JPH0291028A - 作用物質を遅延放出するための、作用物質および助剤含有マトリツクスを有する薬剤の製造方法および作用物質を遅延放出する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、マトリックスからなる、作用物質を遅延放出
する新規薬剤／およびその製造方法に関する。あらかじ
め処理していないものよりも緩慢に、作用物質を周囲の
生理学的液体に放出するように薬剤を処理することを「
遅延化」と呼ぶ。被覆が作用物質の遅延放出を惹起する
ような、被覆された薬剤とは反対に、この場合は、この
遅延放出がマトリックス自体に起因し、従ってマ）　Ｉ
Ｊラックス任意の破断片でも有効である。

〔従来の技術〕

粉末状作用物質と、粉末扶助剤との混合物からなる薬剤
を圧縮成形すると、この薬剤は、水性媒質中で作用物質
をすぐに放出してしまう。

米国特許第３０８７８６０号明細書によると、このよう
な薬剤を助剤に対する溶剤である有機液体の蒸気にさら
すと、この放出速度は遅延される。この溶液は、蒸気相
から助剤に吸収され、助剤粒子を融合して作用物質粒子
を完全に閉じ込めた結合マトリックスを生じさせる作用
をする。Ｂ、　Ｆａｒｈａｄｌｅｈ　、　Ｓ、　Ｂｏｒ
ｏｄｋｌｎ　オよびＪ。

Ｄ、Ｂｕｄｄｅｎｈａｇｅｎ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ−ｔｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ、　　６０巻、１９７１．２０９−２１２ｊｊ）によ
ると、助剤としてアクリル酸メチル−メタクリル酸メチ
ルコポリマーを含有し、アセトン蒸気で処理したこの種
のマトリックス錠剤を試験し、放出速実の明らかな減少
が確認されている。

しかしアセトンを使用する遅延化方法は、若干の重大な
欠点がある。例えば、遅延作用の再明性が悪いことが判
明しており、遅延作用は貯蔵の際に変化してしまう。さ
らに、この作用は処理した薬剤２のサイズに依存し、薬
剤内で外側から内側にかけて低下する。このことは、処
理した薬剤／の破断片が非分割の薬剤よりも速い放出速
＃を示す結果になる。さらに、処理した薬剤からアセト
ンを薬剤学的純度の璧求により必要なほど十分に除去す
ることが困難であると判明した。

このような欠点は、特にアセトン、塩弗化炭住水素また
は芳香族において重大である。それというのも、これら
は薬剤学的に無作用ではなく、程朋に差こそあるが毒性
であるからである。

〔発明が解決するための課題〕

本弁明の課題は、粉末状助剤と作用物質とからなる圧縮
成形されたマトリックスを含有する薬剤の放出を有機液
体の蒸気を作用させることにより、＊延させる方法にお
いて、前記欠点を回避し、その作用時間によって調節可
能な、再現可能な遅延化を比較的短い処理時間で達成し
、処理した薬剤から有機液体を迅速に脱着し、かつわず
かな毒性の有機液体を使用することができるように十分
に改善することであった。

前記課題は助剤として良好な溶剤、たとえばクロロホル
ム、ジクロロメタン、アセトンまたはトルエンを使用し
ても、十分に解決することができないことは明らかであ
った。

〔課題を解決するための手段〕

しかしながら、意想外に、胃液中に不溶性のアクリルポ
リマーおよびビニルエステルポリマーの群からの助剤が
、低級アルコールに膨潤可能であるにすぎず、不溶性で
あるかまたは難溶性であるＫすぎないが、低級アルコー
ルは所望の作用を示した。

本発明により達成可能な利点は、アセトンと比較して種
々の低級アルコールの作用例で示すことができる。第１
図は、メタクリル酸メチルとアクリル酸エチルとの間部
からのコポリマーからなるマトリックス中に、試験物質
として食塩１０％を含有する、直径８１１Ｉおよび重量
１００■の圧縮錠剤中の、蒸気相からの溶剤の吸収量を
示している。この錠剤は、溶剤蒸気に６０分間さらし、
引き続き乾燥した。アセトンは、メタノール、エタノー
ルおよびイソプロピルアルコールよりも約２倍の速さで
吸収されたが、乾燥の際に極めて緩慢に脱着し念にすぎ
ず、−方で低級アルコールは、１〜２時間の間にほとん
ど完全に除去された。その残分は、メタノール以外では
毒性は懸念されたい。

第２図は非処理（０）、エタノール蒸気で３０分処理（
１）、６０分処゛理（２）又はアセトン蒸気で１５分処
理（ａ）し喪、前記種類の錠剤からの食塩の放出を示し
ている。非処理錠剤は、試験作用物質を不所望に速く放
出し之。エタノール蒸気を用いて３０分間もしくは６０
分間処理することにより、明らかに段階的な遅延化が達
成され、これにより、胃・腸領域での通常の滞在時間の
間の完全な作用物質の放出を調節することができる。こ
れに対して、アセトン蒸気を用い要処理は、すでに１５
分間で、胃および腸を通過する際に、作用物質の５０チ
より多くの放出がほとんど行なわれないほど著しい遅延
化が得られた。

使用した助剤に対する低級アルコールの限られ之溶屏性
が、この観察作用に対する重要な剪定条件であると思わ
れる。助剤に対して良好な溶剤でありかつこの理由で米
国特許第３０８７８６０号明細書で推奨され九アセトン
および塩素化炭化水素は、薬剤表面での助剤粒子の膨潤
、溶解および付着を極めて急速に行う。この表面は融合
して、薬剤ｉの内側へ溶剤蒸気がさらに侵入するのを妨
ぐ閉鎖された層になる。こうして、処理時間にわたって
変わらない、外側から内側にかけての濃度勾配が生じる
。処理の完了ｆｆｔＫ、溶剤は限定的に脱着可能である
にすぎない。時間の経過で、薬剤内での溶剤濃度の平衡
が生じ、これは特に、貯蔵の際に放出特性を変えるよう
な不所望な効果を有する。

と九に対して、助剤粒子は、低級アルコールの蒸気が侵
入することにより膨涌し、軟化するＫすぎず、その結果
相互の接触点で互いに接着する。粉末状出発物質を圧縮
成形する際に形成されたマ）　ＩＪラックス、蒸気処理
の間に、孔径は小さくなろうとも、多孔性であり続ける
。この結果、アルコール蒸気は、内側で脱着される程度
に応じて外側から流出する。この開放気孔構造に基づき
吸収は、薬剤の全マトリックスにわたり迅速かつ充分均
一に行なわれる。ここに本発明のオＩＪ点がある、つま
り本発明の利点は貯蔵の際の特性変化を引き起す可能性
がある濃度勾配を生じない。マトリックスの封止お上び
これにより作用される作用物質の放出の遅延は、全マ）
　ＩＪラックスわたり均一に現われるので処理後に意図
的または意図せずに生じ念破断片は、多様な長さの拡散
経路に基づくわずかな効果を度外視して、破損のない薬
剤と同様の放出特性を示す。この処理後のアルコールの
脱着は、先の吸収と同様、迅速かつ均一に行なわれる。

従って、本発明による薬剤形中に許されたいほど多量の
溶剤が残留する危険性はわずかである。

それにもかかわらず、アルコール、特に有利に使用され
・九エチルアルコールが薬剤内に残留してもこれは、薬
物学的観点から、アルコールの毒性が少ないため、通常
は懸念されたい。ただしメタノールはこの点で例外であ
る。

気相 低級アルコールとして、特に１〜４個、有利に２〜４個
の炭素原子を有する第１級、第２級または第３級アルコ
ールが挙げられる。テロパノール−１、プロノやノール
−２、ｎ−ブタノール、ブタノール−３、ｔ−ブタノー
ルおよび特にエタノールが有４ｊ＋である。

薬剤を処理する気相が主にアルコール蒸気のみからなる
場合が有利である。この賓合、気相は、内部でアルコー
ルを吸収される程度に応じて、薬剤の気孔内に流入する
。これに対して、気相の主成分が吸収不可能な不活性ガ
スである場合には、これは気孔中に集まり、他のアルコ
ール蒸気は拡散によってのみ気孔内に流入可能であるに
すぎない。さらに、混合ガス相の均一な平衡が生じるま
での比較的長い拡散プロセスが再現性の問題を生じさせ
る。従って、気相におけるアルコール蒸気の割合はでき
る限り高く保つのが有利である。いずれの場合にも、ア
ルコール分圧は勝るべきである。実際に、分圧に対する
アルコールの割合は、主に８０〜１００チの範囲内にあ
る。気相から完全に排除するには著しく技術的経費のか
かる空気以外に気相の副成分として、特に水蒸気が挙げ
られる。

これに対して気相の絶対圧はあまり重要でない。絶対圧
はたとえば２０〜ｌ　ＯＯｏｍｂａｒの範囲内であって
もよく、場合によりこの範囲外であってもよい。低いア
ルコール分圧の場合は、蒸気の作用時間を長くすること
によって、高い分圧の場合と同様の効果を得ることがで
きる。

有利なアルコール分圧を得るために、高めた温度で処理
することができる。有利な温度範囲は１８〜５０℃であ
る。助剤の軟化点は注意しなければならない。即ち、溶
剤蒸気を吸収する際の強すぎる軟化は不利であるが、処
理温度を低下することにより避けることができる。

助剤 助剤は、圧縮成形の際に作用物質と共に固体圧縮体を形
成するという！！ｌ！！題を有し、ここで、この助剤粒
子は、相互に接触して、アルコール蒸気を用いる本発明
による処理の際に連結しているが多孔性のマ）　ＩＪラ
ックス形成する。助剤は、マトリックスが作用物質の放
出までの時間に接触する体液中に溶解しないように選択
される。経口投与する薬剤ｉの場合、この体液は胃液場
合により腸液である。通常、マトリックスが作用物質の
大部分を放出した後に溶解することは不利ではなく、む
しろ有利である。助剤は腸の後半領域中で常に不溶性で
ある必要はない。

その他の体腔、たとえば口腔または眼瞼中に使用するか
または植込み剤として使用する薬剤にとって、その場に
生じる体液中での不溶性で十分である。

助剤としては、少なくとも胃液中で、有オリには腸液中
でも不溶性の、生理学的に懸念のないアクリルエステル
ポリマーおよびビニルエステルポリマーが使用される。

このポリマーの、本発明にとって重要な特性は、膨潤お
よび軟化しながら、低級アルコールを可逆的に吸収する
能力である。

本発明により処理された圧縮体のマトリックスが不溶性
である場合、作用物質は拡散によってのみ放出される。

胃液および１ｌｊｊｌに不溶性である助剤の場合、マド
１７ツクスは作用物質の放出後に外見的に不変のまま排
出される。胃液または腸液中でのマトリックスの溶解ま
たは膨潤は、放出特性に影響するであろうが、このよう
な変化が望ましい場合に限り許容される。マトリックス
は、腸の後半領域内での内偵が上昇する際に、はじめて
溶ける場合、作用物質は原則としてその以前に大部分拡
散により放出される。

作用物質の残留量は、マ）　ＩＪソックスしだいに溶解
するＫつれて増加して放出される。

胃液および腸液に可溶性の有利な助剤は、主にまたは完
全にアクリルエステルまたはビニルエステルから構成さ
れる。アクリルエステルとしては、特にアルキル基中に
１〜８個、有利に１〜４個のＣ原子を有するアルキルア
クリレートおよびアルキルメタクリレートが好適である
。

典型的なビニルエステルは、ビニルアセテート、ビニル
プロピオネートおよびビニルブチレートである。ポリマ
ーにおけるアクリルエステルもしくはビニルエステルの
割合は、少なくとも３０重量％、有利には５０〜１００
重量％である。

水溶性コモノマー　たとえばスチロール、エチレン、プ
ロピレンまたはビニルクロリドｔ［用する場合、このコ
ポリマーは胃液および腸液中に不溶である。

これに対して、コポリマーが架橋しておらず、３０〜７
０重１に％までカルボキシル基もしくはカルがキシレー
ト基を有するコポリマーから構成されている場合、腸液
に可溶性のコポリマーが得られる。これには、アクリル
酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸およびイタコ
ン酸が所属する。アクリル酸またはメタクリル酸のヒド
ロキシアル牛ルエステルは、溶解を促進する。この助剤
はプレス成形可能な粉末の形で使用される。粉末粒度は
有オ（，１に５０〜２５０μｍである。これらは塊状重
合体から粉砕することにより得られるかまたは乳化重合
体の水性分散液から噴霧乾燥することにより得られる。

パール重合体は、場合により不変の形で使用することが
できる。

作用物質 作用物質は同様に粉末の形で使用されるが、粗大な粒度
で、たとえば０．１〜０．８朋で存在してもよい。本発
明は、胃腸領域で遅延放出するのが望ましい、それぞれ
の結晶性または無定形作用物質ならびに作用物質混合物
を得るために適している。このような作用物質の典型的
な例は、アセチルサリチル酸、非ステロイド系抗すウマ
チ薬、降圧薬、強心配糖体（Ｈｅｒｚｇｌ　ｙｋｏｓ　
１ｄｅ）、抗喘息薬、鎮痛薬、興奮薬、抗生物質、鎮痙
薬、ホルモンおよび精神薬である。作用物質の割合は、
念とえば圧縮成形されるべき粉末混合物の１〜９０重量
％であってよい。この場合、さらに他の常用の添加剤、
たとえば高分散性ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、
乳ｍ、七ｈ　ｏ　−ス、リン酸カルシウム、タルク等を
含有してもよく、その割合はたとえば１０−５０重ｉ％
である。

この混合物は公知の方法で、通常加圧力２〜３０ｋＮで
圧縮体、たとえば錠剤または直径０．１〜３Ｏｎの微細
錠剤に圧縮成形される。

方法の実施 圧縮体を本発明によりアルコール蒸気含有気相にさらす
。気相が迅速かつ一様に圧縮体へ侵入じやすいように、
まず圧縮体を真空にさらし、空気を気孔から引き出しそ
の後気相を真空にされた処理空間内に流入させるのが有
利である。

この真空処理は、場合により１回かまたは数回繰り返し
てもよい。均一な遅延効果を得るために、全ての圧縮体
粒子が一様に気相にさらされずように配慮すべきである
。十分に不活性ガス不含の気相中では、この前提条件は
、大容量の圧縮体粒子の不動の堆積物においても満たさ
れる。

アルコール蒸気の吸収の進行は、京都の増加を追跡し、
・所望の飽和度で終了するのが好ましい。この吸収は、
もはや重量増加が起こらない補合に達成される完全な飽
、和になるまで継続することができる。アルコールの吻
収と同時に、助剤粒子は接着して多孔性マ）　ＩＪラッ
クス生じるが、これは一定の飽和度の場合に、時間の経
過とともにさらに進行することができる。

温度も遅延効果に明らかに影響する。温度が上昇すると
共Ｋ、助剤は軟化し、アルコール蒸気圧は高まり、それ
Ｋよりこの効果は促進される。圧縮体が気相および処理
装置と同じ温度を有する場合、良好に再現可能な結果が
得られる。

この圧縮体が気相よりも冷たいと、圧縮体粒子内部に凝
縮物が形成され、その結果、圧縮体の横断面にわたり不
均一な遅延効果が生じることかある。マトリックス中で
のこの凝縮物形成を抑制するため、気相を飽オロ点を越
える温度に保つことができる。一般に圧縮体、装置及び
気相の温度が異なると、常に気相が不均一にかつ拘り困
難に作用する危険が生じる。従って、低くかつ均一な温
度、特に１８〜５０℃の範囲内が好ましい。

処理時間は原則として５分〜２４時間、有利にｆ′ｉ２
０〜６０分である。吸収したアルコールが十分に作用し
た後に、この処理を脱清により杓きる。このために、処
理した圧縮体を有利に温和に温めながら、最初のＷ、ｉ
近くにもどるまで真空にさらす。一般に２〜１００ｍｂ
ａｒの真空および２０〜７０℃の容器温度で十分である
。

脱着は吸収よりもしばしば長くかかり、これは孔径の減
少に関係している。しかし、この脱着がアセトンまたは
類似の良好な溶剤の作用によるよりも速くかつより完全
に進行することは本発明の利点である。

吸収の際ならびに脱着の際に、圧縮体の堆積物は、たと
えば水平に配置された回転ドラム中で、攪拌羽根を用い
て、または流動層装置中で均−ＶＣ″！１食は断続的に
運動することが好ましい。

しかし、たいていは、圧縮体の堆積物を適尚な網床上に
不動に配置する際に同齢の効果が得られる。

る 圧縮体は、原則として本発明によノ処理により外見的に
不変なままである。圧縮体粒子の破断面の所でもマ）　
ＩＪソックス進行性「半融（ＶｅｒＳｌｎｔｅｒｕｎｇ
）Ｊは観察できない。圧縮体の強度はこの処理により原
則として増加する。遅延効果に関する信頼できる証明は
放出試験によってのみ可能である。

構成および操作 後記する例に使用する蒸気処理用装置は、第３図に図示
されており、この装置は蒸気発生ユニットと、水銀圧力
計５を備えたインキュベーション部とから構成されてい
る。全ての部材はガラス製であり、インキュベーション
エ糧を視覚的にコントロールすることができる。溶剤蒸
気発生器は、滴下漏斗１に対するすり合せ接合部と、イ
ンキュベーション室６に対する第２の接合部とを有する
１００ＪＩｊのガラスフラスコからなる。溶剤蒸気は、
相応する液体１ＯＯＩＩＩｔを導入することＫより生じ
る。さらにこの装置は導管養を介して排気され、脱気さ
れた溶剤が空気が侵入しないように滴下漏斗から吸い込
まれる。水浴２中の蒸気発生ユニット７が２５℃に温度
調節されているため、溶剤が発生ユニット中で過剰に存
在している限り、使用溶剤の相応する飽和蒸気圧で飽和
された気相が生じる。

飽和蒸気操作時に生じうる僅かな温度変動による制御不
可能な凝縮現象を避けるために、インキュベーション室
６もしくは水浴３中の温度を、蒸気発生温度よりも５°
高い３０℃に選択した。インキュベーション室６中で、
錠剤８を有効メツシュ幅１１ｍの金銅９上に積み重ねて
溶剤蒸気にさらす。

吸着および脱着のサイクルを測定するため、そのつど１
個の錠剤１０をばね秤１１の支持部に存在させる。双方
の温度調節浴２および３を２５±０．５℃もしくは３０
±０，５℃の温度に一定に保持した後に、次の操作工程
を順次に実於するニー全ての系を、遮断コックＡを閉鎖
し″ｃ（Ｂ。

Ｃ，Ｄは開放して）、吸込管ヰを介して残留圧力が１ｍ
ｉＨｇ　　より下になるまで排気する。錠剤の所で場合
により行なわれる脱着工程（九とえば空気、水）を一定
に保つために、この系を３０分間このように放置する。

それと同時に装置の気密性を検査する。

一コックＢを閉じると、真空により滴下漏斗から十分な
量の、脱ガスされかつ２５℃に温度調節された溶剤が空
気の侵入を避けながら吸込まれる。蒸気発生ユニット中
で、２５℃の温度でそのつどの溶剤の飽和蒸気圧が生じ
る。

−インキュベーション時間の開始： コックＡおよびＯを閉じＢを開放する：溶剤蒸気はイン
キュベーション室へ流入し、ここで直ちに蒸気発生ユニ
ット中と同様の蒸気圧が生じる。

−インキュベーション時間の終了： 遮断コックＢを閉じ、インキュベーションユニットを排
気する：溶剤の脱着が終了した後（脱着勢温線で制御）
、真空を解き、錠剤をル・り出すことができる。

上記条件下で、多様な溶剤に関する２５°Ｃで次の飽和
蒸気圧が生じた： エタノール：　　　５８±２朋Ｈ？ イソプロパツール：４４±２朋ＨＰ アセトン：　　　２２２±２ｍＨ？ 〔実施例〕 例１ 同車量のメタクリル酸メチルおよびアクリル酸エチルか
らなるコポリマー（噴霧乾燥した乳化重合体、粒度２〜
２０μｍ）８８重置部、高分散性二酸化ケイ素（ＤＡＢ
９）２重量部及び食塩１０重量部からなる均一な粉末混
合物を９１ＩＩＩの打錠機を用いて１５　ｋＮの加圧力
でそれぞれ１００即の錠剤に圧縮成形した。

処理した錠剤からの食塩の放出について、各１００■の
２個の錠剤を用いて、ＵＳ櫂形装置（ＵＳ　Ｐａｄｄｌ
ｅ−Ｇｅｒａｔ）中、５　ｏ　Ｕｐｍ　　で３７℃の水
５０Ｃ１ｊ中で試験した。次の表には時間が記載され、
食塩の５０チもしくは９ｏチ１が放出された時間をｔ５
０％もしくはｔ９０％で表わした。結果を次光に記載し
た。

例２ 例１と同様の粉末混合物を３關の打錠機を用い、５ｋＮ
で、それぞれ７■の錠剤に圧縮成形し、この錠剤を部分
的に同様にエタノールで処理した。同じ試験条件下での
放出速度を次のとおりであった： 例３ 例１と同様に、錠剤を次の粉末混合物から製造した： メタクリル酸メチル６７チとアクリル 酸エチル３３％とからなる２〜２０ μｍのコポリマー　　　　　　　　　　５０　重量部繊
維セルロース　　　　　　　　５　重量部ステアリン酸
マグネシウム（２５〜 １００μｍ）　　　　　　　　　　　　　　０．５重量
部サリチル酸（１００〜１５０μｍ）　　　　２０重量
部ラクトースヒトレート（２５〜２５０μｍ）１００重
量部まで圧縮成形するために、８ｎの打錠機と１０ｋＮ
の加圧力とを使用した。錠剤重量は１００■であった。

例１と同様にエタノール蒸気で処理した後に、ｕｓ４ｇ
形装置中でｐＨ５，０のアセテート緩衝液中で使用物質
の放出を測定した：コポリマー　　　　　　　　　　　
　　　　　１０重置部繊維セルロース　　　　　　　　
　　　５重量部ステアリン酸マグネシウム（２５〜１０
０μｍ）０．５重量部塩酸テトラカイン（５０〜２００
μｍ）　　　２０重食部ラクトースヒトレート（２５〜
２５０μｍ）　　　１００重量部まで例１と同様に、エ
タノール処理後に水中での作用物質の放出： 例ヰ 例３と同様に、錠剤を次の粉末混合物から製造した： エチルセルロース（５％溶沿での粘度 ４５ｍＰａ　＊　Ｓ　：商品名ｒＥｔｈｏｃｅ１４５Ｃ
１）Ｓ　Ｊ　）　　　　　　　　　　　　　５０重量部
メタクリル酸メチル−アクリル酸エチル例δ 例１と同様のコポリマー９７重量部と、塩酸ピロカルピ
ン（１００−４５０μｍ）３重量部とからなる粉末混合
物を特殊な腎臓形の打錠機を用いて加圧力１ＱｋＮで圧
縮成形し、高さ０゜３籠の眼瞼に適用するための圧縮体
１０■を得、この圧縮体の一部をエタノールで処理した
。水中の放出試験は次の結果を示した： 例６ 例１と同様のコポリマー８０重量部と塩化ナト９ウム２
０重景部とからなる分散液を噴霧乾燥し、得られた粉末
を８ｆｌの打錠機で加圧力１０ｋＮで１ｏＯＱ７の圧縮
体に圧縮成形した。水中の放出試験結果を次に示しな： クロリド５重量−とからなる粉末化され九　７９．５部
コポリマー タルク　　　　　　　　　　　　　０．４部サリチル酸
ナトリウム　　　　　　　　　　２０．０部からなる粉
末混合物を　５　ｋＮの圧力で直径３鶴の錠剤に圧縮成
形した。この錠剤を１〜６時間エタノール蒸気雰囲気に
さらし次。

３７℃での純水中でのサリチル酸す）　ＩＪウムの放出
を、弱く攪拌しながら（５０ｒｐｍ）２９６ｎｍのＵ■
光吸収で追跡した。

例７ ７’　ｌ”ｌ　１７　／Ｌ、酸メ？　ル６５ＴｒＪｋ％
アクリル酸エチル　　　　　　　　３０ｕチドリメチル
アンモニウムエチルメタクリレートｌｌ　８ メタクリル酸 メチルメタクリレート からの粉末状コポリマー セルロース繊維 ３３重量％ ６７重量膚 ５０．０部 ５．０部 ラクトースヒトレート　　　　　　　　　　　　２４．
６部ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
０．５部サリチル酸　　　　　　　　　　　　　　　　
２０．０部からなる粉末混合物を、個々の重量１２．５
〜を有し、直径３ｕを有する錠剤に圧縮成形した。

この錠剤を１もしくは２時間エタノール蒸気雰囲気にさ
らした。サリチル酸ナトリウムの放出をｆ１１７と同様
に測定した。

径９關、２７／／高さ１．５朋、１００■の錠剤からの
ＮａＣｚの放出と非処理（Ｏ）、エタノール蒸気で３０
分（１）、６０分（２）及びアセトンで１５分（ａ）処
理した揚台の関係を示す図であり、第３図は実施例で使
用した蒸気処理装置の略示図である。

１・・・滴加漏斗、２，３・・・水浴、４・・・導管、
５・・・水銀圧力計、６・・・インキュベーション室、
７・−蒸気発生ユニット、８．１０・・・錠剤、９・・
・金鋼、１１・・・はね秤。

【図面の簡単な説明】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、粉末状の作用物質と助剤としての適用箇所に存在す
   る体液に不溶な粉末状アクリルエステルポリマーまたは
   ビニルエステルポリマーとからなる、固体マトリックス
   に圧縮成形された混合物を、有機溶剤の蒸気を含有する
   気相にさらすことにより、作用物質を遅延放出するため
   の作用物質と助剤含有マトリックスとを有する薬剤の製
   造方法において、圧縮成形されたマトリックスを、主に
   低級アルコールの蒸気からなる気相にさらすことを特徴
   とする、作用物質を遅延放出するための、作用物質と助
   剤含有マトリックスとを有する薬剤の製造方法。 ２、アクリルポリマーとして、アルキル基中に１〜８個
   のＣ原子を有するアクリル酸または　メタクリル酸のア
   ルキルエステル３０重量％以上と、これと共重合可能な
   α−β−エチレン系不飽和コモノマー７０重量％までと
   からのホモポリマーまたはコポリマーを使用する、請求
   項１記載の方法。 ３、コモノマー成分として、アクリル酸またはメタクリ
   ル酸および／またはこれらのヒドロキシアルキルエステ
   ルの単位を有し、その際　前記アルキル基が２〜６個の
   Ｃ原子を有するコポリマーをアクリルポリマーとして使
   用する、請求項２記載の方法。 ４、低級アルコールとしてエタノールを蒸気の　形で使
   用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法
   。 ５、付加的に、前記アクリルエステルポリマーおよびビ
   ニルエステルポリマーと異なる、水および胃液中に難溶
   性のポリマー物質を含有する圧縮成形されたマトリック
   スを使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載
   の方　法。 ６、付加的ポリマー物質として、エチルセルロース、セ
   ルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまた
   はポリビニルアセテートを使用する、請求項５記載の方
   法。 ７、助剤としての胃液に不溶の粉末状アクリルエステル
   ポリマーまたはビニルエステルポリマーと、粉末状作用
   物質とからなり、有機溶剤の蒸気を含有する気相にさら
   した圧縮成形されたマトリックスを含有する、遅延して
   作用物質を放出する薬剤において、作用物質を遅延放出
   するために、圧縮成形されたマトリックスは、主に低級
   アルコールの蒸気からなるガス相にさらされていること
   を特徴とする作用物質を遅延放出する薬剤。 ８、錠剤の形の請求項７記載の薬剤。