JP7664429B2 - Ｆｇｆｒ４選択的阻害剤の塩及びその製造方法と用途 - Google Patents

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［相互参照］
この出願は、２０２１年６月１７日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号２０２１１０６７３０９０．０、発明名「ＦＧＦＲ４選択的阻害剤の塩及びその製造方法と用途」である中国特許出願の優先権を主張し、その全部内容は参照により本出願に組み込まれる。

本発明は、医薬品化学の分野に属し、ＦＧＦＲ_４選択的阻害剤の塩及びその製造方法と用途に関する。特に、本発明は、Ｎ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］ノナン－７－イル）フェニル）アクリルアミドの塩及びその製造方法、それらを含む医薬組成物及びそれらの用途に関する。

特願（ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８５１３５）には、ＦＧＦＲ_４経路阻害剤である新たな種類のピリミジン誘導体について報告された。肺癌、卵巣がん、前立腺がん、肝臓癌及び胆管癌などにおいてＦＧＦＲ_４遺伝子の増幅変異が存在するという証拠が多く示されている。ＦＧＦＲ_４選択的阻害剤は、他のＦＧＦＲ阻害剤よりも毒性が低い（Ｂｒｏｗ，ＡＰ ｅｔ ａｌ（２００５），Ｔｏｘｏｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，４４９－４５５）ということがある。現在利用可能な薬物の安全性と有効性の欠点、特にＦＧＦＲ_４選択的阻害剤の応用可能性を考慮すると、抗肝臓癌などに対するＦＧＦＲ_４選択的阻害剤の研究は十分ではなく、新たなＦＧＦＲ_４阻害剤の研究及び開発が必要である。

ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８５１３５で報告された化学物は、化学名がＮ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］ノナン－７－イル）フェニル）アクリルアミドであり、下記の式（Ｉ）で示される構造を有する遊離塩基化合物である。

式（Ｉ）で示される化合物は、肝臓癌細胞Ｈｅｐ３Ｂに対して良好な阻害活性を有し、ＩＣ_５０値が０．０１９μＭであり、良好な開発の見通しがあることがインビトロ細胞活性検出により判明された。しかしながら、本発明の発明者は、式（Ｉ）で示される化合物の薬剤学的特性について研究を行ったところで、式（Ｉ）で示される化合物の常用な薬学的に許容される塩が、生体利用率や、水溶性、吸湿性などの物理的及び化学的特性及び薬剤学的特性の点で満足のいくものではないことを見出した。従って、医薬品開発のニーズを満たすために、薬剤的に適した新しい形態のＮ－（２－（（６－（３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－メチルウレイド）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（４－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］ノナン－７－イル）フェニル）アクリルアミドを見つけるための鋭意検討が必要である。

本発明者は、驚くべきことに、研究により、下記の式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩が水溶性や生体利用率などの薬剤学的特性に優れていることを発見し、さらに驚くべきことに、前記メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩が他の塩よりもインビボ抗腫瘍試験において著しく有効であることを発見した：

上記の知見に基づいて、第１の態様において、本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩の形態を提供する。

前記メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は、それぞれ下記式（Ｉ－１）及び式（Ｉ－２）で表されるメタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩であることが特に好ましい。

本発明の別の態様において、前記式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を製造する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の遊離塩基化合物をメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸と溶媒中で反応させる工程を含む。いくつかの好ましい実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物とメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸との反応に用いられる溶媒は、アルコール、ケトン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物とメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸との反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択される。よりさらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物とメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸との反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択される。

いくつかの特定の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物とメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸とがアセトン及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒中、室温下、一定の比例で５時間反応し、その塩が得られる。

いくつかの特定の実施形態において、前記式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を製造するための方法は、式（Ｉ）で表される遊離塩基とメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸とを含むアセトンと水とが（４０～１０）：１で混合した混合溶液から塩を生成する工程を含む。

第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩と、薬学のに許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

第４の態様において、本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤として使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩、或いは前記メタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を含む医薬組成物の使用を提供する。

本発明はさらに、ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩、或いは前記メタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を含む医薬組成物の使用を提供する。

本発明はさらに、ＦＧＦＲ４増幅による疾患を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩、或いは前記メタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を含む医薬組成物の使用を提供する。

本発明はさらに、がんを治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩、或いは前記メタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を含む医薬組成物の使用を提供する。前記がんは、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肝臓癌及び胆管癌からなる群から選択されることが好ましく、肝臓癌又は胆管癌であることがより好ましい。

従って、本発明はまた、ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するため又はＦＧＦＲ４増幅による疾患を治療するための方法であって、本発明による式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩、或いは前記メタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、がんを治療するための方法であって、本発明に記載の式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩、或いは前記メタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩を含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含る方法を提供する。前記がんは、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肝臓癌及び胆管癌からなる群から選択されることが好ましく、肝臓癌又は胆管癌であることがより好ましい。

図１は、Ｈｅｐ３Ｂモデルにおける各群のマウスの腫瘍体積を示す成長曲線である。 図２は、Ｈｅｐ３Ｂモデルにおける各群のマウスの体重変化を示す曲線である。

以下、実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明するが、本発明の実施例は本発明の技術的態様を説明するために使用されたものに過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。

式（Ｉ）で示される化合物の製造については、ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８５１３５の実施例５を参照のこと。この特開の内容は全体として本明細書に組み込まれる。

式（Ｉ－１）の化合物の製造：
式（Ｉ）の遊離塩基化合物（２０００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、アセトン５０ｍｌ及び水２．５ｍｌを加え、均一に攪拌し、メタンスルホン酸（０．６３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌して溶解させ、室温下で攪拌して溶解させ、反応液を濃縮してアセトンを除去し、ろ過し、乾燥させ、非晶質固体２．２ｇを収率８５％で得た。
MS m/z(ESI):655.2321[M-2CH₄O₃S+H]
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ11.25(s, 1H),9.73(s,1H), 9.47(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.91-6.88(m,1H), 6.54-6.47(m, 2H), 6.25(d, J=17Hz, 1H), 5.75(d, J=10.4Hz, 1H), 3.94(s, 6H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.62-3.55(m, 4H), 3.39-3.34(m, 5H), 3.12-3.09(m, 1H) , 2.41(s, 6H), 1.28-1.25(m, 5H), 1.06-0.98 (m, 2H)

式（Ｉ－２）の化合物の製造：
式（Ｉ）の遊離塩基化合物（１０００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、アセトン２５ｍｌ及び水１．２５ｍｌを加え、均一に攪拌し、エタンスルホン酸（０．３９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で攪拌して溶解させ、反応液を濃縮してアセトンを除去し、ろ過し、乾燥させ、非晶質固体１．２ｇを収率９０％で得た。
MS m/z(ESI):655.2322[M-2C₂H₆O₃S+H]
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ10.88 (brs, 1H),9.83 (s,1H), 9.67 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31(d, J=8.7Hz, 1H), 6.91-6.88(m,2H), 6.67(s, 1H), 6.51(dd, J₁=10.4Hz, 1H, J₂=16.9Hz, 1H), 6.22(d, J=17.1Hz, 1H), 5.73(d, J=10.5Hz, 1H), 3.93(s, 6H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.61-3.54(m, 4H), 3.40 (s, 3H),3.37-3.35(m, 2H), 3.11(d, J=13.4Hz, 1H),2.58-2.52(m, 4H) , 1.36-1.34(m, 2H), 1.28(t, J=6.9Hz, 3H), 1.11(t, J=7.4Hz, 6H) ,1.05-0.98 (m, 2H)

実験例１ 各種塩形態の薬物動態研究（ＳＤラット）
投与製剤の調製
ＳＤラット強制経口投与製剤の調製：供試品である式（Ｉ）の遊離塩基化合物及びそのメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩をそれぞれ正確に量り、適量の体積の０．５％ＣＭＣ－Ｎａ水溶液を加え、ボルテックスした後に超音波処理し、必要に応じて均一に混合するまでせん断して乳化するか又は研磨することにより、濃度２ｍｇ・ｍＬ^－１の投与製剤が得られた。

実験動物
実験動物の供給源と数を表１に示す。実験動物は動物室で飼育された。動物室は、換気が良く、空調設備が整っており、温度が２０～２５°Ｃ、湿度が４０％～７０％に維持され、明暗照明の周期を１２時間とし、実験動物が自由に食料と水を摂取できるようにした。通常の給餌を約５日間行った後、獣医師の検査により健康状態良好と確認されたラットをこの実験に選択した。各ラットには尾の番号が付けられていた。

実験の概要
動物実験の投与計画の詳細を表２に示す。実験前日、すべてのＳＤラットを一晩（１２ｈ以上）絶食させた。実験当日、体重を秤量した後、次の式に従って各ラットの理論的投与体積を計算した。投与製剤は実験当日に使用直前に調製したものであり、調製と投与の間の間隔を２時間以内とした。各ラットの実際の投与量と血漿試料の採取時間は、対応する表に詳細に記録された。なお、ＳＤラットは投与４時間後に摂食を再開し、実験中に自由飲水させることにした。
理論的投与体積（mL）＝投与量(mg・kg^-1)/試液濃度(mg・mL^-1)×動物の体重(kg)

実験当日、Ａ群のＳＤラットに２０ｍｇ・ｋｇ^－１遊離塩基投与製剤を単回強制経口投与し、Ｂ群のＳＤラットに２０ｍｇ・ｋｇ^－１エタンスルホン酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、Ｃ群のＳＤラットに２０ｍｇ・ｋｇ^－１メタンスルホン酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、Ｄ群のＳＤラットに２０ｍｇ・ｋｇ^－１マレイン酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、Ｅ群のＳＤラットに２０ｍｇ・ｋｇ^－１塩酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、投与前及び投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間で、頸静脈から血液０．１５ｍＬを採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む抗凝固剤チューブに入れた。

全血試料を１０分間遠心（５５００ｒ／分）した後、血漿を分離し、－３０～－１０°Ｃの冷蔵庫に保存した。

薬物動態パラメータ
Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ７．０の非コンパートメントモデルを使用して、対応する薬物動態パラメータを計算した結果を以下の表３に示す。

上記の結果から、ＡＵＣ_０－ｔやＣ_ｍａｘなどのパラメータに反映されるように、各種塩形態は遊離塩基よりも薬物動態学特性に著しく優れており、また、驚くべきことに、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は他の塩形態よりも薬物動態学特性に著しく優れていることが分かった。

実験例２ 各種塩形態の薬物動態研究（ＩＣＲマウス）
投与製剤の調製
ＩＣＲマウス強制経口投与製剤の調製：供試品であるメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、リン酸塩及び塩酸塩をそれぞれ正確に量り、適量の体積の生理食塩水を加え、ボルテックスした後に超音波処理し、必要に応じて均一に混合するまでせん断して乳化するか又は研磨することにより、濃度７．５ｍｇ・ｍＬ^－１の投与製剤を得ることもできる。

実験動物
実験動物の供給源と数を表１に示す。実験動物は動物室で飼育された。動物室は換気が良く、空調設備が整っており、温度が２０～２５°Ｃ、湿度が４０％～７０％に維持され、明暗照明の周期を１２時間とし、実験動物が自由に食料と水を摂取できるようにした。通常の給餌を約５日間行った後、獣医師の検査により健康状態良好と確認されたラットをこの実験に選択した。各ラットには尾の番号が付けられていた。

実験の概要
ＩＣＲマウスの実験計画の詳細を表５に示す。実験前日、すべてのＩＣＲマウスを一晩（１２ｈ以上）絶食させた。実験当日、体重を秤量した後、次の式に従って各マウスの理論的投与体積を計算した。実験当日、体重を秤量した後、次の式に従って各ラットの理論的投与体積を計算した。投与製剤は実験当日に使用直前に調製したものであり、調製と投与の間の間隔を２時間以内とした。各ラットの実際の投与量と血漿試料の採取時間は、対応する表に詳細に記録された。なお、ＩＣＲマウスは投与４時間後に摂食を再開し、実験中に自由飲水させることにした。
理論的投与体積（mL）＝投与量(mg・kg^-1)/試液濃度(mg・ mL^-1)×動物の体重(kg)

実験当日、Ａ群のＩＣＲマウスに７５ｍｇ・ｋｇ^－１リン酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、Ｂ群のＩＣＲマウスに７５ｍｇ・ｋｇ^－１エタンスルホン酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、Ｃ群のＩＣＲマウスに７５ｍｇ・ｋｇ^－１メタンスルホン酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、Ｄ群のＩＣＲマウスに７５ｍｇ・ｋｇ^－１塩酸塩投与製剤を単回強制経口投与し、投与前及び投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１０、１２及び２４時間で、眼底静脈叢から血液０．１５ｍＬを採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む抗凝固剤チューブに入れた。

すべての全血試料を１０分間遠心（５５００ｒ／分）した後、血漿を分離し、－３０～－１０°Ｃの冷蔵庫に保存した。

薬物動態パラメータ
Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ７．０の非コンパートメントモデルを使用して、対応する薬物動態パラメータを計算した結果を以下の表６に示す。

上記の結果から、Ｃ_ｍａｘやＡＵＣ_０－ｔなどのパラメータに反映されるように、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩は他の塩形態よりも薬物動態学特性に著しく優れていることが分かった。

実験例３ Ｈｅｐ３Ｂヒト肝臓癌皮下移植モデルにおける式（Ｉ）で示される化合物及びその塩形態の化合物の薬力学的評価
投与製剤の調製
強制経口投与製剤の調製：ソラフェニブ、式（Ｉ）の遊離塩基化合物及びそのマレイン酸塩、リン酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩をそれぞれ正確に量り、適量の体積の生理食塩水を加え、均一に混合するまでボルテックスすることにより、使用直前に投与製剤を調製した。

実験動物
ＢＡＬＢ／ｃ ヌードマウス、メス、ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｓｕ）２０１９－０００９、動物証明番号：２０２１０２４１８。

動物が到着から実験環境に７日間飼育された後に実験を開始した。すべての実験動物は、温度と湿度が一定のインテリジェント独立換気ケージ（ＩＶＣ）で飼育された。温度を２０～２６℃とし、湿度を４０～７０％に維持し、昼夜の明暗周期時間を１０ｈ／１４ｈとし、実験動物が自由に食料と水を摂取できるようにした。実験動物は耳標法を使用してマークされた。

実験の概要
Ｈｅｐ３Ｂ細胞皮下腫瘍モデルの確立：３．５×１０^６個のＨｅｐ３Ｂ細胞を含む細胞懸濁液０．２ｍＬを、６週齢以上のメスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの背中の右側に皮下接種し、移植腫瘍を確立した。ノギスを用いて腫瘍直径を測定し、腫瘍体積＝０．５×ａ×ｂ^２（ただし、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す）の計算式で腫瘍体積を計算した。平均腫瘍体積が２００～２５０ｍｍ^３に達したとき、担癌マウスをランダムに９つのグループに分け、実験計画に従って投薬した。各治療群及び溶媒対照群に１０日間経口投与した。マウスの腫瘍体積を週に２回測定し、体重を毎日測定した。有効性は相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）に基づいて評価し、安全性は動物の体重変化及び死亡状況に基づいて評価した。

相対腫瘍体積（ＲＴＶ）、相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）及び相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）の計算式は次の通りである：
（１）ＲＴＶ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０（ただし、Ｖ_０はグループ分け投与のときに（即ち第０日）測定した腫瘍体積であり、Ｖ_ｔは各測定で得られた腫瘍体積である）
（２）Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％（ただし、Ｔ_ＲＴＶは治療群のＲＴＶを示し、Ｃ_ＲＴＶは対照群のＲＴＶを示す）
（３）ＴＧＩ（％）＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％（ただし、Ｔ及びＣはそれぞれ治療群及び対照群のある特定の時点での相対腫瘍体積である）

動物投薬計画表を以下の表７に示す。

実験結果
溶媒対照群のマウスは、投与後１１日目で平均腫瘍体積が２０７３ｍｍ^３であった。ソラフェニブ治療群は、投与後１１日目で平均腫瘍体積が１２３８ｍｍ^３であり、対照群と比較すると統計的に有意差があり（ｐ＝０．００６）、相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）が４２．９％であった。式（Ｉ）で示される化合物のマレイン酸塩治療群は、投与後１１日目で平均腫瘍体積が２０２ｍｍ^３であり、対照群と比較すると統計的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）が９０．７％であった。式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩治療群は、投与後１１日目で平均腫瘍体積が２１０ｍｍ^３であり、対照群と比較すると統計的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）が８９．９％であった。式（Ｉ）で示される化合物のリン酸塩治療群は、投与後１１日目の平均腫瘍体積が１６９ｍｍ^３であり、対照群と比較すると統計的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）が９２．１％であった。式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩治療群は、投与後１１日目で平均腫瘍体積が９３ｍｍ^３であり、対照群と比較すると統計的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）が９５．５％であった。式（Ｉ）で示される化合物治療群は、投与後１１日目で平均腫瘍体積が３１４ｍｍ^３であり、対照群と比較すると統計的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）が８４．８％であった。式（Ｉ）で示される化合物のエタンスルホン酸塩治療群は、投与後１１日目で平均腫瘍体積が１２１ｍｍ^３であり、対照群と比較すると統計的に有意差があり（ｐ＜０．００１）、相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）が９４．０％であった。

このモデルは悪液質モデルであるため、対照群の動物体重は大幅に減少した。他の各治療群では実験中に実験動物が死亡したことはなく、投与量で動物が薬物によく耐えた。

実験結果により、本実験における試験薬式（Ｉ）で示される化合物並びにそのマレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は、すべて有意な抗腫瘍活性を示し、ソラフェニブよりも薬効が優れ、またその中の式（Ｉ）で示される化合物のメタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は、式（Ｉ）で示される化合物よりも抗腫瘍活性が著しく優れ、他の塩よりも抗腫瘍活性が優れていることが示された。この結果は特に予想外であった。

要するに、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は他の形態（遊離塩基化合物、マレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩）と比較すると抗腫瘍効果が著しく優れていることは予想外であった。以下の表に示すように、遊離塩基化合物群と比較する場合、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩群は有意差があったが、マレイン酸塩、塩酸塩及びリン酸塩群は有意差がなかった（遊離塩基及び他の塩形態は、メタンスルホン酸塩群又はエタンスルホン酸塩群よりも腫瘍体積及び相対腫瘍体積の点で劣った）。

Claims (10)

1. 
   
   メタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩である上記の式（Ｉ）で表される遊離塩基の塩。
2. エタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の塩。
3. 式（Ｉ）で表される遊離塩基とメタンスルホン酸又はエタンスルホン酸とを含む、アセトンと水が体積比で（４０～１０）：１で混合した混合溶液から塩を生成する工程を含む、請求項１又は２に記載の塩の製造方法。
4. 請求項１又は２に記載の塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤又はそれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
5. ＦＧＦＲ４阻害剤として使用するための医薬品の製造における、請求項１又は２に記載の塩或いは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
6. ＦＧＦＲ４過剰発現の疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１又は２に記載の塩或いは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
7. ＦＧＦＲ４増幅による疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１又は２に記載の塩或いは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
8. がんを治療するための医薬品の製造における、請求項１又は２に記載の塩或いは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
9. 前記がんは、非小細胞肺癌、胃癌、多発性骨髄腫、肝臓癌及び胆管癌からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
10. 前記がんは、肝臓癌及び胆管癌から選択される、請求項８に記載の使用。