩＲ：　ｖｍａｘ＝１６４５（Ｃ＝Ｏ）、１６１０（Ｃ
＝Ｃ）　ｃｍ’Ｈ−ＮＭＲ：　　δ（ｒｒｐｍ＞＝１．
３３Ｃｓ、６Ｈ，−ＣＨｚ）、２．８３（ｓ、２ＨＣ−
１）、４．１８（ｓ、２８．Ｃ−３）、６．９０−７．
４４　（ｍ、９Ｈ，芳香族）　、９．３８（ｓ、１Ｈ，
−ＣＨｏ）ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
リジンのビルスマイヤー・ホルミル化の一般的操作法と
同様にして、無水ベンゼン９雌に溶解した土−ｙ−９ミ
リモルをむずいＤＭＦ２７ミリモル（１゜９７ｇ）およ
びＰＯＣＬ　９ミリモル（［３８ｇ）と反応せしめる。

カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン
／エーテル２＋１）により精製する。溶出液を濃縮して
生成物を沈澱３４ｖ） ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニルア
クリル酸エチルエステル製造の一般的操作法と同様にし
て、無水ＣＨｚ　Ｃｉｔ　　１５　ｍｌに溶ｈ’した６
ｖ２ミリモルを、臭化エトキシカルボニルメチルトリフ
ェニルホスホニウム２ミリモル（０，８６ｇ）の無水エ
タノール４ｄ溶液およびナトリウム６ミリモル（０，１
４ｇ）と無水エタノール３ｄとから調製したナトリウム
エトキシド溶液と反応せしめる。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ、）により精製する。溶
出液を濃縮すると生成物が泡状物として残る。

収量：０．３３ｇ　（４１％） 融点＝１５２°Ｃ Ｃｚｉ、１ｈ６ＦＮＯ□（４０３，５）ＩＲ：　ｖｍａ
に＝１７１５（Ｃ＝０）　１６２０（Ｃ＝Ｃ：）　ｃｍ
−’）１−ＮＭＲ：　δ（ｐｐｍ）＝１．２７（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、−０−ＣＨｚ−ＣＨ３）。

１．３３（ｓ、６Ｈ，−ＣＬ）、２．８６（ｓ、２Ｈ，
Ｃ−１）、４．００（ｓ、２Ｈ，Ｃ−３）、４．１９（
ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、−０−ＣＨｚ−（Ｊ１３）５．
９０　（ＡＢ、　１８．　Ｊ＝１６．４Ｈｚ、　＝ＣＢ
−Ｃｏ−）　、　６．８７−７．３４（ｍ、９肥芳香族
）、７．４８（ＡＢ、ｌｔｌ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、ピロ
リジン−ＣＨ，） 作法と同様にして、エタノール３０ｄに溶解した３４ｖ
Ｏ，６ミリモルを１０％ＫＯＨ水溶液６成と反応せしめ
る。

収量：０．２０ｇ　（８９％） 融点＝２４２°Ｃ ＣｚＪｚｚＦＮＯｚ　（３７５，４）計算値Ｃ７６，８
Ｈ５，９１Ｎ　３．７計測値Ｃ７６、Ｉ　Ｈ５，８１Ｎ
　３．３ＩＲ：　’　ｍａｘ＝３３００−２２００（Ｏ
）１）、１６８５．１６７０（Ｃ＝０）、１６００（Ｃ
＝Ｃ）　ｃｍ’− ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄδ−ＤＭＳＯ）　：　δ（ｐｐｍ）＝
１．２７（ｓ、６Ｈ，−ＣＬ）２．８４（ｓ、２Ｈ，Ｃ
−１）、４．０６（ｓ、２Ｈ，Ｃ−３）、５．９２（Ａ
Ｂ１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ　、　＝ＣＨ−Ｇｏ−）　、
　６；　８７−７．４１　（ｍ、　９Ｈ。

Ａｒｏｍ＋およびピロリジン−ＣＨ＝）ジフェニル−２
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニルアクリル酸エチルエ
ステル鹸化の一船釣操３−（６，７−ジフェニル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）アクリル
酸水素添加の一般的操作法と同様にして、３５ｖ　　Ｏ
。

３ミリモルを反応せしめる。触媒としてバラジムムを使
用する。生成物をｎ−ヘキサンで沈澱せしめる。

収量：０．０８ｇ　（７１％） 融点：１８２’Ｃ Ｃ２４Ｈ２４ＦＮＯＫ（３７７，５）計算値Ｃ７６，４
Ｈ６，４１Ｎ　３．７計測値Ｃ７５，８Ｈ６，５６Ｎ　
３．３ＩＲ：　ｖｍａｘ＝３３００−２４００（ＯＨ）
、１７１０（Ｃ＝０）、１６０５（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−’ ’Ｉ（−Ｎ搏Ｒ： δ（ｐｐｍ）　＝１．３０　（ｓ、　６Ｈ，−ＣＴｏ）
　、　２．２８−２．５８　（ｍ。

２Ｆｌ　−ＣＨｚ−ＧＯ−）、２．７３−３．０３（ｍ
、２Ｈ，ピロリジン−Ｃ１１□−）、２．８１（ｓ、２
Ｈ，Ｃ−１）、３．６８（ｓ、２Ｈ，Ｃ−３）。

６．７６−７．２８（ｍ、９Ｈ，ピロリジン芳香族）ピ
ロリンｔｂ＊２０ミリモルを、α−ブロモ−４−クロロ
アセトフェニン２０ミリモルとエタノール５０ｄ中反応
せしめる。カラムクロマトグラフィー（Ａｆ□０３＋ｎ
−ヘキサン／エーテル９＋１）により精製する。溶出液
を濃縮するとＩＷが油状物として残る。

収量：２．７９ｇ　（３６％） ＣｘＪｚｓＮＯ（３７９，５） ＩＲ：　ｖｍａｘ＝１６０５および１５９５　（Ｃ＝Ｃ
）　ｃｍ　−’’）ｌ−ＮＭＲ：　　δ（ｐｐｍ）＝１
．２８（ｓ、６１１．−ＣＨｘ）、２．７８（ｓ、２Ｈ
，Ｃ−１）３．７１（ｓ、２８．Ｃ−３）　、６．６５
（ｓ、　ＬＨ，Ｃ−５）　、６．７８−７．５７（ｍ、
１４Ｈ，芳香族） ピロリジン（土工） ６−アリール−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロリジン製造の一般的操作法と同様にして、２−ベ
ンジル−４，４−ジメチル−Δ１ジフェニルー２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンのビルスマイヤー・ホルミ
ル化の一般的操作法と同様にして、無水ベンガル６成に
溶解した土ｗ　６ミリモルを、無水ＤＭＦ　１８ミリモ
ル（１゜３２ｇ）およびＰＯＣｆ！、３６ミリモル（０
，９２ｇ）と反応せしめる。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ＣＨ２Ｃ−ｅｘ）により精製する。生成
物をエタノールで沈澱せしめる。

収量：０．９４ｇ　（３８％） 融点＝１３９°Ｃ ＣｚｅＨｚｓＮＯ□（４０７，５） ＩＲ：　ｖｍａｘ＝１６４５（Ｃ＝０）、１６０５およ
び１５９０（Ｃ＝Ｃ）　ａｍＨ−ＮＭＲ：　δ（ｐｐｍ
）’１．３０（ｓ１６Ｈ，−ＣＨ５）、２．８１（ｓ、
２ｆｌ、Ｃ１）、４．１７（ｓ、２Ｈ，Ｃ−３）、６．
８４−７．４７（ｍ、１４４１．芳香族）、９．４０（
ｓ、ｌｔｌ、−ＣＩＩＯ）活ノ嘗ヒ火（３４ｗ） ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニルア
クリル酸エチルエステル製造の一般的操作法と同様にし
て、８無水ＣＨｚ　ＣＩ！、ｚ　５　ｍｌに溶解した６
ｗ　　２ミリモルを、臭化エトキシカルボニルメチルト
リフェニルホスホニウム２ミリモル（０゜８６ｇ）の無
水エタノール４ｄ溶液およびナトリウム６ミリモル（０
，’１４ｇ）と無水エタノール３戚とから調整したナト
リウムエトキシド溶液と反応せしめる。カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、　　ＣＨ２Ｃｊ２□）により
精製する。ン容出液を濃縮すると生成物が泡状物として
残る。

収量：０．３３ｇ　（３５％） 融点：６９°Ｃ≦ Ｃ３□ｌＩ：ｌ　１ＮＯ３（４７７，６）ＩＲ：　ｖｍ
ａｘ＝１７０５（Ｃ＝Ｃ）、１６１０（Ｃ＝Ｃ）　ｃｍ
−’電Ｈ−ＮＭＲ：　δ（ｐｐｍ）＝１．２８（ｔ、３
１（、Ｊ＝７Ｈｚ、−０−ＣＨｚ−Ｃ）ｌ：ｌ）。

１．３３（ｓ、６Ｈ，−ＣＨ＊）、２．８６（ｓ、２Ｈ
，Ｃ−１）、４．００（ｓ、２Ｈ，Ｃ−３）１４．１９
（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７ｔｌｚ、−０−ＣＨｚ−ＣＨｔ）５
．９２　（ＡＢ、　１Ｈ，Ｊ＝１６ＦＩｚ、　＝ＣＨ−
Ｃｏ−）　、　６．８３−７．４４（ｍ、　１４Ｈ，芳
香族）、７．５６（ＡＢ、１１（、Ｊ＝１６Ｈｚ、ピロ
リジン−ＣＲ＝） フェニル　−７−フェニル−２３−ジヒドロ１Ｈ−ピロ
１ジン−５−イル　アクリル　（３５Ｗ） ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５
−イルアクリル酸エチルエステル鹸化の一般的操作法と
同様にして、エタノール３０ｍ２に溶解した３４ｗ０．
６ミリモルを１０％ＫＯＨ水溶液６ｄと反応せしめる。

収量：０．２３ｇ　（８５％） 融点：１９８’Ｃ Ｃ３゜Ｈ２ＪＯ３（４４９，５）　　計算値Ｃ８０，２
ｆｔ　６．０５　Ｎ　３．１計測値Ｃ７９，９Ｈ６，０
７Ｎ　２．７ＩＲ：　ｖｍａｘ＝３３００−２２００（
ＯＨ）、１６７５（Ｃ＝０）４５９０（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−
’ ’）Ｉ−ＮＭＲ（ｄδ−ＤＭＳＯ）　：　δ（ｐｐｍ）
・１．２７（ｓ、６Ｈ，−ＣＨｚ）。

２．８３（ｓ、２Ｈ，Ｃ−１）、４．０６（ｓ、２Ｈ，
Ｃ−３）、５．９２（ＡＢ　１Ｈ，Ｊ＝１６．２）１ｚ
＝ｃＦＩ−Ｃｏ−）、６．８６−７．５７（ｍ、１５■
、芳香族およびピロリジン−ＣＨ・）フェニル　−７−
フェニル−２３−’；ヒ　ロー１Ｈ−ピロリジン−５−
イル　プロピオン　（ｉ１工） 芳香族置換３−（６，７−ジフェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）アクリル酸水素添加
の一般的操作法と同様にして、１５ｗ０．３ミリモルを
反応せしめる。触媒としてパラジウムを使用する。生成
物をｎ−ヘキサンで沈澱せしめる。

収量：０．１０ｇ　（７４％） 融点：１４９’Ｃ Ｃ３゜Ｆ１２９ＮＯ３（４５１，６）　　計算値Ｃ７９
，８Ｈ６，４７Ｎ　３．１計測値Ｃ７９，５Ｈ６，６１
Ｎ　２．７ＩＲ：　ｖｍａｘ＝３３００−２４００（Ｏ
Ｈ）、１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６０５および１５９５（
Ｃ＝Ｃ）　ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ：　　δ（ｐｐｍ）＝１．２９（ｓ、６Ｈ
，−ＣＨ５）　、２．３４−２．６３ｍおよび（ｍ、　
２Ｈ，−ＣＯ−）　、　２．７７−３．０６（ｍ、　２
１．　ピロリジン−ＣＦＩ２−）　、２．８３（ｓ、２
ｆｌ、Ｃ−１）　、３．６９（ｓ、２Ｈ，Ｃ−３）、６
．８５−７．４７（ｍ４４Ｈ，芳香族）実ｌ已１亀ユ」
− ２−２２−ジメチル−６−４−フェニキシフェニル　−
７−フェニル−２３−ジヒドロ−ジフェニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル酢酸エチルエステル製造
の一般的操作法（２０１頁参照）と同様にして、無水ト
ルエン３　ｍｌに溶解した６−（４−フェノキシフェニ
ル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリ
ジン１ｗ２．５ミリモルを、無水トルエン３ＩＩ１１に
溶解した２−ジアゾプロピオン酸エチルエステル４ミリ
モル（０，５１ｇ）と反応せしめる。カラムクロマトグ
ラフィー（Ａｊ２２０．、ｎ−ヘキサン／エーテル９＋
１）により単離する。溶出液を濃縮して残る油状生成物
（０，４５ｇ）は純物質ではない。これを精製せずに次
の反応に使用する。

ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル酢
酸エチルエステル鹸化の一般的操作法と同様にして、エ
タノール１０蔵に溶解した不純物を含む５４ａ　（０，
４５ｇ）を１０％ＫＯＨ水溶液５ｄと反応せしめる。鹸
化時間は９０分間である。カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ジイソプロピルエーテル）により精製する
。

収１：　９０　ｍｇ 融点＝１８６°Ｃ Ｃ１゜ｎｚ＋Ｎｏ３（４ｓｔ、６） ＩＲ：　ｖｍａｘ＝３３００−２４００（ＯＨ）、１７
１０（Ｃ＝０）、１６０５および１５９５　（Ｃ＝Ｃ）
　ＣＴ１１−　’１１１−ＮＭＲ：　　δ（ｐｐｍ）□
１．２３（ｓ、３Ｈ，−ＣＨ＊）、１．３２（ｓ、３）
１．−Ｃ）１３）　、　１．４８　（ｄ、　３８．　Ｊ
＝７Ｈｚ、　ＣＨｚ−ＣＨ＜）　、　２．７２．２．９
１（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、Ｃ−１）、３．８
１（ｓ、２Ｈ，Ｃ−３）。

３．９６（ｑ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、−Ｃ１ｌ＜）、６．
８１−７．５０’　（ｍ。

１０Ｈ９芳香族） ５６ａ）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿１＿２−アルキル基、Ｒ
   ＾２は水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿１＿２−アルキル基
   を意味するか、または Ｒ＾１およびＲ＾２はそれらが結合している炭素原子お
   よび窒素原子と共に、場合によってはイオウヘテロ原子
   またはカルボニル基を含んでいることができ、かつ場合
   によってはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基１ないし２個で
   置換されていることができる５ないし８員環を形成し、 残基Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の２個はそれぞれ互い
   に無関係に水素原子；Ｃ＿５−Ｃ＿８−シクロアルキル
   基；Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２−アルキル基、または場合によ
   ってはハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   コキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基
   またはフェノキシ基から選択された残基１個または２個
   によって置換されたアリール基、残基Ｒ＾３、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５の第三番目の残基は−ＣＨＯ、−ＣＯ＿２Ｈ
   、−ＣＯＳＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基またはＡ−Ｘ（
   式中、Ａは場合によっては酸素ヘテロ原子またはカルボ
   ニル基によって中断されていることができる直鎖または
   分枝鎖Ｃ＿１−Ｃ＿８−アルキレン基、またはＣ＿２−
   Ｃ＿８−アルケニレン基、 ＸはＣＯ＿２Ｈ、ＳＯ＿３Ｈ、ＣＨＯ、ＯＨまたはＳＨ
   を意味する）で示される基を意味する〕で示される薬物
   療法に使用するための置換されたピロール化合物、なら
   びに医薬として許容されるその塩類およびエステル。
2. （２）式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は請求項１）で述
   べた意味であり、 Ｒ＾６およびＲ＾７は互いに無関係に水素原子またはＣ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキル基を意味する）で示される請求
   項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の２個の残基が、場
   合によってはハロゲン原子とりわけフッ素原子または塩
   素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   −アルコキシ基、ヒドロキシ基およびフェノキシ基から
   選択された残基１個または２個によって置換されたフェ
   ニル基、 第三番目の残基がＡ−Ｘ （式中、ＡはＣ＿１−Ｃ＿８−アルキレン基またはＣ＿
   １−Ｃ＿８−アルケニレン基、 ＸはＣＯ＿２Ｈを意味する）である式 I ａで示される
   請求項２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１およびＲ＾２が互いに無関係にＣ＿１−Ｃ
   ＿１＿２−アルキル基、 残基Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の２個が、場合によっ
   てはハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルコキシ基、ヒドロキシ基およびフェノ
   キシ基から選択された残基１個または２個で置換された
   フェニル基、 残基Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の第三番目の残基が水
   素原子またはＡ−Ｘ （式中、ＡはＣ＿１−Ｃ＿６−アルキレン基またはＣ＿
   ２−Ｃ＿６−アルケニレン基、 ＸはＣＯ＿２ＨまたはＳＯ＿３Ｈを意味する）である式
   I で示される請求項１記載の化合物。
5. （５）（２，２−ジメチル−６，７−ジフェニル−２，
   ３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）酢酸およ
   び ３−〔２，２−ジメチル−６−（４−フェノキシフェニ
   ル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリ
   ジン−５−イル〕プロピオン酸である請求項１記載の化
   合物。
6. （６）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は共同して、場合によって
   はイオウヘテロ原子またはカルボニル基を有することが
   でき、かつ場合によってはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基
   １ないし２個で置換されていることができる５ないし８
   員環を形成し、 残基Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の２個はそれぞれ請求
   項１ないし３のいずれか１項で述べた意味を有し、第三
   番目はＡ−Ｘ （式中、Ａは場合によっては酸素原子またはカルボニル
   基で中断されていることができる直鎖または分枝鎖Ｃ＿
   ３−Ｃ＿８−アルキレン基、または直鎖または分枝鎖Ｃ
   ＿３−Ｃ＿８−アルケニレン基を意味し、 Ｘは請求項１で述べた意味を有する）を意味するかまた
   は Ｒ＾１ないしＲ＾３は請求項４で述べた意味を有する〕
   で示される置換されたピロール化合物。
7. （７）場合によっては常用の医薬として許容される助剤
   および／または添加剤と混合して請求項１ないし６のい
   ずれか１項記載の化合物少なくとも１種を含有する薬剤
   。
8. （８）請求項１記載の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾５は前記に同じ。）の置換された
   ピロール化合物、その医薬として許容される塩類および
   エステルの製造法であって、 （Ａ）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、環中のＣＨ＿２基の一つはイオウまたはカルボ
   ニル基で置き換えられていても良く、ｎは１ないし３の
   整数であり、Ｒ＾６およびＲ＾７は独立に水素原子かＣ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ＾３は前記に同じ。 ）の化合物を、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ＾４およびＲ＾
   ５は前記に同じ。）の化合物を反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾３〜Ｒ＾７およびｎは前記に同じ。）を製
   造し、場合によりＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の置換基
   の第三番目の意味に相当する基を場合により多段ステッ
   プにおいて得られた化合物へ導入し、それによって一般
   式 I においてＲ＾１およびＲ＾２がそれらが結合して
   いる炭素原子および窒素原子と共に、場合によってはイ
   オウヘテロ原子またはカルボニル原子を含んでいること
   ができ、かつ場合によってはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基
   １ないし２個で置換されていることができる５ないし８
   員環を形成し、Ｒ＾３〜Ｒ＾７は前記に同じである化合
   物を得るか、または （Ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキルであり、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５の２個は前記に同じであり
   、第三番目の残基は水素原子である。）の化合物を、一
   般式Ｒ＾１−Ｘ（式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿１＿２ア
   ルキルであり、Ｘは適当な脱離基である。）の化合物で
   アルキル化し、必要により、置換基Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
   びＲ＾５の三番目の意味に相当する基を場合により多段
   ステップにおいて導入し、一般式 I ：▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾５は前記に同じ。）の化合物を得
   ることを特徴とする前記方法。
9. （９）ｉ）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは１ないし３の整数であり、Ｒ＾６およびＲ
   ＾７は独立に水素原子かまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   基であり、Ｒ＾３は水素原子か、Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロ
   アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル基、または場
   合によってはハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシ、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルもしくはフ
   ェノキシよりなる群から選ばれた１個または２個の置換
   基により置換されているアリール基である。）の化合物
   を、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒ＾４はＲ＾３と
   同じ意味を有し、Ｒ＾５は水素原子である。）と反応さ
   せ、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびｎは前
   記に同じであり、Ｒ＾５は水素原子である。）の化合物
   を製造し、または ｉｉ）Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびｎがｉ）と同じで
   ある一般式IIの化合物を一般式III（式中、Ｒ＾５は水
   素、Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿
   ２アルキル、または場合によりハロゲン、ニトロ、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキルまたはフェノキシよりなる群から選ばれた１個ま
   たは２個の置換基により置換されているアリール基であ
   り、Ｒ＾４は水素である。）と反応させ、一般式IV（式
   中、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびｎは前記に
   同じであり、Ｒ＾４は水素である。）の化合物を製造し
   、または ｉｉｉ）Ｒ＾６、Ｒ＾７およびｎが前記同じであり、Ｒ
   ＾３が水素である一般式IIの化合物を、一般式III（式
   中、Ｒ＾４およびＲ＾５は独立に、水素、Ｃ＿５−Ｃ＿
   ８シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル、また
   は場合によりハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシ、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルもしくはフ
   ェノキシよりなる群から選ばれた１個または２個の置換
   基により置換されているアリール基である。）の化合物
   を反応させ、一般式IV（式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   、Ｒ＾７およびｎは前記に同じであり、Ｒ＾３は水素で
   ある。）の化合物を製造し、 所望により、ｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）によって得ら
   れた化合物へ、メチロール基、酢酸エステル基、ギ酸チ
   オエステル基またはアシル基を導入し、さらに所望によ
   り還元、エステル分解、ウイッチッヒ反応、水素化また
   はそれらの組合せによって置換基Ｒ＾３、Ｒ＾４または
   Ｒ＾５の所望の基へ変換することを特徴とする請求項８
   記載の方法。
10. （１０）アルキル化後アルキルエステル基を導入し、さ
    らに所望により還元、エステル分解、ウイッチッヒ反応
    、水素化またはそれらの組合せによって置換基Ｒ＾３、
    Ｒ＾４またはＲ＾５の所望の基へ変換することを特徴と
    する請求項８記載の方法。