JPH02703A - 造血疫患治療用薬剤およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は温血生体における造血疫患の治療方法に関する
。

免疫不全、貧血、白血病、悪性リンパ腫および他の造血
悪性度を含む造血疫患は骨髄細胞の能力の欠乏または欠
損から血球増生を支持すること、または生体（ｌｉｖｉ
ｎｇ　ｂｅｉｎｇ　）の能力の欠乏または欠損から血液
細胞の生産（ｒ’ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）を調整すること
が生ずる。骨髄細胞の調整、支持または増大レボピュレ
ーション（ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）の手段は数１０
年間にわたって興味がもたれていたが、しかし調整の満
足な方法は、まだ存在していない。造血刺激（またはレ
ポピュレーション）についての最近の研究は放射線誘導
骨髄抑圧から実験動物を救うことに関するものである。

血液細胞生産を調整する方法についての必要性に固執す
ることはチエノブイル原子発電所災害の造血的に抑圧さ
れた犠牲者を救う試みに役に立たないと云われている。

血液細胞の生産を治療剤の使用によって調整できるよう
にすることは革命的である。この治療剤は、貧血、顆粒
球減少または免疫不全（例えば器官移植のための先天性
、後天性または誘発）にかかっている患者を包含するが
んから後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および＾ＩＤ
Ｓ関係コンプレックス（ＡＲＣ）にわたる広範囲の疫愚
の患者を治療する可能性がもたれている。多年にわたる
研究は上述する可能性を実現することである。

この結果として、血液細胞、特に白血球、しがも、更に
リンパ球、赤血球および血小板の生産を調整または刺激
する可能性を有する薬剤の必要性が長い年月にわたって
存在している。この薬剤は、多くのタイプの患者が造血
的抑圧されおよび感染しやすいために、健康維持に役立
つものと思われる。事実、抗がん剤を受けている多の患
者は造血（および免疫学的）抑圧に苦しみ、およびがん
よりむしろ感染疫患で死亡している。血液細胞生産を調
整または刺激する可能性を有する薬剤は、医学のみなら
ず、家畜科学においても治療的に有意であると考えられ
る。

造血作用を助けるために、本発明者は動物モデル　シス
テムにおいて造血幹細胞に対する多数の薬剤の影響につ
いて研究を行った。この研究の結果として、ある種のア
ミド化合物が造血細胞の生産を調整しまたは刺激し、こ
のために造血疫患の治療に使用できることを見出した。

本発明の温血生体は造血疫患の治療方法に関するもので
、本発明の方法は一般弐Ｉ： （式中、 Ｒ１はフェニル基、Ｃ１〜自、アルキル基、０６〜Ｃ１
□（架橋）シクロアルキル基、シクロへキサジェニル基
、スチリル基、フェニル（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル基、
Ｎ−オキシピリジル基、または核に１または２個の窒素
原子を有するヘテロアリール基を示し、これらの基はハ
ロゲン、ＣＩ””　Ｃｂアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアル
キル、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ９〜Ｃ４ハロアルコキ
シ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルチオ、ＣＩ〜Ｃ４ハロアルキル
チオ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルオ
キシおよびアミノからなる群から選択する１または２個
以上の置換基で置換でき、および上記アミノ基はＣ２〜
Ｃ５アルカノイル基でまたはアミノＮと共に複素環を形
成する１または２個の０１〜Ｃ４アルキル基で置換でき
； Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し； Ｒ４は水素原子、０１〜Ｃ４アルキル基または０２〜Ｃ
，アルコキシアルキル基を示し； Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し： Ｒ４は水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基を示し；ｎ
はＯまたは１を示し；および Ｒ２は水素原子、０１〜Ｃ，アルキル基、フェニル基、
Ｃ６〜Ｃ＋ｚ（架橋）　シクロアルキル基、フェニル（
ｃ＋−Ｃ４）−アルキル基、または核にＮ、ＯおよびＳ
から選択する１〜３個のへテロ原子を有する複素環基を
示し、上記フェニル基、シクロアルキル基、フェニルア
ルキル基および複素環基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ，アルキ
ル、ＣＩ”−Ｃ４ハロアルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ
、ＣＩＡ−Ｃ４ハロアルコキシ、０１〜Ｃ４アルキルチ
オ、Ｃ，−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１’＝Ｃ４アルキ
ルスルフイニル、ＣＩ〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ＣＩＰ−Ｃ４ハロア
ルキルスルホニル、随意に置換したＣ５〜Ｃ＋Ｚシクロ
アルキル、随意に置換したＣ３〜Ｃ＋Ｚ　シクロアルコ
キシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ｃ１〜Ｃ５アルキ
ルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ，アルコキシカルボニル、随意
に置換したヘンジイル、随意に置換したフェノキシ、随
意に置換したフェニル（Ｃ＋〜Ｃ，）アルコキシ、芳香
族核にＮ、ＯおよびＳから選択する１または２個のへテ
ロ原子を有する随意に置換したヘテロアリールオキシ基
およびアミノからなる群から選択する１または２個以上
の置換基で置換することができ、および上記アミノ基は
Ｃ２〜Ｃ。

アルカノイル基でまたはアミノＮと共に複素環（この複
素環は付加Ｎを含むことができ、およびそのターン（ｔ
ｕｒｎ）に置換できる）を形成できる１または２個のア
ルキル基で置換でき；または２個の上記置換基が共に、
ＣＩ””Ｃ３アルキレンジオキシ基またはハロアルキレ
ンジオキシ基を形成する） で表わされる少なくとも１種の化合物を有効′Ｉ！ｙＪ
質として含む組成物を、造血の調整または刺激に有効な
量で生体に投与することを特徴とする。

上記式の置換基において、置換フェニルまたはへテロア
リール基の場合、置換基は種々の原子および基、例えば
ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、
低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択できる
。また、上記式の置換基において、置換アルキル基の場
合、同様に、置換基を種々の原子および基、例えばハロ
ゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択できる
。

上記式の置換基おいて、置換シクロアルキル基の場合、
同様に、置換基を種々の原子および基、例えばハロゲン
および低級アルキルから選択できる。

また、（架橋）シクロアルキル基はアダマンチルなどの
ような架橋環状化合物から誘導する基を含む。上記式の
置換基において、複素環の場合、この環は芳香族か、ま
たは非芳香族にてき；非芳香族環としてはピペリジン、
ピロリジン、モルホリンおよびピペラジンを例示できる
。

複素環芳香族基は種々のへテロアリール基、例えばピリ
ジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリ
ル、オキサシリル、チアシア７’　ＩＪル、チアゾリル
、チエニルおよびイミダゾリルから選択できる。上記式
の置換基において、ヘテロアリールまたはへテロアリー
ルオキシ基の場合、同様に、上記へテロアリール基を種
々の基、例えば上述するヘテロアリール基から選択でき
る。

上記組成物において有効物質として用いることのできる
化合物は１部分既知の化合物であり、例えば欧州特許出
願筒２５３６３．１０７２１４．１６４６９４．１６６
６１５、１６９４８４．１７８５７２．１９２２３５お
よび２２６１０４号明細書に記載されている。これらの
明細書はこれらに記載されている化合物が抗腫瘍活性で
あることが示されており、これらの化合物が悪性腫瘍の
化学療法に有効であるとされている。通常、化学療法剤
が血液細胞生産に抑制作用を与えることは、−Ｊｉｆｆ
に知られている（　ｒｃｈｅｍ、八ｋｓＬｒ、　」１０
６．１８８５６３　（１９８７））。それ故、本発明に
おいて上記化合物が造血幹細胞に刺激作用を示し、この
結果として血液細胞生産を調整または刺激する興味ある
能力を与えることは驚くべきことである。

本発明の方法に用いる組成物の活性物質とじては次の一
服代■で示される少なくとも１種の化合物が好ましい： （式中、 Ｒ１′はフェニル基、シクロヘキシル基、シクロへキサ
ジェニル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピリジル基または
ピロリル基を示し、これらの基は（ａ）　ハロゲン、Ｃ
，−Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ４ハロアルキル、０１〜Ｃ
４アルコキシ、ＣｌＮＣ４アルキルチオ、ヒドロキシ、
０２〜Ｃ５アルカノイルオキシおよびアミノからなる群
から選択する１〜３個の置換基で置換でき、および上記
アミノ基はアミノＮと共に複素環を形成できる１または
２個のＣＩ””’Ｃ４アルキル基で置換でき；または（
ｂ）４または５個のハロゲン原子で置換でき；Ｒ、／は
水素原子、Ｃ，−Ｃｄアルキル基、フェニル基、シクロ
ヘキシル基、またはピリジルおよびチアジアゾリルから
選択する複素環基を示し、上記フェニル基、シクロヘキ
シル基および複素環基ハハロゲン、ＣＩ−Ｃ，アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ４ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロへキ
シルオキシ、アダマンチルオキシ、ヒドロキシ、フェノ
キシ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４ハロアルキルで置換し
たフェノキシおよびアミノからなる群から選択する１〜
３個の置換基で置換でき、および上記アミノ基はＣ２〜
Ｃ，アルカノイル基で置換でき；および Ｘ、Ｙおよびｎは上記と同様の意味を有する）。

特に、１−　（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−
（４−クロロフェニル）尿素（１）および１−　（２−
Ｎ、　Ｎジメチルアミノ−６−フルオロヘンジイル）−
３−（４クロロフエニル）尿素（２）が意図する効果を
達成するのに極めて適当であることを確めた。

温血生体における造血疫患の治療に有効物質として用い
ることのできる化合物を次の表ＥおよびＦに示す： １部の上記有効化合物は新規の化合物である。

新規化合物は関連化合物についてそれ自体既知の手段で
作ることができる。例えば、−形式（Ｉ）の新規化合物
（式中、ｎが１、およびＲ３およびＲ４が水素を示す）
は、−形式 ％式％ （式中、Ｒ２は上記と同様の意味を有する）の置換アミ
ノ化合物を一般式 ％式％ （式中、Ｒ，、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する
）のイソ（チオ）シアナト化合物と反応させることによ
って作るこができる。

また、新規化合物は一般式 ％式％ （式中、Ｒ１およびＸは上記と同様の意味を有する）の
（チオ）アミドを一般式 ％式％ （弐１．ＲｚおよびＹは上記と同様の意味を有する）の
イソ（チオ）シアネートと反応させて作ることができる
。

得られた化合物を後処理により変化させて活性側鎖状ヒ
ドロキシ、アミノなどにアルコキシ、Ｎ−アルキルアミ
ノ、Ｎ−アシルアミノなどのような官能誘導体に、特に
官能誘導体を所望ヒドロキシなど、置換化合物に転化す
ることができる。

新規化合物の製造については後述する例で説明する。

また、本発明は温血生体における造血疫患の治療方法に
用いる薬剤に関し、薬剤は薬理学的に許容しうる担体、
必要に応じて少なくとも１種の薬理学的に許容しうる補
助薬、および造血疫患治療に有効量の少なくとも１種の
上述する有効物質としての化合物からなる。この薬剤は
抗１１！Ｔ！瘍剤とは実質的に異なっている。通常、抗
腫瘍剤は反復投与でき、このためめに比較的に多量、す
なわち、最大許容投与で与えることができ、この既知薬
剤は経口投与を排除するものではないが、−ｉに静脈内
注入により投与する。しかしながら、本発明の薬剤は経
口または直腸投与による適当な形態、例えば錠剤、丸剤
、カプセル剤、座薬などの形態にするのが好ましく、し
かも、また静脈内または皮下投与に適当な形態にするこ
とができる。

本発明の薬剤においては、有効物質を化学療法剤の場合
より著しく少ない投与量で配合することができる。

更に、本発明は造血疫患治療用の薬剤を普通の手段で作
る方法に関するもので、有効物質を造血疫患治療に有効
な星で薬理学的に許容しうる担体に配合して作ることが
でき、必要に応じてこれに少なくとも１種の薬理学的に
許容しうる補助薬を加えることができる。

化合物の造血刺激活性は動物モデル　システムを用いて
生体内で、および造血コロニーの培養を用いて試験管内
で測定した。

次に、本発明を例に基づいて説明するが、これらの例は
単なる説明のためのもので、これにより本発明と制限さ
れるものでない。

例二」− 略語：　ＤＰＢ　＝　１−（２，６−ジフルオロベンゾ
イル）−３（４−クロロフェニル）尿素 ｐｖｐ　　＝ポリビニルピロリドン ＣＰＵ、　＝肺臓コロニー形成単位 ｃｓｐ　　＝コロニー刺激ファクター ＣＰＵ　　＝コロニー形成単位 Ｓ、Ｏ，＝標準偏差 Ｐ　　＝統計学的確立 ＢＭＣ＝骨髄細胞 ｇｍ　　＝顆粒球＋単球 ａ、ヱ立久扛よグ皿■ Ｃ５７Ｂｌ／６系統の１０〜１２週間成育したマウスを
試験に用いた。供与体マウスを異なる投与量およびスケ
ジュールで試験薬で処理して多くの造血幹細胞に変化を
誘導した。受容体マウスには骨髄細胞移植前に約２時間
にわたって８５０　ｃＧｙ（ラド）の全照射を与え、そ
の内因性造血細胞を減少させた。

照射は５０ｃｍの放射源距離に対するターゲット、２５
０ＫＶピークおよび３０ＭＡ、４．７５　ｍｍベリリウ
ム（Ｂｅ）固有濾過、０．４ｍｍソーロー付加濾過（Ｔ
ｈｏｒａｅｕｓａｄｄｅｄｆｉｌむｒａｔｉｏｎ）およ
び約５０　ｃＧｙ／分の投与速度で作動するフィリップ
ス２５０ＫＶＰ　Ｘ−線装置で行った。

ｂ、　イｙ１．−Ｌ：Ｌトユタと、ｆ１選定薬剤を供与
体マウスに種々の投与量およびスケジュールで注射した
。次に示すデータは、犠牲にする２４または４０時間前
に、ＤＦＢを１回投与（２０ｍｇ）　した供与体から得
た。対照マイカには０．２ｍｌの５％ｐｖｐを注射した
。

Ｃ０胛１り」す辷二皮陛 供与体マウスを犠牲にし、両大腿骨を除去し、骨髄細胞
を抗生物質を含有する冷平衡塩類溶液に！Ｑ濁させた。

各供与体からの骨髄細胞を血球計数器で数え、大腿骨当
りの細胞の数を調べた（表Ａ）。

各試験において、薬剤処理グループまたは対照グループ
の５〜１０匹の供与体マウスからの細胞懸濁物を合わせ
、希釈してｍρ当りｌ×１０５個の有核細胞の濃度を得
た。細胞懸濁物を、供与体の犠牲後、通常、１〜２時間
、受容体マウスに注射する間、氷上に維持した。薬剤処
理または対照グループからの０　、５　ｔｒｒｌの細胞
懸濁物（５Ｘ１０’個の細胞）を５〜１０匹の照射（８
５０ｃＧｙ）受容体マウスの足部静脈に注射した。受容
体マウスは８日後に殺し、その肺臓を摘出し、緩衝ホル
マリン中に固定した。

肺臓における表面コロニー（肉眼的）の数を、肺臓をブ
ーアン液中、１０〜１５分間にわたり染色した後、解剖
顕微鏡下で数えた。受容体マウスのグループの肺臓にお
ける肉眼的コロニーの平均数を、供与体マウスの５Ｘ１
０’個の骨髄細胞を含む移植肺臓コロニー形成単位（Ｃ
ＦＵ、）の平均数として与えるようにした。各肺臓を含
むＣＦＵｓの平均数を、５Ｘ　１０’個細胞当りのｃｐ
ｕ、の平均数を供与体マウスグループの肺臓当りの骨髄
細胞の平均数で掛けることによって定めた。結果を表Ｂ
に示す。

表面コロニーの数を定めた後、肺臓をパラフィンで包囲
し、顕微鏡検査のために縦軸に沿って薄片に切った（ｓ
ｅｃｔｉｏｎｅｄ）　（１２５ｍｃｍ間隔で５マイクロ
メータ（ｍｃｉ）厚片）。得られた片をヘマトキシリン
およびエオシンで染色し、コロニーの数および細胞タイ
プを調べ、表Ｃに示す。コロニーと称される細胞の集塊
の場合、６個の細胞が合体する場合に数える巨核球を除
いて、少なくとも２０個の細胞が最大断面に必要となる
。第２の細胞タイプが概算１０％またはこれ以上の全細
胞数からなる場合には、１以上の細胞タイプを含むコロ
ニーが混ざるものと思われる。造血または顆粒状コロニ
ーは異なる成熟度を有する純粋な細胞系を含んでいる。

未分化コロニーは、細胞タイプに対する分化の系統を固
定するのに十分に成熟していない細胞を含んでいる。

ｄ、拭周工ｒ′Ｊ！ＪエツＰ珂−梶 骨髄細胞を、肺臓コロニー技術についての細胞と同様に
して、供与体マウス（処理および対照）から得た。

培養のための細胞調製物を、８％ウシ胎児血清、８％ウ
シ血清アルブミン、８％アスパラギン−チオール溶液お
よび１２．５％巨ｌＩ！Ｉ瘍細胞ならし培地を含有する
２％メチルセルロース溶液に１ｘｔｏ６ａの骨髄細胞（
０，３ｍＮ）を添加して作った。各供与体試料の場合、
２５Ｘ１０’個の細胞（１ｍＩ１．）を３つの培養平板
（１０Ｘ　３５ｍｍ）のそれぞれに加え、平板を９５％
空気１５％ＣＯ□の混合カス中３７°Ｃで７日間にわた
って湯面した。次いで、平板を湯面から取除き、冷却し
てコロニー生長を阻止して、平板当りのコロニー数（Ｃ
ＦＵ、、）を逆相顕微鏡下で数えた。供与体大腿骨当り
のＣＦＵ、、数を、２５Ｘ１０’個の細胞当りのＣＰＵ
、ｆｆｉ数に大腿骨当りの細胞数を掛けて定めた。

結果を表りに示す。

ＤＦＢについての試験のほかに、有効成分として１−　
（２−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ　−６−フルオロベン
ゾイル）−３−（４−クロロフェニル）　　Ｋ　素ヲ含
ｔ；　薬剤を同じ試験モデルで試験した。ＣＰＵについ
てのこの第２の薬剤の（生体内および試験管内）効果は
ＤＦＢにより得られた効果と同様であった。

例−−Ｗ ネズミの骨髄細胞懸濁物を、７週間生育したＢ／ＣＢＡ
雄マウスの大腿骨に滅菌緩衝塩類溶液を流して作った。

凝集塊をナイロン篩に正道して分散した。

細胞を、マウス血清およびウシ胎児血清（１：１）の２
０％（ν／ｖ）血清混合物、Ｌ−アスパラギンおよび０
．３％（ｖ／ｖ）寒天を補充したダルベンコの変性イー
グルの培地に５Ｘ１０’個／　ｍｆｌの最終濃度に４０
°Ｃの温度で希釈した。受胎マウス子宮抽出物をＣ５Ｆ
源として加えた。

薬剤（５ｍｇ／戚ＤＭＳＯ）を上述する血清混合物に希
釈し、培地に後述する薬剤の最終濃度に添加した。１　
ｍｌｌアリコートの培地混合物を平板にし、４’Ｃ，１
５分間温１して固化した。次いで、培地を１０％ＣＯ□
含有空気からなる増湿雰囲気中３７°Ｃで７日間にわた
って温度した。すべての測定を３回行った。５０個以上
の細胞のコロニーを倒立顕微鏡で数えた。

結果を、試験に用いたと同じ溶剤濃度で湯面した細胞調
製物からなるブランク結果と比較した。

必要に応じて、ジメチルホルムアミドまたはポリビニル
ピロリドンを、ジメチルスルホキシドの代りに試験すべ
き化合物に対する溶剤として用いた。

次の化合物（前に示した化合物Ｎｏ、）は、０．０３ｇ
ｇ／　ｍｌｌ　Ｏ）　’ａ度でも、コロニー数に有意な
増加を示している（カッコ内はブランク結果と比較した
割合％）　　：　　３　（１２９）、　４　（１４６）
、　５　（１２７）、　６　（１３１）７　（１３４）
、　８　（１４１）、　９（１４１）、　１０（１４１
）、　１２（１３５）。

１３　（１４７Ｌ　１４　（１３０）、　１５　（１２
７）、　１７　（１４２）１８　（１３２）、　２２　
（１２８）、　２３　（１３４）、　２４　（１５８）
。

２５　（１３１）、　２６　（１２８）、　２８　（１
３２）、　２９　（１４７）。

３０　（１４４）、　３１　（１４７）、　３２　（１
３５）、　３３　（１３７）３４　（１３０）、　３５
　（１４０）、　３７　（１３５）、　３９　（１４６
）４０　（１３０）　　４４　（１３６）、　４５　（
１３０）　　４６　（１３５Ｌ４８　（１３８）、　５
３　（１４０）、　５４　（１４０）、　５５　（１７
０）５８　（１３０）、　５９　（１３６）、　６０　
（１３６）、　６１　（１２９）。

６２　（１２９）、　６３　＜１４３）、　６４　（１
５８）、　６５　（１２５）。

６６　（１５８）、　７０　（１２８Ｌ　７１　（１４
７）、　７２　（１２Ｂ）７３　（１２４）、　７５　
（１３２）および７６　（１２３）。

次の化合物は０．１ｇｇ／ｍｌの濃度でコロニー数に有
意な増加を示している：　１１　（１４４）、　１６　
（１３７）１９　（１３０）、　２０　（１２７Ｌ　２
１　（１３１Ｌ　２７　（１２６）、　３６（１２６）
、　３８　（１３１）、　４１　（１３６）、　４２　
（１３８）、　４７　（１２８）５０　（１３４）、　
５１　Ｇ１．２４）、　５２　（１３５）、　５６　（
１３１）、　５７（１５２）、　６７　（１３４）、　
６８　（１３４）、　６９　（１３５）　　７４　（１
３１）および７７　（１４３）。

例■に記載する試験管内薬剤効果を確認するために、あ
る選定薬剤を生体内活性について試験した。

５週間生育の雄Ｂ　／ＣＢＡマウス（２匹マウス／グル
ープ）に、０．２ｍｌの５％ポリビニルピロリドン）容
７夜に懸濁した２０ｍｇ薬斉１１（２０ｇ体重当り）を
１腹腔内注射した。４０時間後、マウスを頚部脱臼によ
り殺し、大腿骨を分離した。骨髄細胞′？！！、濁吻を
例ＩＩに記載するようにして作り、大腿部細胞内容物を
調べた。５Ｘ１０’個の骨髄細胞当りのｃＦｕ９□数を
例■に記載するようにして評価し、大腿骨当りのＣＦＩ
ｌ、、、数を計算した。ブランク（５％ポリビルニピロ
リドン）と比較した結果を次に示す（カッコ内はブラン
ク結果に対する割合である）：２（２゜３１）、　７　
（２，０２）、　９　（２，７０Ｌ　１８　（１，８３
Ｌ　４３　（２，６３）。

４４　（２，２７）、　５５　（２，３０）、　１４　
（２，９３）、　３１　（２，７７）５６　（２，４２
）、　６０　（２，７６）、　６６　（２，０５）、　
７８　（３，６０）７９　（２，９６）および８０　（
２，２３）。

剤として用い、次の化合物を作った（化合物Ｎｏ、は前
に示している番号に相当している）：１．６７ｇの２−
メチルチオヘンズアミドを２５ｍ！ｌの乾燥キシレンに
懸濁した。この懸濁物に１．５４ｇの４−クロロフェニ
ルイソシアネートを添加後、反応混合物を一夜還流した
。室温に冷却した後、所望生成物（収量２．８ｇ、　ｍ
、ｐ、　２１１°Ｃ）を晶出した。２−メチルチオヘン
ジイル　イソシアネートを４−クロロアニリンと反応さ
せて同様の結果を得た。

上述すると同様に行い、必要に応じて、キシレン　ジエ
チルエーテルまたはアセトニトリルを溶本酢酸中で１１
８．と反応させて相当する１−（２，６ジヘンジルオキ
ンヘンゾ・イル）−３−（４−クロロフェニル）尿素か
ら得た。

盟遺 例■に記載する方法により得た１−（２−フルオロ−６
−メドキシヘンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）
尿素を２．５　ｇ　（３５ｍＱ）の塩化メチレンに懸濁
させた。この場合、２．２７戒の三臭化ホウ素（ＢＢｒ
３）を１５ｍ１の塩化メチレンに窒素雰囲気中−７５°
Ｃで満々添加した。０．５時間、−７０°Ｃで撹拌した
後、反応混合物を室温にした。−夜撹拌後、反応混合物
を再び一７０°Ｃに冷却し、これに２５ｍ２のメタノー
ルを満々添加した。反応混合物を室温に温めた後、生成
した沈澱物を吸引除去し、塩化メチレンで洗浄した。上
記目的化合物（２５）を２．１ｇ得た（融点＝２１５°
Ｃ）。

同様にして、例■により得た相当するメトキシ置換化合
物から次の化合物を得た。化合物Ｎｏ、は前に示す化合
物の番号に相当する： １．０８ｇの４−トリフルオロメチル−ベンゾイルイソ
シアネートを５　ｍｌｌの乾燥ジエチルエーテルに溶解
した溶液に、撹拌しながら、０．６４ｇの４−クロロア
ニリンを５０ｍ１のアセトニトリルに溶解した溶液を添
加した。沈澱物がただちに生じた。この沈澱物を吸引し
、アセトニトリルで洗浄した。上記目的の化合物（１６
）を１．１ｇ得た（融点２６０°Ｃ）。

必要に応じてジエチルエーテル、アセトニトリルまたは
その混合物を溶剤として用い、上述すると同様に行って
、次の化合物を得た。所望とするチオ尿素の場合には、
イソチオシアネートを出発材料として用いた。化合物Ｎ
ｏ、は前に示す化合物の番号に相当する。

ンゾ二トリルを４０ｍ２の濃硫酸に溶解した。この混合
物を９５°Ｃで３時間にわたり加熱し、次いで氷上に注
ぎ、２５％アンモニア水溶液の添加によりアルカリ性に
した。生成した白色沈澱物を吸引し、水洗した。上記目
的化合物（６３）を１０．４　ｇの収量で得た。

遺 例■に記載するようにして得た１−（２−クロロ−４−
ニトロベンゾイル）−３−（３，４−’；クロロフェニ
ル）尿素を１．９　ｇ　（２０ｍｌ）のジメチルホルム
アミドに溶解し、この際に触媒としてＰＬＯ□の存在で
２４時間にわたり水素化した。触媒を吸引除去した後、
濾液を真空蒸発し、残留物をイソプロパツールと沸騰さ
せた。室温に冷却した後、上記目的化合物（３９）を１
．５ｇの収量で得た（融点２８０°Ｃ）。

同様にして、化合物（Ｎｏ、　４６　）を得た（融点１
５３’Ｃ）。

１３．１　　ｇの２−フルオロ−６ ジメチルアミノベ Ｕ−−ロローーヒ′ロキシヘンゾイル）例■に記載する
ようにして得た２、２ｇの１−（２クロロ−６−ペンジ
ルオキシヘンジイル）−３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）尿素ヲ２０ｍｆｌの４８％臭化水素酸の酢酸
溶液に溶解した。９０°Ｃで２．５時間にわたり撹拌し
た後、沈澱物が生じた。反応混合物を室温に冷却し、沈
澱物を吸引した。次いでこの沈澱物を酢酸および水で順
次に洗浄した。上記目的化合物（２４）を１．４７ｇの
収量で得た（融点２６４’Ｃ）。

同様にして、化合物（４２）　（融点〉２８０°Ｃ）お
よび化合物（７７）　（融点１８８°Ｃ）を得た。

の出発化合物は例■に記載するようにして作った。

この混合物に液化ジメチルアミン０．５ｍＲを添加し、
反応混合物を封管中で４時間にねたり１００　”Ｃで加
熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注いだ。生
成した沈澱物を濾別し、水洗した。上記目的化合物（１
０）を０．８ｇの収１で得た（融点１８０°Ｃ）。

同様にして、次の化合物を得た（番号（Ｎｏ、）は前に
示した番号に相当する）：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１はフェニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿６アルキル基、
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２（架橋）シクロアルキル基、シクロ
   ヘキサジエニル基、スチリル基、フェニル （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基、Ｎ−オキシピリジル基
   、または核に１または２個の窒素原子を有するヘテロア
   ーリル基を示し、これらの基はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルコキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル
   チオ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルカノイ
   ルオキシおよびアミノからなる群から選択する１または
   ２個以上の置換基で置換でき、および上記アミノ基はＣ
   ＿２−Ｃ＿５アルカノイル基でまたはアミノＮと共に複
   素環を形成する１または２個のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   基で置換でき； Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し； Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基またはＣ
   ＿２〜Ｃ＿５アルコキシアルキル基を示し；Ｙは酸素原
   子または硫黄原子を示し； Ｒ＿４は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示
   し； ｎは０または１を示し；および Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、フェニ
   ル基、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２（架橋）シクロアルキル基、
   フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル基、または核に
   Ｎ、ＯおよびＳから選択する１〜３個のヘテロ原子を有
   する複素環基を示し、上記フェニル基、シクロアルキル
   基、フェニルアルキル基および複素環基はハロゲン、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルコ
   キシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハ
   ロアルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルフィニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキルスルフイニル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルスルホニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキ
   ルスルホニル、随意に置換したＣ＿３〜Ｃ＿１＿２シク
   ロアルキル、随意に置換したＣ＿１〜Ｃ＿１＿２シクロ
   アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿５アルキルカルボニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルコキシカ
   ルボニル、随意に置換したベンゾイル、随意に置換した
   フェノキシ、随意に置換したフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）アルコキシ、芳香族核にＮ、ＯおよびＳから選択する
   １または ２個のヘテロ原子を有する随意に置換したヘテロアリー
   ルオキシ基およびアミノからなる群から選択する１また
   は２個以上の置換基で置換することができ、および上記
   アミノ基はＣ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル基でまたはアミ
   ノＮと共に複素環（この複素環は付加Ｎを含むことがで
   き、およびそのターンに置換できる）を形成できる１ま
   たは２個のアルキル基で置換でき； または２個の上記置換基が共に、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   レンジオキシ基またはハロアルキレンジオキシ基を形成
   する） で表わされる少なくとも１種の化合物を有効物質として
   含む組成物を、造血の調整または刺激に有効な量で生体
   に投与する温血生体における造血疫患の治療方法。 ２、有効物質を、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿１′はフェニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキ
   サジエニル基、Ｎ−オキシピリジル基、ピリジル基また
   はピロリル基を示し、これらの基は（ａ）ハロゲン、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチ
   オ、ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルカノイルオキシお
   よびアミノからなる群から選択する１〜３個の置換基で
   置換でき、および上記アミノ基はアミノＮと共に複素環
   を形成できる１または２個のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   で置換でき； または（ｂ）４または５個のハロゲン原子で置換でき； Ｒ＿２′は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、フェ
   ニル基、シクロヘキシル基、またはピリジルおよびチア
   ジアゾリルから選択する複素環基を示し、上記フェニル
   基、シクロヘキシル基および複素環基はハロゲン、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルコキ
   シ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、アダマン
   チルオキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、ハロゲンまたは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４ハロアルキルで置換したフェノキシおよ
   びアミノからなる群から選択する１〜３個の置換基で置
   換でき、 および上記アミノ基はＣ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル基で
   置換でき；および Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１に記載していると同様の意味
   を有する） で表わされる少なくとも１種の化合物とする請求項１記
   載の方法。 ３、有効物質を１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）
   −３−（４−クロロフェニル）尿素および１−（２−Ｎ
   ，Ｎ−ジメチルアミノ−６−フルオロベンゾイル）−３
   −（４−クロロフェニル）尿素からなる群から選択する
   請求項１記載の方法。 ４、前記生体が血液細胞不全症にかかっている請求項１
   、２または３記載の方法。 ５、薬理学的に許容しうる担体、および必要に応じて少
   なくとも１種の薬理学的に許容しうる補助薬、および有
   効物質としての請求項１に記載する一般式 I の少なく
   とも１種の化合物を含む請求項１に記載のする方法に用
   いる薬剤。 ６、有効物質を、一般式II（式中、Ｒ＿１′およびＲ＿
   ２′が請求項２に記載すると同様の意味を有し、および
   Ｘ、Ｙおよびｎが請求項１に記載すると同様の意味を有
   する）の少なくとも１種の化合物とした請求項５記載の
   薬剤。 ７、有効物質を１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）
   −３−（４−クロロフェニル）尿素および１−（２−Ｎ
   ，Ｎ−ジメチルアミノ−６−フルオロベンゾイル）−３
   −（４−クロロフェニル）尿素からなる群から選択する
   請求項５記載の薬剤。 ８、造血疫患治療に有効量の請求項１に記載する一般式
   I の少なくとも１種の化合物を、薬理学的に許容しう
   る担体に混合し、必要に応じてこの配合物に少なくとも
   １種の薬理学的に許容しうる補助薬を加える請求項５に
   記載する薬剤の調製方法。 ９、請求項５〜７のいずれか一つの項に記載する薬剤を
   、温血生体における造血疫患の治療用薬剤の調製に用い
   る方法。