JPS63316778A - ３−ヘテロアルキル−２，４−キナゾリンジオン、３−ヘテロアリ−ル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３ｈ）−オン、３−ヘテロアリ−ルアルキル−４−キナゾリノン - Google Patents
３−ヘテロアルキル−２，４−キナゾリンジオン、３−ヘテロアリ−ル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３ｈ）−オン、３−ヘテロアリ−ルアルキル−４−キナゾリノンInfo
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- JPS63316778A JPS63316778A JP62150355A JP15035587A JPS63316778A JP S63316778 A JPS63316778 A JP S63316778A JP 62150355 A JP62150355 A JP 62150355A JP 15035587 A JP15035587 A JP 15035587A JP S63316778 A JPS63316778 A JP S63316778A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
ｌ艶へ４作
本発明は新規有機化合物に関し、且つ、さらに詳細には
、下記構造式： 式中でＡは式ニ ーＣｎ１Ｌｎ−１−ＣＩ□Ｃｌ１＝ Ｃ１１Ｃ１１２−
または −Ｃ１ｌ−ＣＨ２ＣＩ＋２−６Ｈ５ の二価の基であり、ここでｎは２〜１（）の整数であり
； ■（は水素、酸素又は１・〜４炭素原子を有するアルキ
ルであり； ＺはＣ又はＮであり；且つ ＺがＮであるときは、−は二であり１１つｌく置換基は
存在せず； ＺがＣであり且つｌ（が酸素であるときは、−は−であ
り；且つ ＺがＣであり且つ１（がアルキルであるときは−は＝で
あり； Ｉく。は水素又は１〜４炭素原子を有するアルキルであ
り； Ｒ，及びＲ２は同一であるが又は異なるものであり且つ
水素、ハロゲン、１リフルオロメチル、１〜４炭素原子
を有ｒるアルコキシ、１〜４炭″Ａ原子を有するアルキ
ル、ニトロ及びアミノから成るグループがら選択するこ
とができ；且つ ヘテロアリールは であり、ここで１＜、及ＬＪＲ４は水素、１〜４炭素炭
素子を有するアルギル又はフェニルかＣ）ｌ択ｒること
ができ；珪つＸはＣＨ又はＮである、 ；こよって表わすことができる、新規３−へテロアリー
ル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
、３−へテロアリールアルキル−４−キナゾリノン及び
３−（ω−へテロフルキル）−２，４（ＩＨ，３１１）
−キナゾリン−ノオンｌこ関するものである。 本発明の好適具体例は、下記構造式： 式中で１（６、ｆ＜ 、、Ｒ２、ｒり１、Ｒ１及びｎは
前記のとおりである、 によって表わすことができる。 本発明の有機塩基は種々の製薬学的に許容できる有機及
び無磯堪形成試薬と共に無毒の酸付加塩を生成する。す
なわち、適切には、中性の溶剤中で、有機″ｉ離塩基を
一当量又はそれ以上の酸と混合することによつ゛Ｃ形成
させる酸付加塩は、たとえば、硫酸、りん酸、塩酸、臭
化水素酸、マレイン酸、スルファミン酸、くえん酸、乳
酸、りんご酸、こはく酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、７
マル酸、グルコン酸、アスコルビン酸などのような酸に
よって形成させることができる。 本発明の目的に対しては、遊離塩基は、それらの無毒の
酸付加塩と同効である。本発明の有機塩基の酸付加塩は
、一般に、水、メタ７−ル及びエタ／−ル中には比較的
基４イ性であるが、たとえばノエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエンなどのような非議性有機溶剤中には比較的
１；溶解性である。 本発明の好適具体例は、下記構造式： 式中で
、下記構造式： 式中でＡは式ニ ーＣｎ１Ｌｎ−１−ＣＩ□Ｃｌ１＝ Ｃ１１Ｃ１１２−
または −Ｃ１ｌ−ＣＨ２ＣＩ＋２−６Ｈ５ の二価の基であり、ここでｎは２〜１（）の整数であり
； ■（は水素、酸素又は１・〜４炭素原子を有するアルキ
ルであり； ＺはＣ又はＮであり；且つ ＺがＮであるときは、−は二であり１１つｌく置換基は
存在せず； ＺがＣであり且つｌ（が酸素であるときは、−は−であ
り；且つ ＺがＣであり且つ１（がアルキルであるときは−は＝で
あり； Ｉく。は水素又は１〜４炭素原子を有するアルキルであ
り； Ｒ，及びＲ２は同一であるが又は異なるものであり且つ
水素、ハロゲン、１リフルオロメチル、１〜４炭素原子
を有ｒるアルコキシ、１〜４炭″Ａ原子を有するアルキ
ル、ニトロ及びアミノから成るグループがら選択するこ
とができ；且つ ヘテロアリールは であり、ここで１＜、及ＬＪＲ４は水素、１〜４炭素炭
素子を有するアルギル又はフェニルかＣ）ｌ択ｒること
ができ；珪つＸはＣＨ又はＮである、 ；こよって表わすことができる、新規３−へテロアリー
ル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
、３−へテロアリールアルキル−４−キナゾリノン及び
３−（ω−へテロフルキル）−２，４（ＩＨ，３１１）
−キナゾリン−ノオンｌこ関するものである。 本発明の好適具体例は、下記構造式： 式中で１（６、ｆ＜ 、、Ｒ２、ｒり１、Ｒ１及びｎは
前記のとおりである、 によって表わすことができる。 本発明の有機塩基は種々の製薬学的に許容できる有機及
び無磯堪形成試薬と共に無毒の酸付加塩を生成する。す
なわち、適切には、中性の溶剤中で、有機″ｉ離塩基を
一当量又はそれ以上の酸と混合することによつ゛Ｃ形成
させる酸付加塩は、たとえば、硫酸、りん酸、塩酸、臭
化水素酸、マレイン酸、スルファミン酸、くえん酸、乳
酸、りんご酸、こはく酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、７
マル酸、グルコン酸、アスコルビン酸などのような酸に
よって形成させることができる。 本発明の目的に対しては、遊離塩基は、それらの無毒の
酸付加塩と同効である。本発明の有機塩基の酸付加塩は
、一般に、水、メタ７−ル及びエタ／−ル中には比較的
基４イ性であるが、たとえばノエチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエンなどのような非議性有機溶剤中には比較的
１；溶解性である。 本発明の好適具体例は、下記構造式： 式中で
【（、及［／ｎｌ！前記と同様である、によって
表わｒことができる。Ｒ、は塩素であり且つｎが４であ
ることがもつとも好適である。 本発明の有Ｆ１１塩基を、適切には、中性溶剤中で、−
当量以上の酸と混合することによって形成させる′ｓ）
＃の酸付加塩は、たとえば硫酸、りん酸、塩酸、臭化水
素酸、マレイン酸、スルファミン酸、くえん酸、乳酸、
りんご酸、こはく酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、７マル
酸、グルコン酸、アスコルビン酸などのような酸を用い
て生成させることができる。 本発明の目的に対してはＭ離塩基は、それζ】の無毒の
酸付加塩と同効である。本発明の有機塩基の酸イ・ｊ加
塩は、一般に、水、メタノール及びメタ、／−ル中に比
較的ｎ（溶性であるが、たとえばジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエンなどのヨウナ非律性ｆ’ｉ 歳溶剤中
には比較的不溶Ｍ性である。 本発明の好適例は、ド記槽遣式１こよって表わｒことが
できる： 式中でＲ３及びｎは前記と同様である。ＲＩが塩素であ
り且つｎが４であることが持つとも好適である。 本発明の有機塩基は、種々の製薬学的にお容でさる種々
の有機及び無機塩形成試薬と共に、無毒の酸付加塩を形
成する。かくして、適切には中性の溶剤中で、有機遊離
塩基を一当量以上の酸の混合することによって形成させ
る酸付加塩は、たとえば硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素
酸、マレイン酸、スルファミン酸、くえん酸、乳酸、り
んご酸、こはく酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、７マル酸
、グルコン酸、アスコルビン酸などのような酸を用いて
生成させることができる。 本発明の目的に対しては、遊離塩基はそれらの無毒の酸
付加塩と同効である６本発明の有機塩基の酸イ１１加塩
は、一般に、水、メタノール及びエタノール中で比較的
溶解性であるが、たとえばノエチルエーテル、ベンゼン
、トルエンなどのような非極性有機溶剤中には比較的不
溶解性である。 本発明の新規化合物は以下の反応式に従って容易にｓｌ
！造することができるが、ここでＡ％Ｒ，ｌ（。 及び１（２は前記のとおりである。 ■ （３） Ｒ この方法に従って、適切に置換したイサ）１１％水物（
１）を、たとえばトルエン、エタノール又はジメチルス
ルホキシドのような不活性溶剤中で常温又はｊｌｌ湿温
度おいて複索環式フルカンアミンＣ）と反応させて申開
体アミド（３）を形成させる。（３）をオルトエステル
（４）と共に９０〜１３０℃の好適温度で１〜３時間加
熱すると所望の化合物（５）が生成する。 本発明の新規化合物は下記反応式中で示すように容易に
製造することがてトるが、ここで、Ａ１■（、Ｒ１及び
Ｒ２は前記のとおりである。 ｌワ為 に この方法においては、適当に置換したイサト酸無水物（
１）を、たとえばエタノール、トルエン又はジメチルス
ルホキシドのような不活性溶剤中で常温で１〜２４時間
又は６０〜１２０℃で１５〜１２０分加熱することによ
って複索環式フルキル７ミン（２）と反応させて中間体
（３）を与える。好ましくは９０〜１０５℃の温度にお
ける１〜２時間のクロロぎ酸エチルにょろり）の処理は
（４）を与え、次いでそれをエタノール性の水酸化カリ
ウムと共に還流温度で２〜４時間加熱することによって
環化させる。反応混合物を濃縮し且つたとえば酢酸のよ
うな水性の酸によって処理してｐＨを６〜７に調節する
と、所望の生成物６）が生成する。 本発明の新規化合物は下記の反応式に記すようにして容
易に製造することができるが、ここでＩ
表わｒことができる。Ｒ、は塩素であり且つｎが４であ
ることがもつとも好適である。 本発明の有Ｆ１１塩基を、適切には、中性溶剤中で、−
当量以上の酸と混合することによって形成させる′ｓ）
＃の酸付加塩は、たとえば硫酸、りん酸、塩酸、臭化水
素酸、マレイン酸、スルファミン酸、くえん酸、乳酸、
りんご酸、こはく酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、７マル
酸、グルコン酸、アスコルビン酸などのような酸を用い
て生成させることができる。 本発明の目的に対してはＭ離塩基は、それζ】の無毒の
酸付加塩と同効である。本発明の有機塩基の酸イ・ｊ加
塩は、一般に、水、メタノール及びメタ、／−ル中に比
較的ｎ（溶性であるが、たとえばジエチルエーテル、ベ
ンゼン、トルエンなどのヨウナ非律性ｆ’ｉ 歳溶剤中
には比較的不溶Ｍ性である。 本発明の好適例は、ド記槽遣式１こよって表わｒことが
できる： 式中でＲ３及びｎは前記と同様である。ＲＩが塩素であ
り且つｎが４であることが持つとも好適である。 本発明の有機塩基は、種々の製薬学的にお容でさる種々
の有機及び無機塩形成試薬と共に、無毒の酸付加塩を形
成する。かくして、適切には中性の溶剤中で、有機遊離
塩基を一当量以上の酸の混合することによって形成させ
る酸付加塩は、たとえば硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素
酸、マレイン酸、スルファミン酸、くえん酸、乳酸、り
んご酸、こはく酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、７マル酸
、グルコン酸、アスコルビン酸などのような酸を用いて
生成させることができる。 本発明の目的に対しては、遊離塩基はそれらの無毒の酸
付加塩と同効である６本発明の有機塩基の酸イ１１加塩
は、一般に、水、メタノール及びエタノール中で比較的
溶解性であるが、たとえばノエチルエーテル、ベンゼン
、トルエンなどのような非極性有機溶剤中には比較的不
溶解性である。 本発明の新規化合物は以下の反応式に従って容易にｓｌ
！造することができるが、ここでＡ％Ｒ，ｌ（。 及び１（２は前記のとおりである。 ■ （３） Ｒ この方法に従って、適切に置換したイサ）１１％水物（
１）を、たとえばトルエン、エタノール又はジメチルス
ルホキシドのような不活性溶剤中で常温又はｊｌｌ湿温
度おいて複索環式フルカンアミンＣ）と反応させて申開
体アミド（３）を形成させる。（３）をオルトエステル
（４）と共に９０〜１３０℃の好適温度で１〜３時間加
熱すると所望の化合物（５）が生成する。 本発明の新規化合物は下記反応式中で示すように容易に
製造することがてトるが、ここで、Ａ１■（、Ｒ１及び
Ｒ２は前記のとおりである。 ｌワ為 に この方法においては、適当に置換したイサト酸無水物（
１）を、たとえばエタノール、トルエン又はジメチルス
ルホキシドのような不活性溶剤中で常温で１〜２４時間
又は６０〜１２０℃で１５〜１２０分加熱することによ
って複索環式フルキル７ミン（２）と反応させて中間体
（３）を与える。好ましくは９０〜１０５℃の温度にお
ける１〜２時間のクロロぎ酸エチルにょろり）の処理は
（４）を与え、次いでそれをエタノール性の水酸化カリ
ウムと共に還流温度で２〜４時間加熱することによって
環化させる。反応混合物を濃縮し且つたとえば酢酸のよ
うな水性の酸によって処理してｐＨを６〜７に調節する
と、所望の生成物６）が生成する。 本発明の新規化合物は下記の反応式に記すようにして容
易に製造することができるが、ここでＩ
【１、夏＜２、
ｎ、 Ａ及びヘテロアリールは前記のとおりである。 この方法においては、適切に置換したイサト酸無水物（
１）をたとえばトルエン、エタノール又はジメチルスル
ホキシドのような不活性溶剤中で常温又は還流温度にお
いて複素環式フルカンアミン■）と反応させて中間体ア
ミド（３）を生成させる。Ｃ（）を希塩酸中の亜硝酸ナ
トリウムによって０〜３０℃の好適温度で１〜３ｖｊ間
処理し、次いで希水酸化ナトリウムを用いて中和して所
望の生成物（４）を取得する。 本発明の化合物はアラカドン酸カスケード中の他の６ｖ
索を損なうことなしにトロンボキサンシンセターゼ酵素
を抑制する。かくして、これらの化合物は、たとえば、
虚血性心疾患、一過性虚血発作、血栓症及び片頼痛のよ
うな、トロンボキサンＡ２／プロスタサイクリンの不均
衡によって特徴的な疾病の治僚において有用である。最
近の論説は脈管系におけるトロンボキサン／プロスタサ
イクリン不均衡の役割を確認している［心筋性疾！！：
外科及び内科的観点における新傾向、Ｈ，パーネット、
Ｐ、パオレツチ、Ｅ、７ラム及びＧ、プランビラ編、エ
ル上ビヤ／ノースホーランド ビオメツカルプレス、１
３７〜１５０頁（１９８１）］。 プロスタサイクリン（Ｐ ＣＩ 、）は強力な血管拡張
剤且つ血小板凝集抑制因子であるのに対して、トロンボ
キサン（１’ＸＡ２）は強力な血管収縮剤且つ血小板凝
集の誘発因子である。ＴＸＡ２合成は、たとえば、血小
板中に存在するトロンボキサンシンセターゼ酵素によっ
て促進される。”ｒＸＡ２の生産がＰＣｌ、と比較して
増大するときは、血小板凝集、血栓症及び血管痙申が生
じるおそれがある［ランセット（ｉ）、１２１６（１９
７７）；フンセット、４７９（１９７７）；サイエンス
、１１３５（１９７６）；７メリカン ツヤ−ナル 第
１ カーシオロノー、４１．７８７（１９７８）］、Ｔ
ＸＡ２シンセターゼ抑制因子はアスピリンよりもすぐれ
た抗血栓作用を有することが知られている「ツヤ−ナル
オプ クリニカル インベステイデーション、６５，
４００（１９８０）：プリティッシュジャーナル オブ
７フーマシー、Ｌ彰、３（１９８２）］。 虚血性心疾患の患者におけるＴＸＡ２及びＰＣｌ２を含
むプロスタグランジンの役割が論じられている［プロス
タグランジンの心筋薬理学、Ａ。 Ｃ＋ヘルマン、Ｐ、Ｍ、パン７−ト、Ｈ，デノリン及び
Ａ、グーセン編、ラーベンプレス、ニューヨーク、３６
１〜３７４頁（１９Ｂ２）］、テンジクネズミ及びツサ
ギの冠動脈へのｉ” Ｘ Ａ ｚの注射は心筋性虚血及
び心内膜壊死を生じる［将来の医薬、７．３３１（１９
８，２）；プロシーデイングノヤパニーズ アカデミ−
１杢じしくＢ）、３８（１９７７）；ユーロピアン ジ
ャーナル オブ ７アーマコロシー、Σ影、４９（１９
７８）］、ａ近の研究は、イヌにおける虚血性心筋症に
対するＰＧＩ２の有利な効果とトロンボキサンシンセタ
ーゼの選択的抑制を実証している［ジャーナル オブカ
ーノオパスキュラ−７７−７コ口ノー、支、１２９（１
９８２）Ｌ ｐａｒｔに悪影響を４えることなくトロン
ボキサンシンセターゼ（従ってＴＸＡ２）を選択的に抑
制する化合物は、たとえば虚血及び片頭補のような脈管
系の疾患の治療において有用である。その上、ＴＸＡ２
生成の抑制は血小板凝ｊｌを効果的に治療して血栓を防
止する。 ウレタン麻酔下の生後１９〜２４週のオカモトーアオキ
の自発的高直１−【′、フラットＳＨＲ）から、１０μ
２の動脈血をポリスチレン管中のｌｌｌ１１の３゜２％
くえん酸ナトリウム中に採収した。血液を３１１１１の
冷食塩水で希釈して室温で４６０ｘｇで１５分間遠心分
離した。血小板に富んだ血漿（ＰＲＩ））を分離した。 ＰＲＦ’を１０ＧＯｘＨで１０分間遠心分離することに
よって血小板を単離し、ｕＨ７，４の４１の除酸素飽和
クレプスリんｌ’１２塩援りＪ剤中で洗浄した。８００
ｘｇで１０分間の遠心分離によって回収した冷却血小板
を酸素飽和クンブスりん酸塩４１衝液中に再恩濁させて
４．５〜６ 、Ｏｘ １０ ’１（ＩＬ小板／μｌを含
有側るように希釈した。 トロンボキサン（１’Ｘ）生成の抑制を、ＴＸＡ２の安
定な加水分解生成物であるトロンボキサンＢ２（’ｌ”
ＸＢ２）の濃度の測定によって研究した。水−ヒで調整
した分析試料は２００μ２の血小板恩濁液、５０μ１食
塩水、及び５０μｉの基剤又は１０−Ｍの濃度における
研究下の薬物（標準として用いた０ＫＹ１５８１、ＵＫ
−３７２４８−０１，１−ベンノルアミン及び／又はイ
ンドメタシンと共に）を含有していた。試料を代謝振と
う機中で３７℃において１０５ｒ問培養した。水浴中に
管を浸漬し且つ５０μｉの０．５Ｍ＜えん酸を添加する
ことによって反応を停止させた。冷凍した遠心分ｌａ機
中で試料を１０分間遠心分離し、かくして得た上澄液を
傾瀉して一２０℃で保存した。各試料にｔｔする’Ｉ’
Ｘ Ｂ ２含量を、ニューイングランド二二一クリャ
、ボストン、マサチューセッツ州から購入したＴ Ｘ
Ｂ ２特異性標識免疫検定（ＲＩＡ）キットを用いる直
ＭＲＩＡによって定量し、その結果を試料出りに１分間
に生成したＴＸＢ２ ｐｇとして表わし、それから１
’ Ｘ Ｂ ２生成の抑制白゛分率を計算した０本発明
の代表的な化合物についてのこの試験の結果を下記第１
表中に示す。 本発明のＴｒ規化合物は有効な血圧降下剤でもあり、ｌ
）、Ｓ、チャン及びり、ブー７ビン、クリニカル ７ン
ド エクスペリメンタル ハイパーテンション、Ｌ（６
）、８１７〜８３０（１９７９）の方法によって血圧降
下活性について試験した。水銀柱１６０±１．５１１Ｉ
ＩＭの平均動脈血圧を有する、タコニックＡＩ 場、ジ
ャーマンタウン、ニューヨークからのオカモト株の雄の
生後１６週の自然高血圧ラットを試験に用いた。１試験
化合物当り１〜３のラットを用いた。体重１ｋｇ当ワ１
００＋ｇ以下の投与量の、ＳＯＢ／ｍｌの濃度において
予備煮沸した２比澱粉中に懸濁した試験化合物を、体重
１に８当り２５１の投与量における０、９％の塩化ナト
リウムの負荷と共に、強制飼養によって投与した。塩化
ナトリウムの負荷を伴なわない試験化合物の第二の同−
投４量を２４時間後に与える。最初の投与の２４時間後
に平均動脈血圧（ＭＡＩ３Ｐ）をＩｉη記のチャン及び
プーアビンの方法によって測定する。必要に応じ、第二
及び第三のラットにおいて、この手順を繰返す。 本発明の代表的な化合物についてこの試験の結果を下記
第２表中に示す。 本発明の新規化合物は、体重１ｋｇ当り１日に約（）、
１紬８乃至約２０．ＯＨの量で投与するときに咄乳動物
におけるトロンボキサンシンセターゼの抑制及び／又は
高血圧の低下のためにきわめて有用であることが認めら
れている。最良の結果に対して好適な投与量は体重１ｋ
ｇ当り１日に約０．５乃至約１０．０ｍｇである１体重
約７０ｋｇの患者に対して全体で約３５乃至約７００ｍ
ｇの活性化合物を２４時闇中に投与するような投与単位
を用いる。 この投与量は最適の治療効果を与えるためにｉｔＩｌｗ
ｌすることができる。たとえば、いくつかに分割した投
与量を毎日投与することができ、又は治療の状況の必要
条件によって規定されるように、比例的に低下させるこ
とができる０本発明の化合物は経口的に投与することが
好ましいが、たとえば、静脈内、筋肉内又は皮下的な手
段によるよろな、便宜な方法で投与することもできる。 非経口的な投与のために望ましい透明性、安定性及び適
応性を有する本発明による組成物は、多価１１１？肪族
アルコール又はそれらの混合物から成る賦形剤中に重量
で０．１０〜１０．０％の活性化合物を溶解することに
よって、取得することができる。グリセリン、プロピレ
ングリコール及びポリエチレングリコールが特に適して
いる。ポリエチレングリコールは、水と有ｆｉ？１１［
体の両方中に可溶であり且つ約２００〜１５００の分子
量を有する非揮発性の常態で液状のポリエチレングリコ
ールの混合物から成っている。上記の賦形剤中に溶解し
た活性化合物の量は重量で０．１０〜１０゜０％で変え
ることができるけれども、使用する活性化合物の量は重
量で約３．０乃至約９．０％であることが好ましい、上
記の非揮発性ポリエチレングリコールの種々の混合物を
使用することができるけれども、約２００乃至約４００
の平均分子量を有する混合物を使用することが好適であ
る。 非経口投与溶液は、活性化合物のほかに、細菌及び真菌
の汚染を防止するために用いることができる種々の防腐
剤をも含有することができる。そのために使用すること
ができる防腐剤は、たとえば、ミリスチル−〃ンマーピ
コリニウムクロリド、ベンズフルコニウムクロリド、７
エネチルアルコール、ρ−クロロフェニルーａ−グルセ
ロールエーテル、メチル及びプロピルパラベン、並びに
チメロサールである。実用的には、酸化防止剤を使用す
ることも好都合である。適当な酸化防止剤は、たとえば
、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム及びナト
リウムホルムアルデヒドスルホキシレートを包含する。 一般に、約０．０５乃至約０．２％の濃度の酸化防止剤
を使用する。 筋肉内注射のためには、活性化合物の好適濃度は、最終
組成物１ｍｇ当りに０．２５〜０．５０−ｇである０本
発明の新規化合物は適当な量の水又は、たとえば等張の
グルコースのような、静脈内投与において用いる希釈剤
によって希釈するときは、静脈内投与に対しでも同様に
適している。静脈内使用のためには、１−ｌ当り約０．
０５〜０゜２５Ｂに低下させた初期濃度が好都合である
。 本発明の活性化合物は、たとえば、不活性希釈剤又は同
化でさる食用に適する賦形剤と共に経口的に投与するこ
とができ、あるいはそれを硬質又は軟質の外殻ゼラチン
カプセル中に囲むことができ、又はそれを錠剤中に圧縮
することができ、あるいはそれを直接に食品又は飼料中
に混入することができる。経口的な治療投与のためには
、活性化合物を賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、＠８ｉｌ液、シロップ、ウニ７７
−スなどの形態として使用することができる。 このような組成物及びｖ１４９１剤は少なくとも０．１
％の活性化合物を含有しなければならない０組成物及び
調製剤の百分率は、いうまでもなく、変化させることが
できるが、１位の重量の約２％乃至約６０％であること
が便宜的である。このような医療上有用な組成物中の活
性化合物の量は適当な投与量を与えるような量である６ 錠剤、トローチ、火剤、カプセルなどは以下のものをも
含有することができる；たとえばトラがカント樹脂、ア
カシア、とうもろこし殿粉又はゼラチンのような結合剤
；たとえばりん酸ツカルシウムのような賦形薬：たとえ
ばとうらろこし殿粉、じゃがいも殿粉、アルギン酸など
のような崩壊削；たとえばステアリン酸マグネジツムの
ような潤滑剤；及びたとえばスクロース、ラクトース又
はサッカリンのような甘味剤又は、たとえば薄荷、ヒメ
コウノの油又は桜の香料のような香味剤を添加すること
ができる。投与単位形態がカプセルである場合には、そ
れは、」−記の種類の物質に加えて、たとえば脂肪油の
ような液体基剤を含有することができる。種々のその他
の物質を、被覆として又はその他の方法で、投与単位の
物理的形状を変えるために、存在させることができる。 たとえば、錠剤、火剤又はカプセルは、シュラツク、糖
又はその両者で被覆することができる。シロップ又はエ
リキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、
防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及び
たとえばチェリー又はオレンジ香料のよ）な香味剤を含
有することができる。 いうまでもなく、特定の投与単位形態の調製において使
用する特定の材料は、製薬学的に純砕であり且つ使用す
る量で実質的に無毒でなければならない。 以下の特定的な実施例は本発明の化合物の製造を例証す
るものである。 実施例１ １．６３ｇのイサト酸無水物、１．３９８のＩ Ｈ−イ
ミダゾール−１−ブタンアミン及び２５謡２のエタノー
ルの混合物を室温で２２時間攪伸した。 反応混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチル中に溶解
し且つ冷却した。所望の生成物を濾過によって単離した
、融点９１〜９３℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なイサト酸無水物を
使用して、下記第３表に示すような実施例２〜４の生成
物を得た。 実施例５ ζ−−−７−ミーＺｘ−Ｎ＝工３ニー（−↓ユニーイー
）！シー乞ニー１−ニイーｚｂ ）二−グＰ−ば一ノ１
」−さ漫６（７−主−１２，９３，のイサト酸無水物、
２．５０ＨのＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミン
及び３０１のトルエンを９０℃で４５分間加熱したのち
、冷却した。トルエン層を傾瀉し、残留物を塩化メチレ
ン中に溶解し、希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し
たのち、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有成層を濃縮
して、所望の生成物、融点１０７〜１１０°Ｃ１を得た
。 実施例６ ８．３２ｇの５−二トロイサトＰＩｌ無水物、５゜０８
のＩ Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミン及び８０
ｍ１のエタノールの混合物を室温で２０時開攪拌したの
ち、濃縮した。残留物を濾紙上でエタ／−ル及びエーテ
ルで洗浄した。エタノールからの再結晶は純生成物、融
点１６８〜１７０’Ｃ。 を与えた。 この実施例の手順に従がい扛つ適当なイサト酸無水物と
アミンを使用して、下記１４表中に示すような実施例７
〜８の生成物を得た。 実施例９ ｌ−ｊｊ二／−ミじ（ｙ−二／に一二−」−：ｊ−々−
と一アー辷ン（１００，０［？の１，１０−ジブロモデ
カンと５０ｇの１１−１−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、５０（ｌｎｊ！のＮ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド中のカリウム塩、の混合物を攪拌し且つ蒸気浴
上で８時間加熱した。反応混合物を熱い開に活性炭を用
いて澄明化したのち、濾過した。ｔＰ濾紙上物質を１０
０ａ＋ｅのＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミドによって洗浄
した。炉液と洗液を合わせて蒸発乾固した。 残留物を１００＋＋＋１のヘキサンと共に磨砕した。 不溶解物を集め、５０ｖａｌｌのヘキサンで洗ったのち
風）乞して、８１．Ｏｇの２−（１０−ブロモデシル）
−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得
た。 ９９’、Ｏｇの量の２−（１０−ブロモデシル）−１Ｎ
−イソインドール−１，３（２）１）−ジオン（上記の
ようにして調製）を３００１の温Ｎ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド中に攪拌と共に溶解した。この１８ン改をＩ
Ｎ−イミダゾール、ナトリウム塩の攪袢溶１１（５００
ａｊ！のＮ、Ｎ−ジノチルホルムアミド中で２０ｇのイ
ミダゾールと１４．０．の５（）％水素化ナトリウムの
混合物を室温で４８時間攪拌することによって調製）に
加えた。生じた混合物を蒸気浴上で１４時間加熱したの
ち、蒸発乾固した。残留物を５００ｍｊ２のジクロロメ
タンと２５０ｂｌの水の間に分配した。有機層を２５０
１の水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濾
過した。炉液を蒸発乾固して、室温で放置すると、固化
する油として８５．４ｇの２（１０−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）デシル〕−ＩＨ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンを得た。 上記の生成物（８５，４ｇ）を１ｐの熱エタノール中に
溶解し、１７．０醜ｌのヒドラノンヒトラードを添加し
且つその混合物を穏やかな加熱下に２５分還流させた５
反応混合物を熱濾過した。集めた沈殿を順次３００ｍｎ
の熱塩酸、３００ａｊ！の熱水、次いで３００ｍ１の水
で洗浄した。先の炉液を蒸発乾固し、残留物を酸−水抽
出液（９００−〇）と合わせて沸とうするまで加熱した
。熱い開に混合物をｔｐ遇し、濾紙上の物質を３００ｍ
１の熱水で洗浄した。ｈ記のＪＰ液と洗浄水を合わせ、
沸とうするまで加熱し、活性炭で処理したのち濾過した
。生成したワックス状の残留物を３００ｃ膚ｌの塩化メ
チレンと２０１’）＠ｆの５Ｎ水酸化ナトリウムの間で
分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち
濾過した。ｔＦＪ＠を蒸発乾固して、油状として３８．
Ｉｇの実施例の生成物を得た。 実施例１０ オー４ ４．０ｇの２−７ミノーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−プロピル１ベンズアミドと１５１のク
ロロぎ酸エチルの混合物を油浴中で！３５−１０５°Ｃ
で１，５時間加熱し、５０Ｉｌｅのエタ／−ル中に溶解
したのち濃縮した。残留物を１１１０ｕｊ！のエタノー
ル及び３．２ｇの水酸化カリウムと混合し、ｉ！ｌ Ｎ
Ｃ温度で３時間加熱したのち濃縮した。残留物を水中に
溶解し、酢酸によってｐＨ６〜７の酸性とした。白色の
沈殿を一過によって分離し、エタノールから再結晶した
。所望の生成物は１９７〜２００℃で溶融した。 この実施例の手順に従かい且つ適切なノアミン前駆体を
使用して、下記第５表に示すように実施例１１〜１７の
生成物を取得した。 実施例１８ 湾ン一 １．５３ｇの１１−■−イミダゾールー１−ペンタンア
ミン、１．６３ｇのイサト酸無水物及び１５論ｌのエタ
ノールの混合物を２０時間攪伸したのち濃縮した。粘稠
な残留物を１０１のクロロぎ酸エチルと混合して９５℃
の油浴中で１．５時間加熱した。混合物をエタノール中
に溶解し、再濃縮し、２．０ｇの水酸化カリウム及び５
０−１のエタノールと混合し、還流温度で３時間加熱し
た。 反応混合物を濃縮し、水中に溶解し、酢酸で処理してｐ
ｉ（を６〜７とした。不溶解物を濾過によって集め、エ
タノールから再結晶して所望の生成物、融点１６０〜１
６２℃、を得た。 イサト酸無水物と適切なジアミンを用いてこの実施例の
手順に従うときは、下記第６表に示すように、実施例１
９〜２３の生成物を取得した。 実施例２４ ＋７−−ど一ノア’＜− １，９，８ｇの５−クロロイサ）酸無水物、１゜３９ビ
のＩ Ｈ−−ｆミダゾール−１−ブタンアミン、及び２
０ｍｇのエタノールの混合物を室温で２０時間放置した
のち濃縮した。残留物と１０−１のクロロぎ酸エチルを
９０〜１０５℃で２時間加熱し、エタノール中に溶解し
たのち濃縮した。残留物、２．０ｇの水酸化カリウム及
び２５−２のエタノールの混合物を１１ｔＩＬ温度で３
時間加熱したのち濃縮した。水と酢酸を加えてｐＨを６
〜７とした。 濾過によって固体を分離し、エタノールから再結晶した
。生成物は２２０〜２２２℃で融解した。 ５−クロロイサト酸無水物と適当なジアミン前駆体を用
いて実施例２４の手順に従がうとさは、ｔｊＳ７表中に
記すような実施例２５〜３６の生成物を得た。 実施例３７ ５−クロロイサト酸無水物を４−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）−２−ブタンアミンと、実施例２４の手順
によって、反応させると、上記の化合物を得る。 ’、に７ａ例３８ カー４？！ヱ 実施例２４の手順によって５−フルオロイサト酸無水物
と１１１−イミダゾール−１−ブタンアミンを反応させ
るときは、この化合物を得る。 実施例３９ ゾリンジオン 実施例２４の手順において５−７トキシイサトｆＩＩｌ
無水物を５−クロロイサト酸無水物の代りに使用すると
、この化合物を得る。 実施例４０ リンジ第２− １．３９ＨのＩ Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン
、１．９８．の４−クロロイサト酸無水物及Ｃ／２０ｍ
ｊ！のエタノールの混合物を室温″？２０時間攪間抜た
のち濃縮した。残留物と１０ｓｊ！のクロロぎ酸エチル
を９０〜１０５℃で２時間加熱し、エタノール中に溶解
したのち濃縮した。残留物、２５ｓｊ！のエタノール及
び２．０ｇの水酸化カリウムを還流温度で３時間加熱し
、濃縮し、水と酢酸で処理して９Ｈを６〜７とした。濾
過ｉこよって固体物質を分離し、エタノールから再結晶
して所望の生成物、融点１９６〜１９８℃、を得ｔこ。 第８表中に示すような実施例４１〜５４の生成物を取得
するために、適当なイサト酸無水物とジアミンを用いて
、上記の実施例の手順に従った。 実施例５５ 実施例４０の手順において４−クロロイサト酸無水物の
代りに５−トリフルオロメチルイサト酸無水物を用いる
ときは、上記の化合物を取得する。 実施例５６ １．２５ＨのＩＨ−１，２，４−トリ７ゾールー１−プ
ロパンアミン、１．６３ｇのイサト酸無水物及び２５曽
ｉのエタノールの混合物を室温で２０時間抜件したのち
濃縮した。残留物と１０ｍｊ！のクロロぎ酸エチルを９
０〜１０５℃で２時間加熱し、エタノール中に溶解した
のち濃縮した６反応混合物を還流温度で２５ｍ１のエタ
ノール及び２．０ｇの水酸化カリウムと共に３時間加熱
し、濃縮したのち、水と酢酸で処理してｐＨを６〜７と
した。濾過によって所望の生成物を取得した。 実施例５７ ンシオン ２．０ｇの３−（４−（Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−ブチル】−６−ニトロ−２，４−（ＩＨ。 ３Ｈ）−キナゾリンジオン、１．ｏ、、の１θ％、ＩＲ
Ｘ上パラジウム触媒及び２００＋ｓｊ！のエタノールの
混合物を４５ボンドの水素圧力下に水素の吸収が完了す
るまでパール水素化装置中で振とうした。 反応混合物を沸とうするまで加熱したのち、触媒を炉別
した。エタノール性の溶液を低容量まで濃縮したのち、
濾過によって所望の生成物を回収した。 実施例５８ ２．１２．の４−クロロ−Ｎ−ノチルイサト酸無水物、
１．３９．の３−（ＩＨ−イミグゾールー１−イル）−
２−メチルプロパンアミン及び２０ａｒｅのエタノール
の混合物を室温において２０時間攪拌したのち濃縮した
。クロロぎ酸エチル（１０ｍｌ＞を加え、混合物を９０
〜１０５℃の油浴中で２時間加熱し、エタ／−ル中に溶
解したのち濃縮した。エタノール（２５論ｅ）と２．０
ｇの水酸化カリウムを加え、混合物を還流下に３時間加
熱したのち濃縮した。水を加え且つ酢酸の添加によって
ｐＨを６〜°７に調節した。生成物を塩化メチレン中に
抽出した。濃縮と酢酸エチルからの再結晶は所望の生成
物、融点２０６〜２０９℃、を与えた。 実施例５９ Ｌ夫と右Ｌη Ｎ−エチルイサト醍無水物を実施例５８の手順によって
ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンと反応させる
ときは、上記の化合物、融、α１１０〜１１２℃、を得
る。 実施例６０ １．６３ｇのイサト酸無水物、１．３９ｇのＩ Ｈ−イ
ミグゾール−１−ブタンアミン及び２５ｕｌのエタノー
ルの混合物を室温で２２時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解して
冷却した。所望の生成物を濾過によって単離した、融点
９１〜９３℃。 この実施例の手順に従かい適当なイサト酸無水物誘導体
を使用して、第９表中に示すような実施例６１〜６６の
生成物を得た。 実施例６７ ８．１５ｇのイサト酸無水物、６．７−！の３−（ＩＦ
（−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパンア
ミン及び４０ｍｊ！のツメチルスルホキシドの混合物を
室温で２０時間攪拌したのち、１００ｕｌの水、２５論
ｉのＩＮ水酸化ナトリウム及び３００ｎｊ！の塩化メチ
レンによって処理した。各層を分離し、有機層を水洗し
、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮した。粘稠な
残留物をエーテルと共に磨砕して所望の生成物を沈殿さ
せた、融点１１６〜１１９℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なイサト酸無水物を
使用して、下記１１０５に示すような実施例６８〜７１
の生成物を得た。 実施例７２ ２．９３ｇのイサト酸無水物、２．５０ＨのＩＨ−イミ
グゾール−１−プロパンアミン及び３０ｖ１７！のトル
エンの混合物を９０℃で４５分間加熱したのち、冷却し
た。トルエン層を傾瀉し、残留物を塩化メチレン中に溶
解し、希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄したのち、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。有磯層を濃縮して所望
の生成物、融５１″？、１０７〜１１０℃、を得た。 実施例７３ ７．９２ｇの５−クロａイ＋ト＊ｍ水物、５゜０ｇの１
１１−イミダゾール−１−プロパンアミン及び’７５Ｔ
ａｌのエタノールの混合物を室温で２０時間攪伸したの
ち濃縮した。残留物を濾紙−ヒでエタノールによって、
次いでエーテルで洗浄して、所望の生成物、融点１５５
〜１５７℃、を得た。 実施例７４ 、＝−ｍ−２≦゛７ ミ 町 ５−クロロイサト酸無水物を、実施例１４の手順によっ
て３−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−プロピルアミンと反応させると、この化合物、融点１
１６・〜１１８℃、を得た。 実施例７５ １艶と １５論ｉの水と４．１姶ｌの濃塩酸中の２．５８８の２
−７ミノーＮ−（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）ブチル１ベン７：７ミドの溶液を水浴中で攪拌した。 １０−ｌの水中の０．７２．の亜硝酸ナトリウムの溶液
を滴下し、その混合物を６０分間攪伸し且つ５醜ｌのＩ
ＯＮ水酸化ナトリウムで処理した。６０分後、酢酸を加
えてｐＨを６〜７とした。所望の生成物を炉別して真空
乾燥した、融点９６〜９８℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なベンズ７ミド講導
体を使用して、第１１表中に示すような実施例７５及び
７６の生成物を得た。 実施例７７ ３０−２の水と８．３−２の濃塩酸中の５．８６ｕ）２
−７ミ／−５−９ａｏ−Ｎ−ｉ３−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロピル】ベンズ７ミドの
溶液を水浴中で冷却し、１０−１の水中の１．４２ｇの
亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下した。混合物を攪拌し、
１０ｍｊ２のＩＯＮ水酸化ナトリウムで５０号間処理し
、５０分間攪伸したのち、ｐＨが６〜７となるまで酢酸
を加えた。 生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機層を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮した。エチルエ
ーテル中の処理は所望生成物の結晶、融点１００〜１０
２℃、を与えた。一部の試料を、塩酸塩、融点１８５〜
１８８℃、に転化させた。 この実施例の手順に従がい且つ適当なペンＸアミド誘導
体を用いて、第１２表中に示すような実施例７８〜８８
の生成物を取得した。 実施例８９ １．８９ｇの５−クロロイサト酸無水物、１゜９５ｇの
イミダゾール−１−オクタンアミン及び１０ｍｊ！のツ
メチルスルホキシドの混合物を室温で２０時間攪拌した
。水、塩化メチレン及び５翔２のＩＮ＊酸化ナトリウム
を加えて層分離させた。有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥したのち、濃縮して油状の残留物を得た。 この物質を１５ｍ１の水及び４．２ｍｌの濃塩酸と混合
し、水浴中で冷却しながら１０ｍｊ！の水中の０．７２
゜の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下した。混合物を１時
間攪件したのち、５＋ｓ１のＩＯＮ水酸化ナトリウムを
加えた。１時間後に反応混合物のｐＨを６−７に調節し
、所望の生成物を塩化メチレンで抽出した。この溶液を
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮しｒ：
、６エーテルと共に磨砕し、所望の生成物、融点４５℃
、を得た。エタノール性塩化水素とエーテルによる処理
によって塩酸塩を調製した、融点１４０〜１４２℃。 この実施例の手順に従がい且つ適当な中間体を用いて、
１１％１３表に示すような実施例９０〜９５の生成物を
得た。 実施例９６ イサト酸無水物を２−フェニル−Ｉ Ｈ−イミダゾール
−１−プロパンアミンと実施例２９の手順によって反応
させると上記の化合物を得る。 実施例９７ 実施例８９の手順によって５−フルオロイサトＰＲ無水
物をイミダゾール−１−ブタンアミンと反応させるとき
は、この化合物を得る。 実施例９８ 実施例８９の手順によって３−クロロイサ）ｆｆｆｌ無
水物をイミダゾール−１−ブタンアミンと反応させると
きは、上記の化合物を得る。 実施例９９ １．９９ｇの５−クロロイサトＩｌ！２無水物、２５ｍ
Ａのエタノール及び１．５７ｇのイミダゾール−１−ペ
ンタンフミンの混合物を室温で１８Ｉ］！間攪拌したの
も、濃縮した。残留物を１５ｍＡの水と４、Ｏｍｊ！の
濃塩酸中に溶解し、水浴中で冷却しなから１０−１の水
中の０．７２ｇの亜硝酸す） ＋７ウムの溶液を加えた
。１時間後に、５＠１の１ＯＮ水酸化ナトリウムを加え
、その混合物を１時間攪件した０次いで酢酸によってｐ
ｔ（を６〜７に調節した。混合物を塩化メチレンによっ
て抽出し、水洗後、濃縮した。残留する油を高圧液体ク
ロマトグラフィーによって精製し、シリカゾルカラム上
で酢酸エチルによって展開した。所望の生成物は８０〜
８２℃で融解した。塩酸塩をＥ４製した、融点２０６〜
２１０℃。 この実施例の手順に従かい且つ適切なアミンを使用して
、ｆＩＳ１４表中に示すような実施例１００〜１０２の
生成物を調製した。 実施例１０３ 実施例９９の手順によって５−メトキシイサト酸無水物
をイミダゾール−１−ブタンアミンと反応させるときは
上記の化合物を得る。 実施例１０４ 実施例９９の手順によって４−エチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−プロパンアミンをイサト酸無水物と反応させ
るときは、上記の化合物を得る。 実施例１０５ 実施例９９の手順によってイサト酸無水物を４−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）−２−ブタンアミンと反応
させるときはＦ記の化合物を得る。 実施例１０６ 実施例９９の手順によってイサト酸無水物を３−（ＩＨ
−イミダ−ゾール−１−イル） −３−７エ二ルプロパ
ンアミンと反応させるときは、この化合物を取得する。 実施例１０７ １．０ｇの３−（３−（Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−メチルプロピル１−６−二トロー１゜２．３
−ベンゾトリアノン−４（３Ｈ）−オン、２゜０ｇの炭
素上１０％パラジウム触媒及び２００ ｍｌのエタノー
ルの混合物を４５ボンドの水素圧力下にパール水素化！
１ｆｆｉ中で理論量の水素が吸収されるまで振とうした
０反応混合物を沸とうするまで加熱したのち、触媒を炉
別した。エタノール性溶液を低容量まで濃縮して所望の
生成物を得た。 実施例１０８ １．６３ｇのイサト酸無水物、１．３９ＨのＩＨ−イミ
ダゾール−１−ブタンアミン及び２５−１のエタノール
を室温で２２時間抜件した。反応混合物を濃縮し、残留
物を酢酸エチル中に溶解したのち、濃縮した。濾過によ
って所望め生成物を得た、融、Ｅ７９１〜９３℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なイサト酸無水物誘
導体を用いて、第１５表に示すような実施例１０９〜１
１３の生成物を取得した。 実施例１１４ ンズアミーヒー ８．８５ｇの５−メチルイサト酸無水物、６゜７１の３
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロ
パンアミン及び４０ｒａｌのジメチルスルホキシドの混
合物を室温で２０時間攪伸したのち、１００１の水、２
５−！のＩＮ水酸化ナトリウム及び３００ｔｊ！の塩化
メチレンで処理した。層分離後に有Ｒ屑を水洗し、硫酸
マグネシウム上で乾燥したのち濃縮した。粘稠残留物を
エーテルと共に磨砕すると、半水和物として所望の生成
物が沈殿した、融点１２０〜１２２℃。 この実施例の手順に従って過当なイサトＲ無水物を用い
、第１６表中に示すような実施例１１５〜１１６の生成
物を得た。 実施例１１７ ２．９３ｇのイサト酸無水物、２．５０８のＩ Ｈ−イ
ミダソール−１−プロパンアミン及び３０１のトルエン
の混合物を９０℃で４５分間加熱したのち冷却した。ト
ルエン層を頭部し、残留物を塩化／チレン中に溶解し、
希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄したのち、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。有８！層を濃縮して所望の生
成物、融７α１０７〜１１０℃、を得た。 実施例１１８ ９．６８ｇの５−ブロモイサト＃ｌ無水物、５゜０ｇの
Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミン及び７５＋
ｏｌのエフフールの混合物を室温てｈ２０時間攪拌した
のち、濃縮した。残留物を濾紙１ユでエタノール及びエ
ーテルで洗浄し−ζ所望の生成物、融点１５４〜１５６
°Ｃ１を得た。 実施例１１９ 実施例１１８の手順によって５−メチルイサト酸無水物
を３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミン
と反応させて、上記の化合物、融点１２８〜１３０’Ｃ
，を得た。 実施例１２０ 実施例１１８の手順により５−クロロイサト酸無水物を
ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンと反応させて
上記の化合物、融点１５５〜１５７℃、を得た。 実施例１２１ 、ｒ ７ ；−１’ 実施例１１８の手順により５−クロロイサト酸無水物を
３−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾールー１−イル）プ
ロパンアミンと反応させて、この化合物、融点１１６〜
１１８°Ｃ１を得た。 実施例１２２ ２、 ４４ｇノ２−７ ミ／−Ｎ−［３−（Ｉ Ｉｌｌ
ミグゾール−１−イル）プロピル［ベンズアミドと５１
のオルトぎ酸トリエチルの混合物を１００〜１２０℃の
油浴中で２時間加熱したのち濃縮した。残留物を酢酸エ
チルから再結晶して、所望の塩基生成物、融点１３８〜
１４０℃、を得た。塩基のエタ／−ル性塩酸による処理
は、二塩酸塩、融点２４０〜２４５℃、を与えた。 この実施例に従かい且つ適当なベンズアミドを用いて、
下記第１７表に示すような実施例１２３〜１３１の生成
物を得た。 実施例１３２ ３．２５ｇのイサ）ｐＨ無水物、２．７Ｂ、の３−（Ｉ
Ｉ（−イミダゾール−１−イル）ブタンアミン及び４０
ｍｅのエタノールの混合物を室温で２０時間攪押したの
ち濃縮した。残留物と１０ｓｊ２のオルトぎ酸トリエチ
ルを９５〜１１５℃で３時間加熱したのち、濃縮して、
油として所望の生成物を得た。 油状の生成物をエタノール中の１モル当量の７マル酸で
処理して結晶状の７マル酸塩、融点１５６〜１５８℃、
を得た。 塩基をエタノール性塩酸で処理して、二塩酸塩を得た。 この実施例の手順に従がい、適当なジアミン中間体を用
いて、ｒｌＳｌ ８１中に示すような実施例１３３〜１
３７の生成物を得た。 実施例１３８ １．９８ｇの５−クロロイサト酸無水物、１゜２５ビの
イミダゾール−３−プロパンアミン及び２０ｍ１のエタ
ノールの混合物を室温で２０時間攪拌したのち濃縮した
。オルトぎ酸Ｆリエチル５ｍｇを加え、その反応混合物
を油浴中で１１０〜１２２℃で３時間加熱した。混合物
を濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して所望の生
成物、融点１９２〜１９４℃、を得た。 エタノール性塩酸による上記の生成物の処理は二塩酸塩
を与える。 適当なノアミンを用いて上記の手順に従うときは、第１
９表中に示すような実施例１３９〜１４８の化合物を得
る。 実施例１４９ １．３９ｇのイミダゾール−４−ブタンアミン、１．９
８どの４−クロロイサト酸無水物及び２５ｉのエタノー
ルの混合物を室温で２０時間抜件したのち濃縮した。残
留物と５ｉのオルトぎ酸トリエチルを１００〜１２５℃
の油浴中で二（時開加熱したのち濃縮した。混合物をエ
ーテルによって処理して所望の生成物、融点１２３〜１
２５°Ｃ１をイ！した。 １この化合物をエタノール性塩酸で処理して二塩酸塩、
融点２２３〜２２８℃、を得た。 適当なイサト醗講導体を代りに使用して実施例１４９の
手順に従かうことによって、ｔＩＳ２０表中に示すよう
な実施例１５０〜１５３の生成物を取得する。 実施例１５４ シリノン ３．３７ｇの２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−１３−（１
１−１−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル１ベンズアミド、５ｍｌのオルトぎ酸トリエチル及び
１０ｕｇのエタノールの混合物を還流温度で２０時間加
熱した。反応混合物を濃縮し、エーテルと共に磨砕した
のち、酢酸エチルと共に煮沸した。不溶解物を炉別した
、融、α１５９〜１Ｇ２℃。 実施例１５５ キナゾリノン −の化合物、融点１２０〜１２２℃、は実施例１５６の
手順によって２−アミ／−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−メチルプロピル１−５−メチル
ベンズアミドをオルトぎ酸トリエチルによって処理する
ことにより生成する。 実施例１５６ １００．０ｇの１．１０−ノブロモデカンと５０゜ＯＢ
のＩＨ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン、
５００１ＩＩｌのＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド中のカ
リウム塩、の混合物を蒸気浴上で８時間加熱し且つ攪拌
した。反応混合物を熱い開に活性炭を用いて透明化した
のち、濾過した。濾紙上の物質を１００醜２のＮ、Ｎ−
ツメチルホルムアミド洗浄した．炉液と洗浄液を合わせ
て蒸発乾固した。 残留物を１００ｍｊ！のヘキサンと共に磨砕した。 不溶解物を集め、５０ｗｆｆｉのヘキサンで洗浄したの
ち風乾して、８１，Ｏｇの２−（１０−ブロモデシル）
−ＩＨ−イソインドール−１．３（２Ｈ）−ジオンを得
た。 ９９、０．の２−（１０−ブロモデシル）−１Ｈ−イソ
インドール−１．３（２Ｈ）−ジオン（上記のようにし
て調製）を３００＠ｉの温Ｎ．Ｎーツメチルホルムアミ
ド中で攪・沖することによって溶解した。この’ｔｆｉ
ｆ（ｋをＩ Ｈ−イミダゾール、ナトリウム塩の攪拌
溶液（５００＠ｉのＮ，Ｎ−ツメチルホルムアミド中で
２０ｇのイミダゾールと１４．０ｇの５０％水素化ナト
リワムの混合物を室温で４８時間攪＋′１゛することに
よってｉｉｌ！ｌ ’Ｊｌ ）に加えた。生じた混合物
を蒸気浴上で１４時間加熱したのち、蒸発乾固した。残
留物を５００ｗｊのノクロロメクンと２５０＋ｓｇの水
の開で分配させた。有へ層を２、’） （ｌ Ｉ！ＩＱ
の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濾過
した。炉液を蒸発乾固して、室温で放置すると固化する
油として、８５．４ｇの２−１１０−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１ーイル）デシル１−ＩＨ−インインドール−１
．３（２＋（）−ジオンを得た。 −１−記の生成場（８５．４ｇ）を１２の熱エタノール
中に溶解し、１７，Ｏｍｊ！のヒドラジンヒトラードを
加え、その混合物を還流下に２５時間加熱し，た。反応
混合物を熱が過しだ。集めた沈殿を、順次、３００＋ｎ
Ｎの熱塩酸、３００１の熱水、次ぃで３００＠ｉの水で
洗浄した。先の炉液を蒸発乾固して得た残留物を酸−水
抽出物（９００ｍ４）と混合して、沸とうするまで加熱
した。混合物を熱濾過し、濾紙上の物質を３００ｍｊ！
の熱水で洗浄した．上記の炉液と洗浄水を合わせ、沸と
うするまで加熱し、活性炭で処理したのち濾過しｔこ。 炉液を真空丁番こ蒸発乾固した。生成したワックス状の
残留物を３００鎗２の塩化メチレンと２００輸ｔの５Ｎ
＊酸化ナトリウムとの間で分配した．有８１層を硫酸マ
グネジ９ム上で乾燥したのち、濾過した．炉液を真空下
に蒸発乾固して、油として３８、１ｇの１０−（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）オクチルアミンを得た。 ４、４７ｇの上記の油、２０ｍｇのツメチルスルホキシ
ド及び３．９６ｇの５−クロロイサト酸無水物を室温で
２０時間攪押した．反応混合物を４０ｍｌの水、１０鵠
ｌのＩＮ水酸化ナトリワム及び１００＋ａｌの塩化メチ
レンで処理したのち、各層を分離した。有８１層を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮した。 上記の粗生成物、２０ｍ１のエタノール及び１（ＩＪの
オルトぎ酸トリエチルを還流温度で２０時間加熱したの
ち濃縮して、油として所望の生成物を得た。 実施例１５７ キナゾリノン ２．７９ｇの２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブａビル］ベンズアミド
、５ｍｌのオルトぎ酸トリメチル及び１０ｍｊ！のエタ
ノールを還流温度で２４時間加熱した。生じた溶液を濃
縮し、残留物をエーテルと共に磨砕して固体を得た。エ
ーテルを頭部し、固体を酢酸エチル中に溶解し、それを
放置した。沈殿を集めて、黄褐色結晶として６５０ｍｇ
の所望の生成物を得た、融、α１９０〜１９２℃。 実施例１５８ 支−クロロー２−エチル−３−３−１−ｉ−Ｌ−仁辷ｆ
Ｌ二乞二り二（Ｌ欣コリ銀すニ↓ｇ二九±ツ１黒−乙と ２．７９ｇの２−７ミノー５−クロロ−Ｎ−［３−（１
１−１−イミダゾール−１−イル）プロピル１ベンズア
ミド、６−！のオルトぎ酸トリエチル及び１０曽ｐのエ
タノールの混合物を還流温度で２４時間加熱した。生じ
た溶液を濃縮し、残留物をエーテルと共に磨砕して、ゴ
ム状の白色固体を得た。 この固体を酢酸エチルから再結晶して黄褐色結晶状の７
８０ｍｇの生成物を得た、融点１４７〜１４９℃。 実施例１５９ ３．０３ｇの２−７ミノーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−メチルプロピル１−０５−ニト
ロベン：Ｘニアミド及び１０１．ａｌのオルトぎ酸トリ
エチルの混合物をａ流下に２０時間加熱して上記の化合
物を得た。 実施例１６０ ６−アミノ−３−１３−（Ｉ Ｈ−イミダゾールーヲ＝
−ンつ一す−住 １．７ｇの３−４３−（Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−メチルプロピル１−６−二トロー４（３１（
）−キナゾリノン、２．ｏｇの１０％炭素上バラノウム
触媒及び２００ｍ１のエタノールの混合物を４５ポンド
の水素圧力下に水素の吸収が完了するまでパール水素化
！！置中で振とうする０反応混合物を沸とうするまで加
熱し、触媒を）Ｆ１別する。エタノール性溶液を低容址
まで濃縮して、濾過によって所望の生成物を取り出す。 ネデ許出願人 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 「−
ｎ、 Ａ及びヘテロアリールは前記のとおりである。 この方法においては、適切に置換したイサト酸無水物（
１）をたとえばトルエン、エタノール又はジメチルスル
ホキシドのような不活性溶剤中で常温又は還流温度にお
いて複素環式フルカンアミン■）と反応させて中間体ア
ミド（３）を生成させる。Ｃ（）を希塩酸中の亜硝酸ナ
トリウムによって０〜３０℃の好適温度で１〜３ｖｊ間
処理し、次いで希水酸化ナトリウムを用いて中和して所
望の生成物（４）を取得する。 本発明の化合物はアラカドン酸カスケード中の他の６ｖ
索を損なうことなしにトロンボキサンシンセターゼ酵素
を抑制する。かくして、これらの化合物は、たとえば、
虚血性心疾患、一過性虚血発作、血栓症及び片頼痛のよ
うな、トロンボキサンＡ２／プロスタサイクリンの不均
衡によって特徴的な疾病の治僚において有用である。最
近の論説は脈管系におけるトロンボキサン／プロスタサ
イクリン不均衡の役割を確認している［心筋性疾！！：
外科及び内科的観点における新傾向、Ｈ，パーネット、
Ｐ、パオレツチ、Ｅ、７ラム及びＧ、プランビラ編、エ
ル上ビヤ／ノースホーランド ビオメツカルプレス、１
３７〜１５０頁（１９８１）］。 プロスタサイクリン（Ｐ ＣＩ 、）は強力な血管拡張
剤且つ血小板凝集抑制因子であるのに対して、トロンボ
キサン（１’ＸＡ２）は強力な血管収縮剤且つ血小板凝
集の誘発因子である。ＴＸＡ２合成は、たとえば、血小
板中に存在するトロンボキサンシンセターゼ酵素によっ
て促進される。”ｒＸＡ２の生産がＰＣｌ、と比較して
増大するときは、血小板凝集、血栓症及び血管痙申が生
じるおそれがある［ランセット（ｉ）、１２１６（１９
７７）；フンセット、４７９（１９７７）；サイエンス
、１１３５（１９７６）；７メリカン ツヤ−ナル 第
１ カーシオロノー、４１．７８７（１９７８）］、Ｔ
ＸＡ２シンセターゼ抑制因子はアスピリンよりもすぐれ
た抗血栓作用を有することが知られている「ツヤ−ナル
オプ クリニカル インベステイデーション、６５，
４００（１９８０）：プリティッシュジャーナル オブ
７フーマシー、Ｌ彰、３（１９８２）］。 虚血性心疾患の患者におけるＴＸＡ２及びＰＣｌ２を含
むプロスタグランジンの役割が論じられている［プロス
タグランジンの心筋薬理学、Ａ。 Ｃ＋ヘルマン、Ｐ、Ｍ、パン７−ト、Ｈ，デノリン及び
Ａ、グーセン編、ラーベンプレス、ニューヨーク、３６
１〜３７４頁（１９Ｂ２）］、テンジクネズミ及びツサ
ギの冠動脈へのｉ” Ｘ Ａ ｚの注射は心筋性虚血及
び心内膜壊死を生じる［将来の医薬、７．３３１（１９
８，２）；プロシーデイングノヤパニーズ アカデミ−
１杢じしくＢ）、３８（１９７７）；ユーロピアン ジ
ャーナル オブ ７アーマコロシー、Σ影、４９（１９
７８）］、ａ近の研究は、イヌにおける虚血性心筋症に
対するＰＧＩ２の有利な効果とトロンボキサンシンセタ
ーゼの選択的抑制を実証している［ジャーナル オブカ
ーノオパスキュラ−７７−７コ口ノー、支、１２９（１
９８２）Ｌ ｐａｒｔに悪影響を４えることなくトロン
ボキサンシンセターゼ（従ってＴＸＡ２）を選択的に抑
制する化合物は、たとえば虚血及び片頭補のような脈管
系の疾患の治療において有用である。その上、ＴＸＡ２
生成の抑制は血小板凝ｊｌを効果的に治療して血栓を防
止する。 ウレタン麻酔下の生後１９〜２４週のオカモトーアオキ
の自発的高直１−【′、フラットＳＨＲ）から、１０μ
２の動脈血をポリスチレン管中のｌｌｌ１１の３゜２％
くえん酸ナトリウム中に採収した。血液を３１１１１の
冷食塩水で希釈して室温で４６０ｘｇで１５分間遠心分
離した。血小板に富んだ血漿（ＰＲＩ））を分離した。 ＰＲＦ’を１０ＧＯｘＨで１０分間遠心分離することに
よって血小板を単離し、ｕＨ７，４の４１の除酸素飽和
クレプスリんｌ’１２塩援りＪ剤中で洗浄した。８００
ｘｇで１０分間の遠心分離によって回収した冷却血小板
を酸素飽和クンブスりん酸塩４１衝液中に再恩濁させて
４．５〜６ 、Ｏｘ １０ ’１（ＩＬ小板／μｌを含
有側るように希釈した。 トロンボキサン（１’Ｘ）生成の抑制を、ＴＸＡ２の安
定な加水分解生成物であるトロンボキサンＢ２（’ｌ”
ＸＢ２）の濃度の測定によって研究した。水−ヒで調整
した分析試料は２００μ２の血小板恩濁液、５０μ１食
塩水、及び５０μｉの基剤又は１０−Ｍの濃度における
研究下の薬物（標準として用いた０ＫＹ１５８１、ＵＫ
−３７２４８−０１，１−ベンノルアミン及び／又はイ
ンドメタシンと共に）を含有していた。試料を代謝振と
う機中で３７℃において１０５ｒ問培養した。水浴中に
管を浸漬し且つ５０μｉの０．５Ｍ＜えん酸を添加する
ことによって反応を停止させた。冷凍した遠心分ｌａ機
中で試料を１０分間遠心分離し、かくして得た上澄液を
傾瀉して一２０℃で保存した。各試料にｔｔする’Ｉ’
Ｘ Ｂ ２含量を、ニューイングランド二二一クリャ
、ボストン、マサチューセッツ州から購入したＴ Ｘ
Ｂ ２特異性標識免疫検定（ＲＩＡ）キットを用いる直
ＭＲＩＡによって定量し、その結果を試料出りに１分間
に生成したＴＸＢ２ ｐｇとして表わし、それから１
’ Ｘ Ｂ ２生成の抑制白゛分率を計算した０本発明
の代表的な化合物についてのこの試験の結果を下記第１
表中に示す。 本発明のＴｒ規化合物は有効な血圧降下剤でもあり、ｌ
）、Ｓ、チャン及びり、ブー７ビン、クリニカル ７ン
ド エクスペリメンタル ハイパーテンション、Ｌ（６
）、８１７〜８３０（１９７９）の方法によって血圧降
下活性について試験した。水銀柱１６０±１．５１１Ｉ
ＩＭの平均動脈血圧を有する、タコニックＡＩ 場、ジ
ャーマンタウン、ニューヨークからのオカモト株の雄の
生後１６週の自然高血圧ラットを試験に用いた。１試験
化合物当り１〜３のラットを用いた。体重１ｋｇ当ワ１
００＋ｇ以下の投与量の、ＳＯＢ／ｍｌの濃度において
予備煮沸した２比澱粉中に懸濁した試験化合物を、体重
１に８当り２５１の投与量における０、９％の塩化ナト
リウムの負荷と共に、強制飼養によって投与した。塩化
ナトリウムの負荷を伴なわない試験化合物の第二の同−
投４量を２４時間後に与える。最初の投与の２４時間後
に平均動脈血圧（ＭＡＩ３Ｐ）をＩｉη記のチャン及び
プーアビンの方法によって測定する。必要に応じ、第二
及び第三のラットにおいて、この手順を繰返す。 本発明の代表的な化合物についてこの試験の結果を下記
第２表中に示す。 本発明の新規化合物は、体重１ｋｇ当り１日に約（）、
１紬８乃至約２０．ＯＨの量で投与するときに咄乳動物
におけるトロンボキサンシンセターゼの抑制及び／又は
高血圧の低下のためにきわめて有用であることが認めら
れている。最良の結果に対して好適な投与量は体重１ｋ
ｇ当り１日に約０．５乃至約１０．０ｍｇである１体重
約７０ｋｇの患者に対して全体で約３５乃至約７００ｍ
ｇの活性化合物を２４時闇中に投与するような投与単位
を用いる。 この投与量は最適の治療効果を与えるためにｉｔＩｌｗ
ｌすることができる。たとえば、いくつかに分割した投
与量を毎日投与することができ、又は治療の状況の必要
条件によって規定されるように、比例的に低下させるこ
とができる０本発明の化合物は経口的に投与することが
好ましいが、たとえば、静脈内、筋肉内又は皮下的な手
段によるよろな、便宜な方法で投与することもできる。 非経口的な投与のために望ましい透明性、安定性及び適
応性を有する本発明による組成物は、多価１１１？肪族
アルコール又はそれらの混合物から成る賦形剤中に重量
で０．１０〜１０．０％の活性化合物を溶解することに
よって、取得することができる。グリセリン、プロピレ
ングリコール及びポリエチレングリコールが特に適して
いる。ポリエチレングリコールは、水と有ｆｉ？１１［
体の両方中に可溶であり且つ約２００〜１５００の分子
量を有する非揮発性の常態で液状のポリエチレングリコ
ールの混合物から成っている。上記の賦形剤中に溶解し
た活性化合物の量は重量で０．１０〜１０゜０％で変え
ることができるけれども、使用する活性化合物の量は重
量で約３．０乃至約９．０％であることが好ましい、上
記の非揮発性ポリエチレングリコールの種々の混合物を
使用することができるけれども、約２００乃至約４００
の平均分子量を有する混合物を使用することが好適であ
る。 非経口投与溶液は、活性化合物のほかに、細菌及び真菌
の汚染を防止するために用いることができる種々の防腐
剤をも含有することができる。そのために使用すること
ができる防腐剤は、たとえば、ミリスチル−〃ンマーピ
コリニウムクロリド、ベンズフルコニウムクロリド、７
エネチルアルコール、ρ−クロロフェニルーａ−グルセ
ロールエーテル、メチル及びプロピルパラベン、並びに
チメロサールである。実用的には、酸化防止剤を使用す
ることも好都合である。適当な酸化防止剤は、たとえば
、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム及びナト
リウムホルムアルデヒドスルホキシレートを包含する。 一般に、約０．０５乃至約０．２％の濃度の酸化防止剤
を使用する。 筋肉内注射のためには、活性化合物の好適濃度は、最終
組成物１ｍｇ当りに０．２５〜０．５０−ｇである０本
発明の新規化合物は適当な量の水又は、たとえば等張の
グルコースのような、静脈内投与において用いる希釈剤
によって希釈するときは、静脈内投与に対しでも同様に
適している。静脈内使用のためには、１−ｌ当り約０．
０５〜０゜２５Ｂに低下させた初期濃度が好都合である
。 本発明の活性化合物は、たとえば、不活性希釈剤又は同
化でさる食用に適する賦形剤と共に経口的に投与するこ
とができ、あるいはそれを硬質又は軟質の外殻ゼラチン
カプセル中に囲むことができ、又はそれを錠剤中に圧縮
することができ、あるいはそれを直接に食品又は飼料中
に混入することができる。経口的な治療投与のためには
、活性化合物を賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、＠８ｉｌ液、シロップ、ウニ７７
−スなどの形態として使用することができる。 このような組成物及びｖ１４９１剤は少なくとも０．１
％の活性化合物を含有しなければならない０組成物及び
調製剤の百分率は、いうまでもなく、変化させることが
できるが、１位の重量の約２％乃至約６０％であること
が便宜的である。このような医療上有用な組成物中の活
性化合物の量は適当な投与量を与えるような量である６ 錠剤、トローチ、火剤、カプセルなどは以下のものをも
含有することができる；たとえばトラがカント樹脂、ア
カシア、とうもろこし殿粉又はゼラチンのような結合剤
；たとえばりん酸ツカルシウムのような賦形薬：たとえ
ばとうらろこし殿粉、じゃがいも殿粉、アルギン酸など
のような崩壊削；たとえばステアリン酸マグネジツムの
ような潤滑剤；及びたとえばスクロース、ラクトース又
はサッカリンのような甘味剤又は、たとえば薄荷、ヒメ
コウノの油又は桜の香料のような香味剤を添加すること
ができる。投与単位形態がカプセルである場合には、そ
れは、」−記の種類の物質に加えて、たとえば脂肪油の
ような液体基剤を含有することができる。種々のその他
の物質を、被覆として又はその他の方法で、投与単位の
物理的形状を変えるために、存在させることができる。 たとえば、錠剤、火剤又はカプセルは、シュラツク、糖
又はその両者で被覆することができる。シロップ又はエ
リキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、
防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及び
たとえばチェリー又はオレンジ香料のよ）な香味剤を含
有することができる。 いうまでもなく、特定の投与単位形態の調製において使
用する特定の材料は、製薬学的に純砕であり且つ使用す
る量で実質的に無毒でなければならない。 以下の特定的な実施例は本発明の化合物の製造を例証す
るものである。 実施例１ １．６３ｇのイサト酸無水物、１．３９８のＩ Ｈ−イ
ミダゾール−１−ブタンアミン及び２５謡２のエタノー
ルの混合物を室温で２２時間攪伸した。 反応混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチル中に溶解
し且つ冷却した。所望の生成物を濾過によって単離した
、融点９１〜９３℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なイサト酸無水物を
使用して、下記第３表に示すような実施例２〜４の生成
物を得た。 実施例５ ζ−−−７−ミーＺｘ−Ｎ＝工３ニー（−↓ユニーイー
）！シー乞ニー１−ニイーｚｂ ）二−グＰ−ば一ノ１
」−さ漫６（７−主−１２，９３，のイサト酸無水物、
２．５０ＨのＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミン
及び３０１のトルエンを９０℃で４５分間加熱したのち
、冷却した。トルエン層を傾瀉し、残留物を塩化メチレ
ン中に溶解し、希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し
たのち、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有成層を濃縮
して、所望の生成物、融点１０７〜１１０°Ｃ１を得た
。 実施例６ ８．３２ｇの５−二トロイサトＰＩｌ無水物、５゜０８
のＩ Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミン及び８０
ｍ１のエタノールの混合物を室温で２０時開攪拌したの
ち、濃縮した。残留物を濾紙上でエタ／−ル及びエーテ
ルで洗浄した。エタノールからの再結晶は純生成物、融
点１６８〜１７０’Ｃ。 を与えた。 この実施例の手順に従がい扛つ適当なイサト酸無水物と
アミンを使用して、下記１４表中に示すような実施例７
〜８の生成物を得た。 実施例９ ｌ−ｊｊ二／−ミじ（ｙ−二／に一二−」−：ｊ−々−
と一アー辷ン（１００，０［？の１，１０−ジブロモデ
カンと５０ｇの１１−１−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、５０（ｌｎｊ！のＮ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド中のカリウム塩、の混合物を攪拌し且つ蒸気浴
上で８時間加熱した。反応混合物を熱い開に活性炭を用
いて澄明化したのち、濾過した。ｔＰ濾紙上物質を１０
０ａ＋ｅのＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミドによって洗浄
した。炉液と洗液を合わせて蒸発乾固した。 残留物を１００＋＋＋１のヘキサンと共に磨砕した。 不溶解物を集め、５０ｖａｌｌのヘキサンで洗ったのち
風）乞して、８１．Ｏｇの２−（１０−ブロモデシル）
−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得
た。 ９９’、Ｏｇの量の２−（１０−ブロモデシル）−１Ｎ
−イソインドール−１，３（２）１）−ジオン（上記の
ようにして調製）を３００１の温Ｎ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド中に攪拌と共に溶解した。この１８ン改をＩ
Ｎ−イミダゾール、ナトリウム塩の攪袢溶１１（５００
ａｊ！のＮ、Ｎ−ジノチルホルムアミド中で２０ｇのイ
ミダゾールと１４．０．の５（）％水素化ナトリウムの
混合物を室温で４８時間攪拌することによって調製）に
加えた。生じた混合物を蒸気浴上で１４時間加熱したの
ち、蒸発乾固した。残留物を５００ｍｊ２のジクロロメ
タンと２５０ｂｌの水の間に分配した。有機層を２５０
１の水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濾
過した。炉液を蒸発乾固して、室温で放置すると、固化
する油として８５．４ｇの２（１０−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）デシル〕−ＩＨ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンを得た。 上記の生成物（８５，４ｇ）を１ｐの熱エタノール中に
溶解し、１７．０醜ｌのヒドラノンヒトラードを添加し
且つその混合物を穏やかな加熱下に２５分還流させた５
反応混合物を熱濾過した。集めた沈殿を順次３００ｍｎ
の熱塩酸、３００ａｊ！の熱水、次いで３００ｍ１の水
で洗浄した。先の炉液を蒸発乾固し、残留物を酸−水抽
出液（９００−〇）と合わせて沸とうするまで加熱した
。熱い開に混合物をｔｐ遇し、濾紙上の物質を３００ｍ
１の熱水で洗浄した。ｈ記のＪＰ液と洗浄水を合わせ、
沸とうするまで加熱し、活性炭で処理したのち濾過した
。生成したワックス状の残留物を３００ｃ膚ｌの塩化メ
チレンと２０１’）＠ｆの５Ｎ水酸化ナトリウムの間で
分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥したのち
濾過した。ｔＦＪ＠を蒸発乾固して、油状として３８．
Ｉｇの実施例の生成物を得た。 実施例１０ オー４ ４．０ｇの２−７ミノーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−プロピル１ベンズアミドと１５１のク
ロロぎ酸エチルの混合物を油浴中で！３５−１０５°Ｃ
で１，５時間加熱し、５０Ｉｌｅのエタ／−ル中に溶解
したのち濃縮した。残留物を１１１０ｕｊ！のエタノー
ル及び３．２ｇの水酸化カリウムと混合し、ｉ！ｌ Ｎ
Ｃ温度で３時間加熱したのち濃縮した。残留物を水中に
溶解し、酢酸によってｐＨ６〜７の酸性とした。白色の
沈殿を一過によって分離し、エタノールから再結晶した
。所望の生成物は１９７〜２００℃で溶融した。 この実施例の手順に従かい且つ適切なノアミン前駆体を
使用して、下記第５表に示すように実施例１１〜１７の
生成物を取得した。 実施例１８ 湾ン一 １．５３ｇの１１−■−イミダゾールー１−ペンタンア
ミン、１．６３ｇのイサト酸無水物及び１５論ｌのエタ
ノールの混合物を２０時間攪伸したのち濃縮した。粘稠
な残留物を１０１のクロロぎ酸エチルと混合して９５℃
の油浴中で１．５時間加熱した。混合物をエタノール中
に溶解し、再濃縮し、２．０ｇの水酸化カリウム及び５
０−１のエタノールと混合し、還流温度で３時間加熱し
た。 反応混合物を濃縮し、水中に溶解し、酢酸で処理してｐ
ｉ（を６〜７とした。不溶解物を濾過によって集め、エ
タノールから再結晶して所望の生成物、融点１６０〜１
６２℃、を得た。 イサト酸無水物と適切なジアミンを用いてこの実施例の
手順に従うときは、下記第６表に示すように、実施例１
９〜２３の生成物を取得した。 実施例２４ ＋７−−ど一ノア’＜− １，９，８ｇの５−クロロイサ）酸無水物、１゜３９ビ
のＩ Ｈ−−ｆミダゾール−１−ブタンアミン、及び２
０ｍｇのエタノールの混合物を室温で２０時間放置した
のち濃縮した。残留物と１０−１のクロロぎ酸エチルを
９０〜１０５℃で２時間加熱し、エタノール中に溶解し
たのち濃縮した。残留物、２．０ｇの水酸化カリウム及
び２５−２のエタノールの混合物を１１ｔＩＬ温度で３
時間加熱したのち濃縮した。水と酢酸を加えてｐＨを６
〜７とした。 濾過によって固体を分離し、エタノールから再結晶した
。生成物は２２０〜２２２℃で融解した。 ５−クロロイサト酸無水物と適当なジアミン前駆体を用
いて実施例２４の手順に従がうとさは、ｔｊＳ７表中に
記すような実施例２５〜３６の生成物を得た。 実施例３７ ５−クロロイサト酸無水物を４−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）−２−ブタンアミンと、実施例２４の手順
によって、反応させると、上記の化合物を得る。 ’、に７ａ例３８ カー４？！ヱ 実施例２４の手順によって５−フルオロイサト酸無水物
と１１１−イミダゾール−１−ブタンアミンを反応させ
るときは、この化合物を得る。 実施例３９ ゾリンジオン 実施例２４の手順において５−７トキシイサトｆＩＩｌ
無水物を５−クロロイサト酸無水物の代りに使用すると
、この化合物を得る。 実施例４０ リンジ第２− １．３９ＨのＩ Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン
、１．９８．の４−クロロイサト酸無水物及Ｃ／２０ｍ
ｊ！のエタノールの混合物を室温″？２０時間攪間抜た
のち濃縮した。残留物と１０ｓｊ！のクロロぎ酸エチル
を９０〜１０５℃で２時間加熱し、エタノール中に溶解
したのち濃縮した。残留物、２５ｓｊ！のエタノール及
び２．０ｇの水酸化カリウムを還流温度で３時間加熱し
、濃縮し、水と酢酸で処理して９Ｈを６〜７とした。濾
過ｉこよって固体物質を分離し、エタノールから再結晶
して所望の生成物、融点１９６〜１９８℃、を得ｔこ。 第８表中に示すような実施例４１〜５４の生成物を取得
するために、適当なイサト酸無水物とジアミンを用いて
、上記の実施例の手順に従った。 実施例５５ 実施例４０の手順において４−クロロイサト酸無水物の
代りに５−トリフルオロメチルイサト酸無水物を用いる
ときは、上記の化合物を取得する。 実施例５６ １．２５ＨのＩＨ−１，２，４−トリ７ゾールー１−プ
ロパンアミン、１．６３ｇのイサト酸無水物及び２５曽
ｉのエタノールの混合物を室温で２０時間抜件したのち
濃縮した。残留物と１０ｍｊ！のクロロぎ酸エチルを９
０〜１０５℃で２時間加熱し、エタノール中に溶解した
のち濃縮した６反応混合物を還流温度で２５ｍ１のエタ
ノール及び２．０ｇの水酸化カリウムと共に３時間加熱
し、濃縮したのち、水と酢酸で処理してｐＨを６〜７と
した。濾過によって所望の生成物を取得した。 実施例５７ ンシオン ２．０ｇの３−（４−（Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−ブチル】−６−ニトロ−２，４−（ＩＨ。 ３Ｈ）−キナゾリンジオン、１．ｏ、、の１θ％、ＩＲ
Ｘ上パラジウム触媒及び２００＋ｓｊ！のエタノールの
混合物を４５ボンドの水素圧力下に水素の吸収が完了す
るまでパール水素化装置中で振とうした。 反応混合物を沸とうするまで加熱したのち、触媒を炉別
した。エタノール性の溶液を低容量まで濃縮したのち、
濾過によって所望の生成物を回収した。 実施例５８ ２．１２．の４−クロロ−Ｎ−ノチルイサト酸無水物、
１．３９．の３−（ＩＨ−イミグゾールー１−イル）−
２−メチルプロパンアミン及び２０ａｒｅのエタノール
の混合物を室温において２０時間攪拌したのち濃縮した
。クロロぎ酸エチル（１０ｍｌ＞を加え、混合物を９０
〜１０５℃の油浴中で２時間加熱し、エタ／−ル中に溶
解したのち濃縮した。エタノール（２５論ｅ）と２．０
ｇの水酸化カリウムを加え、混合物を還流下に３時間加
熱したのち濃縮した。水を加え且つ酢酸の添加によって
ｐＨを６〜°７に調節した。生成物を塩化メチレン中に
抽出した。濃縮と酢酸エチルからの再結晶は所望の生成
物、融点２０６〜２０９℃、を与えた。 実施例５９ Ｌ夫と右Ｌη Ｎ−エチルイサト醍無水物を実施例５８の手順によって
ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンと反応させる
ときは、上記の化合物、融、α１１０〜１１２℃、を得
る。 実施例６０ １．６３ｇのイサト酸無水物、１．３９ｇのＩ Ｈ−イ
ミグゾール−１−ブタンアミン及び２５ｕｌのエタノー
ルの混合物を室温で２２時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解して
冷却した。所望の生成物を濾過によって単離した、融点
９１〜９３℃。 この実施例の手順に従かい適当なイサト酸無水物誘導体
を使用して、第９表中に示すような実施例６１〜６６の
生成物を得た。 実施例６７ ８．１５ｇのイサト酸無水物、６．７−！の３−（ＩＦ
（−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパンア
ミン及び４０ｍｊ！のツメチルスルホキシドの混合物を
室温で２０時間攪拌したのち、１００ｕｌの水、２５論
ｉのＩＮ水酸化ナトリウム及び３００ｎｊ！の塩化メチ
レンによって処理した。各層を分離し、有機層を水洗し
、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮した。粘稠な
残留物をエーテルと共に磨砕して所望の生成物を沈殿さ
せた、融点１１６〜１１９℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なイサト酸無水物を
使用して、下記１１０５に示すような実施例６８〜７１
の生成物を得た。 実施例７２ ２．９３ｇのイサト酸無水物、２．５０ＨのＩＨ−イミ
グゾール−１−プロパンアミン及び３０ｖ１７！のトル
エンの混合物を９０℃で４５分間加熱したのち、冷却し
た。トルエン層を傾瀉し、残留物を塩化メチレン中に溶
解し、希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄したのち、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。有磯層を濃縮して所望
の生成物、融５１″？、１０７〜１１０℃、を得た。 実施例７３ ７．９２ｇの５−クロａイ＋ト＊ｍ水物、５゜０ｇの１
１１−イミダゾール−１−プロパンアミン及び’７５Ｔ
ａｌのエタノールの混合物を室温で２０時間攪伸したの
ち濃縮した。残留物を濾紙−ヒでエタノールによって、
次いでエーテルで洗浄して、所望の生成物、融点１５５
〜１５７℃、を得た。 実施例７４ 、＝−ｍ−２≦゛７ ミ 町 ５−クロロイサト酸無水物を、実施例１４の手順によっ
て３−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−プロピルアミンと反応させると、この化合物、融点１
１６・〜１１８℃、を得た。 実施例７５ １艶と １５論ｉの水と４．１姶ｌの濃塩酸中の２．５８８の２
−７ミノーＮ−（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）ブチル１ベン７：７ミドの溶液を水浴中で攪拌した。 １０−ｌの水中の０．７２．の亜硝酸ナトリウムの溶液
を滴下し、その混合物を６０分間攪伸し且つ５醜ｌのＩ
ＯＮ水酸化ナトリウムで処理した。６０分後、酢酸を加
えてｐＨを６〜７とした。所望の生成物を炉別して真空
乾燥した、融点９６〜９８℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なベンズ７ミド講導
体を使用して、第１１表中に示すような実施例７５及び
７６の生成物を得た。 実施例７７ ３０−２の水と８．３−２の濃塩酸中の５．８６ｕ）２
−７ミ／−５−９ａｏ−Ｎ−ｉ３−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロピル】ベンズ７ミドの
溶液を水浴中で冷却し、１０−１の水中の１．４２ｇの
亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下した。混合物を攪拌し、
１０ｍｊ２のＩＯＮ水酸化ナトリウムで５０号間処理し
、５０分間攪伸したのち、ｐＨが６〜７となるまで酢酸
を加えた。 生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機層を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮した。エチルエ
ーテル中の処理は所望生成物の結晶、融点１００〜１０
２℃、を与えた。一部の試料を、塩酸塩、融点１８５〜
１８８℃、に転化させた。 この実施例の手順に従がい且つ適当なペンＸアミド誘導
体を用いて、第１２表中に示すような実施例７８〜８８
の生成物を取得した。 実施例８９ １．８９ｇの５−クロロイサト酸無水物、１゜９５ｇの
イミダゾール−１−オクタンアミン及び１０ｍｊ！のツ
メチルスルホキシドの混合物を室温で２０時間攪拌した
。水、塩化メチレン及び５翔２のＩＮ＊酸化ナトリウム
を加えて層分離させた。有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥したのち、濃縮して油状の残留物を得た。 この物質を１５ｍ１の水及び４．２ｍｌの濃塩酸と混合
し、水浴中で冷却しながら１０ｍｊ！の水中の０．７２
゜の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下した。混合物を１時
間攪件したのち、５＋ｓ１のＩＯＮ水酸化ナトリウムを
加えた。１時間後に反応混合物のｐＨを６−７に調節し
、所望の生成物を塩化メチレンで抽出した。この溶液を
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮しｒ：
、６エーテルと共に磨砕し、所望の生成物、融点４５℃
、を得た。エタノール性塩化水素とエーテルによる処理
によって塩酸塩を調製した、融点１４０〜１４２℃。 この実施例の手順に従がい且つ適当な中間体を用いて、
１１％１３表に示すような実施例９０〜９５の生成物を
得た。 実施例９６ イサト酸無水物を２−フェニル−Ｉ Ｈ−イミダゾール
−１−プロパンアミンと実施例２９の手順によって反応
させると上記の化合物を得る。 実施例９７ 実施例８９の手順によって５−フルオロイサトＰＲ無水
物をイミダゾール−１−ブタンアミンと反応させるとき
は、この化合物を得る。 実施例９８ 実施例８９の手順によって３−クロロイサ）ｆｆｆｌ無
水物をイミダゾール−１−ブタンアミンと反応させると
きは、上記の化合物を得る。 実施例９９ １．９９ｇの５−クロロイサトＩｌ！２無水物、２５ｍ
Ａのエタノール及び１．５７ｇのイミダゾール−１−ペ
ンタンフミンの混合物を室温で１８Ｉ］！間攪拌したの
も、濃縮した。残留物を１５ｍＡの水と４、Ｏｍｊ！の
濃塩酸中に溶解し、水浴中で冷却しなから１０−１の水
中の０．７２ｇの亜硝酸す） ＋７ウムの溶液を加えた
。１時間後に、５＠１の１ＯＮ水酸化ナトリウムを加え
、その混合物を１時間攪件した０次いで酢酸によってｐ
ｔ（を６〜７に調節した。混合物を塩化メチレンによっ
て抽出し、水洗後、濃縮した。残留する油を高圧液体ク
ロマトグラフィーによって精製し、シリカゾルカラム上
で酢酸エチルによって展開した。所望の生成物は８０〜
８２℃で融解した。塩酸塩をＥ４製した、融点２０６〜
２１０℃。 この実施例の手順に従かい且つ適切なアミンを使用して
、ｆＩＳ１４表中に示すような実施例１００〜１０２の
生成物を調製した。 実施例１０３ 実施例９９の手順によって５−メトキシイサト酸無水物
をイミダゾール−１−ブタンアミンと反応させるときは
上記の化合物を得る。 実施例１０４ 実施例９９の手順によって４−エチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−プロパンアミンをイサト酸無水物と反応させ
るときは、上記の化合物を得る。 実施例１０５ 実施例９９の手順によってイサト酸無水物を４−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）−２−ブタンアミンと反応
させるときはＦ記の化合物を得る。 実施例１０６ 実施例９９の手順によってイサト酸無水物を３−（ＩＨ
−イミダ−ゾール−１−イル） −３−７エ二ルプロパ
ンアミンと反応させるときは、この化合物を取得する。 実施例１０７ １．０ｇの３−（３−（Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−メチルプロピル１−６−二トロー１゜２．３
−ベンゾトリアノン−４（３Ｈ）−オン、２゜０ｇの炭
素上１０％パラジウム触媒及び２００ ｍｌのエタノー
ルの混合物を４５ボンドの水素圧力下にパール水素化！
１ｆｆｉ中で理論量の水素が吸収されるまで振とうした
０反応混合物を沸とうするまで加熱したのち、触媒を炉
別した。エタノール性溶液を低容量まで濃縮して所望の
生成物を得た。 実施例１０８ １．６３ｇのイサト酸無水物、１．３９ＨのＩＨ−イミ
ダゾール−１−ブタンアミン及び２５−１のエタノール
を室温で２２時間抜件した。反応混合物を濃縮し、残留
物を酢酸エチル中に溶解したのち、濃縮した。濾過によ
って所望め生成物を得た、融、Ｅ７９１〜９３℃。 この実施例の手順に従かい且つ適当なイサト酸無水物誘
導体を用いて、第１５表に示すような実施例１０９〜１
１３の生成物を取得した。 実施例１１４ ンズアミーヒー ８．８５ｇの５−メチルイサト酸無水物、６゜７１の３
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロ
パンアミン及び４０ｒａｌのジメチルスルホキシドの混
合物を室温で２０時間攪伸したのち、１００１の水、２
５−！のＩＮ水酸化ナトリウム及び３００ｔｊ！の塩化
メチレンで処理した。層分離後に有Ｒ屑を水洗し、硫酸
マグネシウム上で乾燥したのち濃縮した。粘稠残留物を
エーテルと共に磨砕すると、半水和物として所望の生成
物が沈殿した、融点１２０〜１２２℃。 この実施例の手順に従って過当なイサトＲ無水物を用い
、第１６表中に示すような実施例１１５〜１１６の生成
物を得た。 実施例１１７ ２．９３ｇのイサト酸無水物、２．５０８のＩ Ｈ−イ
ミダソール−１−プロパンアミン及び３０１のトルエン
の混合物を９０℃で４５分間加熱したのち冷却した。ト
ルエン層を頭部し、残留物を塩化／チレン中に溶解し、
希水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄したのち、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。有８！層を濃縮して所望の生
成物、融７α１０７〜１１０℃、を得た。 実施例１１８ ９．６８ｇの５−ブロモイサト＃ｌ無水物、５゜０ｇの
Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−プロパンアミン及び７５＋
ｏｌのエフフールの混合物を室温てｈ２０時間攪拌した
のち、濃縮した。残留物を濾紙１ユでエタノール及びエ
ーテルで洗浄し−ζ所望の生成物、融点１５４〜１５６
°Ｃ１を得た。 実施例１１９ 実施例１１８の手順によって５−メチルイサト酸無水物
を３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミン
と反応させて、上記の化合物、融点１２８〜１３０’Ｃ
，を得た。 実施例１２０ 実施例１１８の手順により５−クロロイサト酸無水物を
ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンと反応させて
上記の化合物、融点１５５〜１５７℃、を得た。 実施例１２１ 、ｒ ７ ；−１’ 実施例１１８の手順により５−クロロイサト酸無水物を
３−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾールー１−イル）プ
ロパンアミンと反応させて、この化合物、融点１１６〜
１１８°Ｃ１を得た。 実施例１２２ ２、 ４４ｇノ２−７ ミ／−Ｎ−［３−（Ｉ Ｉｌｌ
ミグゾール−１−イル）プロピル［ベンズアミドと５１
のオルトぎ酸トリエチルの混合物を１００〜１２０℃の
油浴中で２時間加熱したのち濃縮した。残留物を酢酸エ
チルから再結晶して、所望の塩基生成物、融点１３８〜
１４０℃、を得た。塩基のエタ／−ル性塩酸による処理
は、二塩酸塩、融点２４０〜２４５℃、を与えた。 この実施例に従かい且つ適当なベンズアミドを用いて、
下記第１７表に示すような実施例１２３〜１３１の生成
物を得た。 実施例１３２ ３．２５ｇのイサ）ｐＨ無水物、２．７Ｂ、の３−（Ｉ
Ｉ（−イミダゾール−１−イル）ブタンアミン及び４０
ｍｅのエタノールの混合物を室温で２０時間攪押したの
ち濃縮した。残留物と１０ｓｊ２のオルトぎ酸トリエチ
ルを９５〜１１５℃で３時間加熱したのち、濃縮して、
油として所望の生成物を得た。 油状の生成物をエタノール中の１モル当量の７マル酸で
処理して結晶状の７マル酸塩、融点１５６〜１５８℃、
を得た。 塩基をエタノール性塩酸で処理して、二塩酸塩を得た。 この実施例の手順に従がい、適当なジアミン中間体を用
いて、ｒｌＳｌ ８１中に示すような実施例１３３〜１
３７の生成物を得た。 実施例１３８ １．９８ｇの５−クロロイサト酸無水物、１゜２５ビの
イミダゾール−３−プロパンアミン及び２０ｍ１のエタ
ノールの混合物を室温で２０時間攪拌したのち濃縮した
。オルトぎ酸Ｆリエチル５ｍｇを加え、その反応混合物
を油浴中で１１０〜１２２℃で３時間加熱した。混合物
を濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して所望の生
成物、融点１９２〜１９４℃、を得た。 エタノール性塩酸による上記の生成物の処理は二塩酸塩
を与える。 適当なノアミンを用いて上記の手順に従うときは、第１
９表中に示すような実施例１３９〜１４８の化合物を得
る。 実施例１４９ １．３９ｇのイミダゾール−４−ブタンアミン、１．９
８どの４−クロロイサト酸無水物及び２５ｉのエタノー
ルの混合物を室温で２０時間抜件したのち濃縮した。残
留物と５ｉのオルトぎ酸トリエチルを１００〜１２５℃
の油浴中で二（時開加熱したのち濃縮した。混合物をエ
ーテルによって処理して所望の生成物、融点１２３〜１
２５°Ｃ１をイ！した。 １この化合物をエタノール性塩酸で処理して二塩酸塩、
融点２２３〜２２８℃、を得た。 適当なイサト醗講導体を代りに使用して実施例１４９の
手順に従かうことによって、ｔＩＳ２０表中に示すよう
な実施例１５０〜１５３の生成物を取得する。 実施例１５４ シリノン ３．３７ｇの２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−１３−（１
１−１−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル１ベンズアミド、５ｍｌのオルトぎ酸トリエチル及び
１０ｕｇのエタノールの混合物を還流温度で２０時間加
熱した。反応混合物を濃縮し、エーテルと共に磨砕した
のち、酢酸エチルと共に煮沸した。不溶解物を炉別した
、融、α１５９〜１Ｇ２℃。 実施例１５５ キナゾリノン −の化合物、融点１２０〜１２２℃、は実施例１５６の
手順によって２−アミ／−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−メチルプロピル１−５−メチル
ベンズアミドをオルトぎ酸トリエチルによって処理する
ことにより生成する。 実施例１５６ １００．０ｇの１．１０−ノブロモデカンと５０゜ＯＢ
のＩＨ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン、
５００１ＩＩｌのＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド中のカ
リウム塩、の混合物を蒸気浴上で８時間加熱し且つ攪拌
した。反応混合物を熱い開に活性炭を用いて透明化した
のち、濾過した。濾紙上の物質を１００醜２のＮ、Ｎ−
ツメチルホルムアミド洗浄した．炉液と洗浄液を合わせ
て蒸発乾固した。 残留物を１００ｍｊ！のヘキサンと共に磨砕した。 不溶解物を集め、５０ｗｆｆｉのヘキサンで洗浄したの
ち風乾して、８１，Ｏｇの２−（１０−ブロモデシル）
−ＩＨ−イソインドール−１．３（２Ｈ）−ジオンを得
た。 ９９、０．の２−（１０−ブロモデシル）−１Ｈ−イソ
インドール−１．３（２Ｈ）−ジオン（上記のようにし
て調製）を３００＠ｉの温Ｎ．Ｎーツメチルホルムアミ
ド中で攪・沖することによって溶解した。この’ｔｆｉ
ｆ（ｋをＩ Ｈ−イミダゾール、ナトリウム塩の攪拌
溶液（５００＠ｉのＮ，Ｎ−ツメチルホルムアミド中で
２０ｇのイミダゾールと１４．０ｇの５０％水素化ナト
リワムの混合物を室温で４８時間攪＋′１゛することに
よってｉｉｌ！ｌ ’Ｊｌ ）に加えた。生じた混合物
を蒸気浴上で１４時間加熱したのち、蒸発乾固した。残
留物を５００ｗｊのノクロロメクンと２５０＋ｓｇの水
の開で分配させた。有へ層を２、’） （ｌ Ｉ！ＩＱ
の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濾過
した。炉液を蒸発乾固して、室温で放置すると固化する
油として、８５．４ｇの２−１１０−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１ーイル）デシル１−ＩＨ−インインドール−１
．３（２＋（）−ジオンを得た。 −１−記の生成場（８５．４ｇ）を１２の熱エタノール
中に溶解し、１７，Ｏｍｊ！のヒドラジンヒトラードを
加え、その混合物を還流下に２５時間加熱し，た。反応
混合物を熱が過しだ。集めた沈殿を、順次、３００＋ｎ
Ｎの熱塩酸、３００１の熱水、次ぃで３００＠ｉの水で
洗浄した。先の炉液を蒸発乾固して得た残留物を酸−水
抽出物（９００ｍ４）と混合して、沸とうするまで加熱
した。混合物を熱濾過し、濾紙上の物質を３００ｍｊ！
の熱水で洗浄した．上記の炉液と洗浄水を合わせ、沸と
うするまで加熱し、活性炭で処理したのち濾過しｔこ。 炉液を真空丁番こ蒸発乾固した。生成したワックス状の
残留物を３００鎗２の塩化メチレンと２００輸ｔの５Ｎ
＊酸化ナトリウムとの間で分配した．有８１層を硫酸マ
グネジ９ム上で乾燥したのち、濾過した．炉液を真空下
に蒸発乾固して、油として３８、１ｇの１０−（ＩＨ−
イミダゾール−１−イル）オクチルアミンを得た。 ４、４７ｇの上記の油、２０ｍｇのツメチルスルホキシ
ド及び３．９６ｇの５−クロロイサト酸無水物を室温で
２０時間攪押した．反応混合物を４０ｍｌの水、１０鵠
ｌのＩＮ水酸化ナトリワム及び１００＋ａｌの塩化メチ
レンで処理したのち、各層を分離した。有８１層を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮した。 上記の粗生成物、２０ｍ１のエタノール及び１（ＩＪの
オルトぎ酸トリエチルを還流温度で２０時間加熱したの
ち濃縮して、油として所望の生成物を得た。 実施例１５７ キナゾリノン ２．７９ｇの２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブａビル］ベンズアミド
、５ｍｌのオルトぎ酸トリメチル及び１０ｍｊ！のエタ
ノールを還流温度で２４時間加熱した。生じた溶液を濃
縮し、残留物をエーテルと共に磨砕して固体を得た。エ
ーテルを頭部し、固体を酢酸エチル中に溶解し、それを
放置した。沈殿を集めて、黄褐色結晶として６５０ｍｇ
の所望の生成物を得た、融、α１９０〜１９２℃。 実施例１５８ 支−クロロー２−エチル−３−３−１−ｉ−Ｌ−仁辷ｆ
Ｌ二乞二り二（Ｌ欣コリ銀すニ↓ｇ二九±ツ１黒−乙と ２．７９ｇの２−７ミノー５−クロロ−Ｎ−［３−（１
１−１−イミダゾール−１−イル）プロピル１ベンズア
ミド、６−！のオルトぎ酸トリエチル及び１０曽ｐのエ
タノールの混合物を還流温度で２４時間加熱した。生じ
た溶液を濃縮し、残留物をエーテルと共に磨砕して、ゴ
ム状の白色固体を得た。 この固体を酢酸エチルから再結晶して黄褐色結晶状の７
８０ｍｇの生成物を得た、融点１４７〜１４９℃。 実施例１５９ ３．０３ｇの２−７ミノーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）−２−メチルプロピル１−０５−ニト
ロベン：Ｘニアミド及び１０１．ａｌのオルトぎ酸トリ
エチルの混合物をａ流下に２０時間加熱して上記の化合
物を得た。 実施例１６０ ６−アミノ−３−１３−（Ｉ Ｈ−イミダゾールーヲ＝
−ンつ一す−住 １．７ｇの３−４３−（Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−メチルプロピル１−６−二トロー４（３１（
）−キナゾリノン、２．ｏｇの１０％炭素上バラノウム
触媒及び２００ｍ１のエタノールの混合物を４５ポンド
の水素圧力下に水素の吸収が完了するまでパール水素化
！！置中で振とうする０反応混合物を沸とうするまで加
熱し、触媒を）Ｆ１別する。エタノール性溶液を低容址
まで濃縮して、濾過によって所望の生成物を取り出す。 ネデ許出願人 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 「−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −ＣｎＨ＿２ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２−ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基であ
り、ここでｎは２〜１０の整数であり； Ｒは水素、酸素又は１〜４炭素原子を有するアルキルで
あり； ＺはＣ又はＮであり；且つ ＺがＮであるときは、■は＝であり且つＲ置換基は存在
せず； ＺがＣであり且つＲが酸素であるときは、■は−であり
；且つ ＺがＣであり且つＲがアルキルであるときは■は＝であ
り； Ｒ＿６は水素又は１〜４炭素原子を有するアルキルであ
り； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一であるか又は異なるものであり
且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭素
原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するアル
キル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択する
ことができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルから選択することがで
き；且つ ＸはＣＨ又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から成
るグループから選択した化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −ＣｎＨ＿２ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２−ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基であ
り、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものであり且つ水素
、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭素原子を有
するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するアルキル、ニ
トロ及びアミノから成るグループから選択することがで
き；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルとすることができる、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から成
るグループから選択した特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −ＣｎＨ＿２ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２−ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基であ
り、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、ニトロ、アミノ及び１〜４
炭素原子を有するアルキルから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＸはＣＨ又はＮであり且つＲ＿４は水素
、１〜４炭素原子を有するアルキル又はフェニルである
、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から成
るグループから選択した特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中で：Ａは式： −ＣｎＨ＿２ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２−ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基であ
り、ここでｎは２〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものであり且つ水素
、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭素原子を有
するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するアルキル、ニ
トロ及びアミノから成るグループから選択することがで
き；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであリ且つＸはＣＨ又
はＮである、 を有する化合物又は製薬学的に許容できるその塩から成
るグループから選択した特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は−ＣＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−の二価の基であり、
ここでｎは２〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルから選択することがで
き；且つＸはＣＨ又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から選
択した化合物を内部的に投与することを特徴とする、哺
乳動物中のトロンボキサンシンセターゼ酵素の抑制方法
。 ６、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２−
又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基であ
り、ここでｎは２〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルから選択することがで
き且つＸはＣＨ又はＮである、を有する化合物及び製薬
学的に許容できるその塩から選択した化合物を内部的に
投与することを特徴とする、該哺乳動物における上昇し
た血圧を低下させるための方法。 ７、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式：▲数式
、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基で
あり、ここでｎは２〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子のアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり、且つＸはＣＨ
又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から選
択した化合物を内部的に投与することを特徴とする、該
哺乳動物におけるトロンボキサンＡ＿２／プロスタサイ
クリンの不均衡によつて特徴的な疾病の治療方法。 ８、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式：▲数式
、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基で
あり、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子のアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり、且つＸはＣＨ
又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から選
択した化合物を内部的に投与することを特徴とする、該
哺乳動物におけるトロンボキサンシンセターゼ酵素の抑
制のための方法。 ９、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式：▲数式
、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基で
あり、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子のアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり且つＸはＣＨ又
はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から成
るグループから選択した化合物を内部的に投与すること
を特徴とする該哺乳動物における上昇した血圧を低下さ
せるための方法。 １０、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基で
あり、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒは水素又は１〜４炭素原子のアルキルであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり、且つＸはＣＨ
又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から選
択した化合物を内部的に投与することを特徴とする該哺
乳動物におけるトロンボキサンＡ＿２とプロスタサイク
リンの不均衡によつて特徴的な疾病の治療方法。 １１、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基で
あり、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり、且つＸはＣＨ
又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から選
択した化合物を内部的に投与することを特徴とする、該
哺乳動物におけるトロンボキサンシンセターゼ酵素の抑
制のための方法。 １２、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基で
あり、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり、且つＸはＣＨ
又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から成
るグループから選択した化合物を内部的に投与すること
を特徴とする、該哺乳動物における上昇した血圧を低下
させるための方法。 １３、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基であ
り、ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり、且つＸはＣＨ
又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から選
択した化合物を内部的に投与することを特徴とする該哺
乳動物におけるトロンボキサンＡ＿２とプロスタサイク
リンの不均衡によつて特徴的な脈管系疾患の治療方法。 １４、哺乳動物に対して薬理学的に有効な量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡは式： −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は−ＣＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−の二価の基であり、
ここでｎは３〜１０の整数であり； Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができ；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり、且つＸはＣＨ
又はＮである、 を有する化合物及び製薬学的に許容できるその塩から選
択した化合物を内部的に投与することを特徴とする、該
哺乳動物における虚血性心疾患、一過性虚血発作、血栓
症及び片頭病から成るグループから選択したプロスタグ
ランジン関連脈管系疾患の治療方法。 １５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中で、Ｒは水素又は１〜４炭素原子を有するアルキル
であり；且つ Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとすることがで
き且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１〜４炭
素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有するア
ルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから選択す
ることができる、 の置換したイサト酸無水物と式： Ｈ＿２Ｎ−Ａ−ヘテロアリール 式中でＡは式 −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は−ＣＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−の二価の基であり、
ここでｎは２〜１０の整数であり；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり且つＸはＣＨ又
はＮである、 の複素環式アルキルアミンを、不活性溶剤中で常温にお
いて約１〜２４時間反応させることによつて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間体を与え且つ該中間体をクロロぎ酸エチルによつ
て加熱下に数時間処理して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の更なる中間体を取得し、該更なる中間体を還流温度に
おいて数時間にわたりエタノール性水酸化カリウムと共
に加熱し、その反応混合物を濃縮し且つその濃縮物を水
性の酸によりｐＨ６〜７となるまで処理し、次いで生成
物を回収することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びヘテロアリールは前
記のとおりである、 の化合物及び製薬学的に許容できるその塩の製造方法。 １６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとするこ
とができ且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１
〜４炭素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有
するアルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから
選択することができる、 の置換したイサト酸無水物と式： Ｈ＿２Ｎ−Ａ−ヘテロアリール 式中でＡは式 −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は−ＣＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−の二価の基であり、
ここでｎは３〜１０の整数であり；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＲ＿３及びＲ＿４は水素、１〜４炭素原
子を有するアルキル又はフェニルであり且つＸはＣＨ又
はＮである、 の複素環式アルカンアミンを、不活性溶剤中で常温又は
還流温度において反応させることによって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間体を与え、該中間体を約９０乃至約１３０℃の温
度で加熱することによつてオルトエステルで処理し且つ
所望の生成物を回収することを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４炭素原子を有するア
ルキルであり且つＲ＿１、Ｒ＿２、Ａ及びヘテロアリー
ルは前記のとおりである、 の化合物及び製薬学的に許容できるその塩の製造方法。 １７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものとするこ
とができ且つ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１
〜４炭素原子を有するアルコキシ、１〜４炭素原子を有
するアルキル、ニトロ及びアミノから成るグループから
選択することができる、 の置換したイサト酸無水物と式： Ｈ＿２Ｎ−Ａ−ヘテロアリール 式中でＡは −Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
−又は▲数式、化学式、表等があります▼の二価の基で
あり、ここでｎは３〜１０の整数であり；且つ ヘテロアリールは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、ここでＸはＣＨ又はＮであり且つＲ＿３及びＲ
＿４は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル又はフェ
ニルでる、 の複素環式アルカンアミンを、不活性溶剤中で常温又は
還流温度において反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間体を与え、該中間体アミドを希塩酸中で０〜３０
℃の好適温度において亜硝酸ナトリウムで処理し、次い
で混合物を希水酸化ナトリウムで中和したのち、所望の
生成物を回収することを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びヘテロアリールは前記の
とおりである、 の化合物及び製薬学的に許容できるその塩の製造方法。
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|---|---|---|---|
| EP87107907A EP0293500A1 (en) | 1987-06-01 | 1987-06-01 | 3-heteroalkyl-2,4.quinzaoline-diones |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPS63316778A (ja) |
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