JPH03167120A - 呼吸疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、喘息および他の呼吸疾患の治療の改善に関す
るものである。さらに詳しくは、本発明は、喘息のよう
な呼吸疾患を治療するためにステロイド性抗炎症薬と組
み合わされた気管支拡張剤を使用することおよびこの２
種の活性成分を含有する薬学的組成物に関するものであ
る。

喘息は、肺内の複雑な炎症プロセスにより引き起される
気道の可変性、可逆性障害により特徴づけられる疾患で
ある。大部分の場合において、このプロセスは、感受性
のアトピー性の個人による抗原の吸入により開始されそ
して維持される（外因性喘息）。しかしながら、ある患
者においては、それは、アレルギープロセスに関係がな
いけれども現在十分に理解されていない他の機構により
引き起される（内因性喘息）。

それ故に、この疾患は、２つの構成要素、すなわち、気
管支（または呼吸）気管のけいれんおよび呼吸気管の炎
症または膨化を有す。

高度に選択性のβ、−アドレナリン受容体刺激剤である
サルブタモールは、喘息におケルケいれんの直接的な軽
減のために吸入によりうまく且つ有効に使用されている
。しかしながら、吸入により投与した場合、サルブタモ
ールは通常４〜６時間の作用時間を有し、この作用時間
は、夜間の喘息を制御するのにはまたはある患者の疾患
を都合よく維持するのには、余りに短かい。

サルブタモールとは異なって減少された炎症から得られ
る治療的利点は直接的に明らかではないけれども、例え
ばジプロピオン酸ベクロメタゾンのような抗炎症コルチ
コステロイドも、また、喘息の治療のために吸入により
投与されている。

直接的に軽減するための気管支拡張剤および根元的な炎
症を治療するための予防的抗炎症コルチコステロイドの
両者を使用して喘息を治療し得ることは認められている
。サルブタモールおよびジグロビオン酸ベクロメタゾン
の組み合わせを使用した肺における２つの主な根元的な
事象（すなわち、呼吸気管のけいれんの軽減および呼吸
気管の炎症の治療）に関するこのような組み合わせ治療
は、従来から提案されている（Ｖｅｎｔｉｄａ、　Ｇｌ
ａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　ｔｒａｄｅ　ｍａｒｋ）が、サル
ブタモールにより示される上述した短かい作用時間のた
めに多数の不利点を有する。すなわち、４時間毎に投与
を必要とする治療法は、実効のある患者の承認を断念さ
せそしてまた、気管支拡張剤が夜間中有効でなく、夜間
のせき、息切れおよび喘鳴により苦悩する喘息患者の睡
眠の妨害を招くために、生成物は夜間の喘息の治療に満
足なものではない。

本発明は、従来知られている組み合わせよりも著しく大
なる効率および気管支拡張作用時間を有しそして１日２
回（ｂｉｓ　ｉｎ　ｄｉｅｍ−ｂ、ｉ、ｄ、）の投与治
療法の確立を可能にし、その結果例えば喘息特に夜間の
喘息の治療に実質的な利点を有する新規な組み合わせ治
療の概念に基づくものである。

すなわち、本発明等は、吸入による投与に適した形態で
、β、−アドレヂリン受容体刺激気管支拡張剤であるサ
ルメテロールおよび（または）その生理学的に許容し得
る塩を抗炎症コルチコステロイドであるフルチカゾンプ
ロピオネートと組み合わせた場合、得られた組成物は、
ｂ、ｉ、ｄ、を基にして投与して喘息患者の有効な治療
および（または）予防治療を与えることができるという
ことを知った。特に、このような組成物は、最小の全身
性の副作用を生じながら、昼間肺機構、追加的な症候性
気管支拡張剤の必要性および夜間喘息の殆んど完全な消
滅における有意な改善をもたらすことが判った。

サルメテロールは、英国特許明細書Ｎ００２１４０８０
０に記載されている延長された作用時間を有する気管支
拡張剤の範囲の１種であってそして体系的に４−ヒドロ
キシ−、ｒ’−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘ
キシル〕アミノ〕メチル）−１，３−ベンゼンジメタツ
ールと称される。フルチカゾングロビオネートは、英国
特許明細書ＮＯ，２０８８８７７に記載されている最小
の望ましくない全身性の副作用の傾向を有する局所的な
抗炎症コルチコステロイドの範囲の１種でありそして体
系的にＳ−フルオロメチル６α＋　９　ｔｙ−ジフルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６ｒ−メチル−１７σ−プ
ロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−カルボチオエートと称される。本発明
者は、これらの、２種の化合物が特に活性度において適
合性および相補性でありそしてかくして喘息および他の
呼吸疾患の治療において高度で有効であるということを
知った。

すなわち、本発明の一見地によれば、呼吸疾患の治療に
おいて吸入により同時的に、連続的にまたは分離的に投
与される組み合わされた製剤として、サルメテロール〔
および（または）その生理学的に許容し得る塩〕および
フルチカゾンブロビオネートの有効量からなる薬学的組
成物が提供される。

さらに、本発明は、呼吸疾患の治療において吸入により
サルメテロールおよびフルチカゾンプロピオネートを同
時的、連続的または分離的に投与する組み合わされた製
剤としての薬学的組成物の製造に、サルメテロール〔お
よび（または）その生理学的に許容し得る塩〕およびフ
ルチカゾンプロピオネートを使用することに関するもの
である。

本発明の他の特徴によれば、サルメテロール〔および（
または）その生理学的に許容し得る塩〕およびフルチカ
ゾンプロピオネートの有効量を吸入により同時的、連続
的または分離的に投与することからなる呼吸疾患の治療
方法が提供される。

サルメテロールの適当な生理学的に許容し得る塩は、無
機および有機酸から誘導された酸付加塩例えば、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸
塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ
安息香酸塩、ｐ−１’ルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、
フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グ
ルコン酸塩、トリカルバリレート、ヒドロキシナフタレ
ンカルボキシレート例えばｌ−ヒドロキシ−または３−
ヒドロキシ−２−す７タレンカルポキシレートまたはオ
レイン酸塩を包含する。サルメテロールは、好ましくは
、ｌ−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート塩
（ヒドロキシナフトニート）の形態で使用される。

吸入による投与に際しては、本発明の組成物は、有利に
は、普通の手段によって、例えば普通の方法でまたはＶ
ｏｌｕｍａＬｉｃ　　（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐｔｒａ
ｄｅ　ｍａｒｋ）装置のようなスペーサー装置と組み合
わせて製造された計量投与吸入器で供給される。計量投
与吸入器の場合においては、組成物の計量された量を供
給するために計量バルブが具備される。スプレー組成物
は、例えば、水溶液または水性懸濁液として処方しそし
て噴霧器により投与することができる。例えば、活性成
分を、場合によっては１種また２種以上の安定剤と一緒
に、発射剤例えば、トリクロ口フルオロメタン、ジクロ
ロジフルオロメタン、１．２−ジクロロテトラフルオロ
エタン、トリクロロトリフルオロエタン、モノクロロペ
ンタフルオロエタン、クロロホルムまたは塩化メチレン
のようなハロゲン化炭化水素に懸濁したエアゾールスプ
レー処方も、また、使用することができる。２種の薬剤
を、同様な方法で別個に投与することができる。

また、吸入または注入による投与に際して、本発明の組
成物は、乾式粉末組成物、例えば活性成分およびラクト
ースのような適当な担体の粉末混合物の形態をとること
ができる。この粉末組成物は、例えばカプセル、カート
リッジまたはブリスター包装中の単位投与形態で与える
ことができる。これらの形態から、粉末は、ロータヘイ
ラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）吸入器（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒ
ｏｕｐｔｒａｄｅ　ｍａｒｋ）のような吸入器の助けに
よって、または、ブリスター包装の場合はデスクへイラ
−（Ｄｉｓｋｈａｌｓｒ）吸入器（Ｃ；１ａｘｏ　Ｇｒ
ｏｕｐ　ｔｒａｄｅｍａｒｋ）によって投与することが
できる。

本発明の組成物中のサルメテロール対フルチカゾンプロ
ピオネートの比は、好ましくは４：１−１：２０の範囲
にある。２種の薬剤は、同じ比で別々に投与することが
できる。それぞれの計量投与量または吸入器の作動（ａ
ｃｔｕａｔｉｏｎ）は、一般に、サルメテロール２５〜
１００μ２およびフルチカゾンプロピオネート２５〜５
００μｇを含有する。

上述したように、薬学的組成物は１日２回投与されるこ
とを企図するものである。

吸入に対するサルメテロールの適当な１日の投与量は、
５０〜２００μりの範囲にある。

吸入に対するフルチカゾンプロピオネートの適当な１日
の投与量は、病気の程度によって、５０〜２０００μｇ
の範囲にある。

使用される正確な投与量は、勿論、投与方法、患者の年
令、体重および状態に依存しそして喘息の程度および型
により臨床医家により決定される。

本発明をより十分に理解できるようにするために、以下
の実施例を説明のためにのみ示す。

フルチカゾングロビオネート 安定剤 トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ２５．０μｇ ５．０μｇ ｎ、７− ６１．２５Ｗ１ｇ ０．０３０９ ０．００７６ ２７．８７５９ ７２．０５８８ 実施例３−計量投与吸入器 フルチカゾンプロピオネート 安定剤 トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン ２５０．０μｇ ５．０μｇ ２３．４５１１９ ６１．２５１！９ ０．３０８８ ０．０３０９ ２７．５５６７ ７２．０５８８ フルチカゾンプロピオネート ５．０μｇ ０．０６１８ 安定剤 ７．５μｇ ０．０１０６ フルチカゾンプロピオネート 安定剤 トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン １２５．０μｇ １５．０μｇ ２３．５６１１１９ ６１．２５■ ０．１５４４ ０．０１７５ ２７．７２４４ ７２．０５８８ トリクロロフルオロメタン ２３．６７■ ２７．８２４０ 実施例５−計量投与吸入器 −ｊ−７トエート、！＝Ｌテ）　　　　　　　１００．
Ｏｕｇｏ、１７９１フルチ力ゾンブ口ビオネート　　２
５０．０μｙ　　　　　０．３０８８安定剤　　　　　
　　　　　　　２５．０μｇ　　　　０．０３０９トリ
クｏｏフルオロメタン　　　　２３．４ｋ　　　　２７
．４２２４ジクロロジフルオロメタン　　　６１．２５
＋＋１９　　　７２．０５８８実施例１〜５において、
超微粉砕しｔ；フルチ力ゾングロピオネートおよび超微
粉砕したサルメテロール（ヒドロキシナフトニートとし
て）を、上述し！二割合で、乾燥状態でまたは少量の安
定剤（ジナトリウムジオクチルスルホサクシネート、レ
シチン、オレイン酸またはソルビタントリオレエート）
／トリクロロフルオロメタン溶液に予め分散した後、大
部分のトリクロロフルオロメタン溶液を含有する懸濁容
器に加える。得られた懸濁液を、さらに、例えば高剪断
混合機、超音波またはミクロフルイダイザーを使用して
適当な混合系により、超微細な分散液が得られるまで分
散する。次に、この懸濁液を、ジクロロジフルオロメタ
ンの冷却充填または加圧充填のために企図された適当な
充填装置に注意深く再循環する。このようにする代りに
、懸濁液はトリクロロフルオロメタン／ジクロロジフル
オロメタン中の安定剤の適当な冷却溶液中で製造するこ
とができる。

ナフトニートとして＞　　　　　　　　　　　　３６．
３フルチカゾンプロピオネート　　　　　　　ｓｏ、ｏ
。

ラクトース（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）　　　　　　　１２．５
１１９または２５．０ｍｇまで実施例７−計量投与乾式
粉末処方 実施例１〇−計量投与乾式粉末処方 す７トエートとして） ７２．５ フルチカゾンプロピオネート ５０．００ ラクトース（Ｐｈ、Ｅｕｒ、） １２．５ηまには２５．軸９まで す７トエートとして）　　　　　　　　　　　　　７２
．５フルチカゾンプロピオネートｓｏｏ、。

ラクトース（Ｐｈ、Ｅｕｒ、）　　　　　　　１２−５
ｍ５または２５．０ｍｇまでフルチ力ゾンプロピオネー
ト １００．００ ラクトース（Ｐｈ、Ｅｕｒ、） １２．５１１１９または２５．ｋまで ７ルチカゾンブロピオネート ラクトース（Ｐｈ、Ｅｕｒ、） ５０ １２．５１９まＩ；は２５．０屑９までナフトニートと
して）　　　　　　　　　　　１４５．０フルチカゾン
プロピオネート２５０．０ラクトース（Ｐｈ、Ｅｕｒ、
）　　　　　　　１２．５１１１９まｔ；は２５．０１
１１９まで実施例６〜１１において、活性成分を超微粉
砕しそして上述した割合でラクトースと混合する。

混合物を硬質ゼラチンカプセルまたはカートリッジにま
たは特別に構成された二重フォイルブリスター包装（ロ
ータディスクブリスター包装、Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ
　ｔｒａｄｅ　ｍａｒｋ）　Ｊこ充填する。この充填物
ハ、ロータヘイラー吸入器（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐｔ
ｒａｄｅ　ｍａｒｋ）のような吸入器によってまた（ま
ブリスター包装の場合においては、ディスクへイラー吸
入器（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　ｔｒａｄｅ　ｍａｒｋ
）で投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）呼吸疾患の治療において吸入により同時的に、連続
   的にまたは分離的に投与するための組み合わされた製剤
   としての有効な量のサルメテロール〔および（または）
   その生理学的に許容し得る塩〕およびフルチカゾンプロ
   ピオネートからなる薬学的組成物。 ２）サルメテロールをその１−ヒドロキシ−２−ナフタ
   レンカルボキシレート塩として存在させる請求項１記載
   の組成物。 ３）計量投与吸入器または計量乾式粉末組成物の形態で
   与えられた請求項１または２記載の組成物。 ４）１投与単位当りサルメテロール（場合によってはそ
   の生理学的に許容し得る塩の形態のサルメテロール）２
   ５〜１００μｇおよびフルチカゾンプロピオネート２５
   〜５００μｇを含有する投与単位形態の請求項１〜３の
   何れかの項記載の組成物。 ５）呼吸疾患の治療においてサルメテロールおよびフル
   チカゾンプロピオネートを吸入によって同時的に、連続
   的にまたは分離的に投与するための組み合わされた製剤
   としての薬学的組成物の製造に、サルメテロール〔およ
   び（または）その生理学的に許容し得る塩〕およびフル
   チカゾンプロピオネートを使用すること。 ６）サルメテロール〔および（または）その生理学的に
   許容し得る塩〕およびフルチカゾンプロピオネートの有
   効量を吸入によって同時的、連続的または分離的に投与
   することからなる呼吸疾患の治療方法。 ７）サルメテロール〔および（または）その生理学的に
   許容し得る塩〕およびフルチカゾンプロピオネートを１
   日２回を基にして投与する請求項６記載の方法。