JPH0242039A

JPH0242039A - フルオロフェノキシアルカン誘導体

Info

Publication number: JPH0242039A
Application number: JP63192161A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Kazuya Mitani; 見谷　一也; Shunichiro Sakurai; 桜井　俊一郎
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1988-08-02
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1990-02-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −の１本発明は、医薬品の合成中間体として有用な次の一般式
（Ｉ）（式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原
子又はフタルイミド基を表わす。）フッ素原子を有する
医薬品は数多く知られており、その有用性もまた広く知
られている。本発明は、含フ、素フェノキシアルカン誘
導体を合成し、従来の医薬品の新しい誘導体を提供する
目的をベースとする。

の本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果
、前記一般式（Ｉ）で示されるフルオロフェノキシアル
カン誘導体の合成に成功し、本発明を完成させるに至っ
た。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒで示される低級アルキ
ル基としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅｅ
−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル基等が、Ｘで示されるハ
ロゲン原子としては、塩素、臭素原子等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なフルオロフ
ェノキシアルカン誘導体は種々の方法により製造するこ
とができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＸがハロゲン
原子である化合物は、次の一般式（式中、Ｒは前述と同
意義を表わす。）で示されるアルコール誘導体を無溶媒
あるいは有機溶媒中でハロゲン化剤と処理することによ
り製造することができる。

本発明の方法において使用される有機溶媒としては、た
とえば、クロロホルム、ジクロロメタン。

１．２−ジクロロエタン、ピリジン、ベンゼン。

トルエン、キシレン等が、ハロゲン化剤としては、たと
えば、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、
五塩化リン、五臭化リン等が挙げられ、反応は水冷下か
ら２００°の範囲で行われる。

尚、本発明の方法において使用される前記一般式（ＩＩ
）で示されるアルコール誘導体は、次の一般式（ＩＩＩ
）（式中、Ｒは前述と同意義を表わす。）で示されるフェ
ノール誘導体に有機溶媒（Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド。

トルエン等）中、脱酸剤としての塩基（炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下、炭酸
エチレン又はエチレンクロロヒドリンを作用させること
により製造することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＸがハロゲン
原子である化合物は、前記一般式（ＩＩＩ）で示される
フェノール誘導体を無溶媒あるいは有機溶媒中、脱酸剤
としての塩基の存在下でエチレンブロマイド又はエチレ
ンクロロブロマイドと反応させることにより製造するこ
とができる。

本発明の方法において使用される有機溶媒としては、た
とえば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、トルエン、メタノール。

エタノール等が、脱酸剤としての塩基としては、たとえ
ば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等が挙げられ、反応は室温から溶媒の加熱還
流下で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式ＣＩ）で示される化合物のうちＸがフタルイ
ミド基である化合物は、前記一般式（Ｉ）中、Ｘがハロ
ゲン原子である化合物を、打機溶媒中、脱酸剤としての
塩基の存在下又は非存在下でフタルイミドと反応させる
ことにより製造することができる。

ジメチルスルホキシド、トルエン等が、脱酸剤としての
塩基としては、たとえば、炭酸カリウム。

炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、反応
は室温から溶媒の加熱還流下で行われる。

ｌ肚包夏装この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示されるフ
ルオロフェノキシアルカン誘導体は、種々の医薬品の合
成中間体として極めてａ用であり、たとえば以下の如く
α−受容体遮断作用を仔する化合物（ＩＶ）に導くこと
ができる。

（ｒＶ）（式中、Ｒは前述と同意義を表わす。）実」Ｅ例− 以ド、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの実施例の特定の細部に限定されるもの
ではない。

参考例１２−　（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）エタ
ノール５−フルオロ−２−メトキシフェ／−ル８．７５ｇ、炭
酸エチレン１０．９ｇ及び炭酸カリウム８．５０ｇのト
ルエン１２１懸濁液を２．５時間加熱還流する。反応液
を水洗、脱水後、溶媒を留去する。残渣を減圧蒸留し、
沸点１３８〜１４０゜（８ａｕｎＨｇ）の無色液体９．
１５ｇを得る。

マススペクトル　ｍ／ｚ　：　１８Ｅｉ　（Ｍ”）ＮＭ
Ｒスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐｍ　　：２
．９Ｂ（ＩＨ、Ｓ）　、３．５８−４．３０（４Ｈ、ｍ
）、３．８３（３■、Ｓ）。

６．４８−６．９２（３Ｈ，ｍ）参考例１の方法に準拠し、参考例２〜４の化合物を得る
。

参考例２２−　（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）エタ
ノール性状　無色液体沸点　１４７〜１５０°（９ｍｍＨｇ）マススペクトル
　膳／ｚ　：　１８Ｇ　（Ｍ勺ＮＭＲスペクトル　δ　
（ＣＤＣ１３）　　ｐｐｍ　　：２．９５（ＩＨ，ｓ）
、３．８３（３■、ｓ）、３．９０（２１１，ｔ、Ｊ＝
４Ｈｚ）＋４．０７（２Ｈ，ｔ、Ｊ：４Ｈｚ）、６．４
５−６．９４（３Ｈ４）参考例３２−　（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）エタ
ノール性状　無色液体マススペクトル　ｒｓ／ｚ　：　１８６　（Ｍ”）ＮＭ
Ｒスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　　ｐＩ）■　：２
．４０（ＩＩ、ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ：１Ｈｚ
）、３．８０−４．２０（４Ｈ，ｍ）、ｌｌｉ、ＧＯ−
７，０８（３Ｈ，■）参考例４２−　（２−エトキシ−５−フルオロフェノキン）エタ
ノール性状　無色液体ｌ弗点　　　１４１〜１４５°　（Ｉ　１ｍＩｌｌＨｇ
）マススペクトル　■／ｚ　：　２００　（Ｍ勺ＮＭＲ
スペクトル　δ　（ＣＤＣｌ３１　　ｌ）ｐＩｌ　　：
１．４１（３）１．ｔ、ＪニアＨｚ）、３．００（ＩＨ
，ｓ）、３．８５−４．ＩＧ（６１（、ｍ）、Ｇ、５２
４．８９＜３Ｈ，＋ｍ）（８ｎ＋ｍＨｇ）の職色液体８
．５０ｇを得る。氷晶は結晶化し、融点３５〜３８″を
示した。

マススペクトル　ＩＩＨｚ　：　２０４．２０Ｇ　（３
：１．Ｍ”）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　
　Ｉ）ｌ）ＩＩ　　：３．８２（２Ｈ，ｔ、Ｊ：６．５
Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．４８−６．９Ｅｉ（３Ｂ、
ｍ）実施例１の方法に準拠し、実施例２〜４の化合物を
得る。

実施例１２−　（２−クロロエトキシ）−４−フルオロアニソー
ル２−（５−フルオロ−２−メトキノフェノキン）エタノ
ール９．ＯＯｇのピリジン４．５１溶液に、水冷撹拌下
、塩化チオニル３．９ｍｌを滴下し、８０〜９０°で２
時間撹拌する。冷却後、反応液を１０％塩酸４０１中に
注ぎクロロホルムで抽出する。クロロホルム層は水洗、
脱水後、溶媒を留去する。残渣を減圧蒸留し、沸点１１
８〜１２０’実施例２２−　（２−クロロエトキン）−５−フルオロアニソー
ル性状　無色結晶沸点　１２０〜１２５’　（８ｎｕｉＨｇ）融点　３０
〜３４゜マススペクトル　ｉ／ｚ　：　２０４．２０１１ｉ（３
：Ｉ、Ｍ＋）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　
　ｐｐ−：３．７９（２）１．ｔ、Ｊ：Ｈ２）　、３．
８５（３■、ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、６．４５−１１ｉ、９５（３Ｈ，ｍ）実
施例３２−　（２−７０口エトキシ）−６−フルオロアニソー
ル性状　無色液体マススペクトル　園／ｚ　：　２０４，２０Ｇ　（３：
Ｉ、Ｍ＋）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　　
ｐｐｌｌ　　：３．８４（２Ｈ，ｔ、Ｊ：１ｉＨｚ）＋
３．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ：０．５Ｈｚ）。

４．２８（２Ｈ，ｔ、Ｊ：ＧＨｚ）　、８．５９−７．
１０（３Ｈ，ｍ）実施例４２−　（２−クロロエトキン）−１−エトキシ−４−フ
ルオロベンゼン性状　淡黄色液体沸点　１２０〜１２２°（７ｍｍＨｇ）マススペクトル
　ｒｇ／ｚ　：　２１８，２２０　（３：１．Ｍ＋）Ｎ
ＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　Ｉ）ｌ）■　
：１．４１（３Ｈ，ｔ、ＪニアＨｚ）、３．８２（２０
，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

４．０４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，
ｔ　、Ｊ＝ＩｌｉＨｚ）。

８．５４−ｆｉ、９３（３Ｂ、ｍ）実施例５２−　（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロアニソー
ル５−フルオロ−２−メトキシフェノール１０゜０ｇ＋　
エチレンブロマイド５２．９ｇ及び炭酸カリウム１４．
６ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０１懸濁液を８
０°で１１時間撹拌する。冷後、反応液を水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗、脱水後、溶媒を留去する。

残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル。

クロロホルム−ｎ−ヘキサン（１：　１）の混合液にて
溶出コにて処理し、無色液体１１．６ｇを得る。

マススペクトル　ｓ／ｚ　：　２４８，２５０　（置：
Ｉ、Ｍ＋）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１３）　　
ｐｐｍ　　’３．６５（２Ｈ，ｔ−ｄ、Ｊ：８．５，０
．５Ｈｚ）、３．８４（３［１，ｓ）。

４．３０（２Ｈ、ｔ−ｄ　、Ｊ：Ｇ、５．０．５Ｈ２）
、６．４８−ｆ；、９ｆｉ（３Ｈ，ｍ）実施例６Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メトキンフェノキシ）
エチルコツタルイミド２−　（２−クロロエトキシ）−４−フルオロアニソー
ル８．ＯＯｇ、　　フタルイミド５．７５ｇ及び炭酸カ
リウム３．２４ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
ｍ１懸濁液を１２０〜１３０’で２時間加熱する。冷後
、反応液を水中に注ぎ、析出結晶をろ取し、無色結晶１
０．４ｇを得る。エタノールから再結晶して、融点１３
４．５〜１３６゜の無色針状晶を得る。

元素分析値　ＣエフＨ１４ＦＮＯ４理論値　Ｃ、６４，７８；　Ｈ，４，４８；　Ｎ、　４
．４４実験値　Ｃ、ｆｉ４．８８　；　Ｈ，４，７２；
　Ｎ、　４．３９実施例６の方法に準拠し、実施例７〜
９の化合物を得る。

実施例７Ｎ−Ｃ２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）
エチルコツタルイミド性状　無色針状晶（ＥｔＯ旧融点　１０２〜１０４゜元素分析値　Ｃ１□Ｈ１４ＦＮ０４理論値　Ｃ、６４，７Ｂ　；　Ｈ，４，４８；　Ｎ、　
４．４４実験値　Ｃ、６４，８８；　Ｈ，４，８０：　
Ｎ、　４．３１実施例８Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキン）
エチル］フタルイミド性状　無色鱗片状品（ＥｔＯＨ）融点　１１２〜１１３゜元素分析値　Ｃ□７Ｈ工、ＦＮＯ４理論値　Ｃ，８４，７Ｇ；　Ｈ、４，４８；　Ｎ　、　
４．４４実験値　Ｃ、Ｂ４．５７；　Ｈ、４，４８；　
Ｎ　、　４．４２実施例９Ｎ−［２−（２−エトキシ−５−フルオロフェノキシ）
エチルコツタルイミド性状　無色針状晶（ＥｔＯＨ）融点　１１９〜１２１゜元素分析値　Ｃ工、Ｈ工。ＦＮＯ４理論値Ｃ、Ｇ５．Ｇ５；Ｈ，４，９０；Ｎ。

４．２５実験値Ｃ，６５，Ｇ９；Ｈ，４，９Ｇ；Ｎ。

４．２５

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原
子又はフタルイミド基を表わす。）で示されるフルオロフェノキシアルカン誘導体。