JPH0313239B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0313239B2 JPH0313239B2 JP59240877A JP24087784A JPH0313239B2 JP H0313239 B2 JPH0313239 B2 JP H0313239B2 JP 59240877 A JP59240877 A JP 59240877A JP 24087784 A JP24087784 A JP 24087784A JP H0313239 B2 JPH0313239 B2 JP H0313239B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- reaction
- reaction medium
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はヌクレオシド法に関する。
式：
（式中R1とR2はカルボキシリツクアシル基の
脂肪族又は芳香族炭化水素残基の様なカルボニル
に結合している有機基を表わし、かつＸはふつ
素、塩素、臭素又はよう素を表わす）で示される
２−デオキシ−２−フルオロラビノフラノシルハ
ロゲン化物は式： （式中ＡはOH又はNH2を表わし、Ｂは酸素原
子を表わし、ＹはCl、Br、ＩおよびＦを含むハ
ロゲン原子又はメチル基を表わしかつＺはメチレ
ン（−CH＝）又は窒素を表わす）をもつものを
含む化学治療活性をもつヌクレオシド化合物合成
の中間体として必要である。 式をもつものを含めてヌクレオシド化合物は
1970年７月８日付米国特許第4211773号の主題で
ありからの製法が発表されている。この米国特
許第4211773号の全記述は本明細書に参考として
加えておく。 本発明は式をもつ化合物、この方法に便利な
中間体の製法およびを式をもつ化学治療最終
製品に変える方法を提供するものである。 式をもつ化合物は連続４反応によつてグルコ
ースからえられる１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−Ｏ−トシル−α−Ｄ−アロフ
ラノースから順に連続する５工程８反応によつて
従来製造されている。この方法による式をもつ
化合物製法はReichmanらの文献、Carbhydrate
Research、42、233−240（1975）、および
Ritzmannらの同文献39、227−236（1975）に記
載されている。 この従来の方法は大規模合成に適合するが、長
い工程でめんどうであり工業的方法に不利であ
る。 式をもつ化合物製造の本発明改良法は工程
４、５および６の変更による次の方法に示されて
いる。 前記方法においてR1、R2およびR3はまたベン
ゾイルやナフトイルの様なアロイルのうちのカル
ボニル基以外の残基部でもよく、その芳香族基は
更にｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロ
ロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル又は２，４
−ジニトロベンゾイル等の様な最終的な基を形成
しうるようにアルキル、アルコキシ、ハロ又はニ
トロ部分で置換されていてもよい。Ｘはふつ素、
塩素、臭素又はよう素である。 １，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−
リボフラノシドによつて表わされる化合物およ
びその製法の初めの３工程はよく知られている。
NessとFletcherのJ.Amer.Chem.Soc.78、4710−
14（1956）、同じく、76、1663−７（1954）および
Ness.Diehe.およびFletcherの同じく76、763−７
（1954）を参照されたい。 工程４はリボース誘導体の２−ヒドロキシル
基をエステル化してイミダゾスルホニル又はフル
オロスルホニルエステルを生成するものであ
る。式中のR4置換基はイミダゾスルホニル又
はフルオロスルホニル（−SO2F）基とする。こ
のエステルの選択はふつ素によつて容易に置換さ
れ（工程５）この炭素原子における形態転化によ
つて２−デオキシ−２−フルオロアラビノフラノ
シド誘導体を生成するので本方法において独特
である。置換基はカリウム酸性ふつ化物
（KHF2）によつてできる。 式をもつイミダゾスルホニルエステルはこの
分野で確立されているイミダゾスルホニルエステ
ル製法によつて生成される。イミダゾスルホニル
基は合成有機化学で広く使われている知られた保
護−離脱基である。反応はトリ−Ｏ−ベンゾイル
リボフラノシドを先づスルフリルクロライドと低
温処理した後その混合物をイミダゾールと処理す
ればよい。好ましい実施態様により塩化メチレン
を反応溶媒に使えば黄褐色溶液が生成する。反応
は室温において２時間で完了する。塩化メチレン
溶液から溶媒を蒸発し粗物質をアセトン−水から
再晶出させて生成物を回収する。塩化メチレン反
応混合物をヘキサンの様な生成物の非溶媒で処理
してそれから回収することもできる。 工程５はふつ素によるイミダゾスルホニル又は
フルオロスルホニルエステル基の置換である。カ
リウム酸性ふつ化物（KHF2）が置換の好ましい
ふつ素源泉であるとわかつている。この種の置換
反応にしばしば使われるテトラブチルアンモニウ
ムふつ化物又はKFの様な他のふつ化物化合物は
ふつ素源として不適当である。テトラブチルアン
モニウムふつ化物の場合は試薬とトリ−Ｏ−ベン
ゾイルアラビノースエステルとの副反応が著しく
望む置換反応が実質的に排除される。更にこの方
法を２−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニルや２
−Ｏ−メタンスルホニルエステルの様な他の１，
３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフ
ラノシド−２−エステルに応用しても１−イミダ
ゾスルホニルエステルの場合の様に望まぬ副反応
を排除するふつ化物による２−Ｏ−エステル基の
効率よい置換とはならない。式化合物モル当り
少なくとも２モル、好ましくは４乃至８モルの
KHF2が使われる。 酸性ふつ化カリウムと式をもつイミダゾスル
ホニル又はフルオロスルホニルエステルを使う置
換反応は種々の条件で実施できるが、出願人らは
強酸水溶液の存在で行なうことをすすめる。有機
カルボン酸、スルホン酸又はりん酸又は礦酸を含
むどんな強酸も式をもつ反応体の他の官能基と
前記反応条件のもとで反応しないならば使用でき
る。適当する酸には酢酸、りん酸、硫酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、ふつ化物水素酸、塩酸、ぎ酸がある。最も
よいのはふつ化水素酸である。反応媒質としてエ
チレングリコール、ブタンジオール又は炭素原子
２乃至６をもつ他の液体脂肪族ポリオールを用い
てKHF2モル当り約0.5乃至２モル、好ましくは
0.9モルのHFを用いる。反応媒質はアルカノー
ル、アルカンポリオール、シアノアルカン、アル
カノアミド、エーテル、アルコキシアルカノール
および約30乃至200の分子量をもつポリエーテル
の様な安定性（上記反応条件において）液体有機
化合物から選ばれる。選んだ反応温度と等しいか
又はそれ以上の沸点をもつ液体媒質を用いると好
ましい。好ましい媒質はアセトニトリル、ブタノ
ール、tert−ブタノール、ホルマミド、エチレン
グリコールおよび２，３−ブタンジオールであ
る。最も好ましい媒質は式RaOAlKORb Raと
RbはＨ、アルキル又は各炭素原子６までをもつ
アルコキシアルキルより成る群から選ばれたもの
とし、AlKは炭素原子６までをもつアルキレン基
とする）に相当する。AlKは直鎖でも分岐鎖でも
よい。RaＯとRbＯは隣り又はそれより遠い炭素
原子に結合できる。 反応は加温下で行なわれるが、約75乃至170℃
の範囲内である限り厳密な温度は重要ではない。
約130乃至145℃で操作するとよい。約60乃至120
℃の低温において式をもつイミダゾスルホニル
エステルとKHF2の間の反応の中間体が生成され
る。NMRスペクトルに基づいてそれは式をも
つフルオロスルホニルエステルであると信じられ
る。１特定例において式のR1、R2およびR3が
フエニルでありかつR4が−SO2Fである物質がえ
られた。この中間体はKHF2の存在において更に
加熱反応されて方式に示されているとおり望む式
をもつ２−デオキシ−２−フルオロアラビノー
ス誘導体を生成する。中間体の生成とその式を
もつ生成物への転化はHPLCによつて容易に確認
できる。 出発イミダゾスルホニルエステル グラム当り
１乃至５mlの溶媒媒質が最低必要であり、反応混
合物を氷水で急冷し水性混合物を水混和性溶媒、
好ましくは塩化メチレンで抽出して生成物を回収
する。望むフルオロ化合物は抽出液から溶媒蒸発
と残渣のクロマトグラフ法による普通の方法によ
つて回収できるが、この中間体精製の要はない。
適当量に濃縮後の塩化メチレン反応溶液は次の反
応工程に直接使用できる。 本発明の方法のふつ化物置換反応による２−デ
オキシ−２−フルオロアラビノース誘導体の製造
は従来法よりも実質的な進歩を現わしている。
Reichmanら（上記）の方法のふつ化物置換方法
は反応媒質として溶融アセトアミドと約200℃の
温度を要する。高温多量のアセトアミドは大規模
操業には高価であり危険である。 工程６における式をもつ２−フルオロ−１，
３，５−トリエステルの式をもつ１−ブロモ、
１−クロロ、１−アイオド又は１−フルオロ化合
物への転化は無水溶媒中の様な非−加水分解条件
のもとで臭化水素、塩化水素又はふつ化水素と処
理する既知方法によつて行なうことができる。ア
イオド化合物はクロロ又はブロモ化合物から交換
反応、例えばアセトン中のKIによつて生成でき
る。３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−２
−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノ
シル ブロマイドの対応する１−Ｏ−アセチル化
合物からのReichman製法（上記）は満足でき
る。これは塩化メチレン中にとかした１，３，５
−トリエステルを酢酸中のHBrと処理するので
ある。炭素原子１乃至４と塩素又は臭素原子２乃
至10をもつ他のハロゲン化アルカンも溶媒として
使用できる。 式をもつ１−ブロモ、１−クロロ、１−フル
オロ又は１−アイオド化合物は式：
脂肪族又は芳香族炭化水素残基の様なカルボニル
に結合している有機基を表わし、かつＸはふつ
素、塩素、臭素又はよう素を表わす）で示される
２−デオキシ−２−フルオロラビノフラノシルハ
ロゲン化物は式： （式中ＡはOH又はNH2を表わし、Ｂは酸素原
子を表わし、ＹはCl、Br、ＩおよびＦを含むハ
ロゲン原子又はメチル基を表わしかつＺはメチレ
ン（−CH＝）又は窒素を表わす）をもつものを
含む化学治療活性をもつヌクレオシド化合物合成
の中間体として必要である。 式をもつものを含めてヌクレオシド化合物は
1970年７月８日付米国特許第4211773号の主題で
ありからの製法が発表されている。この米国特
許第4211773号の全記述は本明細書に参考として
加えておく。 本発明は式をもつ化合物、この方法に便利な
中間体の製法およびを式をもつ化学治療最終
製品に変える方法を提供するものである。 式をもつ化合物は連続４反応によつてグルコ
ースからえられる１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−Ｏ−トシル−α−Ｄ−アロフ
ラノースから順に連続する５工程８反応によつて
従来製造されている。この方法による式をもつ
化合物製法はReichmanらの文献、Carbhydrate
Research、42、233−240（1975）、および
Ritzmannらの同文献39、227−236（1975）に記
載されている。 この従来の方法は大規模合成に適合するが、長
い工程でめんどうであり工業的方法に不利であ
る。 式をもつ化合物製造の本発明改良法は工程
４、５および６の変更による次の方法に示されて
いる。 前記方法においてR1、R2およびR3はまたベン
ゾイルやナフトイルの様なアロイルのうちのカル
ボニル基以外の残基部でもよく、その芳香族基は
更にｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロ
ロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル又は２，４
−ジニトロベンゾイル等の様な最終的な基を形成
しうるようにアルキル、アルコキシ、ハロ又はニ
トロ部分で置換されていてもよい。Ｘはふつ素、
塩素、臭素又はよう素である。 １，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−
リボフラノシドによつて表わされる化合物およ
びその製法の初めの３工程はよく知られている。
NessとFletcherのJ.Amer.Chem.Soc.78、4710−
14（1956）、同じく、76、1663−７（1954）および
Ness.Diehe.およびFletcherの同じく76、763−７
（1954）を参照されたい。 工程４はリボース誘導体の２−ヒドロキシル
基をエステル化してイミダゾスルホニル又はフル
オロスルホニルエステルを生成するものであ
る。式中のR4置換基はイミダゾスルホニル又
はフルオロスルホニル（−SO2F）基とする。こ
のエステルの選択はふつ素によつて容易に置換さ
れ（工程５）この炭素原子における形態転化によ
つて２−デオキシ−２−フルオロアラビノフラノ
シド誘導体を生成するので本方法において独特
である。置換基はカリウム酸性ふつ化物
（KHF2）によつてできる。 式をもつイミダゾスルホニルエステルはこの
分野で確立されているイミダゾスルホニルエステ
ル製法によつて生成される。イミダゾスルホニル
基は合成有機化学で広く使われている知られた保
護−離脱基である。反応はトリ−Ｏ−ベンゾイル
リボフラノシドを先づスルフリルクロライドと低
温処理した後その混合物をイミダゾールと処理す
ればよい。好ましい実施態様により塩化メチレン
を反応溶媒に使えば黄褐色溶液が生成する。反応
は室温において２時間で完了する。塩化メチレン
溶液から溶媒を蒸発し粗物質をアセトン−水から
再晶出させて生成物を回収する。塩化メチレン反
応混合物をヘキサンの様な生成物の非溶媒で処理
してそれから回収することもできる。 工程５はふつ素によるイミダゾスルホニル又は
フルオロスルホニルエステル基の置換である。カ
リウム酸性ふつ化物（KHF2）が置換の好ましい
ふつ素源泉であるとわかつている。この種の置換
反応にしばしば使われるテトラブチルアンモニウ
ムふつ化物又はKFの様な他のふつ化物化合物は
ふつ素源として不適当である。テトラブチルアン
モニウムふつ化物の場合は試薬とトリ−Ｏ−ベン
ゾイルアラビノースエステルとの副反応が著しく
望む置換反応が実質的に排除される。更にこの方
法を２−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニルや２
−Ｏ−メタンスルホニルエステルの様な他の１，
３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフ
ラノシド−２−エステルに応用しても１−イミダ
ゾスルホニルエステルの場合の様に望まぬ副反応
を排除するふつ化物による２−Ｏ−エステル基の
効率よい置換とはならない。式化合物モル当り
少なくとも２モル、好ましくは４乃至８モルの
KHF2が使われる。 酸性ふつ化カリウムと式をもつイミダゾスル
ホニル又はフルオロスルホニルエステルを使う置
換反応は種々の条件で実施できるが、出願人らは
強酸水溶液の存在で行なうことをすすめる。有機
カルボン酸、スルホン酸又はりん酸又は礦酸を含
むどんな強酸も式をもつ反応体の他の官能基と
前記反応条件のもとで反応しないならば使用でき
る。適当する酸には酢酸、りん酸、硫酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、ふつ化物水素酸、塩酸、ぎ酸がある。最も
よいのはふつ化水素酸である。反応媒質としてエ
チレングリコール、ブタンジオール又は炭素原子
２乃至６をもつ他の液体脂肪族ポリオールを用い
てKHF2モル当り約0.5乃至２モル、好ましくは
0.9モルのHFを用いる。反応媒質はアルカノー
ル、アルカンポリオール、シアノアルカン、アル
カノアミド、エーテル、アルコキシアルカノール
および約30乃至200の分子量をもつポリエーテル
の様な安定性（上記反応条件において）液体有機
化合物から選ばれる。選んだ反応温度と等しいか
又はそれ以上の沸点をもつ液体媒質を用いると好
ましい。好ましい媒質はアセトニトリル、ブタノ
ール、tert−ブタノール、ホルマミド、エチレン
グリコールおよび２，３−ブタンジオールであ
る。最も好ましい媒質は式RaOAlKORb Raと
RbはＨ、アルキル又は各炭素原子６までをもつ
アルコキシアルキルより成る群から選ばれたもの
とし、AlKは炭素原子６までをもつアルキレン基
とする）に相当する。AlKは直鎖でも分岐鎖でも
よい。RaＯとRbＯは隣り又はそれより遠い炭素
原子に結合できる。 反応は加温下で行なわれるが、約75乃至170℃
の範囲内である限り厳密な温度は重要ではない。
約130乃至145℃で操作するとよい。約60乃至120
℃の低温において式をもつイミダゾスルホニル
エステルとKHF2の間の反応の中間体が生成され
る。NMRスペクトルに基づいてそれは式をも
つフルオロスルホニルエステルであると信じられ
る。１特定例において式のR1、R2およびR3が
フエニルでありかつR4が−SO2Fである物質がえ
られた。この中間体はKHF2の存在において更に
加熱反応されて方式に示されているとおり望む式
をもつ２−デオキシ−２−フルオロアラビノー
ス誘導体を生成する。中間体の生成とその式を
もつ生成物への転化はHPLCによつて容易に確認
できる。 出発イミダゾスルホニルエステル グラム当り
１乃至５mlの溶媒媒質が最低必要であり、反応混
合物を氷水で急冷し水性混合物を水混和性溶媒、
好ましくは塩化メチレンで抽出して生成物を回収
する。望むフルオロ化合物は抽出液から溶媒蒸発
と残渣のクロマトグラフ法による普通の方法によ
つて回収できるが、この中間体精製の要はない。
適当量に濃縮後の塩化メチレン反応溶液は次の反
応工程に直接使用できる。 本発明の方法のふつ化物置換反応による２−デ
オキシ−２−フルオロアラビノース誘導体の製造
は従来法よりも実質的な進歩を現わしている。
Reichmanら（上記）の方法のふつ化物置換方法
は反応媒質として溶融アセトアミドと約200℃の
温度を要する。高温多量のアセトアミドは大規模
操業には高価であり危険である。 工程６における式をもつ２−フルオロ−１，
３，５−トリエステルの式をもつ１−ブロモ、
１−クロロ、１−アイオド又は１−フルオロ化合
物への転化は無水溶媒中の様な非−加水分解条件
のもとで臭化水素、塩化水素又はふつ化水素と処
理する既知方法によつて行なうことができる。ア
イオド化合物はクロロ又はブロモ化合物から交換
反応、例えばアセトン中のKIによつて生成でき
る。３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−２
−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノ
シル ブロマイドの対応する１−Ｏ−アセチル化
合物からのReichman製法（上記）は満足でき
る。これは塩化メチレン中にとかした１，３，５
−トリエステルを酢酸中のHBrと処理するので
ある。炭素原子１乃至４と塩素又は臭素原子２乃
至10をもつ他のハロゲン化アルカンも溶媒として
使用できる。 式をもつ１−ブロモ、１−クロロ、１−フル
オロ又は１−アイオド化合物は式：
【式】
をもつピリミジン化合物と知られた方法で反応さ
せて式をもつヌクレオシド化合物生成に使用で
きる。ピリミジン化合物は米国特許第4211773号
（上記）の方法により反応させる前十分シリル化
される。“十分シリル化される”とは式をもつ
フラシルハロゲン化物のせり合う反応位置として
役立つ存在するヒドロキシ又はアミノ基の水素原
子はすべてトリメチルシリル基の様なシリル基に
よつて保護されていることを意味する。また式
をもつ化合物は前記シリル化されたピリミジン化
合物と直接反応させて式をもつ化合物を生成で
きる、結果として工程６は省略される。次いで式
をもつ生成物は反応生成物の加水分解により
残つているシリルおよびR1COとR2CO基を除去
して生成される。 各R1、R2およびR3が上記のとおり芳香族基で
ある式、およびをもつ中間体は本発明にお
いてその製造収率が高いので好ましい。式ａを
もつものは普通の製法を用いた場合式をもつβ
−アラビノフラシルヌクレオシドの割合がそのα
−異性体に比較して大きいと信じられる。現在技
術は生物学的目的には式をもつヌクレオシドの
β−異性体をえらぶ。R1、R2およびR3が芳香族
基である式、、およびをもつこれらの化
合物は本明細書で式ａ、ａ、ａおよびａ
といい、本発明の一部と考えるのである。 実施例 方法１ （工程１と２）１−Ｏメチル−２，
３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リ
ボフラノシド Ness、Diehl and Fletcherの765ページの方法
（上記）を本方法に適用した。 純Ｄ−リボース粉末（〔α〕20 D−20゜、H2O中平
衡）５ｇを１％塩酸（0.216N）を含むメタノー
ル120ml中に加え溶媒となる迄撹拌した。室温
（27℃）で約45分間撹拌後混合液試料をフエーリ
ング溶液で検べて還元性粉末の殆んどなくなつて
いることを確かめピリジン６mlを加えた。反応混
合物を30−35℃で真空濃縮してシロツプとしこれ
をピリジン50mlにとかし液を冷却した後ベンゾイ
ルクロライド14mlを加えた。反応が殆んど完了後
40℃に1.5時間保つた後冷却し氷片を入れて過剰
のベンゾイルクロライドを分解させた。反応混合
物を２塩化メチレンで稀釈し冷水、冷3N硫酸お
よび重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗い最後に硫
酸ナトリウムで脱水した。液を炭素で過し真空
濃縮（35−40℃浴）して重シロツプとなつた。 方法２ （工程３）１，３，５−トリ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシド（式） 方法１のとおりＤ（−）−リボース100ｇ（0.67
モル）からつくつた粗１−Ｏ−メチル−２，３，
５−トリ−Ｏ−ベンゾイルリボフラノシドを乾燥
CH2Cl2640mlにとかした。溶液を22℃で撹拌し
CaCl2乾燥管をつけて水分を防ぎながら酢酸中30
％（w/v）HBr液（フイツシヤー）500ml（1.85
モル、2.76当量HBr）を15分間にわたつて加え
た。30分毎に試料１mlをとり高性能液体クロマト
グラフ法（HPLC）により出発物質の有無を分析
した。HPLCはＣ−18逆相管上で35％H2O、65％
CH3CNを用いて行なつた。流速1.5ml／分におけ
る出発物質滞留時間（Rt）は６、７分であつた。
1.5時間後出発物質は認められなかつた。溶液を
分別ろーとにとり氷水で４回、飽和NaHCO3液
で２回および塩溶液で１回洗つた。CH2Cl2を30
℃を減圧除去して粗フラノシルブロマイドの暗色
シロツプをえた。〔360MHz NMR（CD2Cl2）：α
−異性体：6.98、ｄ、1H；5.45、dd、1H；4.94、
dd、1H；4.64−4.9、ｍ、2H；7.3−8.2、ｍ、
15H：β−異性体：6.57、ｓ、1H；6.08、ｄ、
1H；6.24、dd、1H；5.02、ｍ、1H；4.65−4.9、
ｍ、2H；7.3−8.2、ｍ、15H〕粗フラノシルブロ
マイドをアセトン1200mlと水60mlにとかした。
1.5時間後液を１のCH2Cl2と共に分離ろーとに
とり冷水で１回、飽和NaHCO3液で２回および
塩溶液で１回順次洗つた。有機液を約750mlに濃
縮ししづかにヘキサン1500mlを少しづつ加えて晶
出させた。20℃、18時間後晶出完了し固体を過
した。液を蒸発してシロツプとし250mlの
CH2Cl2にとかしヘキサン1400mlで曇点まで稀釈
し、氷浴上1.5時間冷却した後真空過して第２
回結晶を捕集し冷１：4CH2Cl：ヘキサン混合物
で３回洗つた。白色固体２回の合計重量は121ｇ
（理論値の39％）であつた。融点140−141℃。
〔360MHz NMR（CD2Cl2）：6.64、ｄ、1H；
4.75、ｍ、1H；5.59、dd、1H；4.76−4.5、ｍ、
3H；2.60、ｄ、1H；7.3−8.2、ｍ、15H。元素分
析計算値：Ｃ、67.52％；Ｈ、4.80％：測定値：
Ｃ、67.39％；Ｈ、4.82％。IR（KBr）芳香族
3020、1605、710cm-1；CH3、CH2、CH2940cm
-1、エステル1720、1270cm-1、Ｃ−０、1110cm
-1〕。 方法３ （工程４）２−イミダゾスルホニル−
１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ
−リボフラノシド（式） 乾燥CH2Cl2700ml中に１，３，５−トリ−Ｏ−
ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノシド85ｇ
（0.184モル）のスラリをCaCl2乾燥管をつけて水
分を防ぎながら撹拌した。混合物を塩氷浴上−20
℃とし落下ろーとからスルフリルクロライド49.7
ｇ（30ml、0.368モル）をしづかに加えた。添加
は20分以内に完了する必要がある。乾燥
CH2Cl2200mlを落下ろーとから加えて固体を洗つ
た。イミダゾール全量125ｇ（1.84モル、10当量）
を５等分して加え冷却浴をとり去り更に２時間反
応をつづけさせた。少量の白色結晶を含む輝黄色
反応混合物を分別ろーとに移した。有機層を1N
HCl10滴を含む水400mlで４回洗い更に２回水洗
した。Na2SO4で乾かしたCH2Cl2液（〜1200ml）
をヘキサン２で曇点となる迄稀釈し種を入れ
た。一夜（16時間）混合液を０−５℃に保つて完
全に晶出させ生成物を過捕集した。液にヘキ
サン700mlを加えて第２回晶出させ生成物収量
93.9ｇとなつた。この内の79ｇを沸とうするアセ
トン1500mlにとかし、あついうち過し沸とう水
350mlで稀釈した。曇つた溶液に種を加え22℃で
16時間晶出させた。混合物を氷浴中２時間冷却し
結晶を過し再結晶収量69ｇであつた。融点129
−130.5℃。〔360MHz NMR（CD2Cl2）：6.67、
ｄ、1H；5.28、dd、1H；5.63、dd、1H；4.81、
dd、1H；4.65、オクテツト、2H；6.9−8.2、ｍ、
18H：元素分析計算値：Ｃ、58.78％；Ｈ、4.08
％；Ｎ、4.73％。測定値：Ｃ、58.59％；Ｈ、4.09
％；Ｎ、4.73％。IR（KBr）芳香族3130、1600、
705cm-1；エステル1720、1225cm-1；Ｏ−
SO21425、1200cm-1。〕 方法４ （工程５）２−デオキシ−２−フルオ
ロ−１，３，５−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−
アラビフラノシド（式） ２−イミダゾスルホニル−１，３，５−トリ−
Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノシド13.0ｇ
（0.0219モル）、２，３−ブタンジオール26ml、
KHF26.86ｇ（0.0878モル）および50％HF（水溶
液、ｄ＝1.56、0.078モル）２mlのスラリをつく
つた。混合物を空気コンデンサー付フラスコに入
れ油浴中で135℃に加熱した。反応混合物試料
100μをとりMeOH−H2Oで冷却し適当量を
HPLC（70アセトニトリル−30水、282nmにおい
てUV、2.0ml／分、ホワツトマンＣ−18逆相管）
によつて反応進行を検べた。望む生成物は7.78分
で溶離した。反応を2.5乃至3.0時間進行させ生成
物生成は最高となつた。熱（135℃）反応混合物
を氷水100mlと塩化メチレン100mlの200ml混合物
中で激しく撹拌急冷した。液層を分け水相を更に
100mlのCH2Cl2で抽出した。併せたCH2Cl2抽出
液を稀NaHCO3（75ml、10％w/v、水75ml）で洗
い無水Na2SO4上で乾かした。乾燥CH2Cl2液を脱
色性炭素20ｇと処理（25℃、１時間）し過助剤
をとおし過し減圧濃縮して約25mlとした。ホワ
ツトマンＣ−18逆相管；70％CH3CN：30％水；
282nmにおけるUV検査；流速2.0ml／分における
HPLC分析の結果４主成分；出発物質（Rt5.0
分）、中間体フルオロスルホニルエステル（Rt7.8
分）生成物（Rt7.0分）および脱ベンゾイル化反
応からえられた極性生成物（Rt0乃至２分）は65
％２−デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシ
ドを示した。この生成物は直接次工程に使用し
た。 方法５ （工程６）２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイルアラビノフ
ラノシル ブロマイド（式） ２−デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アラビノフラノシド
（0.0142モル）と乾燥CH2Cl25mlの溶液を30％
HBr−HOAC8.3ml（HBr2.49ｇ、0.031モル）と
共に25℃で16時間撹拌した。暗色液を氷水75mlで
２回また冷10％NaHCO3液で１回洗いNa2SO4で
乾かし過し減圧蒸発して暗色油をえた。この油
は直接次工程に使用した。重量は90％収率に相当
した。 方法６ （工程７）１−（３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α
−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−アイオド
ウラシル（式） （NH4）2SO40.20ｇ（0.0015モル）を含む乾燥
CH3CN60ml中の５−アイオドウラシル4.03ｇ
（0.0169モル）を40℃においてヘキサメチルジシ
ラザン3.03ｇ（3.94ml、0.0188モル）と16時間還
流させ真空濃縮して油２，４−ジ−Ｏ−トリメチ
ルシリル−５−アイオドウラシルを生成した。90
mlのCH2Cl2中２−デオキシ−２−フルオロ−３，
５−ジ−Ｏ−ベンゾイルアラビノフラノシルブロ
マイド6.5ｇ（0.038モル、方法５においてえた）
の溶液を25℃で撹拌しつつこれにNaI2.3ｇ
（0.0154モル）を含むCH3CN30ml中に２，４−ジ
−Ｏ−トリメチルシリル−５−アイオドウラシル
6.15ｇ（0.0161モル）の溶液を加えた。えたスラ
リを室温で５日間撹拌した。フラノシルブロマイ
ド消滅について室温反応をHPLCによつて監視し
た。反応混合物を50mlのCH2Cl2で稀釈し、20％
Na2S2O3水溶液で冷却し混合物脱色用炭素と１時
間混合して過した。液層を分離し輝黄色
CH2Cl2層をNa2SO4で乾かし減圧濃縮して約25ml
とした。HPLC分析によりα／β比１／５の生成
物存在が認められた。HPLCはホワツトマンＣ−
18逆相管で50％CH3CN−H2Oを用い282nmにお
けるUV検出によつて行なつた。２−デオキシ−
２−フルオロ−３−ジ−Ｏ−ベンゾイルアラビノ
フラノシルブロマイドは6.2分で溶離し、１−（２
−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイルアラビノフラノシル）−５−アイオドウ
ラシルα−異性体は10、26分で、またそのβ−異
性体は11、44分で溶離した。生成物はCH2Cl2か
ら晶出させまた1.5容量のヘキサンを加え氷浴中
１時間冷却して沈澱させた。１−（２−デオキシ
−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−
β−アラビノフラノシル）−５−アイオドウラシ
ルを過捕集し乾かした。収量3.3ｇ（理論値の
41.2％）HPLC分析により96％純度（融点197℃）
とわかつた。〔360MHz NMR（DMSO）：6.35、
ｄ、1H；5.78、ｓ、1H；5.73、dd、1H：5.58、
dd、1H；4.8、ｍ、2H；4.68、dd、1H；7.5−
8.2、ｍ、16H。元素分析計算値：Ｃ、47.60％；
Ｈ、3.13％；Ｎ、4.38％；測定値：Ｃ、44.74％；
Ｈ、3.09％；Ｎ、4.42％。IR（KBr）芳香族3060、
1610cm-1；NH、OH3180、3060cm-1；エステル、
CO−NH−CO1720、1665、1265cm-1。〕 方法７ （工程８）１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−アイオドウラシル（式） 50％メタノール水溶液60ml中に方法６からの１
−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−アイオドウラシル4.7ｇ（0.081モル）のス
ラリ3N NaOHでPH10.5に保ちながら25℃で撹拌
して固体を溶解させた。加水分解の進行をHPLC
でフオローした。（流動相＝70％水−30％
MeOH、流速＝１ml／分、波長＝282nmUV検
出、管＝ホワツトマン10ODS−３逆相25cm、注
入量＝〜0.5mg／濃度において20μ、α−＝
6.86分、β−＝7.98分、５−アイオドウラシル
＝4.5分）反応が完了した時（16時間）水25mlを
加え混合物を約30mlに濃縮した。透明濃水液を
3N HClによつてPH6.5−7.0とした。固体が生成
した。混合物を25℃で２時間、０−５℃で５時間
撹拌した。固体を過捕集し冷水30mlで洗い50
℃、５mmにおいて乾燥した。生成物収量2.7ｇ
（90％）、融点223−226℃。〔360MHz NMR
（CD3OD）8.28、ｄ、1H；6.16、dd、1H；5.04、
ｍ、1H；4.32、ｍ、1H；3.95−3.7、ｍ、3H。元
素分析計算値：Ｃ、29.05％；Ｈ、2.71％；Ｎ、
7.53％；測定値：Ｃ、28.86％；Ｈ、2.64％；Ｎ、
7.50％；IR（KBr）NH、、OH3400、3200cm-1；
CO−NH−CO1725、1655cm-1、Ｃ−O1050cm
-1。〕 方法６において下記ピリミジン反応体のアラビ
ノフラノシルブロマイド誘導体との反応前にそれ
を完全にシリル化するに要するヘキサメチルジシ
ラザンの使用量を修正して５−アイオドウラシル
の代りに下記ピリミジン化合物で置換した。残り
の転化は先づ対応する１−（３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）ピリミジン誘体を生成し
次いで１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−ピリミジン誘導体を
生成する様実質的に記載されたとおり行なつた。 ５−クロロウラシル、 ５−ブロモウラシル、 ５−フルオロウラシル、 ５−アザチミン、 ５−ブロモシトシン、 ５−クロロシトシン ５−フルオロシトシン、 ５−アイオドシトシン、 ５−メチルシトシン、 ５−エチルシトシン、 ５−ベンゾイルシトシン、 ５−フエニルシトシン、 ５−ビニルシトシン、 ５−エチニルシトシン、 ５−アミノシトシン、 ５−ベンジルアミノシトシン、 ５−アミノメチルシトシン、 ５−ヒドロキシメチルシトシン、 ５−メチル−６−アザシトシン、 チミン、 ６−アザチミン、 ５−ナフチルシトシン、 ５−メチルアミノシトシン、 ５−ジメチルアミノシトシン。
せて式をもつヌクレオシド化合物生成に使用で
きる。ピリミジン化合物は米国特許第4211773号
（上記）の方法により反応させる前十分シリル化
される。“十分シリル化される”とは式をもつ
フラシルハロゲン化物のせり合う反応位置として
役立つ存在するヒドロキシ又はアミノ基の水素原
子はすべてトリメチルシリル基の様なシリル基に
よつて保護されていることを意味する。また式
をもつ化合物は前記シリル化されたピリミジン化
合物と直接反応させて式をもつ化合物を生成で
きる、結果として工程６は省略される。次いで式
をもつ生成物は反応生成物の加水分解により
残つているシリルおよびR1COとR2CO基を除去
して生成される。 各R1、R2およびR3が上記のとおり芳香族基で
ある式、およびをもつ中間体は本発明にお
いてその製造収率が高いので好ましい。式ａを
もつものは普通の製法を用いた場合式をもつβ
−アラビノフラシルヌクレオシドの割合がそのα
−異性体に比較して大きいと信じられる。現在技
術は生物学的目的には式をもつヌクレオシドの
β−異性体をえらぶ。R1、R2およびR3が芳香族
基である式、、およびをもつこれらの化
合物は本明細書で式ａ、ａ、ａおよびａ
といい、本発明の一部と考えるのである。 実施例 方法１ （工程１と２）１−Ｏメチル−２，
３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リ
ボフラノシド Ness、Diehl and Fletcherの765ページの方法
（上記）を本方法に適用した。 純Ｄ−リボース粉末（〔α〕20 D−20゜、H2O中平
衡）５ｇを１％塩酸（0.216N）を含むメタノー
ル120ml中に加え溶媒となる迄撹拌した。室温
（27℃）で約45分間撹拌後混合液試料をフエーリ
ング溶液で検べて還元性粉末の殆んどなくなつて
いることを確かめピリジン６mlを加えた。反応混
合物を30−35℃で真空濃縮してシロツプとしこれ
をピリジン50mlにとかし液を冷却した後ベンゾイ
ルクロライド14mlを加えた。反応が殆んど完了後
40℃に1.5時間保つた後冷却し氷片を入れて過剰
のベンゾイルクロライドを分解させた。反応混合
物を２塩化メチレンで稀釈し冷水、冷3N硫酸お
よび重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗い最後に硫
酸ナトリウムで脱水した。液を炭素で過し真空
濃縮（35−40℃浴）して重シロツプとなつた。 方法２ （工程３）１，３，５−トリ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボフラノシド（式） 方法１のとおりＤ（−）−リボース100ｇ（0.67
モル）からつくつた粗１−Ｏ−メチル−２，３，
５−トリ−Ｏ−ベンゾイルリボフラノシドを乾燥
CH2Cl2640mlにとかした。溶液を22℃で撹拌し
CaCl2乾燥管をつけて水分を防ぎながら酢酸中30
％（w/v）HBr液（フイツシヤー）500ml（1.85
モル、2.76当量HBr）を15分間にわたつて加え
た。30分毎に試料１mlをとり高性能液体クロマト
グラフ法（HPLC）により出発物質の有無を分析
した。HPLCはＣ−18逆相管上で35％H2O、65％
CH3CNを用いて行なつた。流速1.5ml／分におけ
る出発物質滞留時間（Rt）は６、７分であつた。
1.5時間後出発物質は認められなかつた。溶液を
分別ろーとにとり氷水で４回、飽和NaHCO3液
で２回および塩溶液で１回洗つた。CH2Cl2を30
℃を減圧除去して粗フラノシルブロマイドの暗色
シロツプをえた。〔360MHz NMR（CD2Cl2）：α
−異性体：6.98、ｄ、1H；5.45、dd、1H；4.94、
dd、1H；4.64−4.9、ｍ、2H；7.3−8.2、ｍ、
15H：β−異性体：6.57、ｓ、1H；6.08、ｄ、
1H；6.24、dd、1H；5.02、ｍ、1H；4.65−4.9、
ｍ、2H；7.3−8.2、ｍ、15H〕粗フラノシルブロ
マイドをアセトン1200mlと水60mlにとかした。
1.5時間後液を１のCH2Cl2と共に分離ろーとに
とり冷水で１回、飽和NaHCO3液で２回および
塩溶液で１回順次洗つた。有機液を約750mlに濃
縮ししづかにヘキサン1500mlを少しづつ加えて晶
出させた。20℃、18時間後晶出完了し固体を過
した。液を蒸発してシロツプとし250mlの
CH2Cl2にとかしヘキサン1400mlで曇点まで稀釈
し、氷浴上1.5時間冷却した後真空過して第２
回結晶を捕集し冷１：4CH2Cl：ヘキサン混合物
で３回洗つた。白色固体２回の合計重量は121ｇ
（理論値の39％）であつた。融点140−141℃。
〔360MHz NMR（CD2Cl2）：6.64、ｄ、1H；
4.75、ｍ、1H；5.59、dd、1H；4.76−4.5、ｍ、
3H；2.60、ｄ、1H；7.3−8.2、ｍ、15H。元素分
析計算値：Ｃ、67.52％；Ｈ、4.80％：測定値：
Ｃ、67.39％；Ｈ、4.82％。IR（KBr）芳香族
3020、1605、710cm-1；CH3、CH2、CH2940cm
-1、エステル1720、1270cm-1、Ｃ−０、1110cm
-1〕。 方法３ （工程４）２−イミダゾスルホニル−
１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ
−リボフラノシド（式） 乾燥CH2Cl2700ml中に１，３，５−トリ−Ｏ−
ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノシド85ｇ
（0.184モル）のスラリをCaCl2乾燥管をつけて水
分を防ぎながら撹拌した。混合物を塩氷浴上−20
℃とし落下ろーとからスルフリルクロライド49.7
ｇ（30ml、0.368モル）をしづかに加えた。添加
は20分以内に完了する必要がある。乾燥
CH2Cl2200mlを落下ろーとから加えて固体を洗つ
た。イミダゾール全量125ｇ（1.84モル、10当量）
を５等分して加え冷却浴をとり去り更に２時間反
応をつづけさせた。少量の白色結晶を含む輝黄色
反応混合物を分別ろーとに移した。有機層を1N
HCl10滴を含む水400mlで４回洗い更に２回水洗
した。Na2SO4で乾かしたCH2Cl2液（〜1200ml）
をヘキサン２で曇点となる迄稀釈し種を入れ
た。一夜（16時間）混合液を０−５℃に保つて完
全に晶出させ生成物を過捕集した。液にヘキ
サン700mlを加えて第２回晶出させ生成物収量
93.9ｇとなつた。この内の79ｇを沸とうするアセ
トン1500mlにとかし、あついうち過し沸とう水
350mlで稀釈した。曇つた溶液に種を加え22℃で
16時間晶出させた。混合物を氷浴中２時間冷却し
結晶を過し再結晶収量69ｇであつた。融点129
−130.5℃。〔360MHz NMR（CD2Cl2）：6.67、
ｄ、1H；5.28、dd、1H；5.63、dd、1H；4.81、
dd、1H；4.65、オクテツト、2H；6.9−8.2、ｍ、
18H：元素分析計算値：Ｃ、58.78％；Ｈ、4.08
％；Ｎ、4.73％。測定値：Ｃ、58.59％；Ｈ、4.09
％；Ｎ、4.73％。IR（KBr）芳香族3130、1600、
705cm-1；エステル1720、1225cm-1；Ｏ−
SO21425、1200cm-1。〕 方法４ （工程５）２−デオキシ−２−フルオ
ロ−１，３，５−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−
アラビフラノシド（式） ２−イミダゾスルホニル−１，３，５−トリ−
Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノシド13.0ｇ
（0.0219モル）、２，３−ブタンジオール26ml、
KHF26.86ｇ（0.0878モル）および50％HF（水溶
液、ｄ＝1.56、0.078モル）２mlのスラリをつく
つた。混合物を空気コンデンサー付フラスコに入
れ油浴中で135℃に加熱した。反応混合物試料
100μをとりMeOH−H2Oで冷却し適当量を
HPLC（70アセトニトリル−30水、282nmにおい
てUV、2.0ml／分、ホワツトマンＣ−18逆相管）
によつて反応進行を検べた。望む生成物は7.78分
で溶離した。反応を2.5乃至3.0時間進行させ生成
物生成は最高となつた。熱（135℃）反応混合物
を氷水100mlと塩化メチレン100mlの200ml混合物
中で激しく撹拌急冷した。液層を分け水相を更に
100mlのCH2Cl2で抽出した。併せたCH2Cl2抽出
液を稀NaHCO3（75ml、10％w/v、水75ml）で洗
い無水Na2SO4上で乾かした。乾燥CH2Cl2液を脱
色性炭素20ｇと処理（25℃、１時間）し過助剤
をとおし過し減圧濃縮して約25mlとした。ホワ
ツトマンＣ−18逆相管；70％CH3CN：30％水；
282nmにおけるUV検査；流速2.0ml／分における
HPLC分析の結果４主成分；出発物質（Rt5.0
分）、中間体フルオロスルホニルエステル（Rt7.8
分）生成物（Rt7.0分）および脱ベンゾイル化反
応からえられた極性生成物（Rt0乃至２分）は65
％２−デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシ
ドを示した。この生成物は直接次工程に使用し
た。 方法５ （工程６）２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイルアラビノフ
ラノシル ブロマイド（式） ２−デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アラビノフラノシド
（0.0142モル）と乾燥CH2Cl25mlの溶液を30％
HBr−HOAC8.3ml（HBr2.49ｇ、0.031モル）と
共に25℃で16時間撹拌した。暗色液を氷水75mlで
２回また冷10％NaHCO3液で１回洗いNa2SO4で
乾かし過し減圧蒸発して暗色油をえた。この油
は直接次工程に使用した。重量は90％収率に相当
した。 方法６ （工程７）１−（３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α
−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−アイオド
ウラシル（式） （NH4）2SO40.20ｇ（0.0015モル）を含む乾燥
CH3CN60ml中の５−アイオドウラシル4.03ｇ
（0.0169モル）を40℃においてヘキサメチルジシ
ラザン3.03ｇ（3.94ml、0.0188モル）と16時間還
流させ真空濃縮して油２，４−ジ−Ｏ−トリメチ
ルシリル−５−アイオドウラシルを生成した。90
mlのCH2Cl2中２−デオキシ−２−フルオロ−３，
５−ジ−Ｏ−ベンゾイルアラビノフラノシルブロ
マイド6.5ｇ（0.038モル、方法５においてえた）
の溶液を25℃で撹拌しつつこれにNaI2.3ｇ
（0.0154モル）を含むCH3CN30ml中に２，４−ジ
−Ｏ−トリメチルシリル−５−アイオドウラシル
6.15ｇ（0.0161モル）の溶液を加えた。えたスラ
リを室温で５日間撹拌した。フラノシルブロマイ
ド消滅について室温反応をHPLCによつて監視し
た。反応混合物を50mlのCH2Cl2で稀釈し、20％
Na2S2O3水溶液で冷却し混合物脱色用炭素と１時
間混合して過した。液層を分離し輝黄色
CH2Cl2層をNa2SO4で乾かし減圧濃縮して約25ml
とした。HPLC分析によりα／β比１／５の生成
物存在が認められた。HPLCはホワツトマンＣ−
18逆相管で50％CH3CN−H2Oを用い282nmにお
けるUV検出によつて行なつた。２−デオキシ−
２−フルオロ−３−ジ−Ｏ−ベンゾイルアラビノ
フラノシルブロマイドは6.2分で溶離し、１−（２
−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイルアラビノフラノシル）−５−アイオドウ
ラシルα−異性体は10、26分で、またそのβ−異
性体は11、44分で溶離した。生成物はCH2Cl2か
ら晶出させまた1.5容量のヘキサンを加え氷浴中
１時間冷却して沈澱させた。１−（２−デオキシ
−２−フルオロ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−
β−アラビノフラノシル）−５−アイオドウラシ
ルを過捕集し乾かした。収量3.3ｇ（理論値の
41.2％）HPLC分析により96％純度（融点197℃）
とわかつた。〔360MHz NMR（DMSO）：6.35、
ｄ、1H；5.78、ｓ、1H；5.73、dd、1H：5.58、
dd、1H；4.8、ｍ、2H；4.68、dd、1H；7.5−
8.2、ｍ、16H。元素分析計算値：Ｃ、47.60％；
Ｈ、3.13％；Ｎ、4.38％；測定値：Ｃ、44.74％；
Ｈ、3.09％；Ｎ、4.42％。IR（KBr）芳香族3060、
1610cm-1；NH、OH3180、3060cm-1；エステル、
CO−NH−CO1720、1665、1265cm-1。〕 方法７ （工程８）１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−アイオドウラシル（式） 50％メタノール水溶液60ml中に方法６からの１
−（２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−アイオドウラシル4.7ｇ（0.081モル）のス
ラリ3N NaOHでPH10.5に保ちながら25℃で撹拌
して固体を溶解させた。加水分解の進行をHPLC
でフオローした。（流動相＝70％水−30％
MeOH、流速＝１ml／分、波長＝282nmUV検
出、管＝ホワツトマン10ODS−３逆相25cm、注
入量＝〜0.5mg／濃度において20μ、α−＝
6.86分、β−＝7.98分、５−アイオドウラシル
＝4.5分）反応が完了した時（16時間）水25mlを
加え混合物を約30mlに濃縮した。透明濃水液を
3N HClによつてPH6.5−7.0とした。固体が生成
した。混合物を25℃で２時間、０−５℃で５時間
撹拌した。固体を過捕集し冷水30mlで洗い50
℃、５mmにおいて乾燥した。生成物収量2.7ｇ
（90％）、融点223−226℃。〔360MHz NMR
（CD3OD）8.28、ｄ、1H；6.16、dd、1H；5.04、
ｍ、1H；4.32、ｍ、1H；3.95−3.7、ｍ、3H。元
素分析計算値：Ｃ、29.05％；Ｈ、2.71％；Ｎ、
7.53％；測定値：Ｃ、28.86％；Ｈ、2.64％；Ｎ、
7.50％；IR（KBr）NH、、OH3400、3200cm-1；
CO−NH−CO1725、1655cm-1、Ｃ−O1050cm
-1。〕 方法６において下記ピリミジン反応体のアラビ
ノフラノシルブロマイド誘導体との反応前にそれ
を完全にシリル化するに要するヘキサメチルジシ
ラザンの使用量を修正して５−アイオドウラシル
の代りに下記ピリミジン化合物で置換した。残り
の転化は先づ対応する１−（３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）ピリミジン誘体を生成し
次いで１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−ピリミジン誘導体を
生成する様実質的に記載されたとおり行なつた。 ５−クロロウラシル、 ５−ブロモウラシル、 ５−フルオロウラシル、 ５−アザチミン、 ５−ブロモシトシン、 ５−クロロシトシン ５−フルオロシトシン、 ５−アイオドシトシン、 ５−メチルシトシン、 ５−エチルシトシン、 ５−ベンゾイルシトシン、 ５−フエニルシトシン、 ５−ビニルシトシン、 ５−エチニルシトシン、 ５−アミノシトシン、 ５−ベンジルアミノシトシン、 ５−アミノメチルシトシン、 ５−ヒドロキシメチルシトシン、 ５−メチル−６−アザシトシン、 チミン、 ６−アザチミン、 ５−ナフチルシトシン、 ５−メチルアミノシトシン、 ５−ジメチルアミノシトシン。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 酸性ふつ化カリウムを有機液体反応媒質中75
乃至170℃において式： （式中R1、R2およびR3はアリールおよび炭素
数４以下のアルキル、炭素数４以下のアルコキ
シ、ハロ、ニトロもしくはジニトロで置換された
アリールより選ばれた基を表わし、かつR4は１
−イミダゾスルホニル又は−SO2F基を表わす）
で示されるリボフラノシドエステルと反応させる
ことを特徴とする式： （式中R1、R2およびR3は上に定義したとおり
の意味をもつ）で示される１，３，５−トリ−Ｏ
−アシル−２−デオキシ−２−フルオロアラビノ
フラノシドエステルの製法。 ２ 液体有機反応媒質がアルカノール、アルカノ
ポリオール、アルコキシアルカノール、シアノア
ルカン、アルカノアミド、エーテル又は約30乃至
200の分子量をもつポリエーテルである特許請求
の範囲第１項に記載の方法。 ３ 液体有機反応媒質がアセトニトリル、ブタノ
ール、tert−ブタノール、ホルムアミド又は式Ra
OAlkORb（但しRaとRbがＨ、各炭素原子６まで
をもつアルキル又はアルコキシアルキルより成る
群から選ばれたものであり、かつAlkは炭素原子
６までをもつアルキレン基とする）で示される化
合物より成る群から選ばれたものである特許請求
の範囲第１項に記載の方法。 ４ 上記液体有機反応媒質が式RaOAlkORbをも
つ上記モノ−又はジ−エーテルである特許請求の
範囲第３項に記載の方法。 ５ 上記液体有機反応媒質が２，３−ブタンジオ
ールである特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 反応温度が130〜145℃である特許請求の範囲
第５項に記載の方法。 ７ 強酸の存在において行う特許請求の範囲第１
項に記載の方法。 ８ ふつ化水素酸の存在において行う特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 ９ 加熱時間中反応混合物中に酸性ふつ化カリウ
ムモル当たり0.5乃至2.0モルのふつ化水素酸が存
在する特許請求の範囲第６項に記載の方法。 １０ 反応経過中連続分析して生成物最大生成時
間を決定する特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 １１ ２乃至３時間の反応時間を使用する特許請
求の範囲第９項に記載の方法。 １２ 反応媒質としてエチレングリコールを使用
する特許請求の範囲第４項に記載の方法。 １３ 式【式】【式】および【式】 をもつ上記カルボキシリツクアシル基がアロイル
又は置換アロイル基である特許請求の範囲第１項
に記載の方法。 １４ 上記カルボキシリツクアシル基がベンゾイ
ル基である特許請求の範囲第１３項に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US574329 | 1983-11-18 | ||
| US06/574,329 US4625020A (en) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Nucleoside process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60116697A JPS60116697A (ja) | 1985-06-24 |
| JPH0313239B2 true JPH0313239B2 (ja) | 1991-02-22 |
Family
ID=24295647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59240877A Granted JPS60116697A (ja) | 1983-11-18 | 1984-11-16 | ヌクレオシド法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4625020A (ja) |
| EP (1) | EP0145978B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60116697A (ja) |
| AT (1) | ATE42303T1 (ja) |
| DE (1) | DE3477791D1 (ja) |
| IL (1) | IL73521A (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4939558A (en) * | 1985-09-27 | 1990-07-03 | Texas Instruments Incorporated | EEPROM memory cell and driving circuitry |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| AU6957291A (en) * | 1989-11-21 | 1991-06-13 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Method for determining the structure of oligosaccharide linkages and automated instrumentation therefor |
| US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
| US5773607A (en) * | 1991-11-14 | 1998-06-30 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Processes for preparing 2'-deoxy-2'-fluorocoformycin and stereoisomers thereof |
| CA2122815C (en) * | 1991-11-14 | 1998-09-15 | Tomio Takeuchi | 2'-deoxy-2'-fluorocoformycin and stereoisomers thereof |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| EP0577304B1 (en) * | 1992-06-22 | 1997-03-05 | Eli Lilly And Company | Stereoselective anion glycosylation process |
| US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
| US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| DE4430401A1 (de) * | 1994-08-26 | 1996-02-29 | Chemprosa Holding Ag | D-Xylofuranose-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren |
| EP2390257A1 (en) * | 1998-02-25 | 2011-11-30 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
| ES2267725T3 (es) * | 2000-02-18 | 2007-03-16 | Southern Research Institute | Procedimientos para la sintesis de 2-cloro-9 (-2-desoxi-2-fluoro-beta-d-arabinofuranosil)-9h-purin-6-amina. |
| US6462191B1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-10-08 | Air Products And Chemicals, Inc. | Synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-arabinose derivatives |
| JP2005503358A (ja) | 2001-06-22 | 2005-02-03 | フアーマセツト・リミテツド | β−２’−または３’−ハロヌクレオシド |
| US8895531B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| US20090274686A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Yat Sun Or | Nucleoside phosphonate derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5549395A (en) * | 1978-10-02 | 1980-04-09 | Sloan Kettering Inst Cancer | 55substituted 11*2**deoxyy2**substitutedd betaaddarabinofuranosyl*pyrimidinenucleoside |
-
1983
- 1983-11-18 US US06/574,329 patent/US4625020A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-11-15 IL IL73521A patent/IL73521A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 AT AT84113874T patent/ATE42303T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 JP JP59240877A patent/JPS60116697A/ja active Granted
- 1984-11-16 DE DE8484113874T patent/DE3477791D1/de not_active Expired
- 1984-11-16 EP EP84113874A patent/EP0145978B1/en not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5549395A (en) * | 1978-10-02 | 1980-04-09 | Sloan Kettering Inst Cancer | 55substituted 11*2**deoxyy2**substitutedd betaaddarabinofuranosyl*pyrimidinenucleoside |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3477791D1 (en) | 1989-05-24 |
| JPS60116697A (ja) | 1985-06-24 |
| IL73521A0 (en) | 1985-02-28 |
| EP0145978A2 (en) | 1985-06-26 |
| EP0145978B1 (en) | 1989-04-19 |
| ATE42303T1 (de) | 1989-05-15 |
| EP0145978A3 (en) | 1986-06-11 |
| US4625020A (en) | 1986-11-25 |
| IL73521A (en) | 1989-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0313239B2 (ja) | ||
| US5606048A (en) | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5426183A (en) | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| JP3313191B2 (ja) | 立体選択的グリコシル化法 | |
| US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5371210A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US4689404A (en) | Production of cytosine nucleosides | |
| JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
| CA2442979C (en) | Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| KR100953031B1 (ko) | 리바비린의 제조방법 | |
| US5633366A (en) | Pyrimidine nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| KR20070112774A (ko) | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| US5466787A (en) | Process for preparing AZT | |
| JPH06135988A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| JPH0217199A (ja) | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 | |
| JP4691101B2 (ja) | １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法 | |
| US4879377A (en) | Nucleoside process | |
| US7214791B2 (en) | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material | |
| HU187736B (en) | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives | |
| JPH07165785A (ja) | ３′−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法 | |
| RU2131880C1 (ru) | Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов | |
| WO2006011713A1 (en) | 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| JPH08119989A (ja) | ６−置換アミノプリン誘導体の新規な製法およびその中間体 | |
| JPH09216894A (ja) | エトポシド類の製造法 |