JPH0311010A

JPH0311010A - メラニン生成抑制外用剤

Info

Publication number: JPH0311010A
Application number: JP1147966A
Authority: JP
Inventors: Yasuaki Oyama; 康明大山
Original assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-06-08
Filing date: 1989-06-08
Publication date: 1991-01-18
Also published as: KR0149995B1; KR910000116A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、化粧料、軟膏等の皮膚に塗布する外用基剤に
配合され、メラニン生成系の最も根本的な酵素タイロシ
ネースの生成を抑制し、美白効果。

日焼は防止効果、肝斑などの色素沈着症防止効果のある
メラニン生成抑制外用剤に関するものである。

〔従来の技術〕

メラニンは皮膚に存在し、その生成は皮膚組織中の色素
細胞内でチロシナーゼの作用によってチロシンがドーパ
に、次いでドーパがドーパキノンに変化し、５．６−ジ
ハイドロオキシインドール等を経てメラニンを生成する
ものとされている。

そして、メラニン量の過剰の生成は皮膚の表面にシミ、
ソバカス等の美容上の欠陥、並びに肝斑等の色素沈着症
等の病理的欠陥を生ずるものである。

皮膚の表面に生成したメラニンに対して脱色剤、例えば
ハイドロキノン、ハイドロキノンモノベンジルエーテル
等を配合した外用剤が用いられていたが、これらは強い
色白作用を有するものであるが色素細胞の変性、致死を
主作用とするもので、皮膚本来の生理機能を損ない、斑
状ないし網状の白斑を副作用として生ずるおそれがあり
好ましくない。

そこで、上記のメラニン生成の機構に看目し、チロシナ
ーゼの活性を阻害する作用を有する物質を種々検索しコ
ウジ酸、コウジ１１［１導体が極めて顕著にこの作用を
有することを見出し、コウジ酸を用いた色白化粧料、外
用剤が知られている（例えば特公昭６１−１０４４７号
公報）。またコウジ酸誘導体を用いた色白化粧料が知ら
れている（例えば特開昭５６−７７１０号公報、特開昭
５６−７９６１６号公報、特開昭５９−７９６１６号公
報）。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来技術において、脱色剤として用いられているハイド
ロキノン、ハイドロキノン誘導体を含む外用剤は斑状な
いし網状の白斑を副作用として生ずるおそれがあり好ま
しくない。また、コウジ酸コウジ酸誘導体等のチロシナ
ーゼ活性阻害物質を含む外用剤は、ハイドロキノン、ハ
イドロキノン誘導体等にみられる白斑等の副作用を伴う
ことのないメラニン生成抑制外用剤として優れたもので
あるが、−旦生成したチロシナーゼの活性及び作用を阻
害するものであり、根本的にメラニン生成を抑制するも
のではない。

本発明は、更に有効な根本的にメラニン生成抑制作用を
有する外用剤を提供することを目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは先にメラニン生成系においてメラニン生成
に直接関与するチロシナーゼの活性を阻害する作用では
なく、チロシナーゼの生成を阻止する物質を検索し、酢
酸類１　乳酸類、ピルビン酸類がこの作用を有すること
を見出し、これらの物質を有効成分とする酵素生成抑制
Ｍを発明し、特願昭６３−１３４４８１号として出願し
た。また、プロピオン酸類、酪酸類、吉草酸類がこの作
用を有することを見出し、これらの物質を有効成分とす
る酵素生成抑制剤を発明し、特願昭６３−１３４４８２
号として出願した。

本発明者はこの知見を基にし、チロシナーゼの生成阻害
物質と、チロシナーゼ活性阻害物質を併用することによ
って、それらの物質の相乗作用により完全にメラニン生
成を抑制する外用剤を見出し、本発明を完成した。

本発明は、コウジ酸又はコウジ酸誘導体並びに酢酸類、
乳酸類、ピルビン酸類、プロピオン酸類酪酸類、吉草酸
類から選ばれた１種又は２種以上の酸類を有効成分とす
るメラニン生成抑制外用剤である。

本発明の有効成分の一つであるコウジ酸はアスペルギル
ス属、ペニシリウム属等に属するコウジ酸生産菌株によ
って各種炭水化合物から生産される５−ハイドロオキシ
−２−ハイドロオキシメチル　γ−ピロンである。

また、コウジ酸誘導体はコウジ酸のモノ脂肪酸エステル
例えば、コウジ酸モノメルミテート、コウジ酸モノブチ
レート、コウジ酸モノカプリレート、コウジ酸モノステ
アレート（特開昭５６−７７２７２号公報参照）、コウ
ジ酸ジ脂肪酸エステル例えば、コウジ酸ジパルミテート
、コウジ酸ジオレエート。

コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジステアレート（特開
昭５６−７７７６号公報参照）、コウジ酸モノシンナモ
エート、コウジ酸モノベンゾエート（特開昭５９−３３
２０７号公報参照）等が含まれる。

本発明の他の有効成分である酸類は、酢酸、Ｌ−乳酸、
　　ＯＬ−乳酸、ピルビン酸、プロピオン酸。

正酪酸、イソ酪酸、正吉草酸、イソ吉草酸及びこれらの
酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などの塩類、
並びにこれらの酸のエステル、酸アミド等が含まれる。

本発明の外用剤はコウジ酸又はコウジ酸誘導体と、酢酸
類、乳酸類、ピルビン酸類、プロピオン酸類、酪酸類、
吉草酸類の１種又は２種以上を通常の外用剤の基剤と通
常の方法によって配合して得ることができる。

本発明の外用剤は、メラニン生成を抑制し皮膚に生ずる
メラニンの沈着を防止する目的に使用されるものであれ
ば、クリーム、化粧水、バックパウダー等の化粧料、乳
剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤等の医薬部外
品などの種々の外用形態に製剤でき、それぞれの製剤に
常用される基剤、賦形剤、安定剤、顔料、香料、紫外線
吸収剤、酸化防止剤、防腐剤、金属封鎖剤等を適宜配合
して製剤化することができる。

コウジ酸、コウジ酸誘導体と酸類との配合割合は、通常
重量比でｌ：０．１〜１：１００、好ましくはｌ：１〜
１：ＩＯで充分両者の相乗効果を奏し得るものである。

本発明の有効成分の配合割合は、外用剤全体に対し、コ
ウジ酸又はコウジ酸誘導体は０，１〜３％（重量）、酸
類は０．１〜３０％（重量）で充分その効果を奏し得る
ものである。

コウジ酸、コウジ酸誘導体、酢酸類、乳酸類。

ピルビン酸類、プロピオン酸類、醋酸類、吉草類は何れ
も人体に対して低毒性であり、また、これらを併用して
も何ら問題はない。

本発明の外用剤は酢酸類、乳酸類、ピルビン酸類、プロ
ピオン酸類、酪酸類、吉草酸類の作用により、チロシナ
ーゼ自体の生成を強く抑制し、更に、コウジ酸、コウジ
酸誘導体の作用により、チロシナーゼの活性を著しく阻
害する両者の相乗作用によって極めて優れたメラニン生
成抑制作用を有するものである。

次に本発明の実施例並びにその効果を示す試験例を挙げ
、更に本発明の詳細な説明する。

〔実施例〕

例１　（クリーム）　　　　　　　　　　（重量％）１
、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ、
Ｏ，）　　　２．００　　％２、自己乳化型モノステア
リン酸グリセリン５．００３、ステアリン酸　　　　　　　　　５，００４、ベヘ
ニルアルコール　　　　　　１．００５、流動パラフィ
ン　　　　　　　　１０．００６、トリオクタン酸グリ
セリン　　　１０．００７、コウジ酸　　　　　　　　
　　　　　０．５０８、バラオキシ安息香酸エステル　
　０．２０９．１．３−ブチレングリコール　　５．０
０１０、エデト酸二ナトリウム　　　　０．０１１１、
乳酸　　　　　　　　　　　　　１，００１２、精製水
　　　　　　　　　　　６０．２９製造方法Ａ１〜７を加温、溶解する。

８８〜１２を加温、溶解する。

Ｃ’ＡにＢを加え乳化、攪拌し、ＤＣを冷却後、容器に充填し、する。

用法及び用量適量を顔面に塗布する。

冷却する。

検査後製品と例２（乳液）　　　　　　　　　　　　（重量％）１、
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビクン（２０
Ｅ、ｏ、　＞　　　　　　　　　　　　１．００　　％
２、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビブ　ト
（６０ε、　Ｉ］、　）　　　　　　　　　　　　　　
０．５０　　％３、親油型モノステアリン酸グリセリン
１．００％４、ステアリン酸　　　　　　　　　０．５０％５、ベ
ヘニルアルコール　　　　　　０．５０　％６、アボガ
ド油　　　　　　　　　　　４，００％７、トリオクタ
ン酸グリセリル　　　４．００　％８、コウジ酸　　　
　　　　　　　　　０．３０　％９、バラオキシ安息香
酸エステル　　０．２０％１０．１．３−ブチレングリ
コール　５．００　％１１、　　キサンタンガム　　　
　　　　　０．１４　％１２、エデト酸二ナトリウム　
　　　０．０１　％１３、　　プロピオン酸　　　　　
　　　　０．５０　％１４、　　精製水　　　　　　　
　　　　８２．３５％製造方法Ａ　１〜８を加温、溶解する。

８９〜１４を加温、溶解する。

ＣＡにＢを加え乳化、攪拌し、冷却する。

ＤＣを冷却後、容器に充填し、検査後製品とする。

用法及び用量適量を顔面に塗布する。

例３（ローション剤）　　　　　　　　（重量％）■、
ポリオキシエチレン硬硬化ヒマ抽油６０６．０．）８．
００　％１５、００％０．５０　％ｏ、ｉｏ％０．１０％０．３０　％４．００　％０、Ｏｌ　％１、００％７０、９９％２、エタノール３、コウジ酸４、バラオキシ安息香酸エステル５、クエン酸６、クエン酸ナトリウム？、１．３−ブチレングリコール８、エデト酸二ナトリウム９、酢酸１０、精製水製造方法Ａ　１〜ｌＯを均一に攪拌、溶解する。

ＢＡを容器に充填し、用法及び用量適量を顔面に塗布する。

例４　（クリームバック） ■、モナステアリン酸ポリ検査後製品とする。

（重量％）エチレングリコール（４０ε、０．）　２．００％ン酸グリセリン５．００％５．００％０．５０％１５、００％５．００％０．５０％０．２０％５．００％０．０１　％１．００％６０、７９％２、自己乳化型モノステアリ３、ステアリン酸４、ベヘニルアルコール５、スクワラン６、オクタン酸セチル７、コウジ酸８、パラオキシ安息香酸エステル９．１．３−ブチレングリコール１０、エデト酸二ナトリウム１１、　　ピルビン酸ナトリウム１２、　　精製水製造方法Ａ　１〜７を加温、溶解する。

８８〜１２を加温、溶解する。

ＣΔにＢを加え乳化、攪拌し、冷却する。

ＤＣを冷却後、容器に充填し、検査後製品とする。

用法及び用量適１を顔面に塗布する。

例５（軟膏剤）　　　　　　　　　　　（重量％）ｌ、
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０
１Ｅ、口、）　　　　　　　　　　　　１．００　　％
２、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビッ　　
ト　（６０Ｅ！、０．）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．５０　　　％３
、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン１．５０　％４、サラシミツロウ　　　　　　　　２．００％５、パ
ラフィン　　　　　　　　　　２．００％６、ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　３．００　％７、ベヘニルア
ルコール　　　　　　３．００％８、流動パラフィン　
　　　　　　　５．００％９、アボガド油　　　　　　
　　　　１２．００　％ＩＣ，ビタミンＥ　　　　　　
　　　　　　０．２０　　％１１、コウジ酸１２、パラオキシ安息香酸エステル１３、　　ｌ、　　３−ブチレングリコール１４、ピル
ビン酸ナトリウム１５、　　精製水製造方法Ａ　１〜１１を加温、溶解する。

８　１２〜１５を加温、溶解する。

ＣＡにＢを加え乳化、攪拌し、ＤＣを冷却後、容器に充填し、する。

用法及び用量適量を顔面に塗布する。

例６（乳剤）１、モノステアリクン（２０Ｅ、口、）２、テトラオレイッ　ト　（６０日、０３）３、親油型モノステアリン酸グリセ（電型％）ン酸ポリオキシエチレンソルピ１．００％ン酸ホリオキシエチレンソルビ０５０％リン１．００　％０．５０２０５．００１．００６２、１０冷却する。

検査後製品と４、ステアリン酸　　　　　　　　　０．５０％５、ベ
ヘニルアルコール　　　　　　０．５０　％６、アボガ
ド油　　　　　　　　　　　４．００　％７、トリオク
タン酸グリセリル　　　４．００　％８、コウジ酸　　
　　　　　　　　　　０．５０　％９、パラオキシ安、
口、香酸エステル　　０２０％１０、　１．　３−ブチ
レングリコール　５００％１１、　　キサンタンガム　
　　　　　　　０，１４　％１２、　　エデト酸二ナト
リウム　　　　０．０１　％１３、　　酢酸ナトリウム
　　　　　　　０．５０　％１４、　　精製水　　　　
　　　　　　　８２．１５％製造方法Ａ　１〜８を加温、溶解する。

８９〜１４の一部を加温、溶解する。

ＣＡにＢを加え乳化、攪拌し、冷却する。

ＤＣを冷却後、容器に充填し、検査後製品とする。

用法及び用量適１を顔面に塗布する。

試験方法色素細胞でのメラニン生成抑制作用は、「キャンサー・
リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　　Ｊ　
、第４２巻。

第１１９４乃至２００２頁（１９８２年）に記載されて
いる方法に準じて測定する。

即ち、ＩＯＶ／Ｖ％牛脂児血清を含むイーグル！、ｌ　
Ｅ　Ｎ培地１０−に４ＸｌＯ’　個のマウスメラノーマ
由来細胞Ｂ−１６を懸濁し、２５ｃａｌ培養ルー瓶にて
５　ｖ／ｖ％ＣＯｚ存在下、３７℃で培養する。本培養
液を、０日目および３日目にタイロシネース生成抑制試
験用標品を含む培地で交換し、５日間培養する。細胞を
０．８１１ｈ％食塩を含有する燐酸緩衝液（ｐＨ７，２
＞　で洗浄後、トリブンン及びＥＯＴＡ含有溶液を使用
して剥離し、濾過法により細胞を回収する。４紙上に回
収された細胞は、乾燥後、デンシトメーターにより５０
０ｎｍにおける反射光を測定し、反射吸光度（黒色度）
によりメラニン総量を求める。

この方法により、処理区の吸光度がコントロールの吸光
度の８０％以下に減じる時の処理区をメラニン生成抑制
作用を示すと判定する。

培養色素細胞におけるコウジ酸及びコウジＩ！１２誘導
体の白色化作用表　　１（注）　＋はメラニン生成抑制作用があることを意味し
、 −は抑制作用を示さないことを意味する（以下、表２〜
表６についても同じ）。

ｊ８養色素細胞における有機酸の白色化作用表　　２培養色素細胞における有機酸とコウジ酸及びコウジ酸誘
導体の組合せによる相乗的白色化作用表　　３表　　４表　　５表　　６実施例１，２，３．５のメラニン生成抑制外用剤それぞ
れについて、シミ、ソバカスで悩む任意に選ばれた年令
２１〜５５歳の男女５０人（男２５人１女２５人、平均
年令刃３２．１歳１女４２．３歳）に３力月使用しても
らい、安全性および効果についてアンケート調査を行っ
た。

その結果を表７に示す。

色素沈着症に対する治療効果表　　７効果を示した。

〔発明の効果〕

本発明のメラニン生成抑制外用剤は酢酸類、乳酸類、ピ
ルビン酸類、プロピオン酸類、酪酸類。

吉草酸類によって、メラニン生成に直接関与するチロシ
ナーゼ自体の生成を抑制し、更にコウジ酸。

コウジ酸誘導体によって、チロシナーゼの活性を阻害す
る作用により、極めて顕著にメラニンの生成を抑制する
外用剤であり、この外用剤を適用することにより、従来
その防止、治療が困難であったメラニンの皮膚の沈着に
より発生するシミ、ソバカス、肝斑によるメラニン沈着
を防止、治療が可能となる極めて有用な発明である。

注二表中の数字は人数を示す

Claims

【特許請求の範囲】

１、コウジ酸又はコウジ酸誘導体並びに酢酸類、乳酸類
、ピルビン酸類、プロピオン酸類、酪酸類、吉草酸類か
ら選ばれた１種又は２種以上の酸類を有効成分とするこ
とを特徴とするメラニン生成抑制外用剤。