JPH03220194A - スタウロスポリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血小板凝集阻害作用を有する次式（１） （式中、ＲおよびＲ１は水素、カルボキシル基、炭素数
５個以下の直鎖または技分かれしてもよいアルコキシカ
ルボニル基を表し、ＲとＲ１は同一または異なってもよ
い。ただし、ＲとＲ１はともに水素となることはない。

） で示されるスタウロスポリン誘導体およびその塩に関す
る。

さらに、上記式（Ｉ）で示される化合物を製造する際の
有用な中間体である次式（ロ）（式中、Ｒ２およびＲ３
は水素、ホルミル基、カルボキシル基を表し、Ｒ４は水
素、Ｒ’ＣＯ基を表し、Ｒ５は炭素数１〜３個のアルキ
ル基を表す。

） で示されるスタウロスポリン誘導体に関する。

（従来の技術） スタウロスポリンが強力な血管弛緩作用および血小板凝
集阻害作用を有していることは、既に知られている（特
公昭５７−５３０７６および特開平２−６９８１９）。

スタウロスポリンは強力な血小板凝集阻害作用と血管収
縮抑制作用を併せ持っているため、薬効に特異性がなく
、さらに毒性が強い。血小板に特異性が高く、かつ安全
性の高い血小板凝集阻害剤が臨床上有用であり、そのよ
うな血小板凝集阻害剤の開発が必要である。

（発明が解決しようとする課Ｕ） （課題を解決するための手段） 本発明考らは、スタウロスポリン誘導体の家兎摘出血管
の収縮抑制作用、およびモルモット血小板での凝集阻害
作用、さらにマウス急性毒性について検索した。すなわ
ち、強い血小板凝集阻害能を有し、血管収縮抑制能が弱
く、さらに毒性が弱い化合物について鋭意研究した。そ
の結果、血小板に特異性の高い優れた作用を持ち、さら
に毒性の低いスタウロスポリン誘導体の合成に成功し、
本発明を完成した。

すなわち、本発明は、−数式（Ｎ （式中、ＲおよびＲ１は水素、カルボキシル基、炭素数
５個以下の直鎮または枝分かれしてもよいアルコキシカ
ルボニル基を表し、ＲとＲ１は同一または異なってもよ
い。ただし、ＲとＲ１はともに水素となることはない。

） で示されるスタウロスポリン誘導体およびその塩に関す
る。

酸付加塩の場合、付加する酸としては、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、Ｉ酸、酢酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等がある。また、ＲおよびＲ１
の少なくとも１つがカルボキシル基であるカルボキシル
スタウロスポリンは、容易にカルボン酸塩を形成する。

カルボン酸塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、さらにアンモニアおよびアミン付加塩がある。

アルカリ金属塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩等があり、また、アルカリ土類金属塩として、
カルシウム塩、バリウム塩等があり、さらにアミン付加
塩として、ピリジニウム塩、トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩
等がある。

一般式（［）で示される化合物およびその塩は、低毒性
で、かつ、血小板凝’ＪｌｔＩＩ害作用に特異性を持つ
。

一般式（＋）で示される化合物は、スタウロスポリンよ
り一般式（ｎ）で示される中間体を経由することにより
、容易に、かつ効率よく製造することができる。その方
法を説明する。

スタウロスポリンの４′　−Ｎ−位のメチルアミノ基は
、反応活性が高いため、保護する必要がある。保護基は
、β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル基（以下
、ＴＢＧ基と略す）が有効である。

次に示す工程ｌにより、４′−Ｎ−位を保護した式（［
［ｌ）の化合物が合成される。

試薬としてβ、β、β−トリクロ９エチルクロロホルメ
ート（スタウロスポリンに対し１．１〜１．５当Ｂ＞を
用いることにより、式（ＩＩＩ）で示される４°−Ｎ−
（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウ
ロスポリンを得ることができる。反応はクロロホルム等
のハロゲン化炭化水Ｘｉ３媒中、塩基として、ピリジン
、ルチジン、トリエチルアミン、好ましくはトリエチル
アミン存在下、−１０〜５０℃、好ましくはＯ℃〜室温
の範囲内で行われ、１〜４８時間、好ましくは１２〜２
４時間以内で終了する。以下の工程でも同様であるが、
生成物の単離、精製は、通常用いられる方法、例えば、
抽出、結晶化、クロマトグラフィー等を組み合わせるこ
とにより行うことができる。また、本発明における反応
溶媒は以下の工程でも同様であるが、反応に不活性な溶
媒またはそれらの混合物を使用することができる。

６−位のアミド窒素原子の保護基としてアセチル基を導
入した式（ｒＶ）の化合物は、次に示した工程２により
合成できる。

式（ＩＩＩ）の化合物をピリジン、２．６−ルチジン、
好ましくはピリジンに溶解し、無水酢酸を反応させて、
式（ＩＶ）のアセチル体を得ることができる。無水酢酸
は通常、式（ｆｉｒ）の化合物に対し、５当量以上が適
当である６反応は９０〜ＩｌＯ℃、好ましくは１００〜
１２０℃の範囲で行われ、数時間内で終了する。

芳香環に置換基（ホルミル基）を導入した式（Ｖ）およ
び（Ｖｌ）の化合物は、次の工程３により合成した。

式（ＩＶ）の化合物をジクロロメタンクロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素中、好ましくはジクロロメタン中
、四塩化チタンおよびα、α−ジクロロメチルメチルエ
ーテルを反応させて、ホルミ（工程４） 式（Ｖ）、（Ｍｌ）の化合物を不活性溶媒中、過マンガ
ン酸カリウム水溶液を反応させ、水酸化ナル体を得るこ
とができる。モノホルミル化に関しては、四塩化チタン
は２〜３０当量、好ましくはＩＯ〜１５当量、また、α
、α−ジクロロメチルメチルエーテルは１〜４当量、好
ましくは１〜２当量使用するのが適当で、反応は一２０
〜５℃、好ましくは一１Ｏ〜０℃の範囲内で行われ、６
〜４８時間で終了する。また、ジホルミル化に関しては
、四塩化チタンは５〜２５当量、好ましくは１０〜２０
当量、また、α、α−ジクロロメチルメチルエーテルは
５〜１５当量、好ましくはｌＯ〜１５当量使用するのが
適当で、反応は０℃から室温の範囲内で行われ、６〜１
２時間で終了する。

ホルミル基をカルボキシル基に変換し、脱アセチルした
式（■）、（■）で示される化合物は、次に示す工程４
で実行される。

トリウム、水酸化カリウム等の水溶液、好ましくは水酸
化ナトリウム水溶液と反応させ、脱アセチル化シ、式（
■）、（■）で示されるカルボン酸体を得ることができ
る。使用可能な不活性溶媒の例として、メチルセロソル
ブ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があり、好まし
くはジオキサンである。

モノホルミル体の酸化に関しては、過マンガン酸カリウ
ムは１〜４当量、好ましくは１〜２当量使用するのが適
当で、反応はＯ℃〜室温の範囲内で行われ、２〜１２時
間で終了する。また、脱アセチル化に関して、水酸化ナ
トリウムは１〜５当量、好ましくは１〜３当量が適当で
あり、反応は０℃〜室温の範囲内で行われ、１時間以内
で終了する。

ジホルミル体の酸化に関しては、過マンガン酸カリウム
は２〜６当量、好ましくは２〜３当量使用するのが適当
で、反応はＯ℃〜室温の範囲内で行われ、２〜１２時間
で終了する。また、脱アセチル化に関して、水酸化ナト
リウムは１〜５当量、好ましくは１〜３当量が適当であ
り、反応は０℃〜室温の範囲内で行われ、１時間以内で
終了する。

脱ＴＥＣした式（ＤＯｌ（Ｘ）で示されるカルボキシル
スタウロスポリンの合成は、次に示す工程５により行わ
れる。

（工程６） 式（Ｘ）の化合物を不活性溶媒中、ジアゾメタンを反応
させて、式（ＸＩ）のメチルエステル体を得ることがで
きる。不活性溶媒の例としては、メチルセロソルブ、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン等があり、好ましく
はメチルセロソルブである。ジアゾメタンは１〜１００
当量、好ましくは１〜２０当量使用するのが適当で、反
応は０℃〜室温の範囲内で行われ、５〜１０分間で終了
する。

（作　用） 本発明の一般式（ｒ）で示されるスタウロスボ式（■）
、（■）の化合物を不活性溶媒中、亜鉛粉末および希塩
酸と反応させて、式（ＩＸ）、（Ｘ）のカルボキシルス
タウロスポリンを得ることができる。不活性溶媒として
はメチルセロソルブ、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン等があり、好ましくはメチルセロソルブである。反
応はＯ℃〜室温の範囲内で行われ、数時間以内で終了す
る。

また、（１）式に示された化合物において、ＲおよびＲ
１が炭素数５個以下の直鎮または枝分かれしてもよいア
ルコキシカルボニル基の場合、カルボキシル基から容易
に変換できる。すなわち、アルコールとの脱水縮合、ハ
ロゲン化アルキルによる置換反応、さらに、ジアゾアル
カンによるエステル化反応により実行される。これらの
中で、反応収率や処理の簡便さを考慮した場合、ジアゾ
アルカンを用いた方法が好適である。

例えば、メチルエステル体の合成は、次に示す工程６に
より得られる。

リン誘導体は、血管収縮抑制作用も合わせ持つが、血小
板に対してはより特異性の高い凝集阻害作用を持ってい
る。したがって、血小板凝集が誘因の一つである血栓症
、特に悪性腫瘍、火傷、動脈硬化、脳梗塞などに伴う血
流不全の改善に有効であると考えられる。

本発明の一般式（１）で示される化合物を有効成分とし
て含有するスタウロスポリン誘導体製剤は、経口投与と
して錠剤、またはカプセル剤のような調剤で、または非
経口投与として無菌溶液剤または懸濁剤で処方すること
により、上記症状を改善することができる。

本発明に使用する前記有効成分は、かかる治療を必要と
する患者に対して、患者当たり０．０１〜４０■の容量
範囲で、一般に数回に分けて、したがって、１日当たり
０．１〜２００■の全日用量で投与することができる。

容量は症状の程度、患者の体重および当該者（医師ら）
が認める他の因子によって変化させることができる。

錠剤、カプセル剤等に混和することができる具体的な薬
剤は次に示すものである。トラガント、アラビアゴム、
コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微結晶
性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、ゼラチ
ン化デンプン、アルギン酸等のような膨化剤ニステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤；シａ糖、乳糖または
サッカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカモノ油
またはチェリーのような香味剤を添加し１、調剤単位形
態がカプセルである場合には、上記タイプの材料に、さ
らに油脂のような液状担体を含有させることができる。

種々の他の材料は、被覆剤として、また、調剤単位の物
理的・形態を別な方法で変化させるために存在させるこ
とができる。

注射のための無菌組成物は、注射用水のようなベヒクル
中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油等の
天然産出植物油、またはエチルオレエート等のような合
成脂肪ベヒクルを溶解ま−たは懸濁させる通常の製剤実
施にしたがって処方することができる。＆ｌ衝剤、防腐
剤、酸化防止剤等を必要に応じて混和することができる
。

（発明の効果） 〔血小板凝集に対する作用〕 モルモット静脈より３．８％クエン酸ナトリウム１／ｌ
Ｏ容を添加して採血した血液を、１０００回転ｌＯ分間
遠心し、血小板多餌漿（ＰＲＰ）を調製した。次に、血
小板凝集計のキュベツトに、ＰＲＰ２００μｅおよび被
験化合物を含むリン酸緩衝液２５μｌを加えて混和し、
３７℃３分間インキュベートした後、攪拌しながら、血
小板凝集惹起物質としてコラーゲン溶液（終濃度５μｇ
／ＩＲＩｌ）、アデノシンニリン酸（ＡＤＰ）溶液（終
濃度４μＭ）および９，１１−ジオキシ−９α、１１ａ
〜メタノエポキシ−プロスタグランジンＦ２α（Ｕ４６
６１９）溶液（終濃度０．５μＭ＞　２５μｌを添加し
、血小板凝集に伴う透過度の変化を測定した。被験化合
物の濃度を種々変えて測定を行い、本測定系で血小板凝
集を５０％阻害する化合物の濃度、ＩＣ，。値を求めた
。

３−カルボキシルスタウロスポリン（ＩＸ）　、３゜９
−ジカルボキシルスタウロスポリン（Ｘ）およびスタウ
ロスポリンのコラーゲン、ＡＤＰ、Ｕ４６６Ｉ９凝集に
おける血小板凝集阻害作用の結果を第１表に示す。

第１表 〔摘出血管平滑筋に対する作用〕 家兎胸部大動脈をジ＋−ナル・ファーマコロジカル・エ
クスベリメンタル・テラと−　２３１巻１４１〜１４５
頁（１９８４）に示すごとく摘出し、血管条片を作成し
た。また、実験方法も上記雑誌記載条件に！１！した。

実験方法の概略を記す。血管条片標品を１０ｍＮのクレ
ーブス・ヘンゼライト液中で、等尺性懸垂させ、収縮惹
起物質・ＫＣＩ（終濃度６０ｍＭ）により惹起させ、そ
の張力を薬物無添加コントロールとした。さらに、洗浄
後の血管標品に、被験化合物溶液を添加し、１時間プレ
インキュベージタンした。その後、ＫＣＩを累積的に添
加しく１０〜６０ｍＭ）、収縮抑制反応を観察した。

４０ｍＭ　　ＫＣＩによる血管収縮を５０％抑制する濃
度（ＥＤＳ。値）を求め、結果を第２表に示した。スタ
ウロスポリン誘導体はＫＣＩ収縮において、スタウロス
ポリンに比較して、１／１５０〜１／２０００の弱い収
縮阻害を示した。

第２表 血小板凝集阻害（Ｕ４６６１９）のＩＣｓ。値と血管収
縮抑制のＥＤ、。値とを比較した値を求め、第３表に示
す。

第　　３　　表 製し、Ｓｌｃ：ＩＣＲ系５週齢の雄マウスの腹腔内に単
回投与し、マウスの死亡率が５０％となる被験化合物量
からＬＤｓｏ値を求めた。結果は第４表に示す。３゜９
−ジカルボキシルスタウロスポリン ロスポリンに比較してＬＤ，。値が大きく、毒性が軽減
した。

第４表 この結果、本発明化合物は、スタウロスポリンに比べ血
管に対する作用がより弱くなり、血小板特異的な傾向と
なっている。すなわち、本発明化合物群は、血管収縮抑
制作用にもとづく血圧降下作用の少ない血栓再発予防と
しての効果が臨床面で期待される。

〔マウスにおける急性毒性〕

被験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロースナト
リウム溶液に加え、種々の濃度の懸濁液を調これらの結
果、本発明化合物は、スタウロスポリンに比べ、血管収
縮抑制作用および毒性が著しく軽減され、血小板凝集阻
害作用がより特異的になった。すなわち、本発明化合物
群は、血小板に特異性が高く、かつ、安全性の高い血小
板凝集阻害剤であると言える。

（実施例） 次に実施例を示す。

実施例１ （ｉ＞　　４’−Ｎ−（β，β．β−トリクロロエトキ
シカルボニル）スタウロスポリンスタウロスポリン９３
２■（２．０ｍｍｏ　ｆ）を乾燥ピリジン１０ｍｌに熔
解し、０℃に冷却下、β１　β，βートリクロロエチル
クロロホルメート０、３ｍｌ　（−２．２ｍｍｏｊｉり
を滴下し、１０時間反応させた。反応液に水１０ｍｊ！
を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧
除去し、その残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
クラフィー（７８出溶媒：クロロホルム）で絹製し、淡
黄色結晶４’　　−Ｎ−　（β，β，βートリクロロエ
トキシカルボニル）スタウロスポリン１０５２■が得ら
れた（収率８２％）。

’　Ｈ　　ＮＭ　Ｒ　（９０　ＭＨｚ　　ＣＤＣｈ　　
　δ）：９、４０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８　ｔｌｚ）、８．
００〜７．２０（ｍ，７８）、６．７５〜６．６８（ｍ
，ＩＨ）、６．６２（ｂｒ．ｓ，Ｉｌｌ）、５．００　
（ｓ，２１１）、４。

７７　（ｂｒ．ｓ，　２Ｈ）　、　４．０７　（ｂｒ．
ｓ，　ＩＨ）　、　２．８５　（ｓ，　３Ｈ）　、　２
．７０〜２．５５（ｍ　　ＩＨ）、２．６０（ｓ，３）
１）、２．５０〜２．４０（ｍ．２）１）。

２、４１（ｓ，３Ｈ） Ｉ　Ｒ　　（　Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４２０，２９
５０．１７０５，１６８５，１６３８．１５９０、　１
４５５，　１３９５，　１３８３．　１３４５，　１３
１０，　１２８３，　１２５５，　１２３０、　１１４
０，　１１１２，　１１０５．　１０？５，　１０５５
，　１０２０，８１０，７４５、７２０　ω１ ＭＳ　　ｍ／ｚ　　：６４０　　（Ｍ”　）、　　６４
２（Ｍ”　＋２　）、６４４（Ｍ”　＋４　） （ｉｉ）　　６−アセチル−４°　−Ｎ−（β，β。

β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン ４°　−Ｎ−（β，β，βートリクロロエトキシカルボ
ニル）スタウロスポリン８４６■（１．　　３２ｍｍｏ
１）を、２，６−ルチジン３５−に溶解し、無水酢酸１
２−を滴下し、１４０℃に加熱下、３時間反応させた。

反応液にクロロホルム４０−を加えた後、その溶液を希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
濾去後、溶媒を減圧除去し、残渣をアセトンにて再結晶
して、淡黄色結晶６−アセチル−４’　　−１１−（β
。

β、β−トリクロロエトキシカルボニルロスポリン　７
７０ｍｇを得た（収率８５％）。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０　ＭＩＩＺ，　ＣＤＣｌ
２　　　６）：９、４０（ｄ，Ｊ＝８　ｔｌｚ）、８．
００　〜’１．２０（ｍ，７１１）、６．７３　（ｍ。

１１１）、５．００　（ｓ，２１１）、４．８０（ｓ，
２Ｈ）、３．９５（ｂｒ．ｓ，ｌｔｌ）、　２．８５（
ｓ．　３ｔｌ）　、　２．６５（ｓ．　３８）　、　２
．７０〜２．５５（ｍ，　ｉｌｌ）　、　２。

５５（ｓ，３１１）　、２．５０　〜２．４０（ｍ．２
１１）、２．４１（ｓ，３１１）＋　Ｒ　（　Ｋ　Ｂ　
ｒ　）　　：　２９３０，１７１５．１６８５，１６３
０，１５９０，１４５０、　１３８５ｃｍ　−　’ ＭＳ　　ｍ／ｚ　　：　６８２　（Ｍ”　）、　６８４
（Ｍ”　＋２　）、６８６（Ｍ’　＋４） （ｉｉｉ）　　３−ホルミル−６−アセチル−４′Ｎ〜
（β．β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウ
ロスポリン 乾燥ジクロロメタン５０ｍｌｌに６−アセチル４　　−
ｒｌ−（β，β，βートリクロロエトキシカルボニル）
スタウロスポリン１．　　０ｇ　（１．　　４　ｍｍｏ
ｆ）を溶解させ、−１，０℃に冷却下、四塩化チタン１
．　　５ｍｆｆｉ　（１　３．　６ｅｑ）　、さらにα
．αージクロロメチルメチルエーテル０．３ｄ　（２．
２ｅｑ）を加え、−１０℃にて、１３時間反応を行った
。反応終了液にジクロロメタン２５０−を加えた後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒
を減圧除去し、その残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−ヘキサン
）で精製し、淡黄色結晶３−ホルミル−６−アセチル−
４”Ｎ−（β．β，β−トリクロロエトキシカルボニル
）スタウロスポリン５　０　７ｍｇ　（０．　　７　１
　　ｍｍ。

１）を得た（収率５１％）。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ２
　　６）：９、９０（ｓ，１Ｎ）、　９．３３（ｓ，Ｉ
ｌｌ）、８．２０　〜７−２０（ｍ，６１１）＋７−０
３（ｂｒ．ｓ，　ＩＨ）　、　５．　１０（ｓ，　Ｉｌ
ｌ）　、　５．００　（ｓ，　２１（）　、　４．２７
（ｂｒ。

ｓ，　１Ｎ）　、２．７７（ｓ，３１１）　、２．５３
（ｓ，３Ｈ）　、２．４０（ｓ，３１１）　、３、７０
〜２　、　００　（ｍ　、　３１１）Ｉ　Ｒ　　（　Ｋ
　Ｂ　ｒ　）　　：　３４８３，２９４７．１７１８．
１６８３，１６３６．１５８９ｃｍ−’ ＭＳ　　ｍ／ｚ　　：　７］０　　（Ｍ’　　）、７１
２（Ｍ”　　＋２　）、７１４（Ｍ”　　＋４　） （ｉｖ）　　　３−カルボキシル−４’　　−Ｎ−　（
β。

β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン ３−ホルミル−６〜アセチル−４°　−Ｎ−（β。

β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン８　５　０ａ＋ｇ　（１．　　１　９　ｍｍｏ６）
を１，４ジオキサン６０ｍｌに溶解させた後、０．１２
Ｍ過マンガン酸カリウム水溶液１５ｍｆを加え、室温で
５時間反応させた。反応終了後、ＩＮ−塩酸を加え、ｐ
Ｈ−３に調製し、粗結晶を得た。その粗結晶をメチルセ
ロソルブ２０−に溶解し、ＩＮ＝水酸化すｌ−　ＩＪウ
ム水溶液２．５−を加え、室温で２０分反応を行った。

その後、反応溶液にＩＮ塩酸を加え、ｐＨ−３に調製し
、３−カルボキシル−４’　　−Ｎ−　（β，β，βー
トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリンを沈
殿させた。

この粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製したく収率
４０％）。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ
−ｄａ　　δ）：１２、６５（ｂｒ．ｓ，ＬＨ）、　９
．９７（ｄ，１１１，Ｊ＝１．Ｏｌ（ｚ）、８．６９（
ｓ、　ＩＨ）　、８．０９（ｄｄ，　ｌｔｌ，Ｊ＝１．
０，８．６Ｈｚ）　、８．０８（ｄ，　Ｉｌｌ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）、８．００（ｄ，ＩＩＩ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
、７．７２（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝８、６）１ｚ）　、　７．
５２（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）　、　７．３８
（ｔ．　Ｊ＝７．８）１ｚ）、　７．１０（ｔ，　ＩＩ
（、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　５．０３（ｓ，　２Ｈ）
　、　５．０２（ｓ，　２１１）　。

４、６６（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　４．３
６（ｄ，　ＩＨ．　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　２．８２（ｍ
，１１）、２．７６（ｓ，３１１）、２．３５（ｓ，６
８）、２．２９（ｍ，ＩＩＩ）Ｉ　Ｒ　（　Ｋ　Ｂ　ｒ
　）　　：　３４００，２９９５，１７１６．１６Ｂ４
，１５９２，１４６９、　１４５２，　１４０６，　１
３５２．　１３０６，　１２２２．　１１４８　ｃｍ　
−　’ＭＳ　　　ｍ／ｚ　　：６８５　　（Ｍ’　　＋
１　　）（ｖ）　　　３−カルボキシルスタウロスポリ
ン３−カルボキシル−４’　　−Ｎ−　（β，β，βー
トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン９　
３　０ｍｇ　（　１．　　３　６　ｍｍｏｌ）をメチル
セロソルブ２００　ｍｌに溶解し、亜鉛粉末１２０ｇお
よび５Ｎ−塩酸４５−を加え、室温で１０分反応を行っ
た。反応終了後、不溶物を濾去し、蒸留水２００ｍＩ！
を加え、その水溶液をクロロホルムで洗浄した。

その１′８液を室温で放置し、淡黄色結晶３−カルボキ
シルスタウロスポリンを沈殿させた。この結晶を濾過に
より得た（収率６９％）。

ｔ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍｌ！ｚ、　ＤＭＳＯＪｂ　　
δ）：１２．６６（ｂｒ、ｓ、Ｉｆｔ）、　９．９９（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．６１１ｚ）、８．８９（ｂｒ。

ｓ、　Ｉｆｔ）　、　８．７１　（ｓ、　Ｉｆｆ）　、
　８．０８〜８．１３（ｍ、　３ｔｌ）　、　７．６５
（ｄｉｔ！、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、　７．５７　（ｄ
ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝８．４．７．３ｔｌｚ）　、　１
．４２　（ｔ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、　７
．０１　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３．０．９．６１１ｚ）
　、　５゜０２（ｓ、　２１１）　、　４．４７（ｓ、
　Ｉｆｔ）　、　４．０７（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　、　
３．３２（ｍ、　ＩＨ）　、　２．７０（ｓ、　３Ｈ）
　、　２．５０（ｓ、　３ｔｌ）　、　２．２７　（ｓ
、　３ｔｌ）　、　２゜１１（ｄｔ、ＩＩＩ、Ｊ＝３．
０，１３．０１１ｚ）’　３ＣＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍｌ
ｌｚ、’　ＤＭＳＯ−ｄ６１７１．６４７．　１６８．
１８７．　１３８．５０４゜１３３．１７８．　１２９
．７２８．　１２８．４８５゜１２６．６０８．　１２
５．８３３．　１２３．８３８゜］、２２．３７５　１
２１．９９８　１２０．９６５δ） １３７．９３３゜ １２６．９７９゜ １２２．４３６゜ １１９．８８２゜ １１５．１８０．　１１４．８７３．　１１２．７８９
．　１０９．００６゜９３．３６８．　　８１．０８３
．　　７９．２７２．　　６０．０６３゜５３．４１４
．　　４５．４８９．　　３０．６４６．　　２７．７
７９゜２６．９８３ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３５００，３３６０，
１７１８，１６４０，１５９３，１４６９、　＋４５２
．１４１８，１４０６．１３５２．１３００．１２１１
．１１６８ｃｍ　　’ ＭＳ　　　ｍＨｚ　　：５１１　　（Ｍ”　　＋４　　
）実施例２ （ｉ）　６−アセチル−３，９−ジホルミル４’　　−
Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）ス
タウロスポリン 乾燥ジクロロメタン１ｄに６−アセチル−４゛Ｎ−（β
、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロス
ポリン１００■（０，１９６ｍｍｏｆ）を溶解させ、０
℃に冷却下、四塩化チタン３２０μＮ　（２０ｅｑ）　
、さらにα、α−ジクロロメチルメチルエーテル１３０
μｆ（ｌｏｅｑ）を加え、室温で２５時間反応を行った
。反応終了液にジクロロメタン１００　ｍｌを加えた後
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、
溶媒を減圧除去することにより、黄色結晶６−アセチル
−３９−ジホルミル−４’−Ｎ−（ββ、β−トリクロ
ロエトキシカルボニル）スタウロスポリン７２ｍｇ　（
０，１３ｍｍｏ＃）を得た（収率６７％）。

ｔｌ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ　　　δ
）：１０．０７（ｓ、ｌ１ｌ）、　９．８３（ｓ、１１
１）、９．２３（ｓ、ＩＨ）、８．２９（ｓＩＨ）　８
．０２（ｄ、ｌｔｌ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９３（ｄ
、ＩＩＩ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７３（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝７．８）１ｚ）、７．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８１
１ｚ）、６．９１　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　、５．０６
（ｓ、２Ｈ）　、４．９９（ｓ、２８）　、４．２６（
ｂｒ、ｓ、１）（）、３．１０〜２．１０（ｍ、３Ｈ）
、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ　３）１）、２
．５２（ｓ、３８）、２．４１（ｓ、３１１）Ｉ　Ｒ（
Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　１７２０，１６９５，１６４０
，１６２３．１５９６ｃｍ−’ＭＳ　　ｍＨｚ　　：　
７３８　（Ｍ”　）、　７４０（Ｍ”　＋２　）、７４
２（Ｍ”　＋４　） （ｉｉ）３．９−ジカルボキシル−４°　−Ｎ（β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリ
ン ６−アセチル−３，９−ジホルミル−４゛−Ｎ（β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリ
ン９０６■（１，２２ｍｍ。

１）を１，４−ジオキサン１００−に溶解させた後、２
．５ｍＭ−過マンガン酸カリウム水溶液２０　ｍｌを加
え、室温で１．５時間反応を行った。反応終了後、水２
００−を加えた後、５Ｎ−塩酸でｐＨ−３に調製し、粗
結晶を沈殿させた。濾過により取り出した粗結晶をメチ
ルセロソルブ４０ｍ１に溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液３　ａｌｌを加え、室温で２０分反応を行った
。反応終了後、浮遊物を濾去し、ＩＮ−塩酸によりｐ　
Ｈ−３に調製し、３．９−ジカルボキシル−４’　　−
Ｎ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リンを沈殿させた。この物質は、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール
−酢酸）により精製した（収率６０％）。

ＨＮＭＲ（９０Ｍｌｌｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄ６δ）　　
：９．９７　（ｓ、　ｌｔｌ、　）、　８．７２　（ｓ
、　ＩＨ）　、　８．６１　（ｓ、　０１）　、　８．
１０　（ｄ。

Ｉｔｌ、　Ｊ＝８．６１１ｚ）　、　８．０７　（ｄ　
、　１１１．　Ｊ＝８．６ｔｌｚ）　、　８．０２　（
ｄ　、　１！１、Ｊ＝８．６１１ｚ）、７．７３（ｄ、
Ｉｌｌ、Ｊ＝８．６１１ｚ）、７．１２（ｂｒ、ｓ　Ｉ
Ｈ）、５．１５（ｓ、２１１）、４．９０（ｓ、２１１
）、４．１５（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　　３゜２〜２．２
（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、
３！ｌ）　　１．９６（ｓ３１１） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４００，２９３０，
１６８３，１５８５．１４５７ｃｍ−’ＭＳ　　ｍ／ｚ
　　：　７２８　　（Ｍ’　　）、７３０（Ｍ’　　＋
２　）７３２（Ｍ”　　＋４　） （ｉｉｉ）　　　３．９−ジカルボキシルスタウロスポ
リン ３．９−ジカルボキシル−４’　　−Ｎ−（β、β５β
−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン３
６Ｈｗ　（０，０５ｍｍｏ　１）をメチルセロソルブ１
６ｍ１に溶解させた後、亜鉛粉末４．６ｇおよび２Ｎ−
塩酸２．５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応
終了後、亜鉛を濾去し、ｆｇＩＩＸを減圧除去し、シロ
ップ状液体を得た。この液体をＨＰＬＣ（カラム：Ｙ門
Ｃ−ＰＡＣＫ　Ｓ−３４５０Ｏ３，λ−２９４ｎｍ　　
溶媒：　Ｃ１ｌ、Ｃ００ＮＩ１．ａｑ−ＭｅＯＨ）を用
いて分取し、さらに脱塩することによって、３．９−ジ
カルボキシルスタウロスポリン８．２■を得た（収率３
１％）。

Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍｔｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｂ＋
ＤｚＯδ）：９．９６（ｄ、ｌｆｌ、Ｊ＝１．６　Ｈｚ
）、８．５２（ｄ、１８．Ｊ＝１．６　ｆｉｚ）、８．
０８（ｄｄ、ｌｉｔ、Ｊ＝１．６　Ｈｚ、８．７ｆｌｚ
）、８．０７（ｄ、１１１．Ｊ＝８゜９１１ｚ）、８．
０２（ｄｄ、０１．Ｊ＝１．６　Ｈｚ、８．９Ｈｚ）、
７．７０　（ｄＩＩＩ、Ｊ＝８．７１１ｚ）、６．７８
（ｄ、１８．Ｊ＝４．２１１ｚ）、５．０３（ｓ。

２ｆｌ）　、４．１１（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ＝３．６　Ｈｚ
）、３．３８（ｓ、３１１）、３．２９（ｂｒ、ｓ、１
８）、２．４〜２．２（ｍ、２Ｋ）、２．３２（ｓ、３
１１）、１．３６（ｓ　、　３Ｈ） ”Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６＋［１
２０δ）１７１．８３８．１６８．４０７．１６７．９
２６．１４２．１９９゜１３８．７６５，１３２．７９
２．１３０．８９５．１２８．４８０゜１２７．６８２
．１２６．５００，１２５．７６０．１２３．６１４゜
１２２．７３５．１２２．４３６．１２２．０９７，１
２１．８８７゜１１９．７３４．１１５．２９０．１１
４．９４５．１１４．１３２゜１０８．４１８．　９１
．３８１．　８２．６６０．　８０．１２６゜５７．２
５８．　４９．６８３．　４５．４４２．　３３．２２
１゜２９．９３５．　２９．１７４ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　：　３４２０，１６７６．
１５９２．１５４２，１４７３．１３７６、１２９４．
１２２５ｃｍ Ｍ５　　ｍ／ｚ　　：５５４　　（Ｍ”　）実施例３ ３．９−ジ（メトキシカルボニル）スタウロスポリン ３．９−ジカルボキシルスタウロスポリン１００ｍｇ　
（０，１８ｍｍｏ　１＞をメチルセロソルブ５０　ｒｎ
ｌに溶解させ、ＩＯＭ−ジアゾメタンのジクロロメタン
１８液２　ｍｌを加え、室温で１Ｈ分間反応させた。

反応終了液に酢酸を加え、過剰のジアゾメタンを分解し
た後、溶媒を減圧除去することによって３．９−ジ（メ
トキシカルボニル）スタウロスポリン９０■を得た（８
６％）。この化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロポルム−メタノール）またはクロロホル
ムにょる再結晶により精製できる。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｈ、　　δ
）　　：９．９７（ｓ、１ｌｌ）、８．６４　（ｓ、１
１１）、８．５１（ｓ、ＬＨ）、８．１５〜８．００（
ｍ、３Ｈ）　、７．７２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．５　Ｈ
ｚ）　、６．７８（ｓ、　１ｆｔ）、５．０３　（ｓ、
２１１）、４．１０（ｓ、ＩＨ）、３．９２（ｓ、６Ｈ
）、３．３８（ｓ。

３ｔｌ）、３．２７（ｓ、ＩＩＩ）、２．４〜２．２（
ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３１１）１．３１（ｓ、３
Ｈ） ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｈ　
　δ）１７１．７２９．１６７．２２７．１６６．７５
７．１４２．３７５゜１３８．８５１．１３２．８４６
．１３０，９１９．１２８．２２６１２７．７２７．　
１２６．２２２．　１２５．４６０．　１２３．６１４
１２２．５６２．１２２．０８４．１２１．１２０．１
２０．７２２１１９．７９９．１１５．５３１．１１４
．９２７．１１４．１００゜１０８．６３５．　９１．
３４８．　８２．６７０．　８０．１００５７．１６９
．　５２．１０５．　５１．９７１．　４９．５４７゜
４５．４６０．　３３．１９６．　２９．９５４　２９
．１０４Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３４５０．　１
７０４．　１６９０．　１６４５．　１５８８゜１４６
０、１４３８．１３５６．１３２Ｂ、１２Ｂ２．１２５
８．１１５０．７７２．７４４ｃｍ−’

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ＾１は水素、カルボキシル基、炭素
   数５個以下の直鎖または枝分かれしてもよいアルコキシ
   カルボニル基を表し、ＲとＲ＾１は同一または異なって
   もよい。ただし、ＲとＲ＾１はともに水素となることは
   ない。） で示されるスタウロスポリン誘導体およびその塩。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素、ホルミル基、カル
   ボキシル基を表し、Ｒ＾４は水素、Ｒ＾５ＣＯ基を表し
   、Ｒ＾５は炭素数１〜３個のアルキル基を表す。 で示されるスタウロスポリン誘導体。