JPH024767A - 薬理作用を有するペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は酵素系抑止作用を持つペプチド化合物およびそ
の還元生成物、もつと具体的には、β−アミノ−ブチル
酸のアミド、その製造法、それらを作用成分として含む
薬剤配合に関するものである。

従来技術 酵素系に働く薬剤は最近開発された医療網であり、免疫
不全疾患、慢性的感染症、腫瘍系の病気の治療において
、薬剤分野での使用可能性が特に期待されている。

レヴアミゾール＜Ｍｅｒｃｋ　　Ｉｎｄｅｘ。

第１θ版、９０５５号、１３２１ページ）、インブリノ
シン（Ｍａｒｃｋ　　ｉ　ｎｄｅｘ、第１０版、４８５
９号、７２２ページ）、さらにもっと最近ではベスタチ
ン（未来の医薬、第６巻、１０号、１９８１年、６０４
ページ）を始めとする多くの天然並びに合成医薬が研究
されている。

特に、化学名［（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−ブタノイル］−Ｌ−ロイシンの
最後の化合物はストレプトマイセス　オリヴオレティク
ーりの培養から初めて分離された（英国特許！５１（１
３２３号−財団法人　微生物）。

その後、ベスタチンは構造と活性の関係の面から徹底的
に研究された。

この目的のためにフェニル基を置換した多くの誘導体が
研究されたが、それらの活性はほとんど全部がベスタチ
ンより低かった（Ｒ，画法、Ｔ、５ａｉｎｏ、Ｊ、Ｍｅ
ｄ、、Ｃｈｅｍｏ、第２０巻、１９７７年、４号、５１
Ｏ〜５１５ページ）。

発明が解決しようとする問題点 したがって、新規な化合物で、上記欠点のないものを提
供することが本発明の目的である。

問題点を解決するための手段 そこで驚いたことに我々は、ベスタチンと似た構造であ
るが、パラ位置でフェニル基を含む硫黄で置換した化合
物は試験管内でほぼベスタチンと同等の薬理活性を示す
が、生体内で代謝に対する耐性がもっと強く、したがっ
て、活性がもっと長く持続することを発見した。

従って本発明の対象は、Ｒ１はアルキル半旗の中に１か
ら６個の炭素原子を持つメルカプト、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、またはアルキルスルフォニル基を
表し、Ｒ２はｓｅｃ、ブチルまたはイソブチル基を表し
、Ｒ３は選択的にヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ５
アルキルチオ、アミン、カルボキシ、ウレイド基によっ
て置換される水素原子、または線形あるいは枝状のＣ１
−Ｃ６アルキルを表し、１はＯまたは１を表し、Ｒ４は
カルボキシ基または化学式−〇ＯＲ，の基を表し、この
式の中のＲ５はアルキル半旗の中に１から６個の炭素原
子を持つＣ１Ｃ６アルコキシ、アミン、モノまたはジア
ルキルアミノ基を表し、そしてｎ＝ｏの時、Ｒ４はヒド
ロキシメチルまたはフォルミル基でもよく、（ａ　）と
（ｂ）の印を付けた炭素原子はＲ配列、Ｓ配列にある化
学式 ％式％（） の組成物である。

化学式■の組成物は酵素系の抑止作用を持ち、免疫不全
疾患、腫瘍系の病気、筋デイストロフ治療の療法として
、またオピオイド誘発性無痛の増強に有益である。特に
、関連する化合物の文献の記載（アオヤギ・タカアキ、
その他、Ｊ、Ａｐｐｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、６２１＋−
２２１、１９８４年）に反して、（ｂ）の印を付けた炭
素原子がＲ配列である化学式（Ｉ＞の化合物も興味深い
薬理特性、特に盟著な免疫賦活性を示す。

化学式（Ｉ）の推奨組成物は、Ｒ１はメルカプト、メチ
ルチオ、エチルチオ、メチルスリフィニル、エチルスル
フィイニル、メチルスルフィニルまたはエチルスルフォ
ニル基を表し、Ｒ２はイソブチル基を表し、Ｄ−はＯで
あり、Ｒ４はカルボキシを表す組成物である。

化学式（Ｉ）の組成物は（ａ）と（ｂ）の印を付けたも
のの他に複数の非対称中心を持つことができ、それらは
立体異性体の形を取ることが出来る。

本発明の対象は立木異性体混合物の形の化学式（Ｉ）の
化合物並びに従来の方法または立木選択合成法によって
立木異性体混合物から分離によって製造した単独の立体
異性体の形を取る組成物である。

本発明のもう一つの対象は薬学的に許容される酸、また
はＲ４がカルボキシ基を表すときは、薬学的に許容され
る塩基を持つ組成物である。適切な酸の例としては塩酸
、臭化水素酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、酒
石酸、琥珀酸、酢酸、硫酸、スルホン酸、フマル酸、ヨ
ー化水素酸、グリコール酸、クエン酸、マレイン酸、燐
酸が挙げられる。適切な塩基の例としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリ、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム、エタノールアミン、２−ヒド
ロキシメチル−２−アミノ−１，３−プロパネジオール
、ジメチル−アミノメタノール、ベンザシン、Ｎ−メチ
ｌレーＤ−グルカミネン、エチルネジアミン、アルギニ
ン、リジンが挙げられる。

さらに本発明は化学式（Ｉ）の組成物の製法も対象とす
る。

本発明による組成物は次の縮合反応によって製造される
。

（ａ）（ｂ） この化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上述の
意味を持ち、（ａ）と（ｂ）の印を付けた炭素原子はＲ
またはＳ配列である。反応は、先ず化学式（Ｉｔ）の組
成物の第２のアミノ基を保護し、ついで、不活性有機溶
媒の中で適切な縮合剤、場合によっては塩基を加えて、
縮合を起こすというペプチド化学で既知の方法によって
行われる。

適切な縮合剤としてはジシクロヘキシル−アロポジイミ
ド、１−エチル−５−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミドなどのカルボジイミドが挙げられ、場
合によってはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾルを加え
る。

縮合反応は混合無水物法を用いて起こすこともできる。

これは、化学式（ＩＩ）の組成物の力ルボキシ基とエチ
レンクロロフォルメートまたはイソブチルクロロフォル
メートなどの適切な有機酸のエステルの間で混合無水物
を作るか、あるいは、シアノメチルエステル、ビニルエ
ステル、置換または非置換フェニルエステル、チオフェ
ニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドまたは
Ｎ−ヒドロキシーフタールイミド・エステルなどの化学
式（ＩＩ）の組成物の反応性エステルを使用する方法で
ある。

縮合反応にふさわしい有機溶媒としてはエチルエーテル
、テトラヒドロキシフラン、ジオキサンなどのエーテル
；エチルアセテートなどのエステル；アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン；塩化メチレン、クロロフォ
ルムなどの塩化炭化水素；ジメチルフォルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、アセトニトリルなどのアミドまた
はニトリルあるいはそれらの混合物が挙げられる。

適切な塩基の例としては重炭酸ナトリウム、酸化マグネ
シウムなどの無機塩基あるいはトリレチルアミン、Ｎ−
メチル−モルフォリンなどの有機塩基が挙げられる。

アミノ基の適切な保護基はｔ、ブトキシカルボニルとベ
ンジルオキシカルボニルであり、アミノ窒素は例えばフ
タールイミドなどのイミドとして保護することも出来る
。

あるいはまた、ｎ＝１の化学式（Ｉ）の組成物は適切に
保護された化学式（ＩＩ）の組成物とロイシン、または
イソロイシンとの縮合、さらにＲ３が上述の意味を持つ
化学式 ％式％） のアミノ酸との縮合によって製造することも出来る。

この技術に精通した者にとって、縮合反応を起こす前に
、場合によっては化学式（Ｉ［［）と（ＩＶ）の中間生
成物のカルボキシ基を保護する必要があることは自明で
ある。保護は例えば、メタノール、エタノール、置換ま
たは非置換ベンジルアルコールによるエステル化によっ
て行われる。

化学式（Ｉ）の組成物を得るための保護基の除去は触媒
水素添加、塩基によるサポニン化、酢酸内の水酸化ブロ
ム酸、３フツ化酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、エチルアセテートなどの溶剤内の塩化水素酸による酸
加水分解などのペプチド化学における通常の方法によっ
て実施する。

Ｒ４＝Ｃ０ＯＨである化学式（Ｉ）の組成物を適切なア
ルコールでエステル化するか、アンモニアまたは適切な
アミンでアミド化して、Ｒ４が一〇〇Ｒ５基を表す化学
式（Ｉ）の組成物が得られる。

最後にＲ４＝Ｃ０ＯＨまたは−ＣＯＲ５（ｎ＝０）の化
学式（Ｉ）の組成物を還元して、Ｒ４がヒドロキシメチ
ル（−ＣＨ２０Ｈ）またはフェルミル（ＣＨＯ）基を表
す化学式（Ｉ）の組成物が得られる。

あるいはまた、Ｒ４がＣＯＲ，−ＣＨ２０ＨまたはＣＨ
Ｏ基である化学式（Ｉ）の組成物は上述のものと同様の
条件で縮合させることにより、化学式（Ｉｆ）（７）組
成物とＲ４がＣＯＲ，、ＣＨ２０Ｈ，ＣＨＯ基である化
学式（１）（７）７ミンとの反応から直接製造すること
も出来る。

化学式（Ｉｔ）の組成物が対応するシアニドリンから出
発して、例えば英国特許１５０４７７号（財団法人　微
生物）に記載されているような既知の方法で作ることが
出来る。

化学式（Ｉ［Ｉ）のアミンは既知の組成物である、ある
いは既知の方法で容易に作ることが出来る。

化学式（ＩＩ［）のアミンの例としてはロイシン、イソ
ロイシン、エステル、アミドなどのそれらの誘導体、ロ
イシンまたはイソロイシンを化学式（ＩＶ）のアミノ酸
で縮合して得られたジペプチドが挙げられる。

化学式（ＩＶ）のアミノ酸の例としてはグリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セゾン、ノル
バリン、ノルロイシン、トレオニン、システィン、メチ
オニン、アスパラ酸、グルタミン酸、アルギニン、リジ
ンが挙げられる。

上述のごとく化学式（Ｉ）の組成物は（ａ）と（ｂ）の
印を付けた炭素原子の他に、少なくとも別の非対称中心
を持っている。

立体異性体の単体は、分別結晶あるいはクロマトグラフ
ィーによる既知の技術で立体異性体混合物から分離する
ことができる。あるいはまた、立体異性体の単体は非対
称中心が特定の配列を持つ中間生成物を使用して立体選
択合成によって作ることも出来る。

薬学的に許容される酸または塩基を持つ本発明対象の組
成物の塩は従来の技術によって作ることができる。

本発明の対象である化学式（１）の組成物は、哺乳類の
内生ペプチドの異化に関与するロイシルアミノペプチタ
ーゼなどの重要な酵素系を効果的に抑止することが出来
る。

意外なことに、（ｂ）の印を付けた炭素原子がＲ配列に
ある化学式（Ｉ）の組成物は、ベスクチンの２Ｒ立体異
性体とは反対に、活性を持ち、特に顕著な免疫賦活作用
を示した。

これらの活性はベスタチンと同等またはそれ以上である
が、生体内活性はより大きく、半減期が長いので活性が
長く持続する。

化学式（Ｉ）の組成物の活性はロイシンアミノベプチタ
ーゼ活性の抑止作用とマウス膵臓リンパ細胞分裂促進活
性の刺激作用と評価された。

試験組成物の抑止作用はブタの腎臓から得た純化アミノ
ベプチターゼで評価された（Ｂａｅｈｒｉｎｇｅｒ、　
　１（１０Ｕ／ｍｇ）。

酵素の活性はＬ−ロイシナミドを基質に使用し、ペプチ
ド結合の加水分解を２３８ｎｍの吸光度の減少として測
定する分光測光によって評価した。評価に先立って、酵
素は合計量２．５ｍｌのＭｇＣ１２１ｍＭと３倍ＨＣ１
［街液２０ｍ　ＭｐＨｌｓ、５の中で３７度、２時間活
性化した。

酵素反応は試験組成物のない、あるいは試験組成物の濃
度を増加させて加えた酵素５０μｇ、ロイシンアミド５
０ｍＭ、ＭｇＣ１２５ｍＭと３倍ＨＣ１［衝液２０ｍ　
Ｍ　　ｐ　Ｈ８，５を含む培養液２．５１の中で２５度
、２３８ｎｍで３０分以上追跡した。

抑止作用は酵素活性の５０％低下を誘発する濃度で表現
した（ＩＣ５０，ｎモル／Ｉ）。

３と１１の組成物はそれぞれ１Ｏ５ｌｌｎモル／１のＩ
Ｃ５ｏを示した。

免疫賦活作用はマウス肺臓リンパ細胞培養の込み促進能
力として評価した。

膵臓細胞はＣ３Ｈ／Ｈ２マウス（６〜８週）から採取し
、ＨＥ　Ｐ　Ｅ　Ｓ　２Ｑｍｌと１０％ウシ胎児血清（
熱に対して不活性化）を含むＲＰＭＩ−１６４０溶媒の
中に５×１０　細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。

細胞は様々な濃度の化学式（Ｉ）の組成物のある、ある
いは、組成物のない溶媒体積０．２１の中にマイクロテ
ストプレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７２　）から撒いた。

５％Ｃ０２１０２の加湿環境で４８時間、３７度定温培
養した後、０．５マイクロＣｉの（Ｈ−ＴＭＤ）を加え
て、さらに２４時間培養した。

細胞は濾過（Ｔｒｅｔｅｒｔｅｋ細胞ハーネスタ）して
、取り込まれた放射能をパラカードＴＲＩ−ＣＡＲＢ４
５３０シンチレータで測定した。

細胞分裂促進作用は基礎取り込み値に対して濃度１μＭ
の化学式（Ｉ）の組成物で培養したリンパ細胞内への　
Ｈ−ＴＭＤ取り込み増加率で表した。

例４の組成物はリンパ細胞内への　Ｈ−ＴＭＤ取り込み
増加率１０９％を示した。

化学式（４）の組成物の医療用途は、免疫低下や自己免
疫作用に関連するものや、腫瘍再生組織のあるときの免
疫系の活動を必要とする病気の治療、筋ディストロフ発
現の防止、無痛の誘発またはモルフイネ様内生ペプチド
放出増加によって誘発される無痛の増強、などである。

本発明のさらにもう一つの対象は、化学式（Ｉ）の組成
物あるいは薬学的に許容されるその塩を有効成分として
含む薬剤配合である。

この薬剤配合には有効成分、並びに液体または固体の賦
形剤を含めることができ、経口投与または腹腔内に投与
することが出来る。

化学式（Ｉ）の組成物の用量は投与経路、及び選択した
剤形によって異なるが、１日１０ｍｇから　１，（１０
０ｍｇの間である。

従来の技術で調整できる剤形は錠剤、コーティングした
錠剤、カプセル、粉末、顆粒などの固体、あるいは溶液
、懸濁液、乳化液などの液体とすることが出来る。

賦形剤のほかに、本発明対象の配合には防腐剤、安定剤
、加湿剤、乳化剤、浸透圧を調節する塩、緩衝剤、顔料
、香料を含めることが出来る。

以下に実施例を挙げて本発明の詳細な説明するが、これ
は本発明を制限するものではない。

実施例　１ 英国特許１５１０４７７号にしたがって作った［　（２
Ｓ、　３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェ
ニル）−ブタノイク酸（８１，２６ｇ、　　０．１９９
モル）、（ｍ、ｐ。

１６８〜１７２度）、し−ロイシン・ベンジル−エステ
ルｐ、トルエンスルフォン酸塩 （８６，５７ｇ、　　０．２２（１モル）とヒドロキシ
・ベンゾトリアゾール（３７ｇ　＋’　　０．２７４モ
ル）をテトラヒドロフラン（８（１０ＩＩ＋１）と塩化
メチレン（２（１０＋ｎｌ）の混合液に懸濁した液に＋
１０度で攪拌しながらトリエチルアミン（３０，６ｍｌ
。

０．２２θミリモル）を滴下した。

得られた溶液に同じ＜１０度で、ジシクロヘキシルカル
ビジィミド（５８，６ｇ、　０．２７４モル）の塩化メ
チレン（２（１０ｍ１）溶液を加えた。

反応混合物を室温で１８時間攪拌し、濾過した後減圧し
て乾燥するまで蒸発させた。

残留物は塩化メチレン（５（１０ｍ１）に溶解し、それ
から先ず、５％塩酸溶液、ついで５％重炭酸ナトリウム
溶液で処理した。

有機相は硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥するまで蒸
発させた。

残留物をエチルエーテルで溶解し、濾過した後のエーテ
ル溶液を減圧して乾燥するまで蒸発させた。

原料（１１７，８ｇ）が得られ、ｍ、ｐ、１４５〜１４
７度でメタノール（１１）から結晶化して［（２Ｓ、３
Ｒ）　−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）
−ブタノイル］−Ｌ−ロイシン・ベンジル・エステルが
生成した。

［α］　ｏ　＝＋３０．８度（０２１％、　ＩＩＭＦ　
）Ｈ−ＮＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ−（１０
−ＴＭｇ）　　：デルタ（ｐｐｍ　）　：　７．６＆　
（ＡＡ’ＢＢ’システム４Ｍ＞　：　７．３８−７．１
９（ｍ　　、ＩＯＨ）　　；　　シＡ＝５．０７−シ８
　＝５゜０４（八〇ｑ　　、　　ＪＡＢ＝１２．４Ｈｚ
、２Ｈ）　　；　　νＡ＝５．０２ｖｔｒ　　＝４．８
３（ＡＢｑ　　、　　ＪＡＢ＝１２．５Ｈ２，２Ｈ）　
　；４．６５−４．５５（ｍ　　、Ｉ）Ｉ）：　　４．
２９　　（ｍ　　、ＩＮ）：４．０６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）　　；３．０６（ｓ　　、　　３８）　　
：３．０１−２．８８　（ｍ　　、２Ｈ）　　；　　１
．７２−１．５４　（ｍ３Ｈ）　　；　０．８６　（ｄ
、３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）　　；　０．８２　（ｄｊｔ
ｌ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例　２ 実施例１と同様の方法にしたがい（２Ｒ１３Ｓ）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４
−（４−メチルスルフォニルーフェニル）−ブタノイッ
ク酸から出発してｍ　、　ｐ　、　　１３６〜１３８度
でＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルフォ
ニル−フェニル）−ブタノイル］−り一ロイシン・ベン
ジル・エステル（９，７ｇ；収率７３％）が得られた。

［α］ｏ＝５４．４度（Ｃ＝１％、　ＤＭＦ　）Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０４Ｍ
ｓ　）　：デルタ（ｐｐｍ　）　：　８．２４　（ｄ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ　、　ＩＨ）　：　７゜８２−７．１５
　（ｍ　、　９Ｈ）　；　６．月（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ
ＩＨ）　　；　５．０８　（ｓ　、　　２Ｈ）　　；　
しＡ＝４．８１７−νＢ＝４．９０　（ＡＢｑ　、　　
Ｊ　ＡＢ＝　１２．９１（ｚ、　２Ｈ）　　；　４３２
（ｍ　　、　　　ＩＨ）　　　：４．１３−４．Ｈ（ｍ
　　、　　　ＩＨ）　　　；　　　３．９３（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝３．４Ｈｚ）　；　３．１４　（ｓ　、　３Ｈ）
　；　２．９９−２．６９（ｍ　、　２ｆｌ）　：　１
．７６−１．４２（ｍ　、　　３Ｈ）　　：０．１１２
　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）　　；　０．８２　（
ｄ、３８．Ｊ＝６．１ｌＨｚ）　：　０．７６　（ｄ、
Ｊ＝５．９Ｈｚ　、　３Ｈ）　。

実施例　３ Ｎ−２，３３Ｒ−３−アミノ−２−ヒ ドロ　シー４−４−メ　ルスルフ　ニル−剤− 実施例１に述べたごとく製造したＮ−［（２Ｓ、３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスル
フォニル−フェニル）−ブタノイルｌ−１，−ロイシン
・ベンジル・エステル（４０ｇ　；　　０．０６５モル
）を１０％酢酸（２７０ｍ１）に溶かした溶液に活性炭
上のパラジウム（４ｇ）を加えた。

懸濁液を室温でＰＡＲＲ器の圧力（約３気圧）の元で水
素添加した。

水素添加の終了後、懸濁液を濾過した。

減圧して乾燥するまで蒸発させた後の残留物を水に溶か
して再び蒸発させた。

粗製原料をアセトンの中で粉砕し、濾過した後Ｐ２Ｏ５
の上で５０度で真空乾燥した。

ｍ　、　ｐ　、　　２４２〜２４４度（ｄｅｃ、）でＮ
−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタノイル
］−Ｌ−ロイシン （４６，３１ｇ　：収率９２％）が得られた。

［α］Ｄ＝−１５，１度（Ｃ＝１％、　ＨＣＬ　０．Ｉ
Ｎ）：Ｈ−ＮＭＲ（２（１０ＭＨ２，ＤＣＬｌ’ＮＤ２
０−ＴＳＰ内）：デルタ（ｐｐｍ　）　：　７．９８−
７．６０　（ｍ　、　４Ｂ）　；　４ｊ９−４ｊ４（ｍ
　　、　　ＩＨ）　　；　　４．３３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ）　　；３．９９−３．９０　（ｍ　　、　
　ＩＨ）　　；　３ｊ５−３．０８　（ｍ２Ｈ）：　３
．２７　（ｓ　　、３Ｈ）：　　１．８０−１．５９　
（ｍ３Ｈ）　　；　０．９３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ）　　；　０．８９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
）。

実施例　４ 実施例３に記載したのと同様な方法で、実施例２のごと
く製造したＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチル
スルフォニル−フェニル）−ブタノイル］−Ｌ−口イシ
ン・ベンジル・エステル（３，４２ｇ　　；０．（１０
５６モル）を始めの化合物としてＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ＝４−　（４−メチルス
ルフォニル−フェニル）−ブタノイル］−Ｌ−ロイシン
（１，１３ｇ　：収率５２％）を得た。

ｍ　、　９　、２３’ｊ−２４１度（ｄｅｃ、）［α］
ｏ　＝−７，８度（ｃ＝１％、　ＨＣＬ　Ｏ，ＩＮ）；
）１−ＮＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　ＤＣＬＩＮＤ２０−
ＴＳＰ内）：デルタ（ｐｐｍ　）　：　８．０３−７．
６６　（＋＋＋　、　４Ｈ）　：　４．４７−４．４２
（ｍ　　、　　１１）　　：　　４ｊ２（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝３．８Ｈｚ）　　；４．０８−３．９６　（ｍ　　、
ＩＨ）　　：　３．４０−３．１９　（ｍ２Ｈ）　　；
　３ｊｌ　（ｓ　　、３Ｂ）　　；　　１．９０−１．
５８　（ｍ３Ｈ）　　；　　０．９５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ）　　；　０．９０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ）。

実施例　５ ０ド　シー４−４−メ　ｌレスルフ才二ｌレーフェニル
　−ブ　ン　ミド ジシクロへキシルカルボジイミド＜　４．１ｇ、　０．
０２モル）の塩化メチレン溶液を＋１０１０度で攪拌し
ながら、（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒロドキシー４−（４−メチルスル ル）−ブタノイック酸（　　７．２ｇ　　：　０。０１
７６モル）、Ｌ−０イシノール（　　２．５ｍｌ　：　
０．０２モル）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）と塩
化メチレン（１８ｍｌ）溶液に滴下した。

室温で１８時間し濾過した後の溶液を減圧して乾燥する
まで蒸発させた。

残留物を塩化メチレンに溶かして、有機溶液を５％塩酸
溶液で洗浄して，ついで５％重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄した。

有機相から、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶液を
蒸発させて得た粗製原料（８，Ｉｇ）をシリカゲル（溶
離剤エチルアセテート；メタノール＝９５：５）の上で
クロマトグラフィーで精製して、ｍ．　ｐ．　　１６５
　〜１７３度でＮ−［　（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４
−メチル−２−ペンチル］−　（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒロドキシー４−
（４−メチルスルフォニル−フェニル）−ブタンアミド
（　４．７ｇ　；収率５２．７％）を得た。

［　α　コ　ｏ＝＋３４．５　度　（ｃ＝１　　％，　
　ＤＭＦ　　）トＮＭＲ　（　２（１０ＭＨｚ，　ＣＤ
３０Ｄ−ＴＭＳ　）　；デルタ（ｐｐｍ　）　　：　７
．６９　（ＡＡ’ＢＢ’システム、４Ｈ）；７、３９　
　７．２１　（ｍ　　、５Ｈ）　　：　　ｖｈ　　＝５
．３４　　　１／Ｂ　　＝４、５３（Ａ［ｌｑ　　、　
　ＪＡＢ＝１２．６Ｈｚ．２Ｈ）　　；　　４．３６−
４、２７＜ｍ　　、　　ＩＨ）　　：４．０７−３．９
５（＋ｎ　　、　　ＩＨ）　　　：４、０４　（　ｄ，
ＩＨ，Ｊ・２．２Ｈｚ）　　；　　３．４７　（　ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝５ｊＨｚ）　　；　　３．１０−２．９０　
＜ｍ　　、２Ｈ）　　；　　３．０６　＜ｓ３Ｂ）　　
：　　１．６９−１．２１　（ｍ　　、３Ｈ）　　；　
　０．８？　（ｄ，３Ｈ，Ｊ６、６Ｈｚ）　　：　　０
．８５　（ｄ，３ｆｌ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

実施例　６ ーアセノー２ーヒロ゛　シー４−　４−メチルスルフ　
ニル−フェニル　ー　　ブ　ン実施例５に述べた方法で
製造したＮ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチル
−２−ベンチルコ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−ヒロドキシー４−（４−メチ
ルスル −ブタンアミドの酢酸溶液（　４．６ｇ　；　０．（１
００９モル）を実施例３に述べた方法で水素を添加した
。

Ｎ−　［　（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２
−ペンチルコー（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒロ
ドキシー４−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−
ブタンアミド（　３．４ｇ）が得られた。これをエチル
アセテートで溶解しな。

この溶液にエーテル内の塩酸を加えて沈澱物を濾過し、
エチルエーテルで洗浄して乾燥し、アセトニトリル（５
０ｍｌ）から結晶させて、ｍ．　Ｐ．　　２１４　〜２
１６度でＮ−　［　（２Ｓ）ー１−ヒドロキシ−４−メ
チル−２−ペンチル］　−　（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミ
ノ−２−ヒロドキシー４−（４−メチルスル フェニル）−塩酸ブタンアミド（　２．５ｇ　；収率６
７、９％）を得た。

［α］ｏ　＝−３．３度（ｃ＝１％，　Ｈ２Ｏ　）Ｈ−
ＮＭＲ　　（　２（１０ＭＨｚ，　０２０−ＴＳＰ内に
ＤＣＩ　ＩＮ）　：デルタ＜ｐｐＨｌ）　ニア、９９−
７．５８（ｍ　、　　４Ｈ）　　；４、２８１　（ｄ，
ＩＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）　：　４．Ｑ３−３．８７　（
ｍ　。

２Ｈ）　：　３．２７　（ｓ　、　３Ｈ）　；　３．３
３−３．０４　（ｍ２Ｈ）；シＡ＝３．５９ーシａ　＝
　３．４７　（　ＡＢＸ系のＡｎ部分、Ｊ　ＡＢ＝　Ｉ
ｌ．５６Ｈｚ　、　Ｊ　ＡＸ＝　４．４Ｈｚ，　Ｊ　Ｂ
Ｘ＝　０．７０Ｈｚ、２ＦＩ）　；　１．６７−１．４
４（ｍ　、　　ＩＨ）　　；１、４２−１ｊ２（ｍ　、
　２Ｂ）　　：　０．８ｇ　（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）　；　０．８６　（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）　
。

実施例７ 一Ｌーロイシン・メ　ル・エステル 英国特許１５１０４７７号にしたがって作った（２Ｒ，
３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４〜メチルチオ−フェニル）−ブタノ
イルコブタノイック酸（２，８ｇ、　０．（１０７４モ
ル）溶液、（ｍ。

ｐ、　　１７４〜１７７度）、Ｌ−ロイシン塩酸メチル
・エステル（１，４７ｇ　：　０．（１０８１２モル）
とテトラヒドロフラン（３６ｍ１　）の中のヒドロキシ
ベンゾトリアゾール＜１．３７ｇ　；　０．Ｑｌ（１２
モル）を−１０度で冷却した。

得られた懸濁液を＋１０度に保ち、攪拌しながらトリエ
チルアミン（１，］３ｍｌ　；　０．（１０８１２モル
）ついでジシクロヘキシルカルボジイミド＜　２．１ｇ
　：　Ｏ，（１１０２モル）の塩化メチレン（７ｍｌ）
溶液を加えた。

反応混合溶液を室温で攪拌しながら一晩おいた後濾過し
た。

有機溶液を減圧して乾燥するまで蒸発させ、残留物をエ
チルアセテ−）（２１）ｍｌ）に溶解した。

次に溶液を５％塩酸溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、水で洗
浄してから最後に５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
。

硫酸ナトリウムで乾燥した後の有機相は、減圧して乾燥
するまで蒸発させた。得られた固体（４，５ｇ）をエタ
ノール（３５＋ｎｌ）から結晶させて、ｍ　、　ｐ　、
　　１３０〜１３２度で［（２Ｓ。

３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノ
イル］−Ｌ−ロイシン・メチル・エステル（２，９６ｇ
　；収率７９％）が得られた。

［α　コ　ｏ＝＋３８．９　度　（ｃ　＝　１　％　、
　　ＤＭＦ　　）Ｈ−ＮＭＲ（２ＱＱ＾ｆｆ１Ｚ、　Ｃ
Ｄ３０Ｄ−ＴＭＳ　）　　：デルタ（ｐｐｍ　）　　：
　７．３７−７．０８（ｍ　、　９）１）　　；　Ｌ／
Ａ　　＝５．０７−シＢ　＝４．８６　（ＡＢ’ｌ　、
　　Ｊ　ＡＢ＝　１２．６ｆｌｚ。

２Ｈ）　　：　４．５９−４．５１　（＋ｎ　、　　Ｉ
Ｈ）　　；　４．２７−４．１８（ｍ　、　　１ｔｌ）
　　；　４．０３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ：２．３Ｈｚ）　　
；　３．６９（ｓ　、　３Ｈ）　：　２ｇ　＝２．８８
−！／Ｂ　＝２．８１　（ＡＤＸ系のへＢ部分、Ｊ　Ａ
Ｂ＝　１３．５Ｈｚ、　Ｊ　ＡＸ＝　７．０Ｈｚ。

Ｊａｘ”　　８．２Ｈｚ、２Ｈ）　　；　　２．４３　
（ｓ　　、３Ｈ）　　；　　１．７？−１，５２（ｍ　
　、３Ｈ）　　；　　０．８４　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）　　：θ、８３　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．ＩＨ
２）　　。

実施例　８ 実施例７に記載したのと同様の方法で［（２Ｓ、３Ｒ）
−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノイック
酸（２，４ｇ；θ、　ｌ］　０６４モル）を最初の化合
物に使用して、Ｎ−［（２Ｒ，ＢＳ）−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メ
チルチオ−フェニル）−ブタノイルコーＬ−ロイシン・
メチル・エステル（３，１ｇ　：収率９６％）を得た。

ｍ、　ｐ、　１４６〜１５０度 Ｃａ　］　ｏ　＝＋２２．９度（ｃ；１％、　ＤＭＦ　
）Ｈ−ＮＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　　ロＭＳＯ−ｄ６＋
Ｄ２０−ＴＭＳ　　）　　：　　デルタ（ｐｐｍ　）　
　：８．０？（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ　、　　ＩＨ）　　
ニアｊ６−７．（１０　＜ｍ　　、　　ＩＯＨ）　　；
　　シＡ＝４．９４−シ８＝４．８７　（ＡＢｑ　　、
Ｊ　ＡＢ＝　１２．９Ｈｚ、２Ｈ）　　；　４．３３（
ｍ　　、ＩＨ）：　４．０３−３．８８（ｍ　　、２Ｈ
）：　　３　．６（ｓ　　、　　３Ｈ）　　；　２．７
１−２．５６（ｍ　　、　　２Ｈ）　　：　　２　　、
　４（ｓ　　、　　３Ｈ）　　；　１．７８−１．４０
（ｍ　　、　　３Ｈ）　　；　　０．８５（ｄ、Ｊ＝６
．２Ｈｚ　　、３Ｈ）　　：　０．８２　（に６．２Ｈ
ｚ３Ｈ）　　、 実施例　９ 実施例７のごとく製造したＮ−［（２Ｓ。

３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノ
イル］−Ｌ−ロイシン・メチル・エステル（４，５ｇ　
：　０．（１０８ｇ７モル）のメタノール（１４０ｍ１
）溶液に０度で攪拌しながら水酸化ナトリウムＩＮ溶液
を加えた。

反応混合液は室温で２０時間攪拌し、減圧してメタノー
ルを蒸発させた後、残留物を水（５０ｍ１　）と酢酸エ
チル（５０ｍ１　）に分画した。

混合物を塩酸でｐＨ１まで酸化して相を分離した。

硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相は減圧して乾燥す
るまで蒸発させた、残留物をアセトニトリル（１４０ｍ
１）から結晶させて、ｍ、　ｐ、　　１８０〜１８２度
でＮ−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオ−フェ
ニル）−ブタノイル］−Ｌ−ロイシン（３，３２ｇ　：
収率７．６％）が得られた。

［α］ｏ＝＋４０．５度（Ｃ＝１％、　ＤＭＦ　＞Ｈ−
ＮＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ−ＴＭＳ　）　
　：デルタ（ＰＰｆｆｌ　）　：　７ｊ８　７．０？（
ｍ　、　９Ｈ）　；　ｖＡ＝５．０８−νＢ＝４．８６
（ＡＢｑ　１．Ｊ　ＡＢ＝　１２．６Ｈｚ、２Ｈ）　　
：　　４．５５−４．４８（ｍ　　、　　ＩＨ）　　：
　　４．３０−４．１６（ｍ　　、　　１８）　　；　
　４．０３　（ｄ、１１．Ｊ＝２．２Ｈｚ）　　；　　
２．４４（ｓ　　、３Ｈ）　　：　　シ、＝２．８９−
シａ　　＝２．８１　（ＡＢＸ系の＾Ｂ部分、Ｊ　ＡＢ
＝　１３ｊＨｚ、　Ｊ　ＡＸ＝　６．０Ｈｚ。

Ｊａｘ＝’７．２Ｈｚ、２Ｈ）　　：　　１．７７　　
１．５３＜ｍ　　、　　月■）・０．８８　（ｄ、３Ｈ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ）　　：　０．８５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）。

実施例　１０ 実施例９に記載したのと同様の方法で、Ｎ−［（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４メチルチオ−フェニル）−ブタノイ
ル］−り一ロイシン・メチル・エステル（３ｇ；０．（
１０５９モル）を最初の化合物としてＮ−［（２Ｒ，３
Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノイ
ル］−Ｌ−口イシン（１，６４ｇ；収率５６％）を得な
。

ｍ、　ｐ、　　１７０〜１７２度（ｄｅｃ、）［α］Ｄ
＝＋２７．８度（Ｃ＝１％、　ＤＭＦ　）！ Ｈ−ＮＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄ６＋０
２０−ＴＭＳ　　）　　；　　デルタ（ｐｐｍ　）　　
＋　７．９０（ｄ、Ｊ＝（１，２Ｈｚ　、　　ＩＨ）　
　ニアｊ６　７．Ｑｌ　（ｍ　　、　　９Ｈ）　　：　
　ｌ／Ａ　　＝４．９４　　１／Ｂ　　＝４．８８　（
ＡＢｑ　　、　　Ｊ　ＡＢ＝　１２．８Ｈｚ、　　２Ｈ
）　　：　　４．２６（ｍ　　、　　ＩＨ）　　；　　
４．０３−３．９０　（ｍ　　、２Ｈ）　　；　　２．
７５２．５６（ｍ　　、２Ｈ）　　；　　２．４１　（
ｓ　　、　　３）１）　　；　　１．７６−１．４０　
（ｍ　　、３Ｈ）　　：　０．８６　（ｄ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ　　、３１１）　　；０．８３　（Ｊ＝６．６）１
ｚ　　、３Ｈ）。

実施例１１ Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオ−フェ
ニル）−ブタノイル］−Ｌ−ロイシン（２，６９ｇ；　
０．（１０５５モル）の酢酸（１０，８ｍ１）　９濁溶
液に室温で攪拌しながら３３％臭化水素酸（５！８ｍｌ
　）を加えた。

ｌＯ分後後反応混合液エチルエーテル（８（１０ｍｌ）
の中に注ぎ、得られた沈澱物を濾過した。粗製残留物を
アセトニトリル（２５０ｍ１＞と水（５ｍｌ）から結晶
させて、ｍ、ｐ、＋９１）〜１９５度でＮ−［（２３，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−く４−メチ
ルチオ−フェニル）−ブタノイル］−１−臭化水素酸ロ
イシン（１，０７ｇ；収率４４．７％）が得られた。

Ｃａ］ｏ＝＋６．１度（ｃ＝１％、　ＤＭＦ　＞Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２（１０ＭＨｚ、　ＣＤ３［）Ｄ−ＴＭＳ　）　
；デルタ（ｐｐｍ　）　；　　１０．２２（ｓ　　ＩＨ
）　；８．２ｇ（ｄＩＨ）　：　７．８８　（ｂｓ、　
２Ｈ）　；　７．２５　（ＡＡ’ＢＢ’システム、４Ｈ
）　：　４．４６　（ｍ　、　ＩＨ）　：　４．０！　
（ｍ　、　ＩＨ）；　４．２９−４．１８　（ｍ　、　
ＩＨ）　；　ｌ／Ａ　＝　２．９２−νａ＝　２．７５
　（ＡＩＩＸ系のＡＢ部分、Ｊ　ＡＢ＝　１３．７Ｈ２
゜Ｊ　ＡＸ＝　１４．ｌＨｚ、　Ｊ　ａｘ＝　１３．７
Ｈｚ、　２１１）　：　２．４８（ｓ　　、　　３Ｈ）
　　　：　　１．７４−１．４６（ｍ　　、　　　３Ｈ
）　　　：　　　０．９１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
）　　；　　０．８９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．７ｔｌｚ
）。

実施例１２ （ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ　　、　　ＩＨ）　　；　４．２
１−４．１４　（ｍ　　、　　ＩＨ）；　３．６０−３
．５２　（ｍ　　、ＩＨ）；　２．８９−２．６２　（
ｍ　　。

２Ｈ）　　：　２．４１　（ｓ　　、３Ｈ）　　；　　
１．７０−１．４９　（ｍ３Ｈ）　　：　０．８６　（
ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ　　、３Ｈ）　　；　０．８２　（
ｄ、Ｊ＝５．９１１ｚ　　、　　３Ｈ）　　一 実施例１１と同様の方法で、Ｎ−［（２Ｒ３Ｒン−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノオ−フェニル）−ブタ
ノイル］−Ｌ−ロイシン（　Ｉｊｇ　；　０．（１０２
６モル）を最初の化合物としてｍ　、　ｐ　、　　２３
５〜２３８度（ｄｅｃ．）でＮ−Ｅ　（２Ｒ，３Ｒ）　
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオ
−フェニル）フタノイル−し−臭化水素酸ロイシン（　
　０１７ｇ収率３３％）を得た。

［　ａ　］　ｏ　＝　＋　　２３．１５度（Ｃ＝１％，
　ＤＭＦ　）Ｈ−ＮＭＥ　（　２（１０ＭＨｚ，　ＤＭ
ＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０−ＴＭＳ　）　：デルタ（ｐｐｍ　
）　　：　７．２０−７．０８　（ｍ　、　４Ｈ）　　
；　４．２７特許出願代理人

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） において、Ｒ＿１はアルキル半族の中に１から６個の炭
   素原子を持つメルカプト、アルキルチオ、アルキルスル
   フィニル、またはアルキルスルフォニル基を表し、Ｒ＿
   ２はｓｅｃ．ブチルまたはイソブチル基を表し、Ｒ＿３
   は選択的にヒドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキルチオ、アミノ、カルボキシ、ウレイド基によって
   置換される水素原子、または線形あるいは枝状のＣ＿１
   −Ｃ＿６アルキルを表し、￥ｎ￥は０または１を表し、
   Ｒ＿４はカルボキシ基または化学式−ＣＯＲ＿５の基を
   表し、この式の中のＲ＿５はアルキル半族の中に１から
   ６個め炭素原子を持つＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、アミ
   ノ、モノまたはジアルキルアミノ基を表 し、そしてｎ＝０の時、Ｒ＿４はヒドロキシメチルまた
   はフォルミル基でもよく、（ａ）と（ｂ）の印を付けた
   炭素原子はＲ配列、Ｓ配列にあることを特徴とする組成
   物。
2. （２）（ I ）の化学式の中で、Ｒ＿１はメルカプト、
   メチルチオ、エティルチオ、メチルスルフィニル、エチ
   ルスルフィイニル、メチルスルフィニルまたはエチルス
   ルフォニル基を表し、Ｒ＿２はイソブチル基を表し、￥
   ｎ￥は０であり、Ｒ＿４はカルボキシを表す、請求項第
   １項記載の化合物。
3. （３）薬学的に許容される酸、またはＲ＿４がカルボキ
   シ基を表すときは、薬学的に許容される塩基を持つ、請
   求項第１項または第２項に記載の組成物の塩。
4. （４）（ｂ）の印を付けた炭素原子がＳ配列にある、請
   求項第１項から第４項の一つまたはいくつかに記載の組
   成物。
5. （５）（ｂ）の印を付けた炭素原子がＲ配列にある、請
   求項第１項から第４項の一つまたはいくつかに記載の組
   成物。
6. （６）（ａ）と（ｂ）の印を付けた炭素原子がそれぞれ
   ＲとＳ配列にある、請求項第１項から第４項の一つまた
   はいくつかに記載の組成物。
7. （７）Ｒ＿１が請求項第１項記載の意味を持ち、（ａ）
   と（ｂ）の印を付けた炭素原子がそれぞれＲとＳ配列に
   あり、場合によってはアミノ基で保護された化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の組成物と、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４と￥ｎ￥が請求項
   第１項記載の意味を持つ化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の組成物を不活性有機溶剤の中で適切な縮合剤を加え、
   場合によっては塩基を加えて、縮合させることを含む、
   請求項第１項の組成物の製法。
8. （８）作用成分として請求項第１項に記載の組成物、及
   び製薬用にふさわしい賦形剤を含む薬剤組成物。
9. （９）請求項第１項記載の組成物及びその塩の治療有効
   量の投与を含む免疫不全疾患、腫瘍性の病気、筋ディス
   トロフの治療法。
10. （１０）請求項第１項記載の組成物及びその塩の治療有
    効量の投与を含むオピオイド誘発性無痛増強のための方
    法。