JPH0259561A

JPH0259561A - 光学活性ピラゾリジノン誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH0259561A
Application number: JP63211429A
Authority: JP
Inventors: Takao Saito; 隆夫斉藤; Hiroyasu Kumamoto; 浩康隈元; Toshiro Takemasa; 俊郎武政; Noboru Sayo; 昇佐用; Toshiyuki Takezawa; 竹沢　敏之; Hidenori Kumobayashi; 雲林　秀徳
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1988-08-25
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1990-02-28
Anticipated expiration: 2012-12-17
Also published as: JP2691574B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はチェナマイシンの合成中間体として有用な次の
一般式（１）〔式中　Ｒ１はカルメキシル基の保護基を示し、Ｒ２は
水素原子、置換基を有してもよいアルキル、フェニル又
はアラルキル基を示す〕で表わされる光学活性ピラゾリ
ジノン誘導体及びその製造法に関するものでるる。

〔従来の技術及びその課題〕

チェナマイシンは下記式（１％’）で表わされる抗生物質であり、その製造法としては、従
来、アセトンジカルボン酸を出発原料とする方法（Ｄ、
　Ｇ、　Ｍｅｌｉｌｌｏ、　１．５ｈｉｎｋａｉ。

Ｔ、　Ｌｉｕ、　Ｒｙａｎ、　Ｍ、　Ｓｌｅｔｚｉｎｇ
ｅｒ、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、　２１　
、２７８３　（１９８０）及びＬ）、　Ｇ。

Ｍｅｌｉｌｌｏ、　Ｔ、　Ｌｉｕ、　Ｋ、　Ｒｙａｎ、
、　Ｍ、　Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２２　、９１
３　（１９８１）　）が知られている。

しかし、この方法によると、光学活性体を取得するに当
シ、量論の光学活性フェネチルアミンを必要とすると共
に、これによって誘導されるアミノアルコールの立体構
造は最終目的化合物と一致しない為、光延反転反応を必
要とし、これに使用される試薬も高価であるという欠点
を有し、よシ経済的な方法の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は上記実情に鑑み鋭意研究を行った結果、上記
一般式（Ｉ）で表わされる光学活性ピラゾリジノン誘導
体を中間体として用いれば、上記課題が解決されること
を見出し、本発明を完成した。

すなわち１本発明は前記一般式（Ｉ）で表わされる光学
活性ピラゾリジノン誘導体及びその製造法を提供するも
のである。

本発明方法によれば、ビラゾリゾノンｆ！４体（Ｉ）は
１例えばＣｏ、Ｒ１〔式中、　Ｒ１はカルボキシル基の保護基を示すＪで表
わされる化合物（ＩＩ）Ｋ、次の一般式（財）〔式中、
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、
フェニル又はアラルキル基を示す〕で表わされるヒドラゾン又はヒドラゾン誘導体（財）を
反応せしめることによシ製造される。

本発明方法は、化合物（ＩＩ）　ｔ−、メタノール、エ
タノール、酢酸エチル、テトラヒドロフ２ン又はジメチ
ルホルムアミド等の溶媒に溶解し、−４５〜＋５０℃の
反応温度で、ヒドラゾン又はヒドラゾン誘導体に）を反
応せしめることにより実施される。この反応は、室累又
はアルゴン等の雰囲気下で行うのが好ましい。

化合物（ホ）としては１例えばヒドラゾン、メチルヒド
ラゾン、エチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾン、ｐ−
メトキシフェニルヒＦ、ｙシン、２．４−ジメトキシフ
ェニルヒドラゾン％Ｐ　　Ｉロロフェニルヒトラゾン、
Ｐ−）リルヒド２シン、ペンシルヒドラゾンｓ　ｐ−メ
トキシペンシルヒドラゾン、ゾフェニルメチルヒド２シ
ン、２．４−ジメトキシペンシルヒドラゾン及び酢酸ヒ
ドラゾン等が挙げられる。

反応終了後、溶媒を減圧下にて留去して、冷所に放置す
ると本発明化合物（Ｉ）が析出する。

上記の如くして得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的な
例としては、　　（１’８．２’Ｒ）　−５−（２′−
ヒドロキシ−１′−メトキシカルボニル）ゾロピルービ
ラゾリゾンー３−オン、（ｌ′８゜２’Ｒ）−１−メチ
ル−５−（２’−ヒドロキシ−１’−メトキシカルボニ
ル）ｆロピルビラゾリゾン−３−オン、（１′８．２′
Ｒ）−１−エチル−５−（２’−ヒドロキシ−１′−メ
トキシカルボニル）プロビルビラゾリゾンー３−オン、
（１’Ｓ　、　２’Ｒ）−１−フェニル−５−（２’−
ヒトａキシ−１′−メトキシカルボニル）グロビルービ
ラゾリゾンー３−オン、（ｌ’ｓ。

２’Ｒ）−１−ｐ−メトキシフェニル−５−゛（２′−
ヒドロキシ−１′−ブト午シヵルゴニル）ゾロビルビラ
ゾリゾンー３−オン、（ｔ’ｓ。

２’Ｒ）−１−２’、４’−ジメトキシペンシル−ｓ　
−（２’−ヒドロキシ−１′−メトキシカルボニル）グ
ロピルービラゾリゾンー３−オン、（ｌ’ｓ　、　２’
Ｒ）　−１−ｐ−）リルー５−　（２’−ヒＦ　ｏ　＃
シー１′−メトキシカルボニル）プロビルビラゾリゾン
ー３−オン、（ｌ′ｓ、２′Ｒ）　−１−ベンゾルー５
−　（２’−とド四キシ−１’−メトキシカルボニル）
ｆμビルピラゾリシン−３−オン、（１’Ｓ　、　２’
Ｒ）　−１−ｐ−メトキシベンゾルー５−　（２’−ヒ
ドロキシ−１′−メトキシカルゴニル〕プロピルビラソ
リシン−３−オン、（ｒｓ、２′ｍ）−１−ジフェニル
メチル−５−（２’−ヒドロキシ−１’−メトキシカル
ボニル）フロピルビ２シリシンー３−オン１．（１’８
　、２’Ｒ）　−１−２’、　４“−ジメトキシベンジ
ル−５−（２’−ヒｌ’ｏ−＋シー１′−メトキシカル
ゴニル）プロビルビラゾリゾンー３−オン、（ｌ′８．
２′Ｒ）−１−力ルボヒドロキシメテル−５−（２’−
ヒドロキシ−１′−メトキシカルボニル）プロビルビラ
ゾリゾンー３−オン等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

上記の本発明化合物（Ｉ）は、さらに水素化することに
よシ次の一般式（ト）Ｃｏ、Ｒ１〔式中、　Ｒ１及びＲ２は前記と同じものを示す〕で表
わされる化合′４１１Ｊ（ロ）に導くことができる。

具体的には、例えばＲ２がペンシル基の場合には本発明
化合物（Ｉ）ｔ−ジメトキシエタン等の溶媒に溶かし、
１０〜２０チ塩酸水の共存下、ノ９ラゾウムー炭素を触
媒として水素化を行い、水素化分解及び加水分解を進行
させ、触媒を戸別後、Ｆ液ｔ−濃縮乾固すれば、４（ロ
）−５（Ｓ）−６に）−４−アミノ−５−カルボヒドロ
キシ−６−メチル−δ−ラクトン（化合物（ト）、　Ｋ
ｌ及びＲｚは水素原子）が得られる。このようにして得
られた化合物（ロ）は、先に挙げた文献（Ｄ、　Ｇ、　
Ｍｅｌｉｌｌｏ、　１．５ｈｉｎｋａｉ、　Ｔ、　Ｌｉ
ｕ、Ｒｙａｎ。

Ｍ、　Ｓｌｅｔｚｉｎｇｅｒ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、、　２１　ｅ２７８３（１９８０））に
記載されておプ、チェナマイシン製造の中間体として重
要な化合物である。

〔発明の効果〕

本発明化合物は、チェナマイシンの合成中間体として有
用でメジ、°これを使用すれば工業的有利にチェナマイ
シン製造製造することができる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１６（６）−５−メトキシカルボニル−６−メテルー３．
６−ジヒドロビラン−２−オン（化合＊（ＩＩ）、Ｒ”
はメチル基）　２．、　ｏ　ｒ　（ｌ　１８ｍＭ）をア
ルゴンガス気流下に酢酸エチル（乾燥）２０−を加えて
溶かし、４０℃に加熱し、ペンシルヒドラゾ７　Ｌ４４
　ｔ　（Ｉ　１８ｍＭ）の酢酸エチル（乾燥）１０ｍ７
！溶液を滴下した。その後％４５℃にて４時間攪拌し、
次いで溶媒ｔ−留去し、エーテル（乾燥）ｓｙｙｉｓ酢
酸エチル（乾燥）ｌ−を加え、５℃にて結晶化せしめ、
これｔ−戸遇することにより１２４ｔ（収率６５９６）
の（１’８．２’Ｒ）　−１−ベンゾルー　５−（２’
−ヒドロキシ−１′−メトキシカルゴニルデロビル）ピ
ラゾリシン−３−オン（化合物（１）　、　Ｒ１はメチ
ル基　ｆｌＺはペンシル基）を得た。尚、濾過までのす
べての操作はアルゴン気流下で行った。

”　ＨＮＭＲ（４０６ＭＨ２）δｐｐｍｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ−ｄ５　：１．３０　（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６．２２）
　、　１８９　（１）１．　ｄｄ　、Ｊ＝１５６．７．
３０）　、Ｌ９４　（１１（、ｄｄ　、　Ｊ＝Ｌ５６　
、７．３６）　。

Ｒ０（４Ｈ，ｄｄ　、　Ｊ＝６．７４　、７．３０）　
、３．７２　（３Ｈ。

−０ＣＲｓ　）　、　１８４　（ＩＨ，ｄｑ　、　Ｊ−
＝Ｌ５６　、６゜２２）。

４．２３　（２Ｈ，−Ｎ−ＣＭ！−ｐｈ）　、　４２５
　（ｌＨ，ｍ）　。

７．２〜７．７　（５Ｈ，ａｒｏｒｎａｔｉｃ　）実施
例２６（へ）−５−メトキシカルボニル−６−メチル−３，
６−ジヒドロビラン−２−オン（化合物（Ｉｆ）　、　
Ｒ１はメチル基）　１２３　ｔ　（６，９５ｍＭ）をア
ルゴンガス気流下にジメチルホルムアミド（乾燥）１０
−を加えて溶かし、酢酸ヒドラゾン０．６３　ｔ　（６
，９５ｍＭ）　ｔ−ｂｆｄ（ｌ）ｔ　ｔ　７７０えて、
室温にて２伎攪拌した。次いでジメチルホルムアミドｔ
−４０℃にて減圧上留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによシ（塩化メチレン−メタノール（９５：
５）で溶出）精製し、６９０ｍｇ（収率３８チ）の（１
’Ｓ、ｚ’Ｒ）−１−カルボヒドロキシメチル−５−（
２’−ヒドロキシ−１′−メトキシカルボニルゾロビル
）ヒラソリジン−３−オン（化合物（１）　、　Ｒ１は
メチル基１．Ｒ２はカルボヒドロキシメチル基）を得た
。尚、濾過までのすべての操作はアルゴン気流下で行っ
た。

ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨ１）δｐｐｍ　ｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ−ｄＢ　：Ｒ３８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０）　、Ｒ９
０（ｌ）Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝１１５．１７．９８）　、Ｒ９
８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝＆０２゜９．６２）　、３Ｌ１
３　（Ｉｆ（、ｄｄ　、Ｊ＝５．３８　、１７．９８）
　。

３．３０（ｌＨ，ｍ）、　３．７４（４Ｈ，−ＯＣＨ，
、ＣＨ，ＣＨＯＨ−）。

４６０（ＩＨ，ｍ）実施例３６（へ）−５−メトキシカルボニル−６−メチル−３，
６−ジヒドロピラン−２−オン（化合物（ｕ）　、　Ｒ
１はメチル基）　：Ｚ　Ｏｔ　（ｌ　１８ｍＭ）ｔｙア
ルゴンガス気流下メタノール（乾床ン２０−を加えて溶
かし、０℃に氷冷し、無水ヒドラゾン０．４３９　（１
３，４ｍＭ）滴下した。

その後、０℃にて１０時間反応せしめ１次いでメタノー
ルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り（塩化メチレン−メタノール（９５：５）で溶出）ｎ
製し、７６０ｍｇ（収率３２％）の（Ｉ’ｓ　、　２’
Ｒ）　−５−（２’−ヒドロキシ−１′−メトキシカル
ボニルゾロビル）ピラゾリシン−３−オン（化合物（Ｉ
）　、　Ｒ１はメチル基、Ｒ２は水素原子）を得た。

ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δｐｐｍ　ｍｅｔｈａｎｏ
ｌ−ｄ４　：Ｌｉ２（３ｆ（、ｄ、Ｊ＝６．２２）　４
２８（ｌｉ（、Ｊ＝４５７゜６．６７）　、Ｒ６７（Ｉ
ｎ、ｍ）　、　Ｒ７０（２Ｈ，ｍ）　、３．７０（３Ｈ
）　、４．０２　（ＩＨ，ｍ）　、　４．６７　（ＩＨ
，ｍ）実施例４６（へ）−５−メトキシカルボニル−６−メチル−３，
６−ジヒドロビラン−２−オン（化合物（ｔＱ　、　Ｒ
１はメチル基）　Ｌ　Ｏｔ　（５，９ｍＭ）　ｔアルゴ
ンガス気流下に酢酸エチル（乾燥］ｌＯ−を加えて溶か
し、メチルヒドラゾン２７０ｍｇ　（５，９ｍＭ）の酢
酸エチル（乾燥）５−溶液を室温にて滴下した。その後
、室温にて１０時間反応せしめ１次いで酢酸エチルを留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（塩
化メチレン−メタノール（９８：２）で溶出）精製し、
６７０ｍｇ（収率５３チ）の（Ｌ’ｓ、２’Ｒ）−５−
（２’−ヒドロキシ−１′−メトキシカルボニルゾロビ
ル）　−１−メチルピラゾリシン−３−オン（化合？！
Ｉ（Ｉ）。

Ｒ１及びＲ２はメチル基）を得た。

”ＨＮＰ／Ｂ　（４００ＭＨｚ）　ａ　ｐｐｍ　ｐｙｒ
ｉｄｉｎｅ　−ｄ、　：１．２８　（３）１．ｄ＝６．
２８）　、　２．７７　（ｌ）ｌ、　ｄｄ　、　Ｊ＝９
．２１　。

７．３５）　、　Ｒ９０（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝２．８５
　、７．３８）　、　Ｒ９２（［、ｄｄ、Ｊ＝７゜３５
．９．０５）　、Ｒ８０（３Ｈ）　、１８５（Ｈ，ｄｑ
、Ｊ＝Ｚ８５．６．２８　）　、　４．２０　（ｌＨ，
ｍ）実施例５６（６）−５−メトキシカルゴニル−６一メチルー３．
６−ジヒドロビラン−２−オン（化合物（１０、Ｒ”は
メチル基）Ｌｏｔ（５，９ｍＭ）をアルゴンガス気流下
にジメチルホルムアミド（乾燥）１０−を加えて溶かし
、−１０℃に冷却シ、フェニルヒドラゾン６４０ｍｇ（
＆９−）のジメチルホルムアミド（乾燥）５ｍ＋ｎ液を
滴下した。その後、０℃にて２４時間反応せしめ、次い
で溶媒を留去し、エーテル（乾燥）５１１１ｔ’に加え
、５℃にて結晶化せしめ。

これｔ−Ｆ遇することにより３ｓｏｍｇ（収率２８チ）
の（Ｉ’ｓ　、　２’Ｒ）　−５−（２’−ヒドロキシ
−１１−メトキシカルボニルゾロビル）−１−フェニル
ピラゾリシン−３−オｙ（化合物（Ｉ）　、　Ｒ１はメ
チル基　Ｒ１はフェニル基）を得た。尚、濾過までのす
べての操作はアルゴン気流下で行った。

”　Ｈ拠侃（４ｇ　０ｙＩＨｚ、δｐｐｍ　ｐｙｒｉｄ
ｉｎｅ−ｄｇ　：Ｌ３２　（ａｆ（、ｄ　、Ｊ＝６．４
０）　、　Ｚ８ｏ　Ｌｔｄ、　ｄｄ　、　Ｊ　＝＆９５
，７．２０）　４９２（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝２．１２．７
．４１）　。

Ｚ９５　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝ａ８０　、７．２０）
　、　３．７０　（３１−１゜１）　、＆８５　（ＩＨ
，ｄｑ　、Ｊ＝ＳＬ５６　、ａ４０）　、４２８（ＩＨ
，ｍ）　Ｉ　７．２〜＆０　（５）ｉ、　ａｒｏｍａｔ
ｉｃ　）参考例１アルゴンガス下、ガラスオートクレーブに１０１Ｐｄ−
Ｃ５００ｍｇ、２０−のジメトキシエタンに溶解した実
施例１で得られた（１’Ｓ。

２’Ｒ）　−１−ベンゾルー５−（２’−ヒドロキシ−
１′−メトキシカルボニルゾロビル）ピラゾリシン−３
−オン１　ｙ　（１４ｍＭ）及びＩＮ−塩酸２０−を混
合し、水素圧３　ＫＰ／　ｃｒＲ”％温度２５℃で１７
時間水素化分解する。得られた反応液を戸遇してＰ液を
減圧下濃縮後乾燥し、これに１２Ｎ−塩酸１０−を加え
４時間還元後濃縮乾燥して、６２０ｍｇ（収率８６．４
チ）の（４Ｒ，４８，５Ｒ）−４−アミノ−５−カルボ
ヒドロキシ−６−メチルチトラヒドロービラン−２−オ
ン項酸塩を得た。

得られた化合物は、そのままの状態でもチェナマイシン
の合成原料として使用可能であるが、さらに精製するこ
ともできる。精製には、トヨノｑ−ルＴＳＫ−ＨＷ４０
Ｓを用い２１０面の吸光度を測定しなから溶離液として
蒸留水を用いてグルー過を行い、更に、精製物を蒸留水
中２４時間攪拌した後、減圧下濃縮乾燥する。

得られた精製物のデータは次の通りである。

〔α）”ｎ　℃＋４０９　（ｃ　＝１−０５　、Ｒ２０
）　６１チ’　ＨＮＭＥｌ、、　（４００ＭＨｚ　）δ
ｐｐｍ　ｐｙｒｉｄｉｎｅ　−ｄｇ　：１．８７（３ｉ
（、ｄ、Ｊ＝６．４０＞　、３．５５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝
９．０）　。

３．５７（ｌ）１．ｄｄ、Ｊ＝４８．１７．１）、　３
．８８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９．０．１７．１）、４９６（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝９
．０，６．４）。

５．０７（１１（、ｄｔ、Ｊ＝４．８，９．０）以上

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ＾
２は水素原子、置換基を有してよいアルキル、フェニル
又はアラルキル基を示す〕で表わされる光学活性ピラゾリジノン誘導体。２、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１はカルボキシル基の保護基を示す〕で表
わされる化合物（II）に次の一般式（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＾２は水素原子、置換基を有していてもよい
アルキル、フエニル又はアラルキル基を示す〕で表わされるヒドラジン又はヒドラジン誘導体（III）
を反応せしめることを特徴とする次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同じものを示す〕で
表わされる光学活性ピラゾリジノン誘導体の製造法。