JPH03120217A - ジヒドロベンゾフラン誘導体を有効成分とする消化器系疾患予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上夏肌里立立 本発明は、新規な消化器系疾患予防治療剤、特に消化器
潰瘍予防治療剤に関する。

災来及歪 ジヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールのようなジ
ヒドロベンゾフラン誘導体は、植物等から分離されてい
てすでに公知である。例えば、オオアザミ〔マリアンデ
イスチールＭａｒｉｅｎｄｉｓｔｅｌ（シリバム　マリ
アナム５ｉＬｙｂｕａ　ａａｒｉａｎｕｍ）　）の種子
のベンゼン抽出物から次式（ＩＩ）で示されるデヒドロ
ジコニフェリルアルコールが分離され、これを還元して
ジヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールを得ている
〔リーヴイヒスアンナーレンデルヘミー誌（Ｌｉｅｂｉ
ｇｓ＾ｎｎ、　Ｃｈｅｗ、）第７３６巻第１７０〜１７
２頁（１９７０年）参照〕。

〔フィトケミストリー誌（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）第１９巻第１２６０〜１２６１頁（１９８０年）〕
、さらにこれらの誘導体については第１表に例示するよ
うに多数のものが公知である。

しかし、これらの報告は、ジヒドロデヒドロジコニフェ
リルアルコールの化学構造、異性体、誘導体に関する研
究が主に行われているだけで、薬理作用についてはほと
んど解明されていない。

また、マツ科植物セドラス　デオダラＣｅｄｒｕｓｄｅ
ｏｄａｔａからジヒドロデヒドロ、ジコニフェリルアル
コールをその４′−グルコシドと共に得ておりし　　゛
　と　　る　　　　　び 本発明者らは、中国海南島南部産トウダイグサ科アカメ
ガシワ属に属する植物の一種マロッタスアノマルス　ミ
ーヤ　エ　チュン（ＭａｔＬｏｔｕｓ　ａｎｏｍａｎｕ
ｓ　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ）の抽出物の薬理活性に
ついて検討したところ、この抽出物に非常に強い胃酸分
泌抑制作用があることを見出した。そして、さらにこの
抽出物について研究を重ね胃酸分泌抑制作用を有する成
分の単離に成功し、同定を行ったところ、この化合物は
ジヒドロベンゾフラン誘導体の一種で前記したオオアザ
ミ種子から得られたデヒドロジコニフェリルアルコール
を還元した物質あるいはマツ科植物から得られた物質と
同一物質の次式（Ｉ［［）で示されるジヒドロデヒドロ
ジコニフェリルアルコール（２，３−ジヒドロ−２−（
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル−７−メドキシー５−ペンシフランプロバノ
ール〕であることが判明した。

しかし、前述のようにこの化合物の胃酸分泌抑制作用は
文献未載であり、本発明者らはこの化合物及びその周辺
化合物の薬理作用の検討を行って、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表されるジヒ
ドロベンゾフラン誘導体を有効成分とする消化器系疾患
予防治療剤に関する。

（式中、１ｌｌＳｆｔｔ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、同一
のまたは異なって水素原子、低級アルキル基またはアシ
ル基を意味し、点線は単結合または二重結合であること
を意味する）。

本発明の消化器系疾患予防治療剤は、特に消化器潰瘍予
防治療剤として有効に用いられる。

本発明における低級アルキル基には、メチル、エチル、
プロピル、１ｓｏ−プロピル、ブチル、１ＳＯ−ブチル
、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ペンチル、１
ｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル等の基を
含み、また、アシル基には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサ
ノイル等の基を含む、また、ＯＨまたは低級アルコキシ
で置換されているか未置換のシンナモイル基をも含む。

また、上記低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ等の基を含む。

本発明の上記一般式（１）で示されるジヒドロベンゾフ
ラン誘導体は、その式中に＊で示される２個の不斉炭素
原子を有し、また二重結合を有し、光学異性体、幾何異
性体などの立体異性体が存在する０本発明におけるジヒ
ドロベンゾフラン誘導体は、これらの異性体をも包含す
る。

本発明におけるジヒドロベンゾフラン誘導体を得るには
、例えばジヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールは
先に述べたマツ科植物セドラスデオダラ（Ｃｏｄｒｕｓ
　ｄｅｏｄａｒａ）からの抽出や本発明者らが用いた中
国海南島産のトウダイグサ科植物マロッタス　アノマル
ス（ＭａｔＬｏｔｕｓ　ａｎｏｍａＬｕｓ）に属する植
物からの抽出によって得ることができる。

またデヒドロジコニフェリルアルコールは先に述べたオ
オアザミ（ＳｉＬｙｂｕｍ　ｌＩＩａｒｉａｎｕｍ）の
種子から抽出することによって得ることができ、また得
られたデヒドロジコニフェリルアルコールを還元してジ
ヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールとすることが
できる。

勿論、これらは、化学的合成でも得ることもできる。ま
た、先に示した一般式（Ｉ）でＲ１，、Ｒ％がアルキル
基またはアシル基を有する化合物については、ジヒドロ
デヒドロジコニフェリルアルコールまたはデヒドロジコ
ニフェリルアルコールを対応するハロゲン化アルキルま
たはカルボン酸と常法によって反応させてエーテル化ま
たはエステル化することによって得ることができる。

本発明者らがジヒドロデヒドロジコニフェリルアルコー
ルを見出したトウダイグサ科の植物マロッタス　アノマ
ルス　ミーヤ　エ　チェノ（ＭａＬＬｏｔｕｓ　ａｎｏ
ｍａＬｕｓ　１ｅｅｒ　ｇｔ　Ｃｈｕｎ）は、中国海南
島南部の山岳地帯にのみ自生している常緑性の低木であ
る。中国国内においてこの植物が民間薬等として用いら
れたという報告はない、トウダイグサ科の植物マロシタ
ス　アノマルス　ミーヤ　エチェン　（ＭａＬＬｏｔｕ
ｓ　ａｎｏｍａＬｕｓ　Ｍｇｇｒ　ｇｔ　Ｃｈｕｎ）か
らジヒドロデヒドロジコニフェリルアルコールを抽出す
る概略は、好適には、トウダイグサ科植物マロッタスア
ノマルス　ミーヤ　エ　チェノ（ＭａＬＬ。

ｔｕｓ　ａｎｏｍａＬｕｓ　　Ｍｇｇｒ　ｅｔ　Ｃｈｕ
ｎ）の地上部を用い、有機溶媒で抽出する。有機溶媒と
しては、メタノール、エタノール、インプロパツール等
のアルコール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルムま
たはこれらの混合溶媒が用いられる。また、これらの有
機溶媒は水との混合溶媒として使用してもよい。

次に、抽出液を濃縮、乾固し、これからジヒドロデヒド
ロジコニフェリルアルコールを分離する。

分離手段としては、天然物から有機化合物の分離に使用
される通常の手段が用いられる。すなわち、溶剤に対す
る溶解度の差、溶液からの析出性、析出速度の差、吸着
剤に対する吸着親和性の差、２種の液相間の分配係数の
差、溶出速度の差等を利用した分離手段によって適宜実
施することができる。これらの方法は、単独で実施して
もよいしあるいは必要により任意に組合せ、または反覆
してもよい０通常は数種のクロマトグラフィー、例えば
順層系吸着クロマトグラフィーと逆層系高速液体クロマ
トグラフィーとを組合せて分離精製することが好ましい
。

次に、ジヒドロデヒドロジコニフェリルアルコール（以
下、本化合物という）の薬理効果（胃酸分泌抑制作用）
について示す。

本発明者らは、シェイ（Ｓｈａｙ）らの方法〔ガストロ
エンテロロジー誌（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ）　　
第５巻第４３〜６１頁（１９４５年）〕に準じて本化合
物の胃酸分泌作用に関する実験を行った。すなわち、Ｉ
ＣＲ雄性マウス（体重４０ｇ前後）を２４時間絶食させ
た後幽門結紮し、その４時間後に胃液を回収して胃液量
を測定した。胃液の酸度は酸度自動滴定器（ＣＯＭＴＩ
ＴＥ７、手招産業製）を用いて滴定した。

胃液量と酸度との積を酸排出量とし、対照群の酸排出量
に対する検体投与群の酸排出量の割合を抑制率（％）と
して求めた。検体は幽門結紮の１時間前に経口投与した
。

この結果を、第２表に示す。

第２表 ム 対照群　　　　　　　　９ 本化合物　　　　　　　９　　　　４２．９±１７．４
（３０■／ｋｇ　ｐｏ　） 本化合物は、３０■／ｋｇで有意にマウスの胃酸分泌を
抑制した。

以上の薬理実験の結果、本化合物は胃酸分泌抑制作用を
有することが明らかである。従って、本化合物は、逆流
性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の消化器系疾
患の予防あるいは治療に有用である。

本発明において、本化合物をこれらの消化器系疾患の予
防治療剤として臨床的に用いるには、本化合物をそれ自
体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合し
て錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、丸剤などの経口剤あ
るいは注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤など非経口剤とされ
るが、主として経口的に投与することが望ましい。

投与量は、投与対象、投与ルート、症状等によって異な
るが、経口投与の場合通常成人１日当たり２００〜５０
０■であり、これを１日、２〜３回に分けて投与すると
よい。

本化合物の製造法を参考例として、また処方例を実施例
として示す。

参考例　１ 中国海南島で採取したトウダイグサ科植物マロッタス　
アノマルス　ミーヤ　エ　チェン（ＭａＬＬｏｔｕｓ　
ａｎｏｍａｔｕｓ　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ）の地上
部の乾燥品粉末４７ｋｇに９５％アルコールを加え３時
間づつ熱時還流抽出を３回繰り返し、抽出物を減圧下で
濃縮した。この濃縮物を３０％熱アルコールで６時間６
回処理し、得られたアルコール溶液を水懸濁溶液となる
まで濃縮した。この濃縮物をエチレンクロライドで８回
抽出し、抽出物を濃縮乾固させて活性抽出物８５ｇを得
た。

この活性抽出物のうち２９ｇをクロロホルム−メタノー
ル（１４：１）の混合溶媒的２ｏｘｔｘに溶解し、移動
層溶媒としてクロロホルム−メタノール（１４：　１）
の混合溶媒を用いたシリカゲルカラム（６０Ｘ６００Ｉ
ＩＩｆｌ＋）に充填し分離を行った。移動層溶媒は、ク
ロロホルム−メタノールの比率を順次１４：１→８：１
→６：１→４：ｌと変化させ各々２１の溶媒で溶出し、
最後はメタノール２ｊ２を用いて溶出を完了させた。こ
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより本化合物
を含む活性画分３．４９ｇを得た。この活性画分には、
本化合物のほかにグラスホッパーケトン（４−（２，４
−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキシ
リデン）−３−ブテン−２−オン〕も含まれている。　
この活性画分から本化合物を単離するために、次の条件
で高速液体クロマトグラフィーを行い、約９．９　ｓｉ
ｎ後の本化合物の単一ピークを採取し、本化合物７０４
１１１ｇを得た。

高速液体クロマトグラフィーの分取条件；カラム、Ｉｎ
ｅｒｔｓｉｌ　００５　２０■Ｘ２５０　ｍ移動層、５
０％メタノール 流　速、８．０　ｍ／ｓｉｎ 温　度、室温 なお、グラスホッパーケトンは７．９　ｓｉｎ後に溶出
され、１９５■が得られた。

参考例２ ワインゲスらの方法〔リーヴッヒス　アンナレンデルヘ
ミー誌（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅ＋＊、）第７
３６巻第１７０〜１７２頁（１９７０年）〕の方法で行
った。

（１）オオアザミ種子からデヒドロジコニフエリルアル
コールの抽出 オオアザミ種子４ｋｇをベンゼン４０ｆを用いてパーコ
レーター中で抽出し、これをアセトン６０２を用いて抽
出した。抽出液を真空下で蒸発留去し、残渣を温ベンゼ
ン３００　Ｉｌｌで５回処理した。−このベンゼン液は
投棄し、固体２８９ｇを酢酸エステル／ｎ−ブタノール
（１：　１）溶液２１に溶解し、２％Ｎａ１ＣＯ３水溶
液３００　ｍをそれぞれ加え、１０回攪拌処理した。Ｎ
ａｔＣＯ２抽出液を集め、酢酸エステル／ｎ−ブタルー
ル（１：　１）５００ｄで抽出した。この抽出液を最初
の有機溶媒で中性下に洗滌し、真空下で溶媒を留去した
。残渣９７．５ｇを珪酸／セライトカラム（１５０Ｘ７
　（１ｍ）で溶出剤としてベンゼン／アセトン（７：３
→４：６）を用いて分離し、薄層クロマトグラフ（Ｒｆ
・０．４７）によって上記化合物４．７ｇを得、これを
再度カラムクロマトグラフによって精製（溶出液ベンゼ
ン／アセトン＝１：１）　Ｌ、上記化合物３．２ｇを得
た。

（２）　　デヒドロジコニフェリルアルコールの還元Ｐ
ｔＯ□２００■を少量のメタノールに溶解し、これにデ
ヒドロジコニフヱリルアルコール２００■をメタノール
７５１ｄに溶解した溶液を加えた。１０分後、Ｈｚ３５
ｃｌｌを加えて反応させ、触媒を除去し、溶媒を留去し
て還元生成物を得た。これをベンゼン／アセトン（４：
６）を用いて薄層クロマトグラフによって精製し、ジヒ
ドロデヒドロジコニフエリルアルコールを得た。

本化合物の理化学的性状を示す。

性　状：　淡褐色アメ状 溶解性： 可溶：　メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム 難溶：　水 質量分析スペクトル： 、／ｅ　　３６０（Ｍ”）、　３４２．３３０．２８３
．２５３赤外吸収スペクトル： ｙ　ｔａａｘ　（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４００．２９４０
．、１６００．１５２０゜１４５０．１４３０．　１２
８０．　１２１０゜１１４０、　１０２０．　８５０．
　８１０゜紫外線吸収スペクトル： λ−ａｘ　（メタノール）　：　２０５．２８２゜比旋
光度： 〔α）ｔｏ＝　　４”　　（Ｃ・１．０．　　アセトン
）核磁気共鳴スペクトル： ’Ｈ−ＮＭＲ：　　　δ　ｐｐｍ　　（５００ＭＨｚ　
　　ＣＤ＋、Ａｓ）１．８７　（２８，ｍ）　　２．６
５　（２Ｌ　ｍ）３．５８　（１１，ｗ）　　３．６６
　（２Ｈ，ｍ）３．８３　（３Ｌ　ｓ）　　３．８５　
（３１１，ｓ）３．９０　（２Ｈ，ｍ）　　５．５２　
（ＩＨ，ｄ）６．６６　　（１８，ｓ）　　　６．６７
　　（１８，ｓ）６．８５　　（１Ｂ、　　−）　　　
　６．８９　　（Ｉｌ、　　ｍ）６．９３　　（ＩＨ，
ｍ） ”Ｃ−ＮＭＲ：、δ　ｐｐａ＋　（１２５ＭＨｚ　ＣＤ
Ｃｊ！　り３２．０．　３４．６．　５３．８．　５６
．０．　５６．１゜６２．２．　６４．０．　８７．９
．　１０９．０゜１１２．６．　１１４．４．　１１６
．１．　１１９．４゜１２８．１．　１３３．２．　１
３５．４．　１４４．２゜１４５．７．　１４６．６．
　１４６．８゜実施例１　（錠剤の処方例） 錠剤の組成を第３表に示す。

第３表 計 本化合物２００ｇ、乳糖１１４ ４００　■ ｇ及びコーンスター チ６８ｇを均一に混合し、この混合物にヒドロキシプロ
ピルセルロース１０％（Ｗ／Ｖ）水溶液８０ｍを加え、
湿式造粒法により顆粒を調製した。

この顆粒にカルボキシメチルセルロースカルシウム８ｇ
及びステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合し、こ
れを圧縮打錠して錠剤（１錠４００■）を得た。

実施例２　（カプセル剤の処方例） カプセル剤の組成を第４表に示す。

第４表 本化合物２００ｇ、結晶セルロース４８ｇ、結晶孔［１
５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２■を常法により
混合し、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤（１カ
プセル４００■）を得た。

１２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式で表されるジヒドロベンゾフラン誘導
   体を有効成分とする消化器系疾患予防治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   、同一のまたは異なって水素原子、低級アルキル基また
   はアシル基を意味し、点線は単結合または二重結合であ
   ることを意味する）
2. （２）次の一般式で表されるジヒドロベンゾフラン誘導
   体を有効成分とする消化器潰瘍予防治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は
   、同一のまたは異なって水素原子、低級アルキル基また
   はアシル基を意味し、点線は単結合または二重結合であ
   ることを意味する）