JPH02311479A

JPH02311479A - キノリン誘導体

Info

Publication number: JPH02311479A
Application number: JP1131202A
Authority: JP
Inventors: Teruo Yamamori; 山守　照雄; Katsunori Sakai; 酒井　克則; Masami Tsutsumiuchi; 堤内　正美; Hitoshi Arita; 有田　斉; Takuji Mizui; 卓司水井
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1989-05-24
Filing date: 1989-05-24
Publication date: 1990-12-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｌ！上五■厘分１本発明は新規なキノリン誘導体に関し、更に詳しくは、
抗酸化作用および血小板凝集抑制作用の少なくとも１つ
以上の作用を有するスチリルピラノ［３，２−ｃ］キノ
リンおよびチオピラノ［３，２−ｃ］キノリン誘導体に
関する。

（以下余白）友まＵＬ屯特開昭６３−２０８５７６には、ロイコトリエンＤ４ア
ンタゴニストとしてのスチリルキノリン誘導体が開示さ
れている。

特開昭６４−４０４８５には血小板凝集抑制作用を有す
るピラノキノリン誘導体が、特開昭６３−２７０６７８
には抗酸化作用を有するテトラヒドロキノリン誘導体が
開示されている。

然し乍ら、本発明が提供する抗酸化作用および血小板凝
集抑制作用を有するスチリルピラノ［３，２−Ｃ］キノ
リンおよびチオピラノ［３，２−ｃｌキノリン誘導体に
関する報告は見当らない。

明が　　する生体組織障害、特に心臓、脳、腎臓、肺臓、消化器管系
における虚血再潅流後の障害に対して、活性酸素種およ
び有機ラジカル種が極めて重要な役割を果たしているこ
とが知られている。また、血小板凝集作用によっても、
血栓、脳卒中、心筋梗璽、狭心症、脳硬塑などの生体組
織障害が起こることが知られている。然し乍ら、これら
の有効な治療薬は現在のところ開発されていない。

課　を　　する　段本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、
次式（■）：［式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェニルまたは置
換基を有してもよい１個以上の窒素原子、酸素原子およ
び／または硫黄原子を含む５員もしくは６員の複素環；
Ｒ１およびＲ２は互いに同一または興なって、水素、Ｃ
，−Ｃ，アルキルまたは一緒になってＣ３〜Ｃ，アルキ
レン；Ｗは酸素原子または硫黄原子；Ｘは水素、ニトロ
、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ，アルコキシ；Ｙはエチレン
またはビニレン；ｎは１〜３の整数；および破線は結合
の存在または不存在を表わす、］で示されるキノリン誘導体またはその製薬上許容しうる
塩が、優れた抗酸化作用および血小板凝集抑制作用の両
方あるいはいずれかを有し、これが種々の血栓本枠性疾
患、例えば、冠血管便室や脳梗奉などの一過性虚血性疾
患；あるいは動脈硬化症の治療または予防に効果のある
ことを見出して本発明を完成した。

本発明化合物は、式（Ｉｆ）：Ａ　ｒ　−（Ｙ　’Ｌ−Ｉ　ＣＨＯ（ｎ　）［式中、Ａ
ｒおよびｎは前記と同意義、Ｙ′はビニレンを表わす、
］で示される化合物と式（■）：［式中、Ｒ１、Ｒ２、
ＷｌＸおよび破線は前記と同意義である］で示される化
合物とを縮合させ、所望ならば、更に還元反応に付して
得られる。

本発明において、ｒ置換基を有してもよいフェニル、と
は、非置換フェニルまたはヒドロキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなどのハロゲン、メチル、エチル、プロピル
、ｎ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチルなとのＣ、−Ｃ、アル
キル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ
、　ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１〜Ｃ，アルコキシ、
ニトロ、カルボキシ、カルボキシエチニルおよび非置換
アミン、５員もしくは６員の環状アミノまたはモノもし
くはジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アシルアミノ、フェ
ニルスルホニルアミノ、Ｎ、Ｎ−Ｃ，〜Ｃ，アルキルフ
ェニルアミノなどの置換基を有してもよいアミノなどの
１以上で置換されたフェニルを意味する。

ト記１５員もしくは６員の環状アミノ、とは、酸素原子
などのへテロ原子を含んでもよい５員もしくは６員の環
状アミンを意味し、具体的には、ピロリジニル、ピロリ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルまたは
モルホリニルなどを挙げることができる。

「アシルアミノ、とは、Ｃ，ＮＣ，アルキルカルボニル
アミノを意味し、ここで「Ｃ１〜Ｃ，アルキル、は前記
と同意義である。

１置換基を有してもよい１個以上の窒素原子、酸素原子
および／または硫黄原子を含む５員もしくは６員の複素
環」という用語において、「１個以−ヒの窒素原子、酸
素原子および／または硫黄原ｒを含む５員もしくは６員
の複素環」とは具体的には、チェニル、フリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、インチアゾリル、イソ
オキサシリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピ
リダジニルまたはフラザニル等である。また、置換基と
しては、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモなどの
ハロゲン、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ
、ニトロ、前記の置換されていてもよいアミノおよびカ
ルボキシが例示され、これらの１個以上が該環上に任意
に置換しうる。

ｒＣ１〜Ｃ，アルキル」とは直鎖状または分枝状の０１
〜Ｃ，アルキルを意味し、具体的には、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
５ｅｅ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ンペンチル、ネオペンチル、ｔａｒｔ−ペンデル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキ〉ル、ｔａｒｔ−ヘ
キシルなどが例示される。

１Ｃ！〜Ｃ，アルキレン」とは具体的には、エチレン、
プロピレン、ブチレン、ベンプレン、ヘキシレンを意味
する。

−ｒ　Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ」とは直鎖状または分枝状
の０１〜Ｃ，アルキルオキシを意味し、ここで’Ｃ＋〜
Ｃ，アルキル」は前記と同意義である。

好ましいＡｒとして、例えば、ヒドロキシ：フルオロ、
クロロもしくはブロモなどのハロゲン：エチルもしくは
ｔａ’ｒｔ−ブチルなどのＣ、−Ｃ、アルキル；メトキ
シ；ニトロ；カルボキシ；カルボキシエチニルおよびア
ミノ、ピペリジル、モルホリニル、イソプロピルアミン
、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ブチリルアミノも
しくはフェニルスルホニルアミノなｅの置換基を有して
もよいアミノ；の１以上で置換されていてもよいフェニ
ル、チェニル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリル
、５−ピリミジニルまたはインオキサシリルなどを挙げ
ることができ、より好ましくは、非置換フェニルまたは
ヒドロキシ：ヒドロキシおよび２個のメチル；ヒドロキ
シおよび２個のｔａｒｔ−ブチル；ヒドロキシおよびメ
トキシ；ヒドロキシおよび２個のメトキシ；ヒドロキシ
、メトキシおよびハロゲン；ヒドロキシ、メトキシおよ
びニド【゛にヒドロキシおよびハロゲン；ヒドロキシお
よびカルボキシル；カルボキシ；カルボキシエチニル；
３個のメトキシ；アミノ；イソプロピルアミノニジメチ
ルアミノ：ジメチルアミノおよびハロゲン；アセチルア
ミノ：フェニルスルホニルアミノ：ピベリジル；もしく
はモルホリニル；で置換されているフェニルあるいはジ
メチルアミノ置換されていてもよいチェニル、ピリジル
、イミダゾリル、５−ピリミジニルまたはインオキサシ
リルなどを挙げることができる。

好ましいＲ１およびＲ２として、それぞれメチルまたは
一緒になってペンタメチレンなどを挙げることができる
。

好ましいＸとして、水素、メトキシまたはニトロなどを
挙げることができる。

好ましいｎとして１または２を挙げることができる。

（以下余白）一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ペン
ゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。

＜１＞　２．２−ジメチル−２１−５−（４−ヒドロキ
シスチリル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリン＜２＞　２．２−ジメチル−２８−５−（３−ヒドロキ
シスチリル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（３）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（２−ヒドロキ
シスチリル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（４）　２．２−ツメチル−２Ｈ−５−（５−クロロ−
２−ヒドロキシステリル）ピラノ［３，２−ｃｌキノリ
ン（５）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシ−５−ヨードスチリル）ピラノ［３
，２−ｃ］キノリン（６）　２．２−ジメチル−２Ｈ−
５−（３−メトキシ−４−ヒドロキ／−５−プロモスゾ
リル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（７）　２．２−
ジメトキシ−２Ｈ−５−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シスチリル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（８）　２
．２−ジメトキシ−２Ｈ−５−（３−メトキシ−５−ニ
トロ−４−ヒドロキシスチリル）ピラノ［３，２−ｃ］
キノリン（９）　２．２−ジメチル−２８−５−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシスチリル）ピラノ［３
，２−ｃ］キノリン（１０）　２．２−ジメチル−２Ｈ
−５−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキレステリル
）ピラノ［３，２−ｃコキノリン（１１）　２．２−ジ
メチル−２Ｈ−５−（２，４−ジメトキシ−６−ヒドロ
キンスチリル）ピラノ［３，２−ｃｌキノリン（１２＞
　２．２−ツメチル−２Ｈ−５−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシスチリル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリ
ン（１３）　２．２−ツメチル−２Ｈ−５−（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシステリル）−９−メトキシ
ピラノＣ３，２−ｃｌキノリン（１４）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシスチリル）−９−ニトロピラ
ノ［３，２−ｃｌキノリン（１５）　５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
スチリル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２
−スピロ−１−サイクロヘキサン（１６）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（４−ジメチ
ルアミノスチリル）ピラノ［３，２−ｃｌキノリン（１７）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（２−クロロ
−４−ジメチルアミノスチリル）ピラノ［３，２−ｃ］
キノリン（１ｇ）　１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−ピ
ラノ［３，２−ｃｌキノリン−５−イル）−４−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１，３−ブタジェン（１９）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（４−ジメチ
ルアミノスチリル）−９−メトキシピラノ［３，２−ｃ
］キノリン（２０）　２．２−ジメチル−２８−５−（
３−カルボキシ−４−ヒドロキシスチリル）ピラノ［３
，２−ｃ］キノリン（２１）　２．２−ジメチル−２８
−５−（４−カルボキシスチリル）ピラノ［３，２−ｃ
］キノリン（２２）　４−［２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラ
ノ［３，２−ｃ］キノリン−５−イル）ビニルコシンナ
ミックアミド（２３）　２．２−ジメチル−２８−５−
（３，４，５−トリメトキシスデリル）ピラノ［３，２
−ｃ］キノリン（２４）　３．４−ジヒドロ−５−（３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキンスチリル）−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（２５）　３．４−ジヒドロ−５−（３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキンスチリル）−２，２−ジメチル−２
Ｈ−９−メトキシピラノ［３，２−ｃ］キノリン＜２６）　３．４−ジヒドロ−５−（３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキノスチリル）−２Ｈ−ピラノ［３，２
−〇］キノリンー２−スピロー１−サイクロヘキサン（２７）　１−（３，５−ジー２．２−ジメチルエチル
−４−ヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノ
リン−５−イル）−１，３−ブタジェン（２８）　２．
２−ジメチル−２８−５−（３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキンスチリル）チオピラノ［３，２−ｃ］キノリ
ン（２９）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（４−ジメ
チルアミノスチリル）ピラノ［３，２−ｃｌキノリン（３０）　５−＜３．５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
スチリル）−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｃ］キノリン
−２−スピロ−１−サイクロヘキサン（３１）　２．２−ジメチル−２Ｈ−５−［（２−ピリ
ジン−３−イル）ビニルコピラノ［３，２−ｃ］キノリ
ン（３２）　２．２−ジメチル−２８−５−（イミダゾ
ール−２−イル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（３３）　２．２−ジメチル−２）１−５−［２−（２
，４，６−トリメトキシピリミジン−５−イル）ビニル
］ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（３４）　３．４−ジヒドロ−５−（３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキンフェネチル）−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］キノリン一般式（１）で示される化合物は、公知の方法で処理す
ることにより酸付加塩に変換可能である。

般式（、Ｉ　）で示される化合物の製薬上許容しうる塩
としては、塩酸、臭化水１ｇ酸などのハロゲン化水素酸
との塩またはシュウ酸、マロン酸、コハク酸などのジカ
ルボン酸との塩を挙げることができる。

（以下余白）本発明化合物（１）は式（Ｉ［）で示される化合物と式
（Ｉｌｌ）で示される化合物とを縮合させ、所望ならば
、更に還元反応に付すことにより得ることができる。縮
合反応はメタノール、エタノール、イソプロパツールな
どのアルコール系ｍ媒、ベンゼン、トルエン５キシレン
などの芳香族灰化水素系溶媒、ノエデルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグライムな
どのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒またはａｍ、
ジメチルホルムアミドもしくはピリジンなどの溶媒の存
在下または不存在下に約１〜１５０℃の範囲の温度で、
数時間から数日で反応させることにより行なうことがで
きる。または必要に応じて、酸触媒として、例えば、硫
酸、塩酸、リン酸などの無機酸もしくはパラトルエンス
ルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸または塩基触媒とし
て、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピロリジン
、ピペリジンなどの有機塩基などを用いてもよい。

還元反応は、パラジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、
白金などの触媒を用いた接触還元の常法に従って行なう
ことができる。

本発明化合物（１）の一般式（Ｉｌｌ）で示される出発
物質は、以下のように製造できる。

（ＶＩ）　　　　　　　　（Ｖ） ↓ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、、Ｘおよび破線は前記と同意
義である］即ち、４−ヒドロキシナルジン体（ＶＩ）と各種クロロ
アセチル体（Ｖ　）［ジー・エイチ・へニオン（Ｇ。

Ｈ，Ｈｅｎｎ１ｏｎ）、ジャーナル・才ブ・ザ・−アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、Ａ、Ｃ，５）、
第７２巻、３５４２頁、（１９５０年）記載の化合物コ
とをフェーズトランスファー反応に付すことによりエー
テル体（ＩＶ）を得、さらに精製することな（熱転位反
応に付すことにより一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、破線が結合の存在を表わすものを得ることができる
。破線が結合の存在を表わさないものは、さきに得られ
た化合物を常法に従って還元することにより得られる。

本発明化合物は（Ｉ）は以下に示すように優れた抗酸化
作用、血小板凝集抑制作用を有しており、血栓症、心、
肺、脳、腎における動脈血管平滑筋の虚血性疾患、即ち
、心筋便室、脳梗市、動脈便室、動脈硬化の予防および
治療効果を有することが期待され、有用な循環系機能障
害予防または治療剤になりうる化合物である。さらに本
発明化合物（１）は有用なコレステロール低下剤または
抗酸化活性を示すことより、リポキシゲナーゼ阻害活性
を有することが予想きれ、リポキシゲナーゼに起因する
疾患に対しての治療剤になりうると期待されている。

（以下余白）区慧」試験例１　［ラット脳ホモシュネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用］ＳＤ系ラット（体重約２００ｇ）を祈願屠殺後、すみや
かに全層を摘出した。４倍量の０．０５Ｍリン酸−塩化
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，４）でホモジュネ・−トし
たのち、１０００ｇで１０分間遠心分離後の上清を使用
時まで一８０℃で保存した。このホモジェネートヒ清を
２倍量の同じリン酸−塩化ナトリウム緩衝液で希釈し、
この溶液０．４５ｍ１にビヒクル（ジ、エチルスルホキ
シド）あるいは被験化合物３０μｌを加えて３７°Ｃで
３０分間インキュベーションした。

０．１ｘブチルヒドロキシトル工ン溶液２０μｍおよび
２５％メタリン酸１２５μ！を加えて反応を停止し、除
たんばく後の上清の脂質過酸化物を０ｈｋａｖａら［ア
ナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）、第９５巻、３５１頁、１９７９
年］の記載に従って過酸化脂質の生成量をチオバルビッ
ール酸（ＴＢＡ）法により測定した。過酸化脂質生成の
抑制作用はジメチルスルホキシド添加群の生成量に対す
る％抑制率として表わした。

結果を表１に示す。

試験例２　［血小板凝集抑制作用コ雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕａ−Ｄｏｗｌｅｙ、　　８週
令）の腹部動脈よりＡ　ＣＤ　（８５ｍＭクエン酸ナト
リウム、７０ｍＭクエン酸、１１０ｍＭグルコース）１
．５ｍ　ｌおよびプロスタグランジンＥ、（２０μｇ）
の入ったプラスチック類〉リングにて血液１０ｍ　ｌを
採取した。血液はプラスチック製試験管に入れ軽く転倒
混和した後、１６０ｇ、　１０分間遠心分離し、上清の
多血小板血漿［Ｐ　ＲＰ　（ｐｌａｔｅｌａｔ　ｒｉｃ
ｈ　ｐｌａｓｍａ）コを採取した。得られたＰＲＰにア
ビラーゼ（２５μｓ／ｍ＋）を加えた後、４０％ウシ血
清アルブミン上に重層し、１２００Ｘｇ、２５分間遠心
分離する。血小板ベレットを少量の緩衝液（１３７ｍＭ
　Ｍａｉｌ、　２．７ｍＭ　ＫＣＩ、　１．ｏｍＭＭＩ
ＣＬ、　３．８　ｍＭ　ＮａＨｍＰＯａ、　３．８　ｍ
Ｍ　Ｈｅｐｅｓ、　５．６　ｍＭグルコース、　０．０
３５　％ウシ血清アルブミン上、ｐＨ７，３５）に浮遊
させ、５ｅｐｈａｒｏｓｅ　２Ｂのカラム（１０ｍｌ）
に重層し、緩衝液にて溶出し、洗浄血小板を得た。

血小板凝集反応は、アブリボメーター（ＮＫＫＨＥＭＡ
ＴＲＡＣＥＲＩＭＯＤＥＬ　ＰＡＴ−６Ａ・６Ｍ、二光
バイオすｆエンス）を用いて測定した。即ち、血小板数
が５ＸＩＯ’／μ！になるように調整した洗浄血小板２
４５μｌを測定用キュベツトに入れて、凝集計にセット
し、３７℃で攪拌（ｌｏｏｏｒｐｍ）、０．１ＭＣａＣ
１，３，８μｌを加λ１．１分後に試験化合物液（ジメ
チルスルホキシド溶液）０．５μ！を加え、２分後に凝
集惹起物質としてフラーゲン［ＣｏｌｌａｇｅｎｒｅＣ
ｏｌｌａ　Ｗｏｒｍ”　（ＨＯＲＭＯＮ−Ｃ）ＩＥＭＩ
Ｅ　ＭＯＮＣＨＥＮ、　ＧＭＢＨ）］を１μｌ（終濃度
４μｇ／ｍｌ）加えて凝集により生じた透光度の変化を
経時的に記録した。

血小板の凝集率は、洗浄血小板および緩衝液の透光度を
それぞれ０％および１００％とし、凝集惹起物質添加３
分後の透光度として測定した。

試験化合物の活性はＩＤ、、値、即ち、血小板凝集反応
を５０％阻害するのに必要な用量として表わした。

結果を表１に示す。

（以下余白）表１対照１　プロブフール：　対照２　アスピリン本発明化
合物であるキノリン誘導体くりは任意慣用の製剤方法を
用いて投与用にｌｌ！！することができる。従って、本
発明は少なくとも１種のキノリン誘導体（Ｉ）を含有す
るものである。このような組成物は任意所要の製薬用担
体、賦形剤などの医薬Ｅ許容される添加剤などを使用し
て慣用の手段によって！１４！ｉきれる。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい、
経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投与形態であり
、例えば、シロップ、アラビアコム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラカント、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセル１１−ス、ヒドロキシメチルプロピルメチ
ルセルロース、マクロゴールなどの結合剤、馬鈴薯デン
プン、カルポキシメチルセＪレロースカルシウムなどの
崩壊剤、乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなどの賦形剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリフール、シリ
カなどの滑沢剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどのｆｆ１
ｆｉ剤などを適宜配合することができる０錠剤は周知の
方法でコーティングしてもよい、経口用液体製剤は水性
または油性懸ｌ蜀液剤、溶液、シロップ、エリキシル剤
、その他であってもよく、あるいは使用するまえに水ま
ｌ−はたの適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物で
あってもよい、このような液体製剤は普通に用いられる
添加剤、例えば、ソルビットシロツノ、メチルセルロー
ス、グルツース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲルなどの懸濁化剤、レシチン、
モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなどの乳化剤
、アーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、プ
ロピレングリフール、エチルアルコールなどの非水性ビ
ヒクル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル、ソルビン酸などの防腐剤を適宜配
合することができる。

また、非経口製剤、例えば注射剤を製造する際には、ブ
ドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナ
トリウムなどの等張化剤、ベンジルアルコール、クロロ
ブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安
息香酸プロピルなどの防腐剤、リン酸緩衝液、酢酸ナト
リウム緩衝液なとの緩衝剤などを適宜配合し、常法によ
り皮丁、筋肉内、静脈内注射剤にすることができる。

（以下余白）本発明化合物（１）はそれ自体公知の薬理的に許容され
る各種担体とともに注射剤、経口剤、原剤などとするこ
とが可能である。投与量は、目標とする治療効果、投与
方法、年齢、体重等によって変わるので、−概には規定
できないが、通常、−日投亭量は体重ＩＫｇあたり、非
経口的には約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、更に好ましく
は、約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇであり、経口的には、約
０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ、更に好ましくは、約０．５
ｍｇ〜約２０ｍｇであり、これを１〜５回に分割して投
与すれば良い。

以下に実施例および参考例を示し、本発明を更に詳しく
説明するが、これらは本発明を同等制限するものではな
い。

宋」■礼１２．２−〉メチル−２８−５−（４−ヒドロキノステリ
ル）ピラノ［３，２−ｃ］キノリン（■１）の製造ｐ−ヒドロキシベンツアルデヒド（Ｉ［１）１５９ｍｇ
（１，３ミリモル）と２．２．５−トリメチル−２Ｈ−
ピラノキノリン（Ｉ［［１）２２６ｍｇ（１ミリモル）
をトルエン１ｍｌに溶解し、触媒として酢酸０１ｍ１お
よびピペリジン０　、１　ｍｌを加え、１１０°Ｃで３
時間反応する。減圧ａ縮径、ノリ力ゲル力ラムクロマト
グラフイーに付し、ンクロロメタン：＃￥酸エチル（５
：ｌ）流出部より標記化合物（Ｉｌ）２６Ｑｍｇを得る
０本品をエーテル塩酸にて塩酸塩として、エタノールか
ら再結晶して、融点２５０〜２５２℃を示す橙色プリズ
ム晶２６６ｍｇ（収率７２９％）を得る。

元素分析（Ｃ，＊Ｈ，，ＣＩ　Ｎｏ、とじて）計算値（
Ｘ）　：　Ｃ，７２，２２；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、３
．８３実験値（Ｘ）　：　Ｃ，７１，９７；　Ｈ，５，
６５ｉ　Ｎ、３．８５ＬＲ：　ＶＮｕＪ０’　３１００
．１６３０．１２３５．１１６３　ｃｍ−’ａｘＮＭＲ：　　Ｓ　　ＤＭＳＯ−”　　１．６５（３Ｈｘ
２．　　　ｓ）、　　　６．１７（ｌ）ｌ、　　ｄ）。

ｐｆｆｉ７．７８（２１，ｄ）、　７．１８（ＬＨ，ｄ）、　７
．７８（２Ｈ，ｄ）、　７．７０−８．５１（６Ｈ，ｍ
）。

（以下余白）Ｘ１！じＬ１１ユ［式中、Ｒ１、Ｒ″、Ａｒ、ｎ、、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’お
よび破線は前記と同意義である］化合物（Ｉ［）と化合物（Ｉ［［）とを溶媒に溶解し、
窒素気流下、室温ないし加熱下で反応させる。減圧濃縮
後、残渣をエーテルで結晶化するか、またはシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すことにより、目的化合
物（Ｉ）を得る。本品を必要に応じ再結晶化して精製す
る。

上記の方法により下記表２に挙げる本発明目的化合物を
製造し得る０反応条件の詳細については表３に記載する
。さらに、各生成物もしくはその酸付加塩の再結晶溶媒
、外観（結晶形、色）、分子式および元素分析値を表４
に、ＪＲ，ＮＭＲスペクトルの各データを表５にそれぞ
れ記載する。

（以下余白）実施例３４３．４−’、；ヒドロー５−（３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキンフェネチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ピラノ［３，２−Ｃ］キノリン（Ｉ３４）の製造２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（３，５−ジメトヤンー
４−ヒドロキシスチリル）ピラノ［３，２−Ｃ］キノリ
ン（Ｉ９）（実施例９で得られた化合物）０．４ｇ（１
，０３ミリモル）と５％ロジウム−アルミナ０２ｇをメ
タノール１０ｍ１に加え、水素還元に付す、濾過後、メ
タノールを留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル流出部より標記化合物（
Ｉ　３４）０３８ｇを得る。化合物（Ｉ３４）を塩酸塩
として、アセトンから再結晶して、融点２１５−２２０
°Ｃを示す黄色針状晶０．４　ｇ　（収率９１．７％）
を得る。

元素分析（Ｃ＊４ＨｔｓＣＩＮＯ１として）計算値ｍ　
：　Ｃ，６７，０５；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、３．２６
実験値Ｃ’１．’）：　Ｃ，６６，７４；　Ｈ，６，５
３；　Ｎ、３．１４１ＲニジＮｕ”１３２７５．１２０
６．１１１５　ｃｍ−’ａｘＣＤＣＩ。

ＮＭＲ：　ｌ；　　　　１．４（３Ｈｘ２．　ｓ）、　
１．８５（２Ｈ，ｔ）。

ｐｍ２．６５（２Ｈ，ｔ）、　３．１（４Ｈ，ｍ）、　３．
７７（３Ｈｘ２．　ｓ）、　６．４（２Ｈ，ｓ）、　７
．３４．２（４Ｈ，ａ＋）。

以下に２．２−ジメチル−２Ｈ−５−（３，５−’。

メトキン−４−ヒドロキシスチリル）ピラノ［３，２−
ｃ］キノリン（１１２）　（実施例１２で製造きれた化
合物）を活性成分とした製剤例を示す。

及五呵−ユ）組成物（散剤）化合物（Ｉ！２）　　　　　　　　　　　　　　１００
＋ｎｇ乳糖　　　　　　　３００ｆｆ１ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　１００全　　
量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
０ｒＩ＠以上、常法に従ってこれらを混合して化合物（
１１２）の散剤を調製した。

（錠剤）化合物（ＩＩ２）　　　　　　　　　　　　　　１００
ｍｇ乳糖　　　　　　　２００■ トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１１００ＩＩ
Ｉカルボキ・ンメチルセルロースカルシウム１００ｎ＠
微結晶セルロース　　　　　　　　　　３５０ｒｒ＠ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　５０ｆｆ＠タル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　　１００全量　　
　　　　　ｉｏｏｏｍｇ以上常法に従ってこれらを混合して化合物（１１２）の
錠剤を調製した。

Ｌλ■ユ２　Ｈ−２，２，５−）リメチルピラノ［３，２−Ｃコ
キノリン（■１）の製造Ｈ４−ヒドロキシキナルジン（ＶＩＩ）３９．１６　ｇ　
（０２４６モル）、３−クロロ−３−メチル−１−プチ
ン（１／１）３５．３　ｇ　（０，３４４モル）、９゜
４％水酸化ナトリウム水１８０ｍＬ）リドンＢ４５ｇを
テトラヒドロフラン２００ｍ１に加え、３０°Ｃで３日
間撹拌する０反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過後、酢酸エチルを留去し、残
渣（■１）にｎ−デカン７００ｍ１を加え、１８０℃で
１５分間加熱する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、酢酸エチルの流出部を蒸留に付し、１
４０〜ｂを得る。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ａＮＯとして）計貰値（Ｘ）　：　Ｃ，７９，９７；　Ｈ，６，７１ｉ
　Ｎ、６．２２実験値（Ｘ）　：　Ｃ，７９，８９；　
Ｈ，６，７６；　Ｎ、６．０９ＩＲ：　Ｖ”ｊｏ”　１
６３６．１１２５　ａｍ−’。

ａｘ５．６８（ＩＩ（、ｄ）、　６．６０（ＩＨ，ｄ）、　
７．４〜８．０８（４Ｈ，ｍ）。

（以下余白）ｌ（４１主２Ｈ−２，２，５−１−リフチル−９−メトキシピラノ
［３，２−ｃ］キノリン〈■２）の製造０）Ｉ（Ｖｌ２）　　　　　　　　（Ｖｌ）４−ヒドロキシ−６−メドキシキナルジン（Ｖｌ２）１
８．９ｇ（０，ｔモル）と（Ｖｌ）１４．４ｇ（０，１
４モル）とを参考例１と同様に処理して、油状の（■２
）を８．５ｇ（収率３３．３％）得る。（Ｉｌ［２）１
７０〜１７５℃／　０　、２　ｍｍＨｇ＊ＣＤＣ１゜ＮＭＲ：　Ｓ　　　　　１．５４（３）１ｘ２．　　ｓ
）、　　２．６４（３Ｈ，ｓ）。

２９ｍ３．９３（３８，ｓ）、　　５．６７（ＩＨ，ｄ）、　
　６．５８（ＬＨ，ｄ）、　　７．２５−７．７９（３
Ｈ，ｍ）。

蔓λ堡１２Ｈ−２，２，５−トリメチル−６−二トロビラｚ［３
，２−ｃコキノリン（■３）の製造Ｈ（ＩＶＩ）　　　　　　　　　　（１［３）４−ヒドロ
キシ−６−二トロキナルジン（■２）２０．５　ｇ（０
，１モル）ト（Ｍｌ）２０　ｇ（０，１９５モル）とを
参考例１と同様に処理して、（■３）を１０ｇ（収率３
７．０％）得る。　（Ｉ［３）　ｍｐ　１９４〜１９５
℃、黄色針状晶（イソプロピルエーテル）元素分析　（ＣＩａＨ，、Ｎ、Ｏ，として）計算値（Ｘ
）　：　Ｃ，６６，６５ｉ　Ｈ，５，２２；　Ｎ、１０
．３７実ＩＩＨ１ｉ（Ｘ）　：　Ｃ，６６，３２；Ｈ，
５，３３：　Ｎ、１０．３０ＬＲ：　Ｌｉ”ｊｏ”　１
６４０．　１３３６．　１１２７　ｃｍ−’ａｘＮＭＲ：　ｌ；　ＣＤ””　１．６０（３ＨＸ２．　ｓ
）、　２．７２（３Ｈ，ｓ）。

２９ｍ５．７７（ＩＨ，ｄ）、　６．５９（ＬＨ，ｄ）、　７
．９７〜９．０３（３８，ｍ＞。

（以下余白）襲」ｊ」± ２Ｈ−５−メチルピラノ［３，２−ｃ］キノリン−２−
スピロ−１−サイクロヘキサン（Ｉ［［４ンの製造Ｈ（ＶＩＩ）　　　　　　　（Ｖ２）化合物（Ｖｌｌ）１５．９ｇＣ０，１モル）と１−ニブ
ニル−１−クロロサイクロヘキサン（Ｖ２）１９゜９ｇ
（０，１４モル）とを参考例１と同様に処理して、（■
４）を１６ｇ（収率６３．７％）得る。

（３Ｈ，ｓ）、　　５．６７（ＩＨ，ｄ）、　　６．５
９（ＩＨ，ｄ）、　　７．３７〜８．１５（４Ｈ，ｍ）
。

豊２１１互３．４−ジヒドロ−２８−２，２，５−トリメチルピラ
ノ［３，２−Ｃ］キノリン（■５）の製造２Ｈ−２，２
，５−トリメチルピラノ［３，２−Ｃ］キノリン（ＩＩ
［１）２．２５　ｇ　（１０ミリモル）と１０％バナジ
ウム−炭素０．３ｇをテトラヒドロフラン４０ｍ１に加
え、水素還元に付す、濾過後残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルの流出部よ
り油状の（■５）を２２ｇ（収率９６９％）を得る。

ＮＭＲ：　Ｓ　ＣｐＣｌ”　１．４５（３）１ｘ２．　
ｓ）、’１．９６（２８，ｔ）。

９９ｍ２．６４（３８，ｓ）、　２．７８（２Ｈ，ｔ）、　７
．３８〜８．１４（４Ｈ，ｍ）。

参考例６３．４−ジヒドロ−２Ｈ−２，２，５−トリメチル−６
−メチルピラノ［３，２−ｃコキノリン〈■６）の製造２　Ｈ−２，２，５−１−リフチル−６−メトキシビラ
／［３，２−Ｃ］キノリン（Ｉ［［２）５．１　ｇ　（
２０ミリモル）を参考倒立と同様に処置して（Ｉ［［６
）５ｇ（収率９Ｂ％）を得る。

（ＩＩ［６）　ｍｐ　９２〜９３℃。無色針状晶（ヘキ
サン）元素分析　（Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，とじて）計算値（Ｘ）
　：　Ｃ，７４，６８；　Ｈ，７，４４；　Ｎ、５．４
４実験値（Ｘ）　：　Ｃ，７４，５５；　ｏ、７．４ｉ
；　Ｎ、５．４６ＩＲニジ””１１６０２．１２２６．
１１５９　ｃｍ−１ａＸＤＣＩＩＮＭＲ：　８　　　１．４５（３Ｈｘ２．　ｓ）、　１
．９４（２）１．　ｔ）。

９９ｍ２．５８（３）１．　ｓ）、　２．７６（２）！、　ｔ
）、　７．２５〜７．８２（３８，ｍ）。

Ｆす［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５−メチルピラノ［３，２−
ｃｌキノリン−２−スピロ−１−サイクロヘキサン（１
！Ｉ７）の製造（Ｉｆ［４）　　　　　　　　　　（Ｉ［［７）２Ｈ−
５−メチルピラノ［３，２−ｃ］キノリ／−２＝スピロ
−１−サイクロヘキサン（ＩＩＩ４）　５３１ｇ（２０
ミリモル）を参考例ｉと同様に処理し工（Ｉ［［７）　
４．７６　Ｋ（収率８９．６％）を得ろ。（［［１７）
　ｍｐ　１４４〜１４５℃、無色針状晶（＼キサン）元素分析　（Ｃ，、Ｈｌ、ＮＯとして）計算値（Ｘ）　
：　Ｃ，８０，８６：Ｈ，７，９２：　Ｎ、５．２４実
験値（Ｘ）　：　Ｃ，８０，７１；　Ｈ，７，８７；　
Ｎ、５．０２Ｔ、Ｒ：　Ｖ　Ｎｕ”’　１５９８．１１
１２　ｃｍ−’ａｘＮＭＲ：　ｌ；　ＣＤ”　１．３０−２．１６（ＩＯＨ
，ｍ）、　１．９３（２Ｈ。

９９ｍｔ）、　２．６１（３Ｈ，ｓ）、　２．７６（２Ｈ，ｔ
＞、　７．３８〜８．１７（４Ｈ。

ｍ）。

（以下余白）蔓２０引互２　Ｈ−２，２，５−トリメチル−チオピラノ［３，２
−ｃ］キノリン（■８〉の製造Ｒ（Ｖｌ３）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）
４−ヒドロチオキナルジン（Ｖｌ３）　１．６２５　ｇ
（９，２７ミリモル）と３−クロロ−３−メチル−１−
ブチン（Ｍｌ）１．３１　ｇ　（１２，７７ミリモル）
を参考例１と同様に処理して油状の（Ｉｌ［８）１゜Ｏ
ｇ（収率４４８％）を得る。

ＣＤＣ１゜ＮＭＲ：　　Ｓ　　　　　１．４５（３ＨＸ２．　　ｓ
）、　　２．７６（３Ｈ，ｓ）。

９９ｍ５．８９（ＬＨ，ｄ）、　　６．７６（ＬＨ，ｄ）、　
　７．４４〜８．０８（４Ｈ，ｍ）。

参考例９２Ｈ−５−メチルチオピラノ［３，２−ｃ］キノリン−
２−スピロ−１−サイクロヘキサン（■９）の製造Ｈ（■３）　　　　　　　　（Ｖ　２）（ＩＶ６）　　　　　　　　　（］Ｉ［９）４−Ｐドロ
チオキナルジン（Ｖ！３）　！、１　ｇ　（５フロミリ
モル）と１−エチニル−１−クロロサイクロヘキサン（
Ｖ２）　　１．１３　ｇ　（７，’９２ミリモル）とを
参考例１と同様に処理して油状の（Ｉ［９）０５ｇ（収
率３０．６％）を得る。

ＮＭＲ：　ｌ；ＣＤＣｌ’　１．３５−２．３４（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、　２．７４（３）１゜９９ｍ９）、　５．９５（ＩＨ，ｄ＞、　６．７６（１）１．
　ｄ）、　７．３２〜８．１６（４Ｂ。

ｍ）。

特許出願人　塩野義製薬株式会社代理　人弁理士潮田雄−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェニルまたは置
換基を有してもよい１個以上の窒素原子、酸素原子およ
び／または硫黄原子を含む５員もしくは６員の複素環；
Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに同一または異なって、水素
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたは一緒になってＣ＿２〜
Ｃ＿６アルキレン；Ｗは酸素原子または硫黄原子；Ｘは
水素、ニトロ、ハロゲンまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
シ；Ｙはエチレンまたはビニレン；ｎは１〜３の整数；
および破線は結合の存在または不存在を表わす。］で示されるキノリン誘導体またはその製薬上許容しうる
塩。
（２）式：Ａｒ−（Ｙ′）＿ａ＿−＿１ＣＨＯ［式中、Ａｒおよびｎは前記と同意義、Ｙ′はビニレン
を表わす。］で示される化合物と式：▲数式、化学式、
表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｗ、Ｘおよび破線は前記と同
意義である］で示される化合物とを縮合させ、所望なら
ば、更に還元反応に付すことを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよび
破線は前記と同意義である。］で示されるキノリン誘導体の製造法。
（３）少なくとも１種以上の請求項１記載の化合物の有
効量および医薬上許容される添加剤とからなる医薬組成
物。
（４）酸化作用または血小板凝集作用に起因する疾病の
治療または改善剤である請求項３記載の医薬組成物。
（５）心、脳、肺、腎の機能障害による疾病の治療また
は改善剤である請求項３記載の医薬組成物。
（６）循環器機能改善を目的とする請求項３記載の医薬
組成物。