JPH03502097A - Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＡＦ拮抗薬−抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法 発明の背景 本発明は、あるジアリールテトラヒドロフラン、ジアリールテトラヒドロチオフ ェン、トリアゾーロベンゾジアゼビン又はチェノトリアゾーロジアゼピン誘導体 と抗ヒスタミン剤との組合せ及びアレルギー反応治療へのそれらの使用に関する 。

広範スペクトルの強力な生物学的活性’ｋＷするいくつかの仲介体がアレルギー 反応中に放出される。これらの仲介体の中で主要なものはヒスタミン、ロイコト リエン及び血小板活性化因子（ｒＡＦ）である。

従って、仲介体の効釆を抑制する化合物がアレルギー反応の治療に関心をもたれ ている。例えば、数多くの抗ヒスタミン剤がＢＬ術上公知である。クロルフェニ ラミン、プロムフエニラミン、フレマスチン、ケトチフエン、アブタデイン、ロ ラタデイン及びチルツェナディンは、巾象の又はまもなく入千司乾になる抗ヒス タミン剤の？Ｖである。

様々な化合物がＰＡｔ’＠抗桑とし″″ＣＣ開示℃いる。

例えば、式Ｉｓ又はＩｂの化合物： 特表千３−５０２０９７　（４） Ｒ・ Ｉａ　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＪ。

（式中Ｒ＋、Ｒｔ、　Ｂｓ、Ｒ＠、　Ｒｔ、Ｒａ、Ｒｕ、Ｈｒｏ及びＡ”は下記 に定義する）は、サイエンス（５ｃｉｅＫｃｅ　）、２２６巻１４５４負（１９ ８４）及びドイツ公開公報第３５０２３９２Ａ１号にＰＡＦ拮抗剤として細氷さ れている。

式■の化合物： ■ （式中、Ｒ”　Ｒ，”、　Ａｙ、　Ａｙ’及びＸは、下ｋｍ足叡するンも又、ビ ッツ（Ｈｉｆｔｓ）等の木国竹許第４．５３９，３３２号、第４，５９５，６９ ３号及びヨーロッパ竹許出ｊｉｉ躯０１５４８８７．４１号にＰＡＦ払抗剤とし て開示され℃いる。

抗ヒスタミン剤は、季節性鼻炎のようなある檄のアレルギー性障害の治療に有用 であることか案証されている。

しかし、抗ヒスタミン療法は、ぜん息のような複雑なアにすぎないことを示して いる。実際、モルモットにおいてアレルギー注気管支＆愉は、ヒスタミン、ロイ コトリエン及びＰＩ　Ｆによって別々に仲介される３ａ６＝１の振累から成るよ うに思われる。

ＰＡＦは、ヒスタミンと同様、気管支痙傘及び血管透過性先進を生ずる司Ｔｈｔ 注を有する。さらに、ＰＡＦは、ヒトならひに動物におい℃非特異的気管支反応 九進を鋳発する。

タウベイ（Ｔｏ％ν■υ等のプロスタグランジンに胸する第６回国踪会ａ録（イ タリア、フローレンスにおいて１９８６年６月３〜６日開催、９１４貞）は、Ｂ Ｎ１２６７Ｂ１．ひ次の御飯式の関係化合物を開示している：この化合物は、抗 ヒスタミン活性を示すといわれている。この発表は、又−ＰＡＦアセサー（／’ 　Ａ７−　ａ　Ｃａ　ｇ　ｈ　＃　ｒ　）１時間前に投与した、非活性用型の竹 異的ＰＡＦ−レセプタ一括抗薬Ｂ７Ｖ５２０２１（２ダ／〜ｐ、ｏ、におい１〜 １０％）とこの用意（１０Ｗｊ／〜ｐ、ｏ、うのＢＡｌｘ２６７の粘合は、有意 に気管支痙彎乞阻害した（−４５％ｐ〈０．０１）″と述べている。ＢＮ　５２ ０２１は次の構造を有するギンクゴライド（ｇｉ％ｋｇｏＬｉｄａ）　Ｂである ：上記のＰＡＦ括抗薬の代表回な例かＰＡＦ酩尋死亡を防止することが判明した が、オバルブミン感作マウスのような感作唾乳勤吻におけるアレルギー死亡（ア ナフィラキシ−ショック）を防止しないことも明らかになった。

クロルフェニラミン、フレマスチン及びケトチフエンのような抗ヒスタミン剤は 、オバルミン鋳導死亡を一部のみ防止した。

発明の龜景 今回、鳴乳ｔ４Ｉｔｍｒｃｈける仇俸−導死のようなアレルギー反応に対する元 金な体物又は少なくとも強化された保護が、このような咄乳動物に抗アレルギー 有効蓋の次の成分を投与することによって達成されることが意外にも判明した： （１１ＰＡＦ−柄抗薬 （ａｌ　　式Ｉａ又はＩｂ： Ｒ・ Ｉａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉａ〔式中、Ｒ１はＨ１炭Ｘ畝１ 〜４の低級アルキル、シクロプロピル、メトキシ、クロロ又はブロモ、に１はＢ 、クロロ又はブロモｆ−９わし、）（４及びＲ１′は１５」じ又は異なる基であ り、そｎぞれＨ１仄素数１〜４のアルキル又は炭素数１〜４を有するヒドロキシ アルキルから成る群から誦立的に返択する、又はＲ４及びＨｓはそれらが鮎貧し た窒素原子と共に、５．６又は７）（飽和環を衣わし、この環は任意に一〇−１ −Ｓ−１−Ｎｈ　−Ｘｔｔ　−Ａ’　＜（、’Ｂｓ）　　Ｄ’う’ｉｈ択シタへ ｆ　ロＪｌｉ’−子又はへテロ基を富有する； 外は０．１．２％３．４．５．６．７又は８を表わす；Ｒ６は１１１炭素ａ１〜 ３の低級アルキル、フェニル、ベンジル又はＣｔｌＯＲ’を弐わす； Ｒ７は〃又は炭素数１〜３のアルキルを表わし；Ｒ８，Ｒ−Ｒ１０及びＲ１１は 同じ又は異なる基であり、それぞれＢ、炭素数１〜３のアルキル、ノ・口、ニト ロ、シアン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフ ィニル、アルキルスルホニル、アルカノイルアミノ又はジアルキルアミノを独豆 凶に表し、ここでアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル スル不ニル、アルカノイルアミン又はジアルキルアミノの各アルキル部分は、炭 素数１〜３を含む、Ｒ′は炭素数１〜４のアルキルを表ス〕で示される化合物、 又はその薬剤学的に受容される塩又は溶媒和物；又は （６１式■： ■ 〔式中、ｘハ＜ｉ％ｓ％ｓｏ、又はＳＵ、であり、）〈１８及び７＜１３は同じ 又は興なる基であり、そｎぞれＢ。

炭素数１〜６の低級アルキル、ハロ、炭素数１〜６のハロ低級アルキル、ＣｕＮ Ｒ”Ｒ”、炭素数１〜６の低級アルケニル、炭素数１〜６０世敏アルキニル、Ｃ Ｌ）Ｒ”、Ｃυ０７１４％ＣＭ、ＵＲ”、Ｃ’ｌｉ＊ｈ　Ｒ”Ｒ１１、ｔ’ｌｉ 、　Ｓ　Ａ　１４、二〇又は（７Ｒ１１を−立的に表す、 Ａデ及びＪｒ’は同じ又は異なる基であり、それぞれピリル、フリル、ピリジル 、チェニル、シクロヘキシル、ナフチル又は次式の基を独立釣に表す、８１番 Ａ　１４及び／（Ｉｓは同じ又は異なる基であり、各々はＢ。

又は炭素数１〜６の低級アルキルを独旦的に表す；Ｒｌ’、　Ｒ’、Ｒ”％ｌ” ＆びに！ＯはｒＩ：又ｋｆ−ａｆするＭＹ：あ’）、各々はＥｌ−ＯＲ１４，− ５Ｒ＋４、−５ＯＲ”、−ｓｏ、ｘｇ４．−ｏｃｐ、、−５ＣＦ、　−／Ｖ　Ｋ 　１４Ｋ”　、　−ＵＣＩｉ、ＣＯ，ｘ　真４、−．５（Ｊ、／ＶＡＬ’ｊｔ　 ｌ！。

−ＣＯ，Ｒ１４、−ｈ（Ｒ１’）ＳＬ）、ＮＩｓ％ＣＵＲＬ４、ＳＯ，又はＣＮ ｆ独π的に訳し、又はＲ１＠とＲ”、Ｒ１７とＲ１１、Ｒ１とＲ１”又はＲ１’ とＲ和は共ｉｃ　−ＵＣＨ，（Ｊ−１−□ＣＢ、ＣＪｉｔ□−又は−〇　ＣＥｔ Ｃｌｉ、ＩＯｔ′４−架橋を共に六す〕で示さｎる化合物；および （２１クロルフェニラミン、プロムフエニラミン、タレマステン、ケトチフ二ン 、アザタジン、ロラタジン、ターフェナジン、セテリジン、アステミゾール、タ ジフイリン、レホカバステン、ジフエニヒドラミン、テメラスチン、エトログフ ェン、アクリバステン、アゼラスチン、エバステン、メクイタジン、及び３−ア ミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｂ−ジベンズ［６，／）イミダゾ［１，５−ｏ ］アゼピン〔ｌｌ’ＡＬ−８０１ＣＬ〕、 １−（２−エトキシエテル）−２−Ｃ４−メチル−１−ホモビベラジニルンペン ズイミタゾール（ＡＢ−２４１３）、 ２−（ジメチルアミノ）エチＡ／−２，３−ジヒドｔ２−４−メチルピリド−［ ３、２−／）−１、４−オキサゼピン−５Ｃ４Ｂ）−チオン［，４＃＊１１３２ ５］、またはこのような化合物の薬剤学的に受容される塩から成る群から選択す ることが好ましい抗ヒスタミン剤。

本発明はこのような組合せ！薬剤学的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤学 的組成物及び前記組成物の製造方法に関する。

式Ｉａ％１６又は■（上記）のＰＡＦ？ｉ！ｉ抗桑を抗ヒスタミン剤と組合せて 、アレルギー治療薬の製造に用いることも本発明に含ヱれる。

式ＩｅＬの化合物では、Ｒ’は好ヱしくはＣＭ、であり、Ｒｓは好ヱしくはクロ ロ又はブロモである。Ｒ１は好ましくはＢｙ又はＲ’Ｒ”１ｖＣＯ＜　ＣＥ、） ％テある。Ｒ４とｋ”はＥ、メチル、エチル又はヒドロキシエチルから選択する か、又はＲ４と、Ｉｌｌは一緒にモルホリノであることが好ｆしく、鴨は好まし くは２である。

不発明の方法又はＭｉ底物の１実施悪様では式！ａ又はＩｂの化合物は次の化合 物から選択する：８−クロロ−１−プロピル−６−フェニル−４Ｅ−ｘ−トリア ゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、ピン、 ド、 酸モルホリド、 又は 式１Ｇ又はＩｈの化合物が、 ゾジアゼピン（トリ７ゾラム）、又は であることが好ましい。

本発明の組成物の他の笑施急様では、ＰＩＦ拮抗薬が式Ｔｉｎ、ｎｂまたはＴｌ ｇで示される：〔式中、Ｘ、　Ｒｔ２．　Ｒｔｓ、Ａｔ及びＡ−は上記で定義し た通りである〕 Ａｙと２戸はｂ立的に２．４−ジメトキシフェニル又は３．４．５−ジメトキシ フェニルを表すことが好ヱしい。

Ｘは好ましくはＯ又はＳ、ｋｋも好ｆしくはＳである。

Ｒ”とＲ’は独立的にＲ又はＣ’Ｅ＊　馨弐すことが好ましい。

本発明の方法と組！！を物に用いるために適切な式■の化合物には、好ましくは それらのそれぞれのトランス形の２．５−ビス（３，４−ジメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、２．５−ビス（３，４，５−）ジメトキシフェニル）テト ラヒト日フラン、２．５−ビス（３゜４．５−トリメトキシフェニル）デトラヒ ドロチオフエン、及び２−（３−メトキシ−５−メチルスルホニル−４−プロポ キシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ンがある。このような化合物の３．４−ジメチル化形も考えられる。好ましい化 合物の１つはトランス−２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシ７エールンテ トラヒドロ７ラン（Ｌ−６５２，７３１）である。

本発明の方法と組成物に用いられる抗ヒスタミン剤はクロルフェニラミン、ケト テフエン、ロラタジン、ターフェナジン、タレマスチン及びアステミゾールから 成る群から選択することが好ましい。

発明の詳細な説明 弐Ｉ−とＩｈの化合物はそれらの製造方法と同様に、例えばドイツ公お公職第３ ５０２３９２，４１号及び米国特計第３，９８７，０５２号と嬉３，９８０，７ ９０号から公知である。

式■の化合物とこのような化合物の製造方法も例えば米国特許第４，５９５．６ ９３号と第４，５３９，３２２号及びミーロツバ特許出願第０１５４８８７，４ １号から公知である。

本発明には如何なる抗ヒスタミン剤も使用できる。過当な抗ヒスタミン剤には、 クロルフェニラミン、プロモフェニラミン、タレマスチン、ケトナフエン、アザ タジン、ロツタジン、ターフェナジン、セチリジン、アステドラミン、テメラス チン、エトラチフエン、アクリバステン、アゼラスチン、エバスチン、メクイタ ジン及び次の化合物、３−アミノ−９，１３６−シヒドローＩＢ−ジベンズＣｃ 、／）イミダゾ［１，５−ａ）アゼピン（Ｉｉ／ＡＬ−ｓｏＩＣＬ：）、 １−（２−エトキシエナル）−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベン ズイミダゾール（ｚＢ−ｚ４ｘ３〕、２−（ジメチルアミノ）エチル−２，３− ジヒドロ−４−メチルピリド−（３，２−／）−１，４−オキサゼピン−５（４ Ｂ）−チオン［ＡＢＲ−１１３２５１またはこのような化合物の薬剤学に受容さ れる塩がある。

本発明の届底物と方法ケ用いて、例えば季節的鼻灸、四季を通じての皿を惺鼻炎 、急性じんま疹、慢性じんま疹、アトピー皮ｍ炎、接触皮膚炎、そ５痒症、皿管 性浮騰、結族灸、慢社気管支炎、全身性アナフィラキシ−１ｍ清病、及び気管支 ぜん息のようなアレルギー性扉杏の油体に用いられる。

漫性気管支次及びアレルギー性鼻央ｙａ’有する思考に生ずるぜん息の特徴の１ つは、気道が物椎的、化学釣および楽ね学的作用剤に対して軸に感受性であるこ とである。

（気運反応Ａ度）。このような悪名は広範囲な刺激に対し１ｍ服な被検者よりも 大きな程匿の気管支＆諺を発現する。ＰＡＦｋエヒトにおける急性気管支割管の みでなく、非特異お持続性気道反応過度をも惹起する。肺炎Ｃ１ｓ％ｇ　ｉ鴨ｆ ｌａｍｍａｔｉｏ％）は気道ス応過度の確立に１景であると考えられる。ＰＡＦ 　ｋ工炎症の強力な仲介体であり、ヒスタミンを工血管透過を生ずる能力のため に、　ＰＡＦに工って開始される炎症過程を悪化させる。従り″Ｃ，単独のまた はヒスタミンと組合せたＰＡＦはぜん息と関連障害との病因に３ｉ喪な役割を来 すと考えられる。

我々の研北結果から明らかに、ＰＡＦの抑制は仇ヒスタｉン僚法の効力を高める のみでな（、抗ヒスタミン剤の付加的な新しい有用性を提供する。例えは、抗Ｐ ＡＦと抗ヒスタミン剤との併用はぜん息の原因の？＆［Ｋ有用であると考えられ る。

不＠明りＰＡＦ拮仇桑と抗ヒスタミン剤との組合せの仇アレルギー効果（工、下 記ｖＣ験方法によって＊証される：マウスにおけるｐＡｒ　ｕｓ死亡率と種々な 薬剤のインビボ抗ＰＡＦ粘性の評価ニ スイス−ウェブスター（Ｓｖｉａａ−Ｗａｂａｔｇｒ　）＊ＣＦＷマワス〔テヤ ールス　リバー（Ｃｈａｒｔｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　）　〕５〜ｌＯ匹／＃に尾＃脈 からウシ血清アルブミン言有生理食遣水０．５１中のＰＡＦを注入し、死亡を記 録した。

１００μｙ／Ｉ６，１５０μ？／＃及び２００μｆｌｋｌ用重のＰＡＦがそれぞ れ０．６０％及び１００九死亡単を生じ、死亡は３０分間以内に生じた。Ｌ　− ６５２，７３１（Ａ）。

ＷＥ８２０８６ＣＥ）、クロルフェニラミンＣＧ）及びケトチア　ｊ−ン（Ｄ） 　懸濁０．４　Ｘメチルセルロースビヒクルを。

ＰＡＪ’注入の３０分間前に腹腔内に注入した（０．５ｄ）。

ＰｈＦＷＫ、ｌｌ＃１時間以内に生じた死亡を記録し、結果は死亡軍（３）とし て丁紀第■表に表丁。

第１表 マウスでのｐＡＦａ導死亡率に対する種々な拮（５’Ｌ＃＆の効果なし　　　　 　−３８９５− Ａ　　　　　　５　　　　　６　　　８４Ｂ　　　　　　１　　　　　６　　　 ８４２　　　　　５　　　２０　　　　１．５ＣＩｏ　　　　　６　　　１００ 　　　　−Ｄ　　　　　　１．４　　　　８　　　１００　　　　−α：化ＯＳ はＰＡＦ（２００ｔｔｙ／ｋｌ）による＜、ｗ、試威の３０分間前にｉ、ｐ、投 与した。死亡は試験の１時間後に記録した。

マウスの感作とアナフィラキシ−死亡の誘導：チャールス　リバーからのスイス −ウェブスター雌ＣＦＷ７９ス（２０−３０ｔ）を７〜１４日閾順化させた。Ａ ＩｃｏＨ）ｓ　ケル１００ｍｆに吸着さぜたオバルブミン１．６〜を含む生理食 塩水０．５１Ｌｔを腹腔内に注入することによって、動物を感作した。感作の１ ０〜工５日間後に。

マウス（少な（とも６匹／＃）に生理食塩水０．５紅甲のオバルブミン１．６９ を尾静脈から静脈内注入した。感作した動物の１００％がｌＯ〜２０分関内に死 亡した。正常マウスへのオバルブばン注入は死亡を主じなかった。

化合物Ｌ−６５２，７３１（Ａ）、ＷＢ２２０８６　（Ｂ）、クロルフェニラミ ン（Ｃ）、　　ケトチフエン（Ｄ）及びタレマスチン（Ｅ）、ならびに組合ぜＡ ＋Ｃ，Ｅ十Ｃ，Ａ＋Ｄ、Ｅ＋ｎ、Ａ＋ｇｈびｎ十ｓをｏ、４％メチルセルロース ビヒクルに懸濁させた。組成？！Ｊ（下記第■表の左側欄に記載した童で投与） はアル１ばンによる試験の３０分前に個別Ｋまたは指定組合せで感作マウスに腹 腔内投与した。試験の１時間後に死亡を記録した。結果は下記第■表に記＠ｊる 。

第■表 生理食塩水　　　　　　　　　　　　３８　　　５Ａ（５０ｍ９／＃）　　　　 　　　　　　　　１６　　　　０ＢＣ５１１！７ｋｌ）　　　　　　　　　　　 　１１　　　　０Ｃ（３岬／ｋｌ）　　　　　　　　　　　　２４　　　　１６ Ａ（５０ｑ／ｎ）＋ｃＣ３ｎｉ／に９）　　　　　１９　　　　８４ＥＣ５ｑ７ Ｎ）＋ＣＣ３ＣＣ５１１１ｉ７　　　　　８　　　１００ｇ（０，２〜／＃）　 　　　　　　　　　　　１８　　　　４５Ａ（５０■／＃）＋Ｅ（ｏ、２ｑ／＃ ）　　　　１０　　　１ｏＯＢ　（５ｑ／ｋｌ　）　＋Ｅ　（０，２η／ｋｇ） 　　　　　８　　　１００ＤＣ０，１η／）ｅｌ）　　　　　　　　　　　　１ ４　　　　４０Ａ（５０今／ｋｌ）＋１）＜　０．１１４７Ｊｃｌ）　　　　　 ６　　　１００Ｂ（５ＪＷ／＃）＋Ｄ（０，１今／ｋｌ）　　　　　　８　　　 　９０（Ｂ：５ａ類の実験からプールしたデータ。

上記結果はＰＡＦ（２００μｉ／＃）の静脈内投与がマウスの１００％死亡を誘 導したことを実証する。腹腔内投与したＰＡＦ拮抗薬ＡとＢはそれぞれ２０１９ ／＃と１．５ＪＷ／＃のＥＤ！。値によるＰＡＦ誘導死亡に対する保繰を与えた （第１表）。

クロルフェニラミン、りＶマスチン及びケトテフェンのいずれもＰＡＦ誘導死亡 軍に影響を与えなかった（第１表）。

感作動物をオバルブミン靜脈内注入によって試験した場合に、！ｇ物の殆んど１ ００％か１０〜２０分以内に死亡した。それぞれ５０〜／＃と２ｏ■／路柱度の 用ｉで腹腔内投与した仇ＰＡＦ剤ＡとＢはこれらの動物の死亡からの保誦にまっ たく無効であった（第■表）。個別に投与した抗ヒスタミン剤りロロフェニラミ ン、フレマスチン及びケトチフェンは有翼な保護馨与えた（第■表）。

この保−は化合物、用量及び動物のバッチに依存して３０％〜７０％の範囲であ った。

非有匁蓋のＰＡＦ括抗◆を牛自効駕のりｐロフェニラミン、フレマスチンまたは ケトチフェンと同時投与した場合に、感作動物は抗涼肪尋此亡から児童に保農さ れたく第■弐ノ。非有効菫のＰＡＦ拮抗楽Ｂを半有匁電の個々の抗ヒスタミン剤 と粕せセた場合にも１０」様な相乗保徊が見られた（第■表）。

Ｆ　Ａ　／−’拮抗桑を抗ヒスタミン剤と一緒にまたは別々に用いることによっ て、不発明のＭ１底物を投与することができる。−！！２１ｊｍ形を用いるの２ ：１１好デしい。抗ヒスタミン剤の投与ｊｉ［は好ユしくに抗ヒスタミン剤の通 ″ｉｆＩ菫すなわち有＆）＊（Ｅ佑ａの約３５〜幻１００％であり、より好まし くは抗ヒスタミン剤Ｍ幼駕の約５０〜約１ｔ）０％である。ＰＡＦ拮抗桑はＰＡ Ｆ拮抗業の有幼菫ｃ、　ｂ　Ｄｍ　）の好ましく番工３５〜２００　’７ｏの− で、より好ましくは約５０〜Ｆ１１５０シ０の友で投与する。例えば、上記化合 物Ｂはモルモツ）　（ＰＡＦｆｆ５導気管支に＊）において０．１■／＃のＥ　 Ｉ）ｓａ　（ｐ、ｏ　、）　　を有する。同様に、上記化合物Ａとアルブラシラ ムはモルモットにおいてそれぞれ０．４Ｍ９／に９と３　Ｗ／に？のｈＤ、。＜ ｐ−ｏ、）を有ゴる。

組成物は柱口投与、静脈内投与等をすることができ、−ｈに個々の成分を投与す る作用形式で投与することができる。用量は使用する個々の化合物、投与形式及 び、被治療患者の症状の程度と重症度、年令及び全身状態のような升素（ｆｏｅ ｔｏｒ）Ｋ依存する主治医の判断に応じて、当然９１４節される。

本発明の組成物を１、例えば錠剤、カプセル、ビル、粉末、顆粒、弧困＃：村ユ ロ用浴欣もしくはサスペンション、座薬、経皮用組成物等のような単位剤形で投 与することかできる。このような熱形は蚊術上８昶の標準方法に従っ℃製造−！ ゛ることかできる。

本発明が述べる化合物から薬剤学的組成物を製造するために、不活性な、楽舜」 学的に受容さｎるキャリヤーは固体または液体のいずハかである。固体形製剤に は粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシュ剤及び座薬がある。固体キャ リヤーは希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、Ｓ！濁化剤、結合剤または錠剤崩 壊剤としても作用し５る、ｌａＬ類以上の智賞である。こｎはまた、被包剤（ａ ％ｃａｐａｓｌａ稟ｔａｇ　ａｇ−％をンでもありうる。粉剤では、キャリヤー は微粉状活性物質と混合される微籾状固体である。錠剤では、活性化合＊ン必要 な結合性を有するキャリヤーと、適当な割付で混合して、目的の形状とサイズに 圧縮底形する。粉剤と錠剤は活性成分を５〜約７０％含むことが好ましい。退的 な固体キャリヤーは炭翫マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、楯 、ラクトース、ペクチン、デキストリン、１１ゼラチン、トラガカントゴム、メ チルセルロース、ナトリウムカルボキンメチル−セルロース、低融点ワックス、 カカオバター等である。「製剤（ｐデー戸デａｔｉｏｎ）Ｊなる用語は、活性化 合物とカプセル形成キャリヤーとしての被色剤との組成物であつ″′ｃｒ１１８ ＋性成分（他のキャリヤーを宮むまたは含まないンがキャリヤーによって囲まれ 、キャリヤーと会合しているｍｇｐ＠を甘むものとする。カシュ剤も同様に苫１ れる。錠剤、粉剤、カシュ剤及びカプセル剤は経口投与に通した固体動形として 用いられる。

座薬の製造のため罠は、例えばｈは防散グリセリド又はカカオバターの混合物の ような低融点ワックスを最初に浴融し、この中に９−えは撹拌によって、活性成 分を均一に分散させる。次に浴融ｆ−１負混合智を便ヤ」なサイズの型に流し入 れ、酎すさせてＪｊＬ固さゼる。

数体形製剤には浴衣、サスペンション及びエマルジョンがある。例とし′Ｃは、 非れ口市江入用の水浴液又は水−７”ロピレングリコール＃＆液が挙げられる。

成体製剤を工、水を営むここもあるポリエチレングリコール及び／又はプロピレ ングリコール中の苗液として調合することもできる。軽口用に逸した水＃＆欲を 工水に活性成分を茄え、過当な着色剤、フレーバー、簀定剤、甘味剤、可溶化剤 及び増粘剤を任意に加えることによって製造される。経口用に適した水性サスペ ンションは微粉状活性成分を粘稠な物質と共に、すなわち天然ゴム、合成ゴム、 樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはその他 の周知の歴濁化剤と共に水中に分散させることによって製造される。

使用直前に経口投与用又は非経口投与用の成体形製剤に転化されるような固体形 製剤も含まれる。このような液体形には溶液、サスペンション及びエマルショア ｔＪ１ｈる。これらの特定の動体形１ｉ！４Ｊは単位剤形に形層して、このよう なものとして用いて、−回准体重率位を形成するのが最も便利である。または、 液体形への転化後に注射器、基サジまたは他の計量容器によって予定電の液体形 製剤’ｆｌｌｊ定することによって、複数回分の准体重が得られるよ５に、充分 な固体を形成することもできる。複数回分の液体１ｔ’にこのように製造する１ ａ台には、前記敏体凰の未使用部分は可ＩＩＥな分解を過らせるために、低温に （すなわち冷蔵下に）維持することが好ましい。液体形に転化することを意図し た固体形製剤は、活性成分の他に、＆味剤、着色剤、安定剤、人工及び天然甘味 剤、分散剤、増粘剤、’ＦｉＪ浴化剤等を含むことかでざる。成体形製剤の製造 に用いる＃ｙｔ縄は水、等張任水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコ ール等ならびにこれらの混合物である。用いる浴媒は当然投与れ路に関し℃適訳 される；例えば、多菫のエタノールを含む液体は非経口用に適さない。

薬剤学的製剤は単位剤形であることか好ましい。このような熱形で、製剤は適当 量の活性成分を含む単位量に分割される。単位剤系は包装製剤であり、包装は個 別蓋の製剤、例えば包装錠剤、カプセル及び、バイアルまたはアンプルに入った 粉剤である。単位剤形はカプセル、カシュ剤または錠剤自体であるか、またはこ れらのいずれかの適当Ｉｎ包装した形でもありうる。

組成物は５：恩に他のｆｔ１僚剤も含み５る。

投与量は患者の必景条件、仮治療症状の重症度及び用いる特定化合物に依存して 変化する。物足の状況に対する過当用量の決定は技術上の熟練のｍ凹円である。

一般に治療は化合物のｉ／１２］蓋未満である少量で開始する。その後、状況下 で最適幼果が祷られるまで用１’に少量ずつ増加させる。便利には、総−日ｌｔ を任意に畝Ｉ１ｇＩに分けて、−日中に投与することができる。

上記の特定実施態様に圓鳩して、不発明を説明したが、これの多くの代替、変更 及びｚ化は百業者に明らかであろう。このような代替、変更及び変化の丁べては 本発明の精神及び範囲内に入ることになる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　２年１０月２６日 特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６７１ 、発明の名称 ＰＡＦ拮抗薬−抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルヮース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　シェリンク・コーポレーシ ョン４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 （１）　補正書の翻訳文　　　　　　　１通　（適正なものは追＊）２、抗ヒス タミン剤と相乗的有効重量比で組合せた。下記式１ａ、Ｉ＆又は■で示されるＰ ＡＦ拮抗渠のアＶルギー治療薬製造への便用方法であって、（１）ＰＡＦ拮抗案 が （ａ）　　式■６又は■ｈ： １０、請求：Ａ２で定義した弐１ａ、Ｉｈ又は■で示されるＰＡＦ　＠抗薬と抗 ヒスタミン剤との相乗的■効重童比での組合せの抗アレルギー傅効童を含む、ア Ｖルギー反応の治４に通した薬剤学的組成物。

手続補正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 ＰＡＦ拮抗薬−抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住所 名　称　　シエリング・コーポレーション４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　　平成　２年　１月２２日　（発送日）６、補正の対象 （１）タイプ印書により浄書した明細書及び請求の範囲の翻訳文７、補正の内容 手続補正書（方式） 平成　３年　２月２０日 特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿２、発明の名称 ＰＡＦ拮抗薬−抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住所 名　称　　シェリング拳コーポレーション４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　　平成　２年　１月２２日　（発送日）６、補正の対象 （１）タイプ印書により浄書した補正書の翻訳文手続補正書 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６７１ 、発明の名称 ＰＡＦ拮抗薬−抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名　称　　シエリング・コーポレーショヒ、。

４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 （別紙） （１）請求の蛇口を次のとおり補正する。

「１．抗ヒスタミン剤と相乗的有効重量比で組合せた。下記式■α、Ｉ６又は■ で示されるＰＡＦ拮抗薬のアレルギー治療のための使用法であって。

ＰＡＦ拮抗薬が。

（６）式Ｘａ又はＩ番： Ｉ５　　　　　　　　　　Ｉｈ 〔式中、 ８１はＲ９炭素数１〜４の低級アルキル、シクロプロピル、メトキシ、クロロ又 はブロモであり　　； Ｒ”＆’１Ｂ、クロロ又をエブロモを表し。

Ｒ４とＲゝは同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ１炭素数１〜４のア ルキル又を工員素数１〜４のヒドロキシアルキルから選択するか、又は Ｒ４とＲ”　ｋ工それらに結合した窒素原子と共に、任意に−Ｏ＋、　−５−１ −ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ，）−から選択した他のへテロ原子父はへテロ基を宮む ５．６又は７員飽和環を表す； ％は０，１．２．３％　４．５．６．７又は８を表し； Ｒ”＆ＸＨ，炭素数１〜３の低級アルキル、フェニル、ベンジル又を５ＣＯＯＥ ’を表し；Ｒ７はＨ又Ｉ工炭素数１〜３のアルキルを懺し；Ｂａ、　Ｈ″、ＲＩ Ｇ及びＲ”は同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ，炭素数１〜３のア ルキル、ハロ、ニトロ、シフ／、　　）リフルオＣ！＋’チル、アルコキシ、ア ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイルアミノ 又はジアルキルアミノ′（！／表し。

ここでアルコキシ、アルキルチオ、７ｋｄＰｋスルフイニル、アルキルスルホニ ル、アルカノイルアミン又はジアルキルアミノの各アルキル部分は炭素数１〜３ である； Ｒ’ｋＺ炭ｇ１！１〜４のアルキルを表す〕又は （６）式■： ■ 〔式中、 Ｘはｏ、ｓ、ｓｏ又はＳＯ，であり、 Ｅ”とＲ″３　は同−又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ１炭素数１〜６ の低級アルキル。

ハロ、炭素数１〜６のハロー低級アルキル。

Ｃ０ＮＥ”Ｅ’ζ　炭素数１〜６の低級アルケニル。

炭素数１〜６の低級アルキニル、　ＣＯＥ’ζｃｏｏＲｓ４．　ｃ４ｏｎ”、Ｃ Ｈ２ＮＲ”Ｒ”、ＣＨＥＥＥ”、　＝０又はＯＲ１′を表し、 ＡｙとＡ？は同じ又は異なる基であり、それぞれ独二的にピリル、フリル、ピリ ジル、チェニル。

シクロヘキシル、ナフチル又ｉ工式： で示される基を表し、 Ｒ”とＲ”ｋＺ同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＢ又を工員素数１〜 ６の低級アルキルを表し。

Ｒ”、Ｅ”、Ｅ”　、　Ｅ”及びＥ−ｋ１同じ又を工具なる基であり、それぞれ 独立的にＨ，−０Ｒ１４、−８Ｒ１４゜−８ＯＥ”、−８ｏ、Ｒ”、−０ＣＦ、 、−８ＣＦ、　。

−ＮＥ”Ｅ”、−０ＣＲ，ＣＯ，Ｒ”、−３ｏ、ＮＲ”Ｒ”。

−ＣＯ，Ｅ１４、−Ｎ　（Ｒ”　）　Ｓ　Ｏ，Ｒ”、　ＣＯＲ”、ＮＯ！又はＣ Ｎ、であるか、又を工 橋を表す〕 で示される化合物 である使用法。

２、請京項ｌで定義した式Ｉａ、Ｉｈ又を工■で示されろＰＡＦ拮抗渠と抗ヒス タミン剤との相乗的有効重量比での組合せの抗アレルギー有効量を含む、アレル ギー反応の治療に適した薬剤学的組成物。」 以上 国際調査報告 国際調査報告 細Ｉ−のＩ椿止ＩＡ陰−（峰＠＾Ｎ・ＰＣＴ）ＵＳ８９／○１６７１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の要素： （１）ＰＡＦ拮抗薬 （ａ）式Ｉａ又はＩｂ： ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｉａ▲数式、化学式、表などがあります▼ Ｉｂ〔式中、 Ｒ１はＨ、炭素数１〜４の低級アルキル、シクロプロピル、メトキシ、クロロ又 はブロモであり、Ｒ２はＲ４Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又はハロを表し、Ｒ３は Ｈ、クロロ又はブロモを表し、 Ｒ４とＲ５は同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、炭素数１〜４のア ルキル又は炭素数１〜４のヒドロキシアルキルから選択するか、又はＲ４とＲ６ はそれらに結合した窒素原子と共に、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−Ｎ （ＣＨ３）−から選択した他のヘテロ原子又はヘテロ基を含む５、６又は７員飽 和環を表す； ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８を表し；Ｒ６はＨ、炭素数１〜３ の低級アルキル、フェニル、ベンジル又はＣＯＯＲ′を表し； Ｒ７はＨ又は炭素数１〜３のアルキルを表し；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は 同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、炭素数１〜３のアルキル、ハロ 、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル スルフイニル、アルキルスルホニル、アルカノイルアミノ又はジアルキルアミノ を表し、ここでアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス ルホニル、アルカノイルアミン又はジアルキルアミノの各アルキル部分は炭素数 １〜３である； Ｒ′は炭素数１〜４のアルキルを表す〕で示される化合物又は、化合物Ｉａ又は Ｉｂの薬剤学的に受容される塩もしくは溶媒和物、又は（ｂ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩ〔式中、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、 Ｒ１２とＲ１３は同一又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、炭素数１〜６ の低級アルキル、ハロ、炭数数１〜６のハロ−低級アルキル、ＣＯＮＲ１４Ｒ１ ５、炭素数１〜６の低級アルケニル、炭素数１〜６の低級アルキニル、ＣＯＲ１ ４、ＣＯＯＲ１４、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ２ＳＲ１４＝ Ｏ又はＯＲ１５を表し、ＡｒとＡｒ′に同じ又は異なる基であり、それぞれ独立 的にピリル，フリル、ピリジル、チエニル、シクロヘキシル、ナフチル又は式： ▲数式、化学式、表などがあります▼ で示される基を表し、 Ｒ１４とＲ１５は同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ又は炭素数１〜 ６の低級アルキルを表し、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同じ又 は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＳＯＲ１ ４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＣＨ２ ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ ２Ｒ１９、ＣＯＲ１４、ＮＯ２又はＣＮ、であるか、又は Ｒ１６とＲ１７、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１８とＲ１９又はＲ１９とＲ２０は共に− ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４−架橋を表 す〕 で示される化合物；及び （２）抗ヒスタミン剤 から成る組合せの抗アレルギー有効量を投与することから成る哺乳動物における アレルギー反応の治療方法。 ２．抗ヒスタミン剤と組合せた、下記式Ｉａ、Ｉｂ又はＨで示されるＰＡＦ拮抗 薬のアレルギー治療薬製造への使用法であって、 ＰＡＦ拮抗薬が、 （ａ）式Ｉａ又はＩｂ： ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｉａ▲数式、化学式、表などがあります▼ Ｉｂ〔式中、 Ｒ１はＨ、炭素数１〜４の低級アルキル、シクロプロピル、メトキシ、クロロ又 はブロモであり； Ｒ２は▲数式、化学式、表などがあります▼又はハロを表し；Ｒ３はＨ、クロロ 又はブロモを表し、 Ｒ４とＲ５は同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、炭素数１〜４のア ルキル又は炭素数１〜４のヒドロキシアルキルから選択するか、又はＲ４とＲ５ はそれらに結合した窒素原子と共に、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−Ｎ （ＣＨ３）−から選択した他のヘテロ原子又はヘテロ基を含む５、６又は７員飽 和還を表す； ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８を表し；Ｒ６はＨ、炭素数１〜３ の低級アルキル、フェニル、ベンジル又はＣＯＯＲ′を表し； Ｒ７はＨ又は炭素数１〜３のアルキルを表し；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は 同じ又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、炭素数１〜３のアルキル、ハロ 、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル スルフイニル、アルキルスルホニル、アルカノイルアミノ又はジアルキルアミノ を表し、ここでアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス ルホニル、アルカノイルアミン又はジアルキルアミノの各アルキル部分は炭素数 １〜３である； Ｒ′は炭素数１〜４のアルキルを表す〕で示される化合物又は、化合物Ｉａ又は Ｉｂの薬剤学的に受容される塩もしくは溶媒和物； 又は （ｂ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩ〔式中、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、 Ｒ１２とＲ１３は同一又は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、炭素数１〜６ の低級アルキル、ハロ、炭素数１〜６のハロ−低級アルキル、ＣＯＮＲ１４Ｒ１ ５、炭素数１〜６の低級アルケニル、炭素数１〜６の低級アルキニル、ＣＯＲ１ ４、ＣＯＯＲ１４、ＣＨ２ＯＲ１４、ＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ２ＳＲ１４、 ＝Ｏ又はＯＲ１５を表し、ＡｒとＡｒ′は同じ又は異なる基であり、それぞれ独 立的にピリル、フリル、ピリジル、チエニル、シクロヘキシル、ナフチル又は式 ： ▲数式、化学式、表などがあります▼ で示される基を表し、 Ｒ１４とＲ１５は同じ又に異なる基であり、それぞれ独立的にＨ又は炭素数１〜 ６の低級アルキルを表し、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同じ又 は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＳＯＲ１ ４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＯＨ２ ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ ２Ｒ１５、ＣＯＲ１４、ＮＯ２又はＣＮ、であるか、又は Ｒ１０とＲ１７、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ１５とＲ１９又はＲ１９とＲ２０は共に− ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４−架橋を表 す〕 で示される化合物 である使用法。 ３．抗ヒスタミン剤を クロルフエニラミン、ブロムフエニラミン、クレマスチン、ケトチフエン、アザ タジン、ロラタジン、ターフエナジン、セチリジン、アステミゾール、ダシフィ リン、レボカバスチン、ジフエンヒドラミン、テメラスチン、エトラチフエン、 アクリバスチン、アゼラスチン、エパスチン、メクイタジン、３−アミノ−９， １３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｅ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼビン 、１−（２−エトキシエチル）−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ベ ンズイミダゾール、２−（ジメチルアミノ）エチル−２，３−ジヒドロ−４−メ チルピリド−〔３，２−ｆ〕−１，４−オキサゼピン−５（４Ｈ）−ナオン、ま たはこのような化合物の薬剤学的に受容される塩から選択することを特徴とする 請求項２記載の使用法。 ４、ＰＡＦ拮抗薬が式Ｉａ〔式中Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ３はクロロ又はブロモ であり、Ｒ２はブロモ又はＲ４Ｒ５ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−である〕で示される化 合物であるここを特徴とする請求項３記載の使用法。 ５．式Ｉａ又はＩｂの化合物を、 ８−クロロ１−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ 〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン８−クロロ−１−メチル−６−（ｏ−フルオロフ ェニル）−４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン １−メチル−６−フェニル−４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ペ ンゾジアゼピン ８−クロロ−１−プロピル−６−フェニル−４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ 〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン８−クロロ−１−イソプロピル−６−フェニル− ４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン ８−クロロ−１−エチル−６−フェニル−４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ〕 〔１，４〕ペンゾジアゼピン１−メチル−６−フェニル−８−（トリフルオロメ チル）−４Ｈ−８−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン ６−クロロ−１−メチル−６−（ｏ−クロロフェニル）−４Ｈ−８−トリアゾロ 〔４，３−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１， ２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオン酸モ ルホリド ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１， ２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオンアミ ド４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−６Ｈ−チエノ〔３，２− ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロ ピオン酸モルホリド 又は ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１， ２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼビン−２−プロピオン酸ジ エチルアミド から選択することを特徴とする請求項１又は２記載の使用法。 ６．式Ｉの化合物が ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１， ２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオン酸モ ルホリドであることを特徴とする請求項１又は２記載の使用法。 ７．ＰＡＦ拮抗薬が式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃ：▲数式、化学式、表などがあ ります▼ＩＩａ▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩｂ▲数式、化学式、表 などがあります▼ＩＩｃ〔式中Ｘ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａｒ及びＡｒ１は請求項２ で定義した通りである〕 で示される化合物であることを特徴とする請求項１又は２記載の使用法。 ８．ＰＡＦ拮抗薬を ２，５−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロフラン ２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン ２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロチオフエン又 は ２−（３−メトキシ−５−メチルスルホニル−４−プロポキシフェニル）−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン から選択することを特徴とする請求項１又は２記載の使用法。 ９．式ＩＩの化合物かそのトランス形であることを特徴とする請求項８記載の使 用法。 １０．請求項２で定義した式Ｉａ、Ｉｂ又はＩＩで示されるＰＡＦ拮抗薬と抗ヒ スタミン剤との組合せの抗アレルギー有効量を含む、アレルギー反応の治療に適 した薬剤学的組成物。 １１．請求項１、２又は４〜９のいずれかで定義したＰＡＦ拮抗薬、抗ヒスタミ ン剤及び 薬剤学的に受容されるキャリャー を混合することから成る請求項１０記載の薬剤学的組成物の製造方法。