JPH03251530A - チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤 - Google Patents
チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤Info
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- JPH03251530A JPH03251530A JP2328223A JP32822390A JPH03251530A JP H03251530 A JPH03251530 A JP H03251530A JP 2328223 A JP2328223 A JP 2328223A JP 32822390 A JP32822390 A JP 32822390A JP H03251530 A JPH03251530 A JP H03251530A
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明はチアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高
血圧症治療剤に関する。
血圧症治療剤に関する。
(従来の技術)
肥満者は正常体重者に比べて著しく高血圧の頻度が高い
だけでなく、その高血圧症は冠動脈疾患の進展に対する
大きなリスクファクターとしても知られている(Ken
nel et al、、 Intern、Med、、6
7゜48−59 (1967); Stamler e
t al、、 JAMA、 240,1607−161
0 (1978))。そして、肥満の高血圧は本態性高
血圧症として分類され、その昇圧機序はまだ不明な点が
多い。ところが近年、肥満者ではいわゆるインスリン抵
抗性が増加しており、高インスリン血症や耐糖能不全が
多く認められることが判明してきた。そして、肥満に基
づく高インスリン血症や耐糖能不全が肥満性血圧上昇の
重要な因子であるとの指摘が多く報告されている(De
Fronz。
だけでなく、その高血圧症は冠動脈疾患の進展に対する
大きなリスクファクターとしても知られている(Ken
nel et al、、 Intern、Med、、6
7゜48−59 (1967); Stamler e
t al、、 JAMA、 240,1607−161
0 (1978))。そして、肥満の高血圧は本態性高
血圧症として分類され、その昇圧機序はまだ不明な点が
多い。ところが近年、肥満者ではいわゆるインスリン抵
抗性が増加しており、高インスリン血症や耐糖能不全が
多く認められることが判明してきた。そして、肥満に基
づく高インスリン血症や耐糖能不全が肥満性血圧上昇の
重要な因子であるとの指摘が多く報告されている(De
Fronz。
et al、、 J、C11n、Invest、、 6
2.204−213 (197g);Modan et
al、、 J、C11n、Invest、、 75.
809−817(1985); Reaven and
Hoffman、Lancet、2.435−436
(1987); Ferrannini et al
、、 N、Engl、J、Med、。
2.204−213 (197g);Modan et
al、、 J、C11n、Invest、、 75.
809−817(1985); Reaven and
Hoffman、Lancet、2.435−436
(1987); Ferrannini et al
、、 N、Engl、J、Med、。
3]7.350−357 (1987))。
そこで、肥満性高血圧症患者に対し、インスリン抵抗性
を改善し高血圧を治療する試みが行われており、有効な
治療薬の研究が続けられている。
を改善し高血圧を治療する試みが行われており、有効な
治療薬の研究が続けられている。
(発明が解決しようとする課題)
本発明者らは肥満性高血圧症の予防および治療を目的と
して研究した結果、インスリン抵抗性軽減作用および耐
糖能不全改善作用を有し、且つ血圧降下作用を有する化
合物としてチアゾリジン誘導体を見出し、本発明を完成
した。
して研究した結果、インスリン抵抗性軽減作用および耐
糖能不全改善作用を有し、且つ血圧降下作用を有する化
合物としてチアゾリジン誘導体を見出し、本発明を完成
した。
(課題を解決するための手段)
本発明は一般式
(式中、R1、R2、R4およびR5は同一または異な
って水素原子または低級アルキル基を、R3は水素原子
、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香族ア
シル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。)を
有するチアゾリジン誘導体およびその薬理上許容される
塩を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤に関する。
って水素原子または低級アルキル基を、R3は水素原子
、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香族ア
シル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。)を
有するチアゾリジン誘導体およびその薬理上許容される
塩を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤に関する。
前記一般式(I)において、
R1が低級アルキル基を示す場合、該アルキル基として
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数1乃至5個、好適には1乃至4個、最適
にはメチル、をあげることができる。
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数1乃至5個、好適には1乃至4個、最適
にはメチル、をあげることができる。
R2およびR5が低級アルキル基を示す場合、該アルキ
ル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至5個、好適には1乃至
3個、最適にはメチル、をあげることができる。
ル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルのような直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至5個、好適には1乃至
3個、最適にはメチル、をあげることができる。
R3が脂肪族アシル基を示す場合、該アシル基としては
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、へキサノイル、ヘプタノ
イルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至7
個、好適には1乃至4個、最適にはアセチル、をあげる
ことができる。
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、へキサノイル、ヘプタノ
イルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至7
個、好適には1乃至4個、最適にはアセチル、をあげる
ことができる。
R3が置換分を有していてもよい芳香族アシル基を示す
場合、該アシル基としては例えばベンゾイル、4−ニト
ロベンゾイル−3−フルオロベンゾイル、2−クロロベ
ンゾイル、3.4−ジクロロベンゾイル、4−アミノベ
ンゾイル、3−ジメチルアミノベンゾイル、2−メトキ
シベンゾイル、3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シベンゾイル、1−ナフトイルのような置換分として1
乃至3個のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル、ヒドロキシを
有していてもよい炭素数7乃至11個を有する芳香族ア
シル基、好適には置換分を有しない炭素数7乃至11個
を有する芳香族アシル基、最適にはベンゾイル、をあげ
ることができる。
場合、該アシル基としては例えばベンゾイル、4−ニト
ロベンゾイル−3−フルオロベンゾイル、2−クロロベ
ンゾイル、3.4−ジクロロベンゾイル、4−アミノベ
ンゾイル、3−ジメチルアミノベンゾイル、2−メトキ
シベンゾイル、3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シベンゾイル、1−ナフトイルのような置換分として1
乃至3個のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル、ヒドロキシを
有していてもよい炭素数7乃至11個を有する芳香族ア
シル基、好適には置換分を有しない炭素数7乃至11個
を有する芳香族アシル基、最適にはベンゾイル、をあげ
ることができる。
R3が低級アルコキシカルボニル基を示す場合、該アル
コキシカルボニル基としては例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素
数2乃至7個、好適には2乃至4個、最適にはエトキシ
カルボニル、をあげることができる。
コキシカルボニル基としては例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素
数2乃至7個、好適には2乃至4個、最適にはエトキシ
カルボニル、をあげることができる。
R4が低級アルキル基を示す場合、該アルキル基として
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルのような直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至5個、好適には1乃
至4個、最適にはメチル、t−ブチル、特にメチル、を
あげることができる。
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルのような直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至5個、好適には1乃
至4個、最適にはメチル、t−ブチル、特にメチル、を
あげることができる。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物は薬理上許容
される無毒性の塩の形で使用することもできる。そのよ
うな塩としては、例えばナトリウム、カリウムのような
アルカリ金属;カルシウムのようなアルカリ土類金属;
リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸;との塩を
あげることができる。更に前記一般式(I)を有する化
合物が塩基性の基を有する場合には薬理上許容される無
毒性の酸付加塩の形で使用することもできる。そのよう
な塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のよう
な無機酸;酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、
リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、P−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸;との
塩をあげることができる。
される無毒性の塩の形で使用することもできる。そのよ
うな塩としては、例えばナトリウム、カリウムのような
アルカリ金属;カルシウムのようなアルカリ土類金属;
リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸;との塩を
あげることができる。更に前記一般式(I)を有する化
合物が塩基性の基を有する場合には薬理上許容される無
毒性の酸付加塩の形で使用することもできる。そのよう
な塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のよう
な無機酸;酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、
リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、P−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸;との
塩をあげることができる。
なお、本発明の前記一般式(I)を有する化合物におい
て、クロマン環の2位およびチアゾリジン環の5位の炭
素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、これらに基づく
各立体異性体も本発明の化合物に含まれる。
て、クロマン環の2位およびチアゾリジン環の5位の炭
素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、これらに基づく
各立体異性体も本発明の化合物に含まれる。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物において、好
ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至
4個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原子、
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至3個を有する低
級アルキル基を示し;R3は水素原子、直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数1乃至4個を有する脂肪族アシル基、
置換骨を有しない炭素数7乃至11個を有する芳香族ア
シル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数2乃至4個を
有する低級アルコキシカルボニル基を示しe R4は直
鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至4個を有する低級
アルキル基を示し;R5は水素原子、直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数1乃至3個を有する低級アルキル基を示
す。
ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至
4個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原子、
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至3個を有する低
級アルキル基を示し;R3は水素原子、直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数1乃至4個を有する脂肪族アシル基、
置換骨を有しない炭素数7乃至11個を有する芳香族ア
シル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数2乃至4個を
有する低級アルコキシカルボニル基を示しe R4は直
鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至4個を有する低級
アルキル基を示し;R5は水素原子、直鎖状もしくは分
枝鎖状の炭素数1乃至3個を有する低級アルキル基を示
す。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物において、更
に好ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1
乃至4個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原
子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至3個を有す
る低級アノノキル基を示し;R3は水素原子、アセチル
基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基を示し;R4
は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至4個を有する
低級アルキル基を示し:R5は水素原子、直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素数1乃至3個を有する低級アルキル基
を示す。
に好ましくはR1は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1
乃至4個を有する低級アルキル基を示し;R2は水素原
子、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至3個を有す
る低級アノノキル基を示し;R3は水素原子、アセチル
基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基を示し;R4
は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数1乃至4個を有する
低級アルキル基を示し:R5は水素原子、直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭素数1乃至3個を有する低級アルキル基
を示す。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物において、特
に好ましくはR1はメチル基を示し;R2は水素原子、
メチル基を示し;R3は水素原子、アセチル基、エトキ
シカルボニル基を示し;R4はメチル基、t−ブチル基
を示し:R5は水素原子、メチル基を示す。
に好ましくはR1はメチル基を示し;R2は水素原子、
メチル基を示し;R3は水素原子、アセチル基、エトキ
シカルボニル基を示し;R4はメチル基、t−ブチル基
を示し:R5は水素原子、メチル基を示す。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物の具体例とし
ては、例えば表1に示すような構造式を有する化合物が
あげられる。
ては、例えば表1に示すような構造式を有する化合物が
あげられる。
表1
ME;メチル Et;エチル 1−Bu;イソブチル
t−Bu;ターシャリ−ブチルPent;ペンチル A
C;アセチル But;ブチリル BZ;ベンゾイル EtC;エトキシカルボニル 本発明の前記一般式(1)を有する化合物において、好
ましくは例示化合物1.4.5.6.8.10の化合物
であり、更に好ましくは1.4.10の化合物であり、
特に好ましくは1の化合物である。
t−Bu;ターシャリ−ブチルPent;ペンチル A
C;アセチル But;ブチリル BZ;ベンゾイル EtC;エトキシカルボニル 本発明の前記一般式(1)を有する化合物において、好
ましくは例示化合物1.4.5.6.8.10の化合物
であり、更に好ましくは1.4.10の化合物であり、
特に好ましくは1の化合物である。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物は公知の化合
物であり、例えば特開昭60−51189号公報、米国
特許筒4.572,912号公報、 ヨーロッパ特許第
0139421号公報に記載されている。
物であり、例えば特開昭60−51189号公報、米国
特許筒4.572,912号公報、 ヨーロッパ特許第
0139421号公報に記載されている。
本発明の前記一般式(I)を有する化合物は種々の形態
で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与ま
たは注射剤(静脈内、筋肉内、皮下)、点滴剤、座剤等
による非経口投与をあげることができる。これらの各種
製剤は、常法に従って生薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティン
グ剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる
既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与ま
たは注射剤(静脈内、筋肉内、皮下)、点滴剤、座剤等
による非経口投与をあげることができる。これらの各種
製剤は、常法に従って生薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティン
グ剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる
既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
その使用量は症状、年令、体重、投与方法および剤型等
によって異なるが通常は成人に対して1日50mg乃至
5000mgを投与することができる。
によって異なるが通常は成人に対して1日50mg乃至
5000mgを投与することができる。
(実施例)
以下に実施例、試験例および製剤例をあげて本発明を更
に具体的に説明する。
に具体的に説明する。
実施例1.肥満性高血圧降下作用
肥満性高血圧降下作用は常法に従って測定した。
すなわち、5および12ケ月令の雄性ズッカーファンテ
ィー(Zucker Fatty)ラット8匹を用いた
。各ラットの血圧を測定し、血圧値の高い順にならべ、
交互にコントロール群と薬剤投与群に振り分けた。薬剤
投与群に例示化合物1の投与を開始してから3週後まで
は、1週毎に血圧を測定した。血圧測定は以下の如く、
非観血的に測定した。すなわち、ラットを40’Cの予
熱相中で5分間暖めた後、アクリル製の固定器に入れた
。非観血的な血圧測定装置(PE−300;ナルコ社製
(日本))により、足部の体積変化を検出し、収縮期圧
を求めた。
ィー(Zucker Fatty)ラット8匹を用いた
。各ラットの血圧を測定し、血圧値の高い順にならべ、
交互にコントロール群と薬剤投与群に振り分けた。薬剤
投与群に例示化合物1の投与を開始してから3週後まで
は、1週毎に血圧を測定した。血圧測定は以下の如く、
非観血的に測定した。すなわち、ラットを40’Cの予
熱相中で5分間暖めた後、アクリル製の固定器に入れた
。非観血的な血圧測定装置(PE−300;ナルコ社製
(日本))により、足部の体積変化を検出し、収縮期圧
を求めた。
また、心拍数は4秒間の脈拍数を15倍して求めた。結
果を表2に示す。
果を表2に示す。
表2 血圧降下作用
コントロール 例示化合物1
(n++nHg) (mmHg)投与前の血圧
141±7 (322±28) 投与後1透口 147±7 (334±22) 139±7 (337±16) 131±6 (334±23) 授与後2透口 144±7122±2*(311±3
4) (319±19)投与後3透口 15
0±3125±3**(326±31) (3
30±O)体薬1透口 150±4145±6(3
49±35) (335±18)本 <0.0
5 木本 (0,001()内は心拍数を示
す。
141±7 (322±28) 投与後1透口 147±7 (334±22) 139±7 (337±16) 131±6 (334±23) 授与後2透口 144±7122±2*(311±3
4) (319±19)投与後3透口 15
0±3125±3**(326±31) (3
30±O)体薬1透口 150±4145±6(3
49±35) (335±18)本 <0.0
5 木本 (0,001()内は心拍数を示
す。
表2から明らかの如く、例示化合物1は肥満性高血圧症
に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優れた血
圧降下作用を示した。
に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優れた血
圧降下作用を示した。
試験例1.急性毒性
急性毒性を常法に従って測定した。
すなわち、ddYマウス(雄)3匹を用いた。これらに
例示化合物1を300mg/kg量経口投与して5日間
観察したが、いずれも生存した。
例示化合物1を300mg/kg量経口投与して5日間
観察したが、いずれも生存した。
同様に、例えば例示化合物2.3.4.10の急性毒性
は経口投与でいずれも300a+g/kg以上であった
。
は経口投与でいずれも300a+g/kg以上であった
。
製剤例1.カプセル剤
例示化合物1 100 mg乳糖
168.3 mg トウモロコシ澱粉 70 mgステアリ
ン酸マグネシウム 1.7mg全量 240.
0 mg 上記処方の粉末を混合し、20メツシユのふるいを通し
た後、この粉末340 mgを2号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とした。
168.3 mg トウモロコシ澱粉 70 mgステアリ
ン酸マグネシウム 1.7mg全量 240.
0 mg 上記処方の粉末を混合し、20メツシユのふるいを通し
た後、この粉末340 mgを2号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とした。
(発明の効果)
本発明の前記一般式(I)を有する化合物は肥満性高血
圧症に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優れ
た血圧降下作用を示し、しかも毒性の低い化合物である
。従って、本発明の前記−般式(I)を有する化合物は
肥満性高血圧症の予防および治療剤として有用である。
圧症に対して、心拍数に何ら変化を与えることなく優れ
た血圧降下作用を示し、しかも毒性の低い化合物である
。従って、本発明の前記−般式(I)を有する化合物は
肥満性高血圧症の予防および治療剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1、R^2、R^4およびR^5は同一ま
たは異なって水素原子または低級アルキル基を、R^3
は水素原子、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよ
い芳香族アシル基または低級アルコキシカルボニル基を
示す。)を有するチアゾリジン誘導体およびその薬理上
許容される塩を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤。
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