JPH03190878A - 化学的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、それぞれテトラヒドロナフタレン及びインダ
ン誘導体を形成するためにピラン酸素が他の部分又は結
合により置換されているキラル３．４−エポキシベンゾ
ピラン及び対応する化合物を製造する新規な方法に関す
る。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第７６０７５．９１７４８．９５３
１６゜１０７４２３、１２０４２６．　＋２６３６７、
１２６３１１．１６８６１９．１７２３５２゜２０５２
９２、２１４８１８．２５００７７、３２１１７５．３
２２２５１及び３７６５２４号明細書は、平滑筋を弛緩
しそれ故特に抗高血圧剤及び気管支拡張剤として有用な
カリウムチャンネル活性剤である化合物の群を記載して
いる。

ヨーロッパ特許公開第２７３２６２．３６３８８３．２
７７６１１゜２７７６１２、３１４４４６及び２９６９
７５号明細書及び国際出願ＷＯ第８９１０７１０３号明
細書は、カリウムチャンネル活性剤と考えられる他の群
のベンゾピラン誘導体を記述している。

カリウムチャンネル活性剤は、又過敏性大腸症候群、憩
室疾患、早産、失禁、虚血性心不全、狭心症、末梢血管
疾患、脳血管疾患、肺高血圧及び腎仙痛の治療に用いら
れる可能性がある。それらは又てんかん及び緑内障の治
療に用いられる可能性がある。

ヨーロッパ特許公開第１２０４２Ｈ号明細書は、前述の
ヨーロッパ特許公開明細書に記載された化合物の成るも
のの（３３，４Ｒ）異性体であるベンゾピランを記載し
ている。ヨーロッパ特許公開第２７７６１１号明細書は
、前述の化合物の（３Ｒ，４Ｓ）異性体を記載している
。

前述の化合物の合成は、式（Ａ） （式中２は酸素、ＣＨ２であるか又はＺは結合であり： Ｒ１及びＲ２の一つは水素又は置換基であって他は前記
の特許明細書に規定されたような置換基であり；そして Ｒ３及びＲ４は独立して水素又は０１〜６アルキルであ
るか又は−緒になって０２〜５ポリメチレンである） のエポキシド中間体から達成される。

Ｚが結合のとき、式（Ａ）の化合物はエポキシインダン
誘導体即ち式（Ａ）のＸ及びｙとマークされた炭素原子
か互いに直接結合したものであることは理解されよう。

好ましくはＲ５は置換基でありＲ２は水素である。

Ｒ２は好ましくはニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦ３、
Ｃ２Ｆ６．０ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル例えばメチル、
エチル又はイソプロピル又は０１〜８シクロアルキル例
えばシクロペンチルである。

Ｒ３及びＲ４は好ましくはＺか酸素又はＣＨ７のときと
もにメチル基である。

トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾピラン及
びＺが酸素以外の対応する化合物の一般的な製法は、ト
ランス４−置換−３−ヒドロキシベンゾビラン エポキシ化は、一般にＨＯＢ　ｒとの反応次に水素化ナ
トリウムによる処理により式（Ｃ） （式中Ｚ及びＲ，−Ｒ４は式（Ａ）で規定した通りであ
り。

Ｒ６及びＲ７は前述の特許明細書中の対応する可変基し について規定〜だ通りであり：そして Ｒ６ＮＣ０Ｒ７及びＯＨ部分はトランスである）を形成
するための求核化合物によるエポキシド中間体の開環を
含む。

式（Ａ）のエポキシド中間体は、一般にＹがＣ−Ｒ，で
ありそしてＺが酸素であるときクロメンである式（Ｂ） （式中Ｂｒ及びＯＨ部分はトランスである）の対応する
ブロモヒドリンへの式（Ｂ）の化合物の転換のような従
来の合成法により達成される。

〔発明の概要〕

式（Ａ）の化合物を鏡像異性的に純粋な式（Ａ）の化合
物に分割する新規な方法が見い出され、それは式（Ｉ）
のキラル化合物の製造において有用な中間体である。

従って、本発明は、炭素原子ａ及びｂの立体配置がとも
にＲ又はともにＳである式（Ａ）の化合物即ち（Ａ’又
はＡ″） の対応する化合物から製造される。

　− ・０ （Ａ）１ （Ｓ、Ｓ）異性体 （Ｒ，Ｒ）異性体 を製造する方法において、式（Ｄ） （式中ＮＨ，及び叶部分はトランスでありそしてそれぞ
れ（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ、Ｒ）である）　８− の化合物の第四級アンモニウム塩の塩基処理よりなる方
法を提供する。

適当な第四級アンモニウム塩は、ＲＬ（ただしＲは０１
〜４アルキルであり、Ｌはハロゲン又はサルフェートで
ある）により形成されるものを含む。

好ましくはＲはメチルてありＬは沃素である。第四級塩
は、次に外界温度で塩基例えば炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウムの存在下適当な溶媒例えばアセトニトリル又は
ジメチルホルムアミド又はアルコール例えばメタノール
中でＲＬとの反応により形成される。

第四級アンモニウム塩は、０〜５０°Ｃの温度で適当な
溶媒例えばテトラヒドロフラン又はアルコール例えばＣ
２〜４アルカノール中で適当な塩基例えばナトリウム又
はカリウムのアルコキシド例えば第三級ブトキシドによ
り処理できる。酸化銀も又「塩基」として利用できる。

ラセミ形の式（Ｄ）の化合物は、通常式（Ａ）の化合物
の水素化アンモニウムによる処理により、前述の特許明
細書に記述したように製造できる。

式（Ｄ）の化合物の所望の異性体は、好ましくは適当な
誘導体の分別結晶により得られる。適当な分割剤は、ア
ンモニウム塩として（＋）−又は（＝）−エンド−３−
ブロモカンファー−９−スルホン酸である。他のカンフ
ァースルホン酸も又用いることができ、又は酸例えば酒
石酸、置換酒石酸、マンデル酸例えば（±）−マンデル
酸及びニトロタルドラニル酸も又用いることができる。

適当な溶媒は、恐らく水を加えた低級（例えば０１〜．
）アルコール例えばエタノール又はイソプロピルアルコ
ールである。成る酸とともに、極性の有機溶媒例えばエ
ステル及びケトンが適当である。

式（Ａ）′の化合物から製造できる特に好ましい化合物
は、ピロリドン陰イオンと（３Ｓ、４Ｓ）　−６シアノ
ー３．４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピランとの反応により得ること
ができるＢＲＬ３８２２７として知られている（−）−
１ランス−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オールである。

〔実施例〕

下記は本発明を説明し、下記の製造例は式（Ｄ）の化合
物の製造に関する。

製造例 表題化合物（１００ｇ）を攪拌し且つ７０°Ｃに加熱し
つつイソプロピルアルコール（５００ｍｊ’）に溶解し
た。

加えた。混合物を攪拌しそして７０℃に再加温して溶解
を行った。混合物がｐ１１５に達するまて５Ｎ塩酸（８
０ｍｌ）を次にかなり早く加えた。純正の結晶状生成物
を接種する前に、それを次に５５°Ｃに冷却した。混合
物を室温に冷却し、生成物を濾去しそしてイソプロピル
アルコール（５０艷）　及びノド（２５ｍ／）の混合物
により洗った。５０°Ｃで風乾後、表題化合物の（＋）
異性体の３−プロモーカンフ１　− ２ チー−９−スルホン酸塩の収量は、７５ｇ（３１％）で
あった。

［α］　ｏ　２０（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）＝＋８８．９°
、　ｍ、　ｐ、　２Ｈ８−２９１°Ｃ９δ（ｄａ−ＤＭ
ＳＯ）　：０．８１（ｓ、　３Ｈ）　；１．０７（ｓ、
　３Ｈ）　；　］、　＋５（ｓ、　３Ｈ）１、１０−１
．２５（ｍ、　ＩＨ）　；　１．４５（ｓ、　３Ｈ）　
；１．６６−１．８８（ｍ、　２Ｈ）２、０５−２．２
０（ｍ、　ＩＨ）　；２．３６（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、
　ＩＨ）　；２．８３（ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　ＩＨ）　
；２．９７（ｓｓ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　ＩＨ）　；３
．６４（ｄｄ、　Ｊ＝６．１０Ｈｚ、　ＩＨ）　；４．
３０（ｄ、　Ｊ＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）　；５．００（ｄ
、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）６、４２（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
、　ＩＨ）　；７．０４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）
　；７．７６（ｍ、　Ｉｔ（）８、０７（ｂｓ、　ＩＨ
）　；８．５３（ｂｓ、　３Ｈ）。

その（＋）−３−プロモーカンファー−９−スルホン酸
塩として（３Ｓ、４Ｒ）異性体を得た後、残存溶液を塩
基性となるまで水酸化ナトリウム水溶液により処理しそ
してジクロロメタンにより抽出した。蒸発により、８０
〜８５％の（３Ｒ，４Ｓ）異性体及び１５〜２０％の（
３Ｓ、４Ｒ）異性体の大体の組成を有する粗生成物を得
た。

粗生成物（２５０ｇ）をジイソプロピルエーテル（１２
００ｍｌり及び濃塩酸（１００ｍｌ）により処理して塩
酸塩を結晶化した。混合物を室温に冷却し、生成物を濾
去しそしてジイソプロピルエーテルにより洗った。５０
°Ｃで風乾した後塩酸塩の収量は２６７ｇ（９１％）で
あり、異性体の比は粗生成物のそれらから不変であった
。

（＋）−酒石酸（７５，０ｇ）とともに塩酸塩（１２７
，２５ｇ）をプロパン−２−オール（２００艷）及び水
（４００ｍｌ）に溶解した。この溶液に水（１００ｍｊ
’）中の水酸化ナトリウム（２０ｇ）の溶液を加え、混
合物を数日間放置した。この間、大体の組成で５０％の
（３Ｒ４Ｓ）異性体及び５０％の（３Ｓ、４Ｒ，）異性
体を有することが示される酒石酸塩を結晶化した。この
塩を結晶化しそして濾去すると、母液中の（３Ｒ，４Ｓ
）異性体の割合が約９８％に増加し、そのとき酒石酸塩
はさらに結晶化しなかった。

溶液を水（１００ｍｊ）中の水酸化すｌ・リウム（３０
ｇ）の添加により塩基性とし、ジクロロメタン（２×６
００ｍ１）により抽出した。蒸発してガラス状の固体と
して（３Ｒ，４Ｓ）異性体が得られ、それを加熱により
プロパン−２−オール（２００ｍｌ）に溶解し７た。濃
塩酸（６０ｍｌ）を溶液に加え、それを０°Ｃに冷却し
て化合物を結晶化した。これを濾過により集め、冷プロ
パン−２−オール（１００ｍｊ）により洗い、６０°Ｃ
で風乾した。プロパン−２−オール液を約　１００　ｍ
ｌ　　に蒸発しそして０℃に冷却して、そのＨＣｌ塩と
して化合物の第二の生成物を得た。これを、再び濾過、
冷プロパン−２−オール（５０ｎｌ）による洗浄及び６
０°Ｃの風乾により集めた。

これらの二つの生成物により（３Ｒ，４Ｓ）異性体６７
、２ｇ（５７％）を得た。

［α］　Ｄ”　（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）　＝−６３，０４
゜ｍ、ｐｔニー２６２−２６５°Ｃ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）・１．１４（ｓ、　３Ｈ）　；］
、、　４４（ｓ、　３Ｈ）　；３．６６（ｄｄ。

Ｊ＝５．６．９．５Ｈｚ、　ＩＨ）　；４．２５（ｄ、
　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ＩＨ）　；６．４５（ｄ。

Ｊ＝５．６Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．０１（ｄ、　Ｊ＝８
．７Ｈｚ、　ＩＨ）　；　７．７３（ｄｄ、　Ｊ＝２、
０．８．７Ｈｚ、　ＩＨ）　；８．２１（ｂｓ、　ＩＨ
）　；８．７６（ｂｓ、　３Ｈ）。

実施例Ｉ （３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−６−シアノ３．４−ジヒ
ドロ−２，３−ジメチル−ＩＨ−１−ベンゾピラン−３
−オール（＋）−３−ブロモカンファー−９−スルホネ
ート（１００ｇ）を塩化メチレン（２００ｎｌ）を含む
水（］、５ｐ）に懸濁しそして水酸化ナトリウム水溶液
（８５ｒｎｌ、　１０％）により処理した。

有機相を分離しそして水溶液を２回に分けた塩化メチレ
ン（１００ｍｊ）により抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過しそして溶媒を除
去して油状の残渣が残った。

前記で得られた残渣をジメチルホルムアミド（７５０ｎ
ｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（８２，２ｇ）次に沃化
メチル（５０７ｎｊ’）を加えた。最初のやや発熱性の
反応が静まるまで水浴を適用し、その後沃化メチルの第
二の部分（５０ｙ＋＋ｊ）を加え、反応を９６時間室温
で進行させた。

溶媒を除きそして残渣を水（２，ＯＩりに懸濁した。

飽和溶液か得られるまで塩化ナトリウムを加えた。

生成物を次に濾過し、最初空気中で最後に高真空で乾燥
して白色の固体を得た。

収量：５８．６ｇ ｍ、　１１１ｔ＋１８６−１８９°Ｃ（分解）［α］。

”：＋６９．５７°Ｃ＝１　（水中）δ　（ＣＤ３０Ｄ
）　：０．９８（ｓ、　３Ｈ）　；１．６２（ｓ、　３
Ｈ）　；３．１９（ｓ、　９Ｈ）４、５２（ｄ、　Ｊ＝
４．４Ｈｚ、　ＩＨ）　；４．７６（ｄ、　Ｊ＝４．４
Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．２０（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、
　ＩＨ）　；７．８５（ｄｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２
．０Ｈｚ、　ＩＨ）　；８．０６（ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ、　ＩＨ）。

（３Ｓ、４Ｓ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモ
ニウム−２Ｈ−１−ベンゾピラン沃化物（５６，８ｇ）
を乾燥テトラヒドロフラン（５００７１ｊ）に懸濁し、
０〜５°Ｃに冷却し、約１５分かけてテトラヒドロフラ
ン（２５０ｙｎ１）中のカリウム第三級ブトキシド（１
，７，９５ｇ）の溶液を滴下した。

１時間後溶媒を除き、残渣を塩化メチレン（４００ｎｌ
）に懸濁し、金型炭酸ナトリウム溶液（１×２００　ｍ
ｌ及び２ＸＩ００ｙａｊ）により洗った。有機溶液を硫
酸ナトリウムにより乾燥し、濾過しそして蒸発して、含
水プロパン−２−オールにより再結晶し へた白色の固体として生成物を得た。

収量：２５．５ｇ ｍ、　ｐｔ　＋１４１−１４２°Ｃ ［α］　Ｄ　”　ニー８７．９７°Ｃ＝　１．２（ＣＨ
２Ｃ１，２中）δ（ＣＤＣＩ　３）　：　１．３１（ｓ
、　３Ｈ）　；　１．６１（ｓ、　３Ｈ）　；３．５６
（ｄ、　Ｊ＝４．３Ｈｚ、　１）１）　：３．９２（ｄ
、　Ｊ＝４．３Ｈｚ、　ＩＨ）　；６．８７（ｄ、　Ｊ
＝８．４Ｈｚ、　ＩＨ）７、５４（ｄｄ、　Ｊ＝８．４
Ｈｚ、　２．０Ｈｚ、　ＬＨ）　；７．６６（ｄ、　Ｊ
＝２．０ｆ（ｚ、　ＩＨ）実施例２ 化物 （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−６−シアノ３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−ＩＨ−ベンゾピラン−３−オ
ール塩酸塩（２，５４ｇ）をジメチルポルムアミド（５
０ｎｌ）に溶解し、炭酸すトリウム（４，２４ｇ）次に
沃化メチル（２，５７ｎｌ）を加えた。最初のやや発熱
性の反応が静まるまで水浴を適用し、その後第二の部分
の沃化メチル（２，５ｄ　）を加えそして反応を９６時
間室温で進めさせた。

溶媒を除きそして残渣を水（１５０Ｊ）に懸濁した。

飽和溶液が得られるまで塩化ナトリウムを加えた。

生成物を濾過し、最初空気中で最後に高真空で乾燥して
白色の固体を得た。

収量：３．０２ｇ ｍ、　ｐｔ　：ｌ８６−１８９°Ｃ（分解）［α］。”
　：　−６４，２１°Ｃ−１（水中）δ（ＣＤ５ＯＤ）
　：０．９８（ｓ、　３Ｈ）　；　１．６２（ｓ、　３
Ｈ）　：３．１９（ｓ、　９Ｈ）　；４、５２（ｄ、　
Ｊ＝４．４Ｈｚ、　ＩＨ）　；４．７６（ｄ、　Ｊ＝４
．４Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．２０（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、　ＩＨ）　；７．８５（ｄｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、
　２．０Ｈｚ、　ＩＨ）８．０６（ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ、　ＩＨ）。

（３Ｒ，４Ｓ）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモ
ニウム−２Ｈ−１−ベンゾビラン沃化物（２，８４ｇ）
を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、０〜
５°Ｃに冷却しそして約５分かけてテトラヒドロフラン
（２５ｍｎ）中のカリウム第三級ブトキシド（０，９０
２ｇ）の溶液を滴下した。

１時間後溶媒を除き、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）
に懸濁し、金型炭酸すｌ−ＩＪウム溶液（ＩＸ４０ｍ１
．　２Ｘ２０ｍｊ’）により洗った。有機溶液を硫酸ナ
トリウムにより乾燥し、濾過しそして蒸発して白色の固
体として生成物か得られ、それを含水プロパン−２−オ
ールから再結晶した。

収量：１．１６９ｇ ｍ、　ｐｔ：１４１−１４２°Ｃ ［α］　ｏ　”　：　＋８９．５６°Ｃ＝　１．２（Ｃ
Ｈ２Ｃ１２中）δ（ＣＤＣ１ａ）　：　１．３１（ｓ、
　３Ｈ）　；　１．６１（ｓ、　３Ｈ）　；３．５６（
ｄ、　Ｊ＝４．３Ｈｚ、　ＩＨ）　；３．９２（ｄ、　
Ｊ＝４．３Ｈｚ、　ＩＩ（）　＋６．８７（ｄ、　Ｊ＝
８．４Ｈｚ、　ＩＨ）７、５４（ｄｄ、　Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、　２．０Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．６６（ｄ、　Ｊ＝
２．０Ｈｚ、　ＩＨ）実施例３ （＋）−マンデル酸（０，５７ｇ）及びトランス−６９ ０ 一エチルー４−アミノー３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（ヨーロ
ッパ特許公開第２５００７７号明細書）（０，７５ｋｇ
）を加温２−プロパツール（１１’　）に溶解した。

溶液を】２Ｉ！に濃縮し、結晶化して表題化合物（０，
５２３ｋｇ　）を得た。

［α］　ｏ　””　＋５６．５°、Ｃ＝１（Ｍｅｌ中）
えそして反応混合物を３時間室温で攪拌し、次にさらに
１．３ｍｊ’の沃化メチルを加えた。反応混合物を９６
時間室温で攪拌し、次に溶媒を真空下除き、水（５０ｍ
ｌ）を加えた。生成物を濾過して固体として表題化合物
を得た。（１，４９ｇ）。

化物 （３Ｓ、４Ｒ）−６−エチル−４−アミノ３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３
−オール（＋）−マンデル酸塩（２，０ｇ）を塩化メチ
レン（１５０ｍＪ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（
５０ｍｌ、５％）を加えた。混合物を１時間激しく攪拌
し、次に分離した。有機層を乾燥し、蒸発して無色の固
体が得られ、それを０°ＣでＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解
しそして炭酸ナトリウム（２，２３ｇ）を加えた。沃化
メチル（］、３ｍｊ’）を次に加（３Ｓ、４Ｒ）−６−
エチル−３，４−ジヒドロ２．２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−４−トリメチルアンモニウム−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン沃化物（１，４９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｊ
）に懸濁しそして乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のカリウム
第三級ブトキシド（０，４７ｇ）の懸濁物を０°Ｃで滴
下した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、次に溶媒を
真空下除きそして残渣を塩化メチレンと積重炭酸ナトリ
ウム溶液との間に分配した。有機層を重炭酸ナトリウム
溶液、塩水により洗い、次に乾燥した。真空上溶媒を蒸
発して固体として表題化合物を得た（０．７ｇ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ａ）′又は（Ａ）″ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）′ （Ｓ，Ｓ）−異性体 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）″ （Ｒ，Ｒ）−異性体 の化合物を製造する方法において、式（Ｄ）▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中ＮＨ＿２及びＯＨ部分はトランスでありそしてそ
   れぞれ（Ｒ，Ｓ）又は（Ｓ，Ｒ）である〕 の化合物の第四級アンモニウム塩の塩基処理よりなる方
   法。 （２）Ｚは酸素である請求項１記載の方法。 （３）Ｒ＿１は置換基でありＲ＿２は水素である請求項
   １又は２記載の方法。 （４）Ｒ＿３及びＲ＿４はともにメチル基である請求項
   １〜３の何れか一つの項記載の方法。 （５）Ｒ＿１はニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦ＿３、
   Ｃ＿２Ｆ＿５、ＯＣＦ＿３、エチル、イソプロピル又は
   シクロペンチルである請求項１〜４の何れか一つの項記
   載の方法。（６）式（Ａ′）の化合物即ち（Ｓ，Ｓ）−
   異性体を製造する式（１）〜（５）の何れか一つの項記
   載の方法。 （７）（３Ｓ，４Ｓ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
   −３，４エポキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン、 （３Ｒ，４Ｒ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３，
   ４−エポキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
   ラン、又は （３Ｓ，４Ｓ）−６−エチル−３，４−ジヒドロ−３，
   ４−エポキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
   ラン を製造する請求項１記載の方法。 （８）第四級アンモニウム塩はＲＬ（ただしＲはＣ＿１
   〜＿４アルキルでありＬは水素である）により形成され
   るものである請求項１記載の方法。 （９）ＲＬはＣＨ＿３Ｉである請求項８記載の方法。 （１０）請求項１により製造したそれぞれ式（Ａ′）又
   は（Ａ″）の（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）エポキ
   シドから常に製造される（３Ｓ，４Ｒ）又は（４Ｒ，４
   Ｓ）カリウムチャンネル活性剤ベンゾピラン。