JPH02286698A - テイコプラニンのアグリコン及びプソイドアグリコンのｏ↑５↑６―アルキル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はティコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）誘
導体の新規な群、その製造方法及び製薬学的活性物質と
してのその用途に関する。

本発明のティコプラニン誘導体は次の式によって表わさ
れる二 はれるペテロ原子１〜３個を含む５〜１０員の飽和、一
部飽和または芳香族複素環式環を表わし、該環は環炭素
においてオギソ、クロロ、ブロモ及び（０１〜ｃ３）ア
ルキルから独立に選ばれる１〜３個の基で更に置換され
ていてもよく：式 ％式％］ の基、ここで、ＣＨ２単位の水素原子の１つはヒドロキ
シ（Ｃ１〜Ｃｔ）アルキル基で置換されていてもよく、
ｓ及びｔは上に定義したとおりであり、Ｕは１〜６の整
数を表わし、Ｒ目は水素、（０１〜Ｃ３）アルキル、（
ＣＨ２）ＳＮ　Ｈ２、（ＣＨ２）ＳＮ　Ｈ（Ｃ＋〜Ｃ２
）アルキル及び（ＣＨ２）ｓＮ　［（Ｃ＋〜Ｃ２）アル
キル］２から選ばれる基を表わし、ここで、Ｓは上に定
義したとおりであり、Ｒ１５は水素、（ＣＩ−Ｃ４）ア
ルキル、（ＣＨ２）ｓＣ○Ｏ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル及
び（Ｃ５〜ＣＳ）シクロアルキルを表わし： Ａ１はクロロまたは水素を表わし： Ｒは水素、（ｃ　ｌ”　ｃ　１□）アルキル、（Ｃ４〜
Ｃ７）シクロアルキル、シアノ（０１〜Ｃ３）アルキル
、　（ＣＨ２）ｑＯＯＣ（Ｃ□〜Ｃａ）アルキル；ここ
で、ｑｌ、２゜３及び４から選ばれる整数である；フェ
ニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わし、ここで、該フェ
ニル基はｏ−、ｍ−及び／またはｐ−位置において、（
Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、ブロモ、クロロ、ヨー
ド、（Ｃ０〜Ｃ４）アルコキシ及びフェニルから選ばれ
る１〜３個の基で随時置換されていてもよく； Ｒ６は水素、（Ｃ，−Ｃ□２）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７
）シクロアルキル、シアノ（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキル、　
（ＣＨｚ）ｒ　　ＯＯＣ（Ｃ，〜ｃａ）アルキル、ここ
で、ｒは１゜２．３及び４から選ばれる整数である、フ
ェニル（０１〜Ｃ６）アルキルを表わし、ここで、該フ
ェニル基はｏ−、ｍ−及び／またはｐ−位置において、
＜　ｃ　ｌ−Ｃ４）アルとは異なり、ｐはｌ乃至３間の
範囲であり、モしてＲ９はＯＨとは異なり；条件として
、Ｒ乃至Ｒ６間の１つが（ＣＨ２）ｎ　　ＯＯＣ−（Ｃ
＋〜Ｃａ）アルキルを表わす場合、他は水素を表わさな
ければならず； ＹはＯＲ１！を表わし、ここで、Ｈｌｌは水素、ハロ（
０１〜Ｃ１）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ＋〜Ｃ４）アル
キル（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキルまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルを表わし、該フェニル環は（Ｃ＋〜Ｃ３）
アルキル、（０１〜Ｃ３）アルコキシ、クロロ、ブロモ
及びヨードから選ばれる１〜３個の基で置換されていて
もよく：基 −（ＣＨ，）ｓ（Ｇｏ）ｔ−Ｒ”または−［（ＣＨ２）
ｓ（Ｃｏ）ｔＮＲ”］ｕＲ１６を表わし、ここで、これ
らの基は置換基Ａに対して上に定義したとおりであり、
或いはＹは基−ＮＲ’Ｒ”を表わし、ここで、Ｒ１は水
素、（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキル、ヒドロキシ（０２〜Ｃ４
）アルキル、ハロゲノキル、ニトロ、ブロモ、クロロ、
ヨード、（０１〜Ｃ４）アルコキシ及びフェニルから選
ばれる１〜３個の基で随時置換されていてもよ〈；或い
は Ｒ６は基［ＣＨＲ’（ＣＲ’Ｒ’）ｍＸ　ｌｎ−Ｒ”を
表わし、ここで、 Ｒ７及びＲ’は独立１：　Ｈ＊　タハ（Ｃｒ−Ｃａ）ア
ルキルを表わし； Ｒ９はＨ，（Ｃ，〜ＣＳ）アルキルまたはＯＨを表わし
； Ｒ１１１はＨｌ　（ｃ＋−ｃｓ）アルキル、Ｃ０ＯＲ”
、０Ｒ１１、Ｓ　ＲＩ　ｌ、Ｎ　Ｒｌ　ｌ、Ｒ１２また
はハロゲンを表わし： Ｒ１＋及びＲ１２は独立にＨまたは（Ｃ＋〜Ｃ８）アル
キルを表わし： ｍは０または１であり、ｍは０乃至６間からなる整数で
あり、そしてｐはｌ乃至６間からなる整数であり： ＸはＯ，ＮＨまたは結合であり、条件として、Ｘが０ま
たはＮＨである場合、ｎは０（Ｃ２〜Ｃａ）アルキル、
（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシ（０２〜Ｃ４）アルキル、ア
ミノ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル
アミノ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、ジ（ＣＩ−Ｃ４）アル
キルアミノ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルを表わし； Ｒ２は水素、（Ｃ，〜Ｃａ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ
２〜Ｃ４）アルキル、ハロゲノ（ＣＺ〜Ｃ４）アルキル
、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシ（ＣＺ〜Ｃ４）アルキル、
含窒素５〜６員の複素環式環、該環は不飽和、一部飽和
または完全に飽和されていてもよく、そしてＮ、Ｓ及び
Ｏから選ばれるヘテロ原子１〜３個を更に含んでいても
よく、環炭素の１〜３個は随時（０１〜Ｃ４）アルキル
置換基をもっていてもよく、そして窒素環の１つは随時
（ｃ　ｒ〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアル
キル、ハロゲンもしくは（ＣＩ−Ｃ４）アルキルで随時
置換されていてもよいフェニル、フェニル（０１〜Ｃ６
）アルキル、ピリジル、（Ｃ１〜ｃＪアルキルピリジノ
から選ばれる置換基Ｒ５をもっていてもよく、そして環
が完全に飽和されている場合、環員の２つは炭素原子１
〜３個のアルキレン鎖で随時架橋されていてもよく、該
メチレン基の１つは随時−ＮＨまたは−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル］で置換されていてもよい；またはＹは基
−ａｌｋ−Ｗを表わし、ここで、ｒａ　ｌ　ｋｌは炭素
原子１〜８個の直線状アルキレン鎖を表わし、該鎖は随
時（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１）
アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアミノ、カルボニル Ｃｔ）アルキルアミノカルボニル、ジ（　ｃ　ｒ〜Ｃ４
）アルキルアミノカルボニル、（０１〜Ｃ４）アルキル
カルボニル、フェニル（０１〜Ｃ，）アルコキシカルボ
ニル、フェニル（ｃ　ｌ−Ｃ　４）アルコキシカルボニ
ルから選ばれる置換基で置換されていてもよく、モして
Ｗはカルボキシ、（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル
、フェニル（　ｃ　Ｉ−　Ｃ　４）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、（Ｃ，〜Ｃｔ）アミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ。

〜Ｃ４）アミノカルボニル、ウレイド、グアニジノ、上
に定義した含窒素５〜６員の複素環式環を表わし；また
はＹは式−ＮＲ３Ｒ４の基を表わし、ここで、Ｒ３及び
Ｒ４は各々独立に水素、（Ｃ１〜Ｃａ）アルキル、ヒド
ロキシ（０２〜Ｃ，）アルキル及びハロゲノ（　Ｃ　２
〜Ｃ４）アルキルを表わすか、またはＲ４はフェニルメ
チルオキシカルボニルを表わし、そしてＲ３は水素を表
わし；或いはＲ１及びＲ２は隣接窒素原子と一緒になっ
て、飽和した５〜７員の複素環式環を表わし、該環は随
時環炭素において１個または２個の（Ｃ＋〜Ｃ４）アル
キル置換基をもっていてもよく、そして更に一Ｏ Ｓ−及び−ＮＲ’−から選ばれるペテロ基を含んでいて
もよく、ここで　Ｒ５は上に定義したとおりであり： 】９ Ｂは水素またはＮ−アセチル−βーＤー２デオキシー２
ーアミノグルコピラノシルを表わし； Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし；条
件として、Ｗが基−Ｎａ３Ｒ’、ウレイド、グアニジノ
または環窒素原子による結合を介してｒａｌｋＪと直接
結合した上に定義した如き含窒素５〜６員の複素環式環
を表わす場合、直線状アルキレンｒａｌｋＪ部分は少な
くとも２個の炭素原子でなければならないものとする、 並びにその製薬学的に許容し得る付加塩。

本明細書に用いた如き「アルキル」なる用語には、単独
であってもまたは他の置換基との組合せであっても、直
鎖状及び分枝鎖状の双方の炭化水素基が含まれる；更に
特定的には、［（Ｃ１〜Ｃａ）アルキル」は炭素原子１
〜６個の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素鎖、例
えばメチル、エチル、プロピル、■ーメチルエチル、ブ
チル、■メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペ
ンチル、■ーメチルブチル、２−メチルブチル、■ヘキ
シル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３Ｉ３−ジメチル
−１−ブチル、４−メチル−１−ペンチル及び３−メチ
ル−１−ペンチルを表わし；同様に、［（Ｃ１〜Ｃｔ）
アルキル」は炭素原子１〜４個の直鎖状または分校鎖状
炭化水素鎖、例えば上に例示した炭素原子１〜４個のア
ルキルを表わす。

「ハロゲン」または「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、
臭素及びヨウ素から選ばれる７１０ゲン原子を表わす。

本明細書に定義した如き「炭素原子１〜８個の直線状ア
ルキレン鎖」は炭素原子１，２。

３、４，５，６．７または８個の直鎖状アルキレン鎖で
ある。炭素原子１〜６個の直線状アルキレン鎖の典型的
な例は次のものである： ＣＨ。

ＣＨ２−ＣＨ２ ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２ ＣＨ　ｘ　−ＣＨ　２　−ＣＨ　２　−ＣＨ　２ＣＨ２
　ＣＨ２−Ｃｌ（２−ＣＨ２−ＣＬＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＬ−ＣＨ２−ＣＨｚ−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＨ２−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ　２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨｚ−
これらの直線状アルキレン鎖は随時上記の如き置換基を
もっていてもよい。

本発明によるｒＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子１
〜３個を更に含んでいてもよい含窒素５〜６員の複素環
式環」なる表現には不飽和、一部飽和及び完全に飽和し
た環系、例えばピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサ
シリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾ
イル、イミダゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル及びテトラゾリルが含まれ、方、「５〜１０員の
複素環式環」には、上記の基に加えて、上記の環のいず
れかの環縮合により誘導される多環式系並びに上記のへ
テロサイクルのいずれかを含むベンゾ融合した環系、例
えばベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル
、プリニル、イミダゾイル、インドリル、イソインドリ
ル、イントリジニル、キノリニル、インキノリニル、キ
ノシリニル、フテリジニル、等が含まれ、これらのもの
は、有効な位置、そして好ましくは環窒素によって、上
に定義した如き部分の他の部分に結合していてもよい。

また５〜ｌＯ員のへテロサイクルの上記定義には対応す
る（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、オキソ、クロロ及びブロモ
誘導体が含まれる。このタイプの好ましい基は１．３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドルー２
−イルである。該「含窒素５〜６員の複素環式環」にお
いて、１〜３個の環炭素は随時上に定義した如き（Ｃ＋
〜Ｃ４）アルキル置換基をもっていてもよい。環炭素が
飽和されている場合、このものは同時に２個の（ＣＩ−
Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい。上に定義し
た「含窒素５〜６員の複素環式環」が完全に飽和した環
である場合、またこの定義には炭素原子１〜３個のアル
キレン鎖で架橋された２個の環員を有する複素環弐ｍが
含まれ、ここで、メチレン基は随時基ＮＨ−または−Ｎ
−［（ｃｔ〜Ｃａ）アルキル］で置換されていてもよい
。該架橋した環の例は次のものである： ｌ−アザビシクロ［２，２，２］　オクタン、１゜４−
ジアザビシクロ［３，２，２］　ノナン、１アザビシク
ロ［２，２，１１へブタン、１−アザビシクロ［３，２
，１］　オクタン、８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クタン、３−アザビシクロ［３，，２，１１オクタン、
ｌ−アザビシクロ［３゜２．１］ノナン、９−アザビシ
クロ［３，３，１１ノナン、３，８−ジアザビシクロ［
３，２，１］オクタン、２−アザビシクロ［２，２，１
］へブタン、２−アザビシクロ［３，２，２１オクタン
、３−アザビシクロ［３，２，２］　ノナン。

「環炭素において随時１個乃至２個の（Ｃ８〜Ｃａ）ア
ルキル置換基をもっていてもよく、そして随時更に一〇
−−５−及び−ＮＲ’−から選ばれるヘテロ基を含んで
いてもよい飽和した５〜７員の複素環式環」なる表現に
は、例えば次の複素環式基が含まれる：モルホリニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピラ
ゾリジニル、ｌ、３−オキサゾリジニル、ｌ、３−チア
ゾリジニル及びヘキサヒドロアゼピニル、これらの基は
炭素骨格において１個または２個の（Ｃ８〜Ｃ４）アル
キル基で随時置換されていてもよい。

本発明に包含される４〜７員の飽和したまたは不飽和環
式ラクトン部分の例はジヒドロオキソフリル、テトラヒ
ドロオキソフリル、パーヒドロオキソピラニル、オキソ
オキセビル及びその互変体、そして殊に、次の式 の残基及びその互変体が含まれる。

本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ及びＲ＠が水素を表
わし、Ａ１がクロロを表わし、Ｙがヒドロキシを表わず
か、或いはＹは基−ＮＲ，’Ｒ２、但し、Ｒ１は水素ま
たは（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキルを表わし　Ｒ２は（ｃ　ｒ
〜Ｃ６）アルキル、上に定義した含窒素５〜６員の複素
環式環、ここで、環炭素の１〜３（！８は随時（Ｃ１〜
Ｃｔ）アルキル置換基をもっていてもよく、そして環窒
素の１個は随時（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ４〜ｃｙ
）シクロアルキル、フェニル及びピリジルから選ばれる
置換基Ｒ５をもっていてもよい；完全に飽和した含窒素
５〜６員の複素環式環、該環は更に窒素原子を含んでい
てもよく、そして環炭素の１〜３個は随時（Ｃ＋〜Ｃｔ
）アルキル置換基をもっていてもよく、環窒素の１個は
随時（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル置換基をもっていてもよく
、環員の２個は炭素原子１〜３個のアルキレン鎖によっ
て架橋されていてもよく、ここで、メチレン基の１つは
随時−ＮＨ−またはＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］で置
換されていてもよい；基−ａｌｋ−Ｗ、但し、ｒａｌｋ
Ｊは炭素原子１〜８個の直線状アルキレン鎖を表わし、
該鎖は随時（ｃ　ｒ〜Ｃ４）アルキル、カルボキシ、ア
ミノカルボニル、（０１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボ
ニル、ジ（ｃ　ｒ〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、
（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ３
〜Ｃ４）アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置
換されていてもよく、そしてＷはカルボキシ、（０１〜
Ｃ４）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（０１〜Ｃ
４）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アミノカルボ
ニル、グルコースアミノカルボニル、ウレイド、グアニ
ジノ、含窒素５〜６員の複素環式環を表わし、該環は不
飽和、一部飽和または完全に飽和されていてもよく、そ
して更にＮ、Ｓ及び０から選ばれるヘテロ原子１〜３個
を含んでいてもよく、ここで、環炭素の１〜３個は随時
（Ｃ１〜Ｃ１）アルキル置換基をもっていてもよく、そ
して環窒素の１つは随時（Ｃ＋〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ
４〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル及びピリジルから
選ばれる置換基Ｒ５をもっていてもよい；完全に飽和し
た含窒素５〜６員の複素環式環、該環は更に窒素原子を
含んでいてもよく、ここで、環炭素の１〜３個は随時（
Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキル置換基をもっていてもよく、環窒
素の１つは随時（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキルで表わされる置
換基Ｒ５をもっていてもよく、環員の２個は炭素原子１
〜３個のアルキレン鎖で架橋され、ここで、メチレン基
の１つは−Ｎ　Ｈ−またはＮ［（ＣＬ〜Ｃｔ）アルキル
〕で随時置換されていてもよい：或いは弐Ｎ　Ｒ３Ｒ’
の基を表わし、ここで　Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素
、（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４）
アルキル及びハロゲノ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルを表わす
か、またはＲ′はフェニルメチルオキシカルボニルを表
わし、そしてＲ３は水素を表わし：或いはＲ１及びＲ２
は隣接窒素原子と一緒になって、飽和した５〜７員の複
素環式環を表わし、該環は環炭素において、随時１個ま
たは２個の（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル置換基をもっていて
もよく、そして更に−０３−及び−ＮＲ５−から選ばれ
るヘテロ基を含んでいてもよく、ここで　Ｒ６は上に定
義したとおりであり； Ａは上に定義したとおりであり、モしてＢ及びＭは同時
に水素を表わすか、または同時に上に定義した糖部分を
表わす式Ｉの化合物によって表わされる。

本発明の更に好ましい化合物の群は、Ｒ及びＲ６が水素
を表わし、Ａ１がクロロを表わし、Ｙがヒドロキシまた
はＮＲ’Ｒ”、但し　Ｒ１は水素または（Ｃ＋〜Ｃ４）
アルギルを表わし　Ｒ２は完全に飽和した含窒素５〜６
員の複素環式環を表わし、該環は更に窒素原子を含んで
いてもよく、環炭素の１〜３個は随時（Ｃ＋〜Ｃｔ）ア
ルキル置換基をもっていてもよく、環窒素の１つは随時
（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキルで表わされる置換基Ｒ５をもっ
ていてもよく、環員の２個は炭素原子１〜３個のアルキ
レン鎖で架橋され、ここで、メチレン基の１つは随時−
ＮＨ−またはＮ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］で置換され
ていてもよく；基−ａｌｋ−Ｗを表わし、ここで、ａｌ
ｋは炭素原子１〜３個の直線状アルキレン鎖を表わし、
モしてＷは上記節に定義した完全に飽和した含窒素５〜
６員の複素環式環であり、Ｂ及びＭが同時に水素を表わ
すか、または同時に上に定義した糖部分を表わし、そし
てＡが上に定義した通りである式ｌの化合物によって表
わされる。

更に本発明の好ましい化合物の群は、Ｒ及びＲ６が水素
を表わし、Ａ１がクロロを表わし、Ｙがヒドロキシまた
はＮＲ’Ｒ２を表わし、ここで、該基が−ＨＮ　ＣＨ（
ＣＯＯＣＨｓＸＣＨ２）４を表わし、ここで、ｒａ　１
　ｋＪが２．３．４．５゜６．７または８単位の直線状
アルキレン鎖を表わし、モしてＷが−Ｎ　Ｈ２，−Ｎ　
ＨＣＨ３，−Ｎ　ＨＣｚＨい−Ｎ（ＣＨ３）２、　　Ｎ
（ＣｘＨｓ）ｘ及び−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ６）から選
ばれた基を表わし、Ｂ及びＭが同時に水素を表わすか、
または同時に上に定義した糖部分を表わし、そしてＡが
上に定義したとおりである式■の化合物によって表わさ
れる。

式Ｉの好ましい化合物の他の群は、置換基が上に定義し
たとおりの化合物であるが、但し、ＹがＨＮ　（ＣＨｇ
）Ｎ　（ＣＨ３）２を表わし、そしてＢ及びＭが水素を
表わすことは除外する。

本発明の好ましい化合物の他の群は、Ａによって表わさ
れた基及びＲ１６によって表わされた基が、ＹがＯＲ＋
　６に等しいために、同一である式■の化合物によって
表わされる。

上記式ＩにおいてＡに対する好ましい意味の例は次のも
のである： （ＣＳ〜ＣＳ）シクロアルキル、（ＣＳ−Ｃａ）シクロ
アルキル（ｃａ”ｃａ）アルキル、エポキシ（ＣＳ〜Ｃ
Ｏ）アルキル、ヒドロキシ（ＣＺ〜ｃ６）アルキル、（
ＣＩＮＣ４）アルコキシ（ＣＩ＝　Ｃ４）アルキル、テ
トラヒドロオキソフリル、ハロ（ＣＺ〜ＣＳ）アルキル
、シアノ（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキル、フェニル（０１〜Ｃ
３）アルキル；式％式％ 但し、Ｓは１，２．３または４の整数を表わし、ｔは０
または１を表わし、Ｒ１３はヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４
）アルコキシまたはモルホリニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、ピロリジル、インドリル、ジオキソインドリ
ル及びオキサゾリジニルから選ばれる５〜ＩＯ員の複素
環式環を表わす； の基または式 ％式％］ 但し、ＣＨ２単位の水素原子の１つはヒドロキシ（Ｃ＋
〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、ｓは２，
３または４を表わし、ｔは０またはｌを表わし、Ｕは１
．２゜３または４を表わし、Ｒ１４は水素、（０１〜Ｃ
３）アルキル、（ＣＨ２）ＳＮ　Ｈ２、（ＣＨｚ）ＳＮ
Ｈ（Ｃ１〜ＣＺ）アルキル、（ＣＨ２）ｓ−Ｎ［（Ｃ１
〜ＣＸ）アルキル］２、ここで、Ｓは２゜３または４を
表わし、モしてＲ”は（ＣＳ〜ａＳ）シクロアルキル、
（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキルまたは（ＣＨ２）　　ＣＯＯ（
Ｃｒ〜Ｃ３）アルキルを表わし、ここでＳは２，３また
は４を表わす。

Ａの意味に含まれる基（ＣＨ２）Ｓ（Ｃｏ）　ｔ−Ｒｌ
　３の特定の例は次のとおりである： （ＣＨｚ）ＣＯＯＨ −（ＣＨ２）２ｃＯＯＨ ＣＩ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）ＣＯＯＨＣＨ（ＣＨ２
ＣＨ２０Ｈ）ＣＯＯＨ Ａの意味に含まれる基［（ＣＨ２）ｓ（Ｃｏ）ｔＮＲ”
］ｕＲ”の特定の例は次のとおりである： （ＣＨ２）４ＮＨ２ （ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）ＮＨ２ （ＣＨ２）ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２ （ＣＨｚ）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２
ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ，）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）３ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ２０Ｈ）Ｃｏ　
ＮＨ（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｔＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ
Ｈ２（ＣＨ２）１　［Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２コ
２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ
２（ＣＨ２）　２　ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ００Ｃ
Ｈ３ＣＨ（ＣＨ２Ｃ，Ｈ２０Ｈ）ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯ
ＣＨ３ｃＨ（ｃｎｚｃＨ２ｏｎ）ｃｏＮｎ（ｃＨｚ）ｓ
Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ｚｃＯＮＨｚ本発明の化合物は酸付
加塩を形成することができ、一方、またＹがヒドロキシ
である化合物は塩基付加塩を形成することができる。Ｙ
がヒドロキシであり、そしてＲ′及びＲ′６の少なくと
も１つが水素である場合、「非−塩」型に加えて、「分
子内塩」が可能である。この場合、特記せぬ限り、非−
塩及び分子内塩型の双方が本発明の化合物に関する場合
に包含される。

本発明の化合物の好ましい付加塩は製薬学的に許容し得
る酸及び／または塩基付加塩である。

「製薬学的に許容し得る酸及び／または塩基付加塩」な
る用語によって、生物学的、製造及び生成の観点から、
製薬学的実施並びに動物生長促進における用途に適合す
る酸及び／または塩基による塩を意図する。

式Ｉの化合物の典型的且つ適当な酸付加塩には有機酸及
び無機酸の双方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク
酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイン酸、粘液酸
、グルタミン酸、カンフル酸、グルタル酸、グリコール
酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン、ステアリン酸、サリ
チル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルポン酸、ソル
ビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸等による標準
反応によって生ずる塩が含まれる。

塩を生成する塩基の典型的な例には次のものが含まれる
：アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム、カリウムまたはカルシウム：アン
モニア及び有機脂肪族、脂環式または芳香族アミン、例
えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン
、ジエチルアミン、ピリジン、ピペリジン及びピコリン
。

本発明の遊離アミノまたは非−塩化合物の対応する付加
塩への転化及びその逆、即ち、本発明の化合物の付加塩
の非−塩または遊離アミノ型への転化は通常の技術範囲
内であり、そして本発明に包含される。

例えば式■の化合物を、その非−塩型を水性溶媒に溶解
し、そして選んだ酸または塩基のややモル過剰量を加え
ることにより、対応する酸または塩基付加塩に転化する
ことができる。次に生ずる溶液または懸濁液を凍結乾燥
し、所望の塩を回収する。ある場合には、凍結乾燥の代
りに、有機溶媒で抽出し、分離した有機相を歩容量に濃
縮し、非溶媒を加えて沈殿させることによって、目的の
塩を回収することができる。非−塩型が溶解する有機溶
媒に目的の塩が不溶性である場合、選んだ酸または塩基
の化学量論的量またはややモル過剰量の添加後、非−塩
型の有機溶液から濾過によって塩を回収する。

非−塩型は水性溶媒に溶解した対応する酸または塩基塩
から、非−塩型を遊離させるために中和することによっ
て製造することができる。次にこの非−塩型を例えば有
機溶媒で抽出して回収するか、または選んだ酸もしくは
塩基を加え、上記の如く処理して、他の塩基または酸付
加塩に転化する。

中和に続いて脱塩を必要とする場合、普通の脱塩法を用
いることができる。例えば調節された細孔径のポリデキ
ストラン樹脂（例えばＳ　ｅｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ２０）
またはシラン化したシリカゲルにおけるカラムクロマト
グラフィーを有利に用いることができる。望ましくない
塩を水溶液で溶離した後、水及び有極性または非極性有
機溶媒の混合物の直線勾配溶離法または段階勾配溶離法
を用いて、例えばアセトニトリル／水の５０　：　５０
からアセトニトリル約１００％までを用いて所望の生成
物を溶離する。

当該分野において公知の如く、有利な精製法として、製
薬学的に許容し得る酸（塩基）による塩生成法を用いる
ことができる。生成させ、そして単離した後、式Ｉの化
合物の塩型を対応する非−塩または製薬学的に許容し得
る塩に転化することができる。ある場合には、式１の化
合物の酸付加塩は水及び親水性溶媒により可溶性であり
、そして化学的に安定性が増加する。しかしながら、式
Ｉの化合物及びその塩の特性の類似にかんがみて、式Ｉ
の化合物の生理学的活性に関する場合に、本明細書に述
べたことがまた製薬学的に許容し得る塩に適用され、そ
してまたその逆も可能である。

本発明の化合物は主にグラム陽性バクテリアに対して抗
微生物活性（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ）を有し、抗生物質的活性物質として用いること
ができる。新規な抗生物質には、活性物質を加えること
によって、作用の与えられた抗微生物スペクトノ呟改善
された効力または作用の選択性、製薬学的組成物比おけ
る良好な調製物化しやすさ、与えられた投与径路を通し
て良好な吸収、最適代謝及び分泌速度またはパターン、
等により、健康注意及び−殻内な福祉を改善するために
入手し得る治療手段を広げるための要求が常にある。

ティコプラニンはアクチノプラネス・テイコミセテイカ
ス（Ａ　ｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｔｅｉｃｈｏｍｙｃ
ｅｔｉｃｕｓ）ＡＴＣＣ３１１０１を培養して得られる
複合抗生物質であり、米国特許第４２３９７５１号に記
載されている；ティコプラニンＡ２の単一の大部分の成
分及びこのものを得るための方法はまた公知である［ポ
ルシイ−（Ａ　、　Ｂ　ｏｒｇｈｉ）等、ジャーナル・
オブ・アンティビオティクス（Ｊ　、Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ）、３７．６１５−６２０　（１９８４）；バー
ナ（Ｃ、Ｔ　、−Ｂａｒｎａ）等、ジャーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、）、１０６．４８９５−４９０２
　（１９８４）参照］。これらの成分は式１において上
に示した普通のへブタペプチド核を有することに特徴が
ある。またこの核は普通のものであり、本明細書に述べ
たティコプラニン誘導体の全ての特徴である。更に詳細
には、上記のティコプラニン成分は、Ｙがヒドロキシを
表わし、Ｒ及びＲ５が水素を表わし、Ａ’がクロロを表
わし、Ａが−Ｎ［（Ｃ＋Ｏ〜Ｃ＋＋）−脂肪族アシル］
−β−Ｄ−２デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル
を表わし、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ２
−アミノグルコピラノシルを表わし、そしてＭがα−Ｄ
−マンノピラノシルを表わす上記式■によって表わされ
る。

簡単のために、本明細書において、上に示した糖部分を
示したティコプラニン誘導体の「典型的な糖」として示
し、かくして、ＢまたはＭは個々に上記の糖部分を表わ
すものとする。

ティコプラニンＡ２成分１において、［（Ｃ’＋。

〜Ｃ１１）−脂肪族アシル］置換基は４−Ｚ−デセノイ
ルを表わし、ティコプラニンＡ２成分２においては、８
−メチル−ノナノイルを表わし、ティコプラニンＡ２成
分３においては、デカノイルを表わし、ティコプラニン
Ａ２成分４においては、８−メチルデカノイルを表わし
、ティコプラニンＡ２成分５においては、９−メチルデ
カノイルを表わす。

ティコプラニン族において、全ての糖部分は、存在する
場合、０−グリコシド結合を介してティコプラニン核に
結合する。

ティコプラニンアグリコン（即ち、Ｙがヒドロキシを表
わし、Ｒ及びＲ６が水素を表わし、Ａ。

Ｂ及びＭが水素を表わし、モしてＡ１がり四日を表わす
）及びティコプラニンプソイドアグリコン（Ｙがヒドロ
キシを表わし、Ｒ及びＲ６が水素であり、Ａ、Ｂ及びＭ
が上記の典を的な糖であるか、または水素であり、但し
、Ａ、Ｂ及びＭは全てが同時に水素ではない）はマラバ
ルバ（Ａ　、　Ｍ　ａｌａｂａｒｂａ）等によって、Ｊ
　、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３７　、９８８　（１
９８４）　３９．１４３０　（１９８６）、及びヨーロ
ッパ特許出願公開第３０１２４７号に記載されている。

ティコプラニン物質のカルボキシエステル誘導体（即ち
、Ｙが隣接カルボ官能基と緒になってエステル官能基を
表わし、そしてＡが上記の典を的な糖部分または水素を
表わす上記式■の化合物）はマラバルバ等によって、Ｊ
、Ａｎｔｉｂ、４０．１５７２　（１９８７）に記載さ
れており、一方、カルボキシアミド（即ち、Ｙが隣接カ
ルボ官能基と一緒になってカルボキシアミド官能基を表
わし、そしてＡが上記の典型的な糖部分または水素を表
わす上記式Ｉの化合物）はヨーロッパ特許出願公開第２
１８０９９号、ＷＯ３８１０６６００、またはヨーロッ
パ特許出願公開第８８１７７３６号及び同第８８１２１
７０７号に記載されている。

位置５６（即ち、式■における「Ａ」置換基）における
グルコースアミンの脂肪酸部分で簡単にティコプラニン
Ａ２の主成分と異なる他のティコプラニン誘導体はヨー
ロッパ特許出願公開第２９０９２２号及びザノル（Ｚ　
ａｎｏｌ）等、アクタ・オン・ザ・セブンティーンス・
インターナショナル・シンポジウム・オン・クロマトグ
ラフィー（Ａｃｔａｏｆ　ｔｈｅ　１７＋ｈＩ　ｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎＣｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）　、ヒエンナ（Ｖ　１ｅｎｎ
ａ）、１９８８年９月２５〜３０日、に記載されている
。上記の脂肪酸部分はＣ−９及びＣ−１２脂肪酸、主に
、ノナノイル、６−メチルオクタノイル、１０メチルウ
ンデカノイル及びドデカノイルである。

２２−デクロロティコプラニン誘導体（即ち、Ａが水素
またはティコプラニン誘導体の置換された典型的な糖で
あり、そしてＡ１が水素である）はヨーロッパ特許出願
公開第８８１１８５５８号に記載されており、対応する
２２−り四回化合物を、好ましくは適当な還元、例えば
ＰｄＣｌ□／ＮａＢＨ，の存在下において、適当な有機
溶媒、例えば低級アルカノール中で選択的に脱塩素化す
ることによって得られる。

また糖単位の選択的除去によって、ティコプラニン誘導
体を他の誘導体に転化する種々な方法が文献に記載され
ている。殊に、上記式ＩにおいてＢまたはＭによって表
わされた典型的な糖を選択的に除去するために使用し得
る方法は、例えばヨロツバ特許出願公開第２１８０９９
号及び同第３０１２４７号に記載されている。

これらの方法を、ＢまたはＭ或いは双方が上記の糖部分
を表わす本発明の化合物をＢが糖単位を表わし、そして
Ｍが水素を表わすか、または双方が水素を表わす本発明
の他の誘導体に転化するために適用することができる。

一般に、本発明の化合物はそれ自体公知の方法に従って
、式Ａ−Ｚのアルキル化剤を用いて、Ａが水素を表わす
上記式■に対応するティコプラニン出発物質をアルキル
化することによって製造される。

更に詳細には、本発明の化合物は、好ましくは式■ ■ 式中、Ａ’、Ｂ及びＭは上に定義したとおりであり　Ｙ
　／　は水素を除いて、Ｙに対して上に示した全ての意
味を含むか、またはＹ′はカルボキシ官能基の保護基を
表わし、Ｒ′及びＲ′６はＲ及びＲ６に対して上に示し
た意味を有するか、或いはＲ′及び Ｒ′６の１つは水素を表わし、そして他はアミン官能基
の保護基を表わし、条件として、Ｒ′及びＲ′６は同時
に水素を表わすことはできないものとする、 のティコプラニン誘導体を反応させることによって製造
される。Ｙ′、Ｒ′またはＲ′６が保護基を表わす場合
、得られる化合物はそれ自体公知の脱保護法によって、
容易に脱保護され、上記式Ｉの化合物が得られる。保護
基並びに保護及び脱保護法の例を以下に示す。

好ましいアルキル化法は式■の化合物を塩基の存在下に
おいて式Ａ−Ｚ、但し、Ａは式■に関して上に定義した
とおりであり、そしてＺはクロロ、ブロモ及びヨードか
ら選ばれるハロゲン原子または良好な離脱性基を表わす
、のアルキル化試薬と反応させる方法によって表わされ
る。この方法に使用し得る良好な離脱性基の例はアルキ
ル化法に用いられる普通のもの、例えば好ましくはトシ
ル及びメシルである。

好ましいＺ基の１つはブロモである。塩基の例はアルカ
リ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化
バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
または炭酸カリウム、アンモニア及び直線状または環式
有機アミン、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピコリンまたはモルホリンである。

出発物質を少なくとも一部可溶性にする有機補溶媒がし
ばしば好ましい。かかる補溶媒の例は低級アルキルケト
ン、例えばアセトン、トリエチルケトン及びイソプロピ
ルメチルケトン：低級アルカノール、例えばメタノール
、エタノール、プロパツール；エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン及びジオキサン；低級アルキルアミド、例
えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル；スルホキ
シド、例えばジメチルスルホキシド、並びにまたその水
性混合物も含めて、その混合物である。

般に、好ましい補溶媒の１つはジメチルスルホキシドで
ある。

一般に、反応温度は室温乃至８０°Ｃ間、好ましくは３
０°Ｃ乃至７０℃間、最も好ましくは約５０℃である。

式■の出発ティコプラニン誘導体及び式Ａ−Ｚのアルキ
ル化剤間のモル割合は広い範囲で変えることができる。

一般に、目的生成物を良好な収率で得るために、アルキ
ル化剤のモル過剰量が好ましい。ティコプラニン出発物
質モル当量当すアルキル化剤３〜５０当量が好ましい割
合であり、５当量が殊に好ましい。

また塩基のモル割合を広く変えることができる。

一般に、ティコプラニン出発物質よりも塩基のややモル
過剰量が好ましい。好ましくは、ティコプラニン出発物
質モル当量当り塩基１．５〜５当量を用い、最も好まし
くは２〜３モル当量を用いる。

反応過程を通常の方法、例えばＴＬＣまたはＨＰＬＣ法
を用いて監視することができる。好ましい分析方法は、
市販の装置、例えば検出器、例えば２５４ｎｍＵＶ検出
器及び逆相シリカゲルカラム、例えば４．６Ｘ１．ＯＯ
ハイバーリクロスフェア（Ｈ１ｂａｒ−Ｌ　ｉ　Ｃｈｒ
ｏｓｐｈｅｒ）　ＲＰ　−１８，５ｐｍ。

を備えたヒユーレット−パラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−
Ｐａｃｋａｒｄ）　ｌ　Ｏ９０Ｌを用いるＨＰＬＣ法で
ある。

溶離を前もって選んだ流速、好ましくは１ｍ１２／分で
行い、溶離剤は水溶液と有機溶媒との混合物であり、好
ましくは０．０２Ｍ水性ＮａＨｉＰＯｔｐＨ４，８（溶
離剤ａ）及びアセトニトリル（溶離剤ｂ）の混合物の直
線段階勾配溶離である。

この溶離剤、混合物に対する好ましい直線段階勾配溶離
のプログラムは次のとおりである：時間　　　０　２　
２５　３０　３５分方法Ａ、ａ中のｂの％：　　２６　
２６　４０　４７　２６方法Ｂ、ａ中のｂの％：　　３
５　３５　５４　５４　３５方法Ｃ，ａ中のｂの％：　
　２０　　　　　　６０　７５これらの方法に従って、
出発物質の消失、中間体の出現／消失、または目的生成
物の出現、或いは全てのこれらのパラメータを共に追跡
して反応過程を監視し、反応が完了したかを決定するこ
とができ、中間体／目的生成物の回収を開始することが
できる。

本発明の好ましい方法の例は式■のティコプラニン出発
物質をジメチルスルホキシドに溶解し、次に炭酸カリウ
ムを加えることからなる方法である。約４０°Ｃで約１
５分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、これにアル
キル化剤Ａ−Ｚを加える。反応が完了したとみなし得る
まで、約５０℃で撹拌した後、生成物をそれ自体公知の
方法に従って、例えば沈殿剤（非溶媒）の添加による沈
殿、または濃縮及び遠心分離、必要に応じて、溶媒抽出
、等によって回収する。

加えて、また精製目的のために、普通のクロマトグラフ
法、例えば、液−液分配クロマトグラフィー、分子排除
またはアライニテイクロマトグラフイー１、フラッシュ
クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを用いることが
できる。これらの全ての方法はそのままで、当該分野に
精通せる者にとっては普通の知識であり、更に詳細に説
明する必要はない。

上記の如く、本発明の方法において、出発物質が６３−
カルボキシまたは１５−アミノ官能基で未置換である場
合、これらの官能基を有利には当該分野においてそれ自
体公知の方法で保護する。

この保護は望ましくない副反応の危険を避け、般に、最
終収率を増加させる因子である。カルボキシまたはアミ
ノ官能基の保護基並びに保護及び脱保護は当該分野にお
いてそれ自体公知であり、多分、更に詳細に説明する必
要はない。

どんな方法でも、Ｎ１５−アミノ官能基を当該分野にお
いてそれ自体公知の方法、例えばタリーン（Ｔ　、Ｗ　
、Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、「プロテクテイブ・グループス・
イン・オーガニック・ンンセシス」（“Ｐｒ。

ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ　ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ”）、ジョン・ウイリイ・ア
ンド・サンプ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗ　１ｌｅｙ　ａｎｄ　５
ｏｎｓ）　、ニューヨーク（Ｎ　ｅｗ　Ｗｏｒｋ）、１
９８１及びマツコミ−（Ｍ、Ｍｃ　０ｍ１ｅ）、「プロ
チクティング・グループス・イン・オーガニック番ケミ
ストリイ（“Ｐ　ｒｏｔｅｃＬｉｎｇＧ　ｒｏｕｐｓ　
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓＬｒｙ”）」、プレ
ナム・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　、　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ、　　１９７３　、の如き参考図書に記
載された方法によって保護することができる。これらの
保護基は反応条件下で安定でなければならず、主反応と
不利に妨害してはならず、そして新規に生成した化合物
に損傷を与えることなく、反応終了時に反応媒質が容易
に分離し且つ除去されなければならない。

ティコプラニン出発物質のアミン官能基を保護するため
に本発明の方法に有利に使用し得るＮ保護基の典型的な
例は次のオキシカルボニル基によって特徴づけられるカ
ルバメート生成試薬である＝１．■−ジメチルプロピニ
ルオキシカルボニル、Ｌ−ブチルオキシカルボニル、ビ
ニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シ
ンナミルオキシカルボニル、ｐ−二１−口ペンジルオキ
シ力ルポニル、３．４−ジメトキシ−６−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、２４−ジクロロベンジルオキシカ
ルポニル、５−ベンズイソキサゾリルメチルオキシカル
ボニル、９−アントラニルメチルオキシカルボニル、ジ
フェニルメチルオキシカルボニル、インニコチニルオキ
シカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、ベ
ンジルチオオキシカルボニル、等。他の適当なＮ−保護
剤はアルデヒドまたはケトン、或いは保護するティコプ
ラニン核のアミン基によってシッフ（Ｓ　ｃｈｉｆｆ）
塩基を生成し得るその誘導体である。

かかるシッフ塩基生成剤の好ましい例はベンズアルデヒ
ドであり、殊に好ましくは、２−ヒドロキシベンズアル
デヒド（サリチルアルデヒド）である。１５−アミンが
第一である場合の保護の有利な方法は、少なくともある
場合、ベンジリデン誘導体の生成であり、このものは低
級アルカノール、例えばエタノール中にて、好ましくは
室温でベンズアルデヒドと反応させて製造することがで
きる。反応終了後、ベンジリデン保護基を当該分野にお
いて公知の方法、例えば室温にて希釈無機酸、好ましく
は塩酸で処理して除去することができる。

明らかに、式■の目的化合物が酸性条件下で不安定であ
る基を含む場合、例えばＢまたはＭが強酸性媒質中で加
水分解され得る上に定義した如き糖部分を表わす場合、
他の除去条件を用いなければならず、例えば適当な保護
基を除去するために、触媒として炭素に担持させたパラ
ジウムを用いる触媒的水素添加法を用いる。

しかしながら、この場合、触媒的水素添加によって変化
し得る基の存在に注意すべきである。

当該分野に精通せる者にとっては明らかな如く、特定の
保護基の最終の選択は望ましい特定の誘導体の特性に依
存する。

異なる保護基の除去条件が知られているために、精通せ
る者は適当な保護基を選択し得る。例えば目的化合物が
ベンジルエステル官能基またはＮベンジル官能基をもつ
場合、通常触媒的水素添加によって除去し得る保護基、
例えばベンジルオキシカルボニル基は避けるべきであり
、一方、酸性条件下で除去し得る保護基、例えばｔ−ブ
トキシカルボニル基を有利に用いることができる。これ
とは反対に、該Ｎ−ベンジルまたはベンジルエステル官
能基を含む式ｌの化合物を、該Ｎ−ベンジルまたはベン
ジルエステル官能基が水素原子で置換された対応する化
合物に転化したい場合、上記同様に触媒的水素添加を有
利に用いることができる。

同様に、カルボン酸官能基の公知の容易に除去し得る保
護基は当該分野においてそれ自体公知であり、参考図書
、例えばＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、　　１５３〜１９１頁、１９８１．ウイリイー
インターサイエンシス（Ｗ　１ｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ）　、Ｎ　、Ｙ　、及びこれに引用された
文献に報告されている。

かかる保護基の例は置換されたメチルエステル、２−置
換されたエチルエステル、置換されたベンジルエステル
、シリルエステル、活性化されたエステル、スタンニル
エステル、特定のアミド及びヒドラジドを生成し得る基
である。かかる保護基の特定の例は、ティコプラニン誘
導体と反応した際、次の意味を表わし得る基である（上
記式■において、Ｙ′は〇−保護基に等しい）二メトキ
シメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル
、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、ジ
アシルメチル、Ｎ−フタルイミドメチル、エチル、２，
２．２−１−リクロロエチル、２−ハロエチル、ω−ク
ロロアルキル、２−　（トリメチルシリル）エチル、２
−メチルチオエチル、２　　（ｐ−ニトロフェニルスル
フェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エ
チル、ｌ−メチル−１−フェニルエチル、（−ブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、シンナミル
、フェニル、ｐ−メチルチオフェニル、ベンジル、トリ
フェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（０−ニトロ
フェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−　（９
，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾス
ベリル、２．４゜６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモ
ベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ピペロニル、４−ピコリル、重
合体に担持させたベンジル、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、イソプロピル
ジメチルシリル、フエニルジメチルシリル、ｔ−ブチル
、フェニル、２−ピリジル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニ
ル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドイル、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミドイル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル
、０アシル、オキシム、２４−ジニトロフェニルスルフ
ェニル、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−ア
ルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−ア
ルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、トリエチ
ルスタンニル チルスタンニル。

これらのあるもの、例えばｔ−ブチル、フェニルまたは
２−ピリジル誘導体をチオエステルの形態で有利に用い
ることができる。この基の除去は、当該分野において公
知の如く、一般に加水分解的または水添分解的に行われ
る。本発明の方法において使用する離脱性基に対する明
白なあらかじめ必要条件は、全体のティコプラニン部分
を崩壊させぬか、または主工程段階、即ち、０−アルキ
ル化工程の反応過程に負に干渉せぬアタック及び除去条
件を必要とする条件である。

これ末で公知の全てのティコプラニン誘導体、例えば上
記の誘導体を、基Ａが水素原子を表わす場合（またはヒ
ドロキシ官能基の容易に除去し得る保護基）、直接、或
いは基Ａが上に定義した如き糖部分を表わす場合には加
水分解した際、本発明の方法に用いることができ、この
ものを式■の化合物に転化する。

Ａにおける糖部分のこの除去を公知の方法のいずれかに
従って行うことができる。その除去に対する選択条件は
例えば米国特許第４６５０８５５号、同第４６４５８２
７号、同第４５９４１８７号、同第４６２９７８１号及
び同第４６９８４１８号に記載されている。

また多くの場合に、本発明の化合物を一つの方法以上で
製造し得ること及び式■の化合物をそれ自体公知の反応
によって本発明の他の化合物に転換し得ることは明白で
ある。

これらの全ての転換及び転化は明らかに本発明の範囲内
に包含される。

殊に、ハロゲノアルキル残基が存在する式■の誘導体が
得られる場合、このものを適当なアミンと反応させ、対
応するアミノ置換された誘導体に転換することができツ
ラクトン官能基、例えばテトラヒドロオキソフリルが存
在する式■の誘導体が得られる場合、このものを適当な
アミンの存在下において普通の環開環法によって、対応
するヒドロキシルアルキルアミド誘導体に転化すること
ができる。

次の第１表は、弐■においてＡ１がクロロを表わし、そ
してＲ１及びＲ６が水素を表わす本発明のある典型的な
化合物の構造式を示すものである。

箸土人 ＣＨ ＣＨ ＣＨ ＣＨ３０ ＨＣＨ，Ｏ ＨＣＨ３０ ＣＨ ＣＨ ＣＨ ＡｃＧＩＮ　Ｍａｎｎ 　　　　Ｈ ＣＨ ）ＩＨ ＣＨ ＣＨ Ｃ）１３０ ＣＨ２Ｏ Ｈ３ＮＨ ＣＨ３０ ＣＨ３Ｏ ＣＣＨ２Ｏ Ｈ３Ｏ ＣＨ３０ Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ ２，３−エポキシプロピル ピル ４−アミノブチル ４−ビス（２，２−ジメチルアミノエチルアミン）ブチ
ル ２−クロロエグール ２−ヒドロキシエチル ４−アミノブチル ４−アミノブチル ２−ブロモエチル シアノメチル ２−（１−ピロリジル）エチル ２−（１−モルホリニル）エチル ２−［（２−アミノエチル）アミノエチル ６　　　Ｈ Ｏ ７Ｈ ＢｒＣＨ，Ｃ１２０ ＣａＨｓ−ＣＨ２０ Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２０ Ｃ６Ｈ５ＣＨ２０ ＨＯＣＨ２−ＣＨ２０ ４Ｈ ５Ｈ ６Ｈ ソー３−フリル ＡＣＡＥＣＰ−０− ＡＰＡＢ−０− ＣＨ テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル２−ブロモエチ
ル ２−ブロモエチル フェニルメチル テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル２−ヒドロキシ
エチル ＥＣＰ ＡＰＡＢ ２−エトキシ一二チル 次の第■表は本発明の典型的な化合物の製造におけるあ
る中間体の構造式を示し、合わぜて、２５４　ｎｍＵＶ
検出器及び逆相シリカゲルカラム４゜６　Ｘ　１００　
Ｈ４ｂａｒ−ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ　　ＲＰ−１８，
５ｐｍ、を備えたＨＰＬＣ装置Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐ　ａ
ｃｋａｒｄ　１０９０Ｌで測定した保持時間（ｔ　Ｒ）
を示し、この場合、流速ｌｒｎθ／分で溶離し、溶離剤
として０．０２Ｍ水性Ｎ　ａ　ＨｘＰ　０４　ｐ　Ｈ４
，８（溶離剤ａ）及びアセトニトリル（溶離剤ｂ）の直
線段階勾配溶離混合物を用い、次の２つの方法の１つに
従って測定した： 時間　　　０　２　２５　３０　３５分方法Ａ、ａ中の
ｂの％：　　２６　２６　４０　４７　２６方法Ｂ、ａ
中のｂの％：　　３５　３５　５４　５４　３５方法Ｃ
Ｓａ中のｂの％：　　２０　　　　　　６０　７５下記
の化合物は、Ａ１及びＲ′１が水素を表わし、そして他
の置換基が下記の意味を有する上記式■によって表わさ
れる： Ｉ ／＋Ｖ凸ハ／＋Ｖハハ凸ハへ ＜　　　０：ｌ　　　（Ｑ　　　○　　ＯＯＯＯＯ（〕
　　（）　　（）　　（）　　（）　　（）　　（）　
　（）　　（）ば）　　　「）　　　Ｕつ　　　Ｕつ　
　　０　　　０　　　０　　　１４”）　　　　ＬＪ”
）のヘトトドｃｏｃｑωの Ｃ’ｊ　　　　’ＩＮ　　　　　　　　　ＣＮ　　　　
ＣＪ　　　　Ｏつ　　　ＣＮ　　　　ＣＮ　　　　Ｃ−
Ｊ→８６− 試料をモノチオグリセリンの混合物に溶解し、標準系と
してＣａＩ及びＮａｌの混合物を用いて質量範囲を較正
した後、標準ＦＡＢンース及び高磁場を備えたクラトス
（Ｋｒａｔｏｓ）　Ｍ　Ｓ　−５０分光計で得られた本
発明のある典型的な化合物に関する質量スペクトルデー
タ（ＭＳ）を、上記の装置及び方法で測定したＨ　Ｐ　
Ｌ　Ｃ保持時間（ｔ　Ｒ）と共に次に示す。

化合物　ＭＷ　　　　　　式 ％式％ ］ 次の第■表は内部基準（δ：　０．０　ｐ　ｐｍ）とし
てテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、ＤＭＳＯｄ
ｂ中にてブルーカー（Ｂ　ｒｕｋｅｒ）　Ａ　Ｍ５００
分光計によって５００　Ｍ　Ｈｚで得られたＨ’ＮＭＲ
データを示す。各々個々の共鳴に対する化学シフト指示
を、２次元核オーバハウザー（Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ）
分析（ＮＯＥＳＹ）に従って、対のグルコペプチド及び
／またはそのアグリコンと同様に、２次元相関分光法（
ｃ　ｏ　ｓ　ｙ）に基すいて行った。スペクトルパター
はティコプラニン核の位置０５６における置換を示した
。

本発明の化合物の抗バクテリア活性を標準寒天希釈試験
によって試験管内で立証することができる。

等感作試験（Ｉ　５ｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）肉汁［オキ
ソイド（○ｘｏｉｄ）　］　及び］トッドーヒユーイト
　Ｔ　ｏｄｄＨｅｗｉＬｔ）肉汁［デイフコ（Ｄｉｆｃ
ｏ）］　をそれぞれ増殖しているブドウ球菌属（ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）及び連鎖球菌風（ａｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｉ）に対して用いた。

肉汁培養液を、最終接種物が約１０’集落形成単位／ｍ
Ｑ　　（ＣＦＵ／ｍＱ　）になるように希釈した。

最少抑制濃度（ＭＩＣ）は、３７°Ｃで１８〜２４時間
培養後、明白な増殖を示さぬ最少濃度とみなす。式Ｉの
典型的な化合物の抗バクテリア試験の結果を次の第■表
に示す。

上記の抗微生物活性にかんがみて、本発明の化合物を、
該活性成分に敏感な病原バクテリアに起因する感染病の
予防及び処置に対する医薬及び獣医薬に使用する抗微生
物用調製物の活性成分として有効に用いることができる
。

かかる処置において、これらの化合物をそのまま、或い
はあらゆる割合における混合物の形態で用いることがで
きる。本発明の化合物を経口的、局部的または非経口的
に投与することができるが、しかしながら、非経口投与
が好ましい。投与経路に応じて、これらの化合物を種々
な投与形態に調製物化することができる。経口投与に対
する調製物はカプセル剤、錠剤、液状溶液または懸濁液
の形態であることができる。当該分野において公知の如
く、カプセル剤及び錠剤には、活性成分に加えて、普通
の賦形剤、例えば希釈剤、例えばラクトース、リン酸カ
ルシウム、ソルビトール等、潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、結
合剤、例えばポリビールピロリドン、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカント、アラビアゴム、風味剤、並びに
許容し得る崩壊剤及び湿潤剤を含ませることができる。

一般に、水性または油性溶液または懸濁液における液体
調製物には普通の添加物、例えば懸濁剤を含ませること
ができる。

局部的用途に対して、また本発明の化合物を鼻及び咽喉
の粘膜または肺組織を通して吸収するために適する形態
において調製することができ、有利には液体スプレーま
たは吸入剤、ロゼンジ或いは咽喉塗布剤の形態をとるこ
とができる。

目または耳の薬剤に対して、調製物は液体または半液体
形態であることができる。局部的施用物は軟膏、クリー
ム、ローション、塗布剤または粉剤の如き疎水性または
親水性ベースに調製物化することができる。

肛門部投与のために、本発明の化合物を普通の賦形剤、
例えばココア乳脂、ロウ、鯨ロウまたはポリエチレング
リコール及びその誘導体と混合した生薬の形態で投与す
ることができる。

注射用組成物は油状または水性賦形剤中の懸濁液、溶液
または乳液の形態であることができ、そして処方剤、例
えば懸濁剤、安定剤及び／または分散剤を含ませること
ができる。また、活性成分は、適当な賦形剤、例えば無
菌水で使用時に再生するための粉剤形態であることがで
きる。

投与する活性成分の量は処置する患者の大きさ及び症状
、投与の経路及び回数、並びに含まれる薬剤に依存する
。一般に、本発明の化合物は活性成分的０．５乃至３０
ｍｇ／ｋｇ体重間からなる投薬量で有効であり、好まし
くは１日に２〜４回に分けて投与する。殊に好ましい組
成物は約２０〜３００ｍｇ／単位を含有する投与単位形
態に調製したものである。

製薬学的組成物の製造の典型的な例は次の通りである： 非経口用溶液を、注射用の無菌水２ｍＱに溶解した化合
物Ｎｏ３　１００ｍｇを用いて調製する。

非経口用溶液を、注射用の無菌水３ｍＱに溶解した化合
物Ｎ０１９の２５０ｍｇを用いて調製する。

局部用軟膏を化合物Ｎｏ、１９　２００ｍｇポリエチレ
ングリコール４０００Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　３　、６　ｇポ
リエチレングリコール４００Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　６　、２
　ｇを用いて調製する。

薬剤としてのその活性に加えて、本発明の化合物は動物
生長促進剤として用いることができる。

この目的のために、１種またはそれ以上の本発明の化合
物を適当な飼料として経口的に投与する。

使用する正確な濃度は、飼料の正常量を消費する場合、
生長促進有効量で活性剤を与えるために必要な濃度であ
る。動物飼料に本発明の活性化合物の添加は、好ましく
は活性化合物の有効量を含有する適当な飼料予備混合物
を製造し、そしてこの予備混合物を完全飼料に配合する
ことによって行われる。

また、中間濃厚物または活性成分を含む飼料補助剤を飼
料中に配合することができる。

かかる飼料予備混合物及び完全飼料を製造し、そして投
与し得る方法は参考図書に記載されている［例えば［ア
プライド・アニマル・ヌートリツジョン」　（“Ａｐｐ
ｌｉｅｄ　Ａｎｉｍａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ″′）、
ダブリス・エイチ・フリートマン・アンド・カンパニイ
ー（Ｗ　、Ｈ、Ｆ　ｒｅｅｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、）
　、サンフランシスコ（Ｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）　、
ＵＳＡ％　　ｌ　９６９、ま、たは「ライブストック・
フィーダ・アンド・フィーディングＪ　　（”　Ｌ　１
ｖｅｓｔｏｃｋ　Ｆ　ｅｅｄｓ　ａｎｄＦｅｅｄｉｎｇ
”　）　、オー・アンド・ビー・ブツクス（Ｏａｎｄ　
Ｂ　　Ｂｏｏｋｓ）、カルバリス（Ｃ０ｒｙａｌｌｉｓ
）、オレゴン（Ｏｒｅｇｏｎ）　、ＵＳＡ％　、１９７
７）　１゜実施例に示した電位差測定をメチルセロソル
ブ：水、４　：　１　（ｖ／ｖ）中で行った。試料にこ
の溶媒混合物中のＯ，ＯＩＮ　　Ｈに、１の過剰量を加
え、得られた溶液を同一溶媒混合物中の０．ＯＩＮ　　
ＮａＯＨで滴定した。この条件下で得られたｐＫ値をＩ
）ＫＭｃｓとして以下に示した：但し、ＭＣ３はメチル
セロソルブを表わす。

以下の製造例及び実施例は本発明を更に説明するもので
ある。

製造例１ ａ）　、　　Ｎ”−ｔｅｒｔ、−プチルオキシ力ルポニ
ルデグルコテイコプラニン（中間体■）の製造ＤＭＦ６
００ｍ１２中の抗生物質Ｌ１７３９２　（デグルコテイ
コプラニン）４５ｇ　（約３７ミリモル）の撹拌された
溶液にｔｅｒｔ、−ブチル−２，４，５−トリクロロフ
ェニルカルポネー）１９．３ｇ（約６５ミリモル）及び
ＴＥＡＩＯ，２＋ｎ４　　（約７４ミリモル）を加えた
。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水１．５ｆ
ｆに注いだ。生じた溶液をＩＮ塩酸でｐＨ３に調節し、
次にこのものを酢酸エチル：ｎ−ブタノール２　：　１
　（Ｖ、／Ｖ）混合物３ａで抽出した。有機層を分離し
、水ｌＱで洗浄し、次に真空下にて４０°Ｃで約３００
＋＋１Ｑの容量に濃縮した。酢酸エチル７００ｍＱを加
えた際、固体が分離し、このものを濾過によって捕集し
、酢酸エチル２００ｍｌ１で洗浄し、真空下にて室温で
一夜乾燥し、純粋な標題の化合物４４ｇ（９２％）を得
た。

ｂ）　　Ｎ”−カルポベンジルオキシーデグルコテイコ
プラニン（中間体■）の製造 乾燥アセトンｌＯ＋＋＋１２中のペンジルクロロホルメ
ート４．５＋ｍｆｆの溶液をＤＭＦ３００ｍｆｆ中の抗
生物質Ｌ１７３９２　（デグルコテイコプラニン）３０
ｇ（約２５ミリモル）及びＴＥＡ６ｍ４（約４４ミリモ
ル）の撹拌された溶液に室温で滴下した。約１２０分後
、エチルエーテル６００ｍ４を加え、沈殿物（３７ｇ）
を濾過によって捕集し、アセトン／水１　：　１　（Ｖ
／Ｖ）混合物１，５Ｑに再溶解した。得られた溶液を真
空下にて３５°Ｃで約０．７ａの少容量に濃縮し、次に
このものをエチルエーテルＩＱで抽出し、これを分離し
、そしてすてた。水層をＩＮＨｃＩでｐ　Ｈ２〜３に調
節し、ｎ−ブタノール（０，７１２）及び酢酸エチル（
０，：ｌ）の混合物で抽出した。有機層を分離し、水（
２Ｘ５００ｍ１２）で洗浄し、次に真空下にて４５℃で
約２００ｍ１２の容量に濃縮した。

エチルエーテル（８００ｍＱ）を加えて、固体が分離し
、このものを濾過によって捕集し、エーテル（１５０ｍ
Ｑ）で洗浄し、真空下にて室温で夜乾燥し、純粋な標題
の化合物３１．３ｇ（約９４％）を得た。

ｃ）　　Ｎ１５−ＣＢｚ抗生物質Ｌ１７０５４の製造 乾燥アセトン１０ｍｎ中のペンジルクロロホルメ−１・
０．４５＋＋＋０．の溶液をアセトン：水、２：ｌ（ｖ
　／　ｖ　）混合物１５０ｍＲ中の抗生物質Ｌ１７０５
４　（３，２ｇ、２ミリモル）及びＮａＨＣ○３０．５
ｇの撹拌された溶液に、０〜３°Ｃに冷却しながら滴下
した。約３０分後、水５００ｍｆ２を加えた。生じた溶
液をエチルエーテル５００ｍｆｆで抽出した。水層を１
ＮＨｃＩでｐ　Ｈ約３．５に調節し、次にｎ−ブタノー
ル５００＋＋＋ｆｆで抽出した。有機層を分離し、水４
００ｍＱ　　（２Ｘ２００＋＋＋α）で洗浄し、真空下
にて４５°Ｃで少容量に濃縮した。エチルエーテルを加
え、分離した固体を捕集し、エーテルで洗浄し、真空下
にて室温で乾燥し、純度（ＨＰ　Ｌ　Ｃ力価７９０％）
を有する表題の化合物２．７ｇが得られ、このものは次
の工程に十分な純度であった。

ｄ）　　Ｎ１５−ＣＢｚ−デグルコテイコブラニンメチ
ルエステル（中間体Ｖ）の製造 ＤＭＦ　ｌ　、ＩＱ中のＮ１５−ＣＢｚ−デグルコテイ
コブラニン（上記す参照）（５５ｇ、４１．３ミリモル
）の溶液にＫＨＣＯ３（４−４ｇ、　　４４　。

０ミリモル）を撹拌しながら加えた。溶解が完了した際
、混合物を５〜ｉｏ’０に冷却し、ヨウ化メチル２．８
ｍ（ｌを滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ｐ
Ｈを５に調節し、次に混合物を真空下にて５０°Ｃで２
５０ｍ０．に濃縮し、そして水２ρで希釈した。ｐ　Ｈ
をＩＮ　　ＨＣＩで２に調節し、この懸濁液を酢酸エチ
ル／ｎ−ブタノール２：ｌ混合物２Ｑで抽出した。有機
層を水（２Ｘ１００ｍＱ　）で洗浄し、真空下で濃縮１
−１次に残液をエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過
し、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、粗製の物質４９
ｇが得られ、このものをシラン化されたシリカゲル１．
５ｋｇ上で、水中のＣＨ３ＣＮ２５％〜５０％の勾配溶
離して精製した。生成物を４０％ＣＨ３ＣＮで回収し、
純粋な表題の化合物３５ｇを得た。

ｅ）　　Ｎ　ｌ　５−七−Ｂｏｃ−デグルコテ／（コプ
ラニンメチルエステル（中間体■）の製造Ｎ１５−ｔ−
Ｂｏｃ−デグルコテイコプラニン（上記ａ参照）から出
発し、そして実質的に上記ｄ）に述べた方法を用いて、
表題の化合物が得られた。

ｆ）　　Ｎ１５−ｔ−Ｂｏｃ−デグルコテイコプラニン
シアノメチルエステル（中間体■）の製造ＤＭＦ４４Ｏ
ｍＱ中のＮ１５−ｔ−Ｂｏｃ−デグルコテイコプラニン
４４ｇ（約３３ミ！Ｊモル）、ＴＥ１０．７ｍＱ　　（
約３４ミリモル）及びクロロアセチルニトリル４４ｍＱ
の溶液を室温で２０時間撹拌し、その後、酢酸エチル１
４を加え、沈殿物を濾過によって捕集した。このもの（
約４６ｇ）をメタノール：水（ｖ／ｖ）混合物１．５Ｑ
に再溶解し、生じた溶液を氷酢酸でｐ　Ｈ５，６に調節
した。ｎ−ブタノール２ａの添加後、はとんどのメタノ
ールを真空下にて３０’（：！で蒸発させ、有機層を分
離し、水１ａで洗浄し、次に真空下にて３５°Ｃで最終
容量約３００ｍ（ｌに濃縮した。エチルニーデル７００
ｍＱを加えた際、固体が分離し、このものを濾過によっ
て捕集し、エチルエーテル５００ｍ１２で洗浄し、次に
真空下にて室温で−夜乾燥し、純粋な表題の化合物４．
２．５ｇ（９６％）を得た。

ｇ）　　Ｎ”−ｔ−Ｂｏｃ−デグルコティコプラニンメ
チルアミド（中間体■）の製造 Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−デグルコテイコプラニンシアノメチル
エステル（中間体■；２ｇ）を２５％エタノール性メチ
ルアミン］、５０ｍ（２と共に室温で２時間反応させ、
逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより、水中の２０
％〜５０％アセトニトリル勾配溶離してプールしたフラ
クションＣＨＰＬＣ力価〉９０％）を濃縮乾固して回収
した後、表題の化合物１．４ｇを得た。

ｈ）　　Ｎ”−ＣＢｚ抗生物質Ｌ　ｌ　７０５４メチル
エステル（中間体■）の製造 ＤＭＳ○５１中のＮ１５−ＣＢｚ抗生物質Ｌ１７０５４
　（上記Ｃ参照）（５００ｍｇ１０．３ミリモル）の溶
液にＫ　ＨＣＯ３（５０ｍ　ｇ　、　　０．５ミリモル
）を加え、この懸濁液を１５分間４０°Ｃに加熱した。

溶液を５°Ｃに冷却した後、ヨウ化メチル（５０μａ）
を加えた：室温で一夜放置した後、反応混合物を上記（
Ｃ参照）の如くして処理し、表題の化合物４５　Ｑｍｇ
を得た。

ｉ）　　Ｎ”−ｔ−Ｂｏｃ−デグルコテイコプラニン２
−ブロモメチルエステル（中間体Ｘ）の製造 ＤＭＳ○５０ｍＱ中のＮ”−ｔ−Ｂｏｃ−デグルコテイ
コプラニン（５ｇ、３．８７ミリモル）の溶液にＫＨＣ
Ｏ３（５００ｍｇ１５ミリモル）及び１．２−ジブロモ
エタン（５ｍ１２．５８ミリモル）を室温で撹拌しなが
ら加えた。１２０分後、反応混合物を水（５００＋＋＋
α）に注ぎ、ｐ）（を５に調節し、沈殿物を濾過し、水
で洗浄し、粗製の物質として捕集し、このものを逆相ク
ロマトグラフカラムによって、ｐＨ約３（塩酸）で水中
のｌＯ％〜５０％アセトニトリル勾配溶離して精製し、
表題の化合物４．８５ｇを得た。

１）　　Ｎ”−ｔ−Ｂｏｃ−デグルコテイコプラニンフ
ェニルメチルエステル（中間体ＸＩ）の製造この化合物
を中間体Ｘ（ｉ参照）に対して述べた如くして、■、２
−ジブロモエタンの代りに、８つ ベンジルブロマイド（５ｍＯ，，２０ミリモル）ヲ用い
て製造し、所望の精製物５．０４ｇを得た。

実施例１−０５６−　（２，３−エポキシプロビル）テ
クルコティコプラニンメチルエス テル（化合物１）の製造 ＤＭＳＯ５０ｍＯ，中の中間体Ｖ（製造例１ｄ参照Ｘ２
．５ｇ、１．８ミリモル）ノ溶液にＫ　２　ＣＯｓ（２
５０ｍｇ、１．８ミリモル）を加え、混合物を１５分間
４０’Ｏに加熱した。その後、■−ブロー［−−２，３
−エポキシプロパン（約２ミリモル）を加え、混合物を
１５分間４０′ｃに加熱した。その後、１−ブロモ−２
，３−エポキシプロパン（鞄２ミリモル）を加え、混合
物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水３００ｍｆｆ
で希釈し、ＩＮＨＣｌ　テｐ　Ｈ４〜５に調節し、酢酸
エチル／ｎブタノール８：２（２Ｘ１５０ｍ（２）で抽
出した。

有機相を水（２Ｘ５０ｍ１２）で洗浄し、Ｎａ２５ｏ。

上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。エチルエーテル
で処理した残渣を濾過によって捕集し、真空下で乾燥し
、粗製の中間体２．７ｇを得た。この物質を上記の如く
して（製造例１１参照）、逆相クロマトグラフィーによ
って精製し、純粋な中間体ＸＩＩ＋１．９ｇを得た。こ
の物質を、ＩＮＨＣＩ２ｍＱを含むメタノール（１００
ｍ４）に溶解し、ｌＯ％Ｐ　ｄ　／　Ｂ　ａ　Ｓ　Ｏ＜
　１　ｇの存在下において４時間水素添加した（１気圧
、２０°Ｃ）。触媒の分離後、濾液から溶媒を真空下に
て３０°Ｃで除去し、残渣をエチルエーテルで処理し、
濾過によって捕集し、塩酸塩として純粋な表題の化合物
１．７ｇを得た。

実施例１−０”　［４−（Ｎ−７タルイミド）ブチル］
デグルコテイコプラニンメチル エステル（化合物２）の製造 に２ＣＯ３（４１４ｍｇ１３ミリモル）及び分子ふるい
４Ａ（３ｇ）を含むＤＭＦ８０ｍＲ中の中間体Ｖ　（２
ｇ、　　１．４８　ミＩＪ−Ｅル）　ノ溶液ニＮ（４−
ブロモブチル）フタルイミド（４２０ｍｇ。

１．４８ミリモル）を加え、混合物を室温で６時間撹拌
した。その後、２回目のブロモブチルフタルイミド（４
２０ｍ　ｇ　）を加え、−夜装置して反応を行わせた。

混合物を水４００ｍＤ、で希釈し、ＩＮ　　ＨＣＩでｐ
Ｈ４に調節したこの懸濁液を酢酸エチル／ｎ−ブタノー
ル８　：　２　（ｖ／ｖ）　２００ｍＱで抽出した。有
機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１３
０ｇ）にて、ＣＨ２Ｃ１２：ＭｅＯＨ，９：　ｌ　（ｖ
／ｖ）の混合物で溶離して精製し、純粋な中間体ＸＩＶ
１ｇ（５０％）を得た。この生成物をｌＮＨｃ１１ｍ１
２を含むＭｅＯ８８０ｍ＋２に溶解し、１気圧及び室温
にて１０％Ｐ　ｄ　／　Ｂ　ａ　Ｓ　Ｏ＊　（４００ｍ
　ｇ　）で水素添加した。触媒を濾過助剤［セライト（
Ｃｅｌｉｔｅ）　］上で濾過し、濾液から溶媒を真空下
にて除去し、固体分をエチルエーテルで処理し、濾過に
よって捕集し、乾燥し、塩酸塩として純粋な表題の化合
物８６　Ｑｍｇを得た。

実施例３−０”−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシプ
ロピル）デグルコテイコプラニ ンメチルエステル塩酸塩（化合物３） の製造 実質的に化合物２に対して上に述べた方法を用いて、中
間体Ｖ　（２ｇ、１．４８ミリモル）とσブロモーγ−
ブチロールアセトン（２５０μａ１３ミリモル）とを反
応させ、粗製のラクトン（中間体Ｘ■、１．８ｇ）が得
られた（ＨＰ　Ｌ　Ｃプロフィールはそれぞれ約２０％
及び８０％に２つのピークを示し、最初のピークは開環
したラクトン環であった）。この混合物を上記の如く水
素添加してＣＢｚ保護基を除去し、得られた固体を０゜
０１ＮＨＣＩ中の１５％〜４０％アセトニトリル勾配溶
離を用いて、逆相クロマトグラフィーによって精製し、
塩酸塩として純粋な表題の化合物５００ｍｇ（約２５％
）を得た。この化合物の■Ｒスペクトルはラクトン構造
のためであり得る吸収を示さず、但し、１７３０ｃｍ−
’でメチルエステル吸収帯のみを示した：またＮＭＲ及
びＦＡＢ測定は表題の構造式と一致した。電位差滴定は
２つの値を示した：Ｉ）ＫＭＣ５６及び７．２゜実施例
４−０５６−　［１−［［２−アミノエチルアミノコカ
ルボニル１−３−ヒドロキシ グロピル］デグルコテイコプラニンメ チルエステル塩酸塩（化合物４）の製 造 中間体ＸＩＩ（上記参照）（１，２ｇ、８．３ミリモル
）を無水エタノール（ｌｏＯｍ（２）及びアセトニトリ
ル（２０＋＋＋＋２）の混合物に溶解した。■。

２−エチレンジアミン（１ｍｇ）を加え、混合物を室温
で一夜撹拌した。生じた懸濁液を真空下にて４０°Ｃで
濃縮し、次にエチルエーテル（１００ｍＱ　）を加え、
固体分を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、真空
下で乾燥し、表題化合物の粗製のＮ”−ＣＢｚ−誘導体
を得た（中間体Ｘｖ）。

この化合物をシリカゲルカラム（１５０ｇ）上で、ＣＨ
Ｃｌ　３／Ｍｅ　ＯＨ９５：　５　（ｖ／　ｖ）で溶離
して製造した。回収した物質（２４０ｍｇ）を、ＩＮ　
　ＨＣＩ　　１ｍｇを含むＭｅＯＨ２５ｍ１２に溶解し
、１気圧及び室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を用
いて５時間水素添加した。触媒を濾過助剤「セライト」
上で濾過し、溶媒を真空下にて濾液から除去、固体残渣
をエチルエーテルで処理し、濾過し、真空下で乾燥し、
表題の化合物２２Ｑｍｇを得た。電位差滴定：　ｐ　Ｋ
ＭＣ６５，７５及び６．７５゜ 実施例５−０５６−（４−アミノブチル）デグルコテイ
コプラニンメチルエステル（化合 物５）の製造 化合物２　（ｌ　ｇ−０，７ミリモル）を無水エタノー
ル（８ｆ）ｍｆｆ）及びアセトニトリル（２０ｍ４）に
溶解し、次にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ０，５ｍｇを加え、
反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、得られた粗製の物質をシラノール化したシリカゲル
カラム（６０ｇ）上で、まず副生成物を水（６００＋＋
＋Ｉ２）中の３５％〜４５％アセトニトリル勾配溶離し
、次に１％ＩＮ　　ＨＣＩを含むＭｅＯＨ３００ｍｆｆ
で所望の生成物を溶離して精製した。この表題の純粋な
化合物を含むフラクション（〉９５％ＨＰＬＣ力価）を
プールし、溶媒を除去して乾固させ、塩酸塩として表題
の化合物３２０ｍｇを得た。

実施例６−ＯＳ６−［１−［ビス［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］アミノ］ブチル］デ グルコティコプラニンメチルエステル （化合物６）の製造 中間＃Ｘ■を化合物６の製造に対して示した如くして、
ヒドラジン−水和物で処理し、中間体ＸＶＩを得た。ア
セトニトリル（１０１１１１２）及びＭｅＯＨ（３ｍ１
２）中のこの化合物（６００ｍｇ。

０．４２ミリモル）の溶液にＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ルデヒド塩酸塩（１００ｍｇ、０．８１ミリモル）を加
えた。混合物を１０分間撹拌し、次にＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ
　Ｈ３（５０ｍ　ｇ　）を加えた。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、２種の試薬を再び１時間間隔で２回加え
た。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にＭｅ　ＯＨ（
２０ｍＱ　）で希釈し、ｌＮＨＣｌでｐＨ２に調節した
。溶媒を真空下で除去し、水（３０ｍｆｆ）で処理した
固体を遠心分離した。液相をすて、固体（中間体ＸＸＩ
）をＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ１　：　ｌ　（ｖ／Ｖ）混合
物８０ｍ（ｌ及びＩＮ　　ＨＣＩ　　１ｍＱに溶解した
。この溶液を１２時間水素添加し、上記の如く処理し、
粗製の表題化合物５００ｍｇを得た。この固体を０゜１
Ｎ　ＨＣＩ　（５０ｍｏ、）に溶解し、酢酸エチル／ｎ
−ブタノール、７０：３０（５０ｍＱ）の混合物で抽出
した。有機層をすて、一方、水溶液をｌＮＮａＯＨでｐ
　Ｈ８に調節し、生じた固体を濾過によって捕集し、数
滴の水で洗浄し、真空下にて４５°Ｃで一夜乾燥し、表
題の化合物１５０ｍｇを得た。

実施例７−０”（２−クロロエチル）デグルコテイコプ
ラニンメチルエステル（化合 物７）の製造 ＤＭＦ２０Ｏｍｆｆ中の中間体Ｖｌ（１０ｇ、７．６ミ
リモル）の撹拌された溶液に粉末にしたに、Ｃ０３（１
，５ｇ、　　ｌ　Ｏ，８ミリモル）を加え、この懸濁液
を４０°Ｃに加熱した。１５分後、２−クロロエチル−
ｐ−トルエンスルホネート（２ｍ４，１１ミリモル）を
加え、混合物を４０°Ｃに４時間保持した。溶液をｌＯ
ｏＣに冷却し、水１．５ａ中に注ぎ、ＩＮＨｃＩでｐＨ
４〜５に調節した。生じた懸濁液を遠心分離し、母液を
すて、固体分をｎブタノール／酢酸エチルｌ：１（５０
０＋＋＋ｆｆ）に溶解し、水１５０ｍｇで洗浄した。有
機層を真空下で濃縮し、残渣をエチルエーテル５００ｍ
Ｄ。

で希釈し、生じた沈殿物を捕集し、エーテルで洗浄し、
乾燥し、粗製の物質１２．５ｇが得られ、このものをシ
リカゲルカラムで、ＣＩ（２ｃ１２／ＭｅＯＨ８７，５
／１２．５　（ｖ／ｖ）の混合物で溶離して精製し、Ｆ
ＡＢ　　Ｍ＋＝１３７４を有する表題化合物の純粋なＮ
１５−Ｂｏｃ誘導体５．２ｇが得られ、ＮＭＲ及び微量
元素分析により、その構造式を確認した（中間体ＸＸ）
。この化合物（５００ｍｇ）をＣＨ２ＣＩ　２　Ｃ２ｍ
（１）に溶解し、室温で１５分間、注意してＣＦ３ＣＯ
ＯＨ１，５ｍＱで処理した。溶媒を真空下で除去し、残
渣をシラン化したシリカゲルカラムで、水中の３０％ア
セトニトリルで溶離して精製し、純粋な標題の化合物２
２０ｍｇを得た。

実施例８−０”−（２−ヒドロキシエチル）デグルコテ
イコプラニンメチルエステル（化合物８）の製造 中間体Ｖｌ（２ｇ、１．５２ミリモル）及び２ブロモエ
タノール（６００μ４．約７ミリモル）間の反応を実質
的に実施例２の方法によって行い、表題の化合物のＮ”
−Ｂｏｃ誘導体（１，５４ｇ）を得た。この化合物は逆
相ＨＰＬＣにおいて、■よりも小さい０．３分のみの七
、を示した。すでに述べた如くして、保護基をＣＦ３Ｃ
ＯＯＨで除去し、その後、この物質をシラン化したシリ
カゲルカラムで、水中の１５％アセトニトリルで溶離し
て精製し、純粋な表題の化合物１５０　ｍ　ｇを得た。

実施例９−０”（４−アミノブチル）デグルコテイコプ
ラニンメチルアミド（化合物 ９）の製造 中間体■（２ｇ、　　１．５　ミリモル）を、実質的に
中間体ＸＩＶの製造に対して実施例２に示した方法に従
い、Ｎ−（４−ブロモブチル）７タルイミドで処理し、
中間体Ｘ■２ｇを得た。この化合物を、すでに示した如
く（実施例５）、フタルイミドイル保護基を開環させる
ために、ヒドラジン水和物と反応させ、粗製のＮ１５−
Ｂｏｃ表題化合物（中間体Ｘ］１：）２．２ｇを得た。

この物質を半分取型逆相低圧クロマトグラフィーによっ
て、カラス製カラムに充填したＩＣＮ　　５ｉｌｉｃａ
ＲＰ８　（３２６３％ｍ）６０Ａ上で、０．０１ＮＨＣ
Ｉ中の１５％〜３５％アセト二ｌ・リル勾配溶離法を用
いて精製した。収量は半純粋なＸＴＸｉｇであった。Ｎ
１５−保護基をすでに述べた如くしてＣＦ３ＣＯ０によ
って除去し、目的生成物をシラン化したシリカゲルカラ
ムで精製し、純粋な表題の化合物３５０ｍｇを得た。

実施例１０−０”　（４−アミノブチル）ティコプラニ
ンプソイドアグリコンメチル エステル（化合物１０）の製造 ＤＭＳ０３０ｍ４中の中間体ＩＸ　（１，４ｇ、０゜８
ミリモル）（製造例１）〕）の撹拌された溶液にＫｘＣ
Ｃ＋３（２５０ｍｇ−］　、８ミリモル）を加え、混合
物を１５分間４０°Ｃに加熱し、次にＮ−（４ブロモブ
チル）フタルイミド（１００ｍｇ、０゜３５ミリモル）
を加えた。実質的に実施例２の方法に従って反応を行い
、シラン化されたシリカゲル上で、水中のアセ１−二ト
リル（３８％）の平等系を用いてクロマトグラフィーに
が（）た後、中間体Ｘ　Ｘ　１１９００ｍｇを得た。化
合物ＸＸＩＩをすでに述へた如くして（実施例５参照）
、ヒドラジン水和物（３００μｆｆ、６．３ミリモル）
で処理し、中間体ＸＸＩＩ［８００ｍｇが得られ、この
ものをＥ　ｔＯＨ／ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ／ＡｃＯＨ，７：
　２　：　１の１００＋＋＋ｆｆに溶解し、５％Ｐｄ／
Ｃ７００ｍｇ」二で約３時間水素添加し、ＣＢｚ−保護
基を除去した。溶液を常法で処理し、表題の化合物６０
０ｍｇを得た。

実施例１１−○”−（２−プロモエヂル）デグルコテイ
コプラニンメチルエステル（化 合物１１）の製造 中間体Ｖ　（６ｇ１４．４　ミ’）　モル）　ヲＤＭＳ
　０（６０＋＋＋（２）に溶解し、炭酸カリウム（６２
０ｍｇ、４．５ミリモル）を加え、一方、混合物を４０
°Ｃで１５分間撹拌した：その後、１，２−ジブロモエ
タン（１，５ｍ１２，１７ミリモル）を加えた。

混合物を４０°Ｃで４時間、そして室温で一夜撹拌した
。次に混合物を水４００ｍ０．で希釈し、ｐＨをｌＮＨ
Ｃｌで５に調節し、生じた懸濁液を遠心分離した。固体
を濾過によって捕集し、水で洗浄し、真空下にて４０°
Ｃで一夜乾燥し、粗製の中間体ＸＸＶ６ｇを得た。この
物質をＣＨ２Ｃｌ２中で充填したシリカゲルカラムで、
塩化メチレン中のＭ　ｅ　ＯＨ／　Ａ　ｃ　ＯＨの％を
増加さゼながら溶離して精製した。化合物をＣＨ２Ｃｌ
。／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／Ａｃ０Ｈ９４：６：２混合物で溶
離し、純粋な中間体ＸＸＶ２ｇが得られ、その１５０ｍ
ｇをＭｅＯＨ（１５ｍ１２）及び０．１Ｎ　　ＨＣＩ（
５ｍ４）の混合物に溶解し、５％Ｐ　ｄ　／　Ｃ７Ｓ　
ｍ　ｇ上で４時間水素添加（１気圧、室温）した。混合
物を常法で処理しく実施例４参照）、表題の化合物１２
Ｑｍｇを得た。

実施例１２’−０”（シアノメチル）デグルコテイコブ
ラニンシアノメチルエステル トリフルオロ酢酸塩（化合物１２） の製造 ＤＭＦ６０ｍ１２中の１５−Ｎ−Ｂｏｃ−デグルコテイ
コプラニン（中間体ＩＩＩ）　　（ｌ１ｇ、　８．４６
ミリモル）の溶液に重炭酸カリウム（１，５ｇ。

１５ミリモル）を加え、混合物を４０°Ｃに１５分間加
熱し、次にクロロアセトニトリル（１０ｍ４゜１５．８
ｇ）を２０分間にわたって滴下し、混合物を４０°Ｃで
５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、嘴エチルエーテ
ル（３００ｍ１２）を加え、生じた固体物質を濾過によ
って回収し、酢酸エチル（２００ｍＱ）に溶解し、酸性
水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化
メチレンで充填したシリカゲルカラムで、ＣＨ２Ｃｌ　
２／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ９０：　１０　：　２　（ｖ／
ｖ）混合物で溶離して精製し、表題の化合物の１５−Ｎ
−Ｂｏｃ誘導体（中間体ｘｘｒｖ）６ｇが得られ、その
２５０ｍｇをすでに示した如く（実施例７参照）、無水
トリフルオロ酢酸で加水分解し、表題の化合物２００ｍ
ｇを得た。

実施例１．３−０５６−　［２−（１−ピロリジニル）
エチル］デグルコテイコブラニンノ チルエステルニ塩酸塩（化合物１３） の製造 ピロリジン（７００μＱ、８．３８ミリモル）を無水Ｅ
　ｔ　ＯＨ（４０ｍ（１）及びＤＭＳＯ（２０ｍｕ）中
の中間体ＸＸＩ　（実施例１１）（７００ｍｇ。

０．５ミリモル）の撹拌された溶液に加え、その後、反
応混合物を５０°Ｃに８時間加熱した。混合物を冷水３
００ｍαで希釈し、固体を遠心分離によって回収した。

この物質をｐＨ６，５（ＩＮＨＣＩ）で水中の３０％Ｔ
ＨＦ４０ｍＱに溶解し、シラン化したシリカゲルカラム
に加え、次にこのものを水中の３０％アセト二ｌ・リル
の平等系を用いて溶離した。フラクションを常法で処理
し、純粋な中間体（表題の化合物のＮ−ＣＢｚ誘導体）
４００ｍｇを得た。この物質（３５０ｍｇ）をＭｅ　Ｏ
Ｈ（４”５ｍＱ　）及び０．１Ｎ　　ＨＣＩ（１，５ｍ
Ｑ　）に溶解し、５％Ｐ　ｄ　／　Ｃ２００ｍ　ｇ上で
３時間水素添加した。混合物を常法で処理し、表題の化
合物２８０ｍｇを得た（　ＨＰ　Ｌ　Ｃによる純度８５
％）。電位差滴定：　Ｉ）ＫＭＣ５６，４；　７．２ａ
ＦＡＢ　　Ｍ”１３１０゜ 実施例１４−○”−［２−（１−モルホリニル）エチル
］デグルコテイコブラニンメ プールエステルニ塩酸塩（化合物１４）の製造 化合物１３の製造に対して上に示した方法に従い、但し
、ピロリドンをモルホリンに代え、中間体ＸＸＶ９００
ｍｇから出発して中間体ＸＸ■（８００ｍｇ）を得た。

この化合物を５％Ｐｄ／Ｃ４００ｍｇで水素添加して脱
保護し、表題の化合物及びその２２−デクロロ誘導体の
８０／２０混合物６００ｍｇを得た。この物質をシラン
化したシリカゲル上で、０．０１Ｎ　　ＨＣＩ中の１５
％アセトニトリルで溶離して精製し、純粋な表題の化合
物１５０ｍｇを得た。

電位差滴定：　ｐ　ＫＭＣ８５，２；　７．１゜実施例
１５−０５６−　［２−（１−エチレンジアミン）エヂ
ル］デグルコテイコプラニ ンエチレンジアミンアミド（化合物 １５）の製造 中間体■から出発し、そして製造例１０に述べた方法に
従い、メチルアミンをエチルアミンに換えて、Ｎ１５−
ＢＯＣ−デグルコテイコプラニンエチレンジアミンアミ
ドが得られた。この化合物（３，５ｇ、２．６ミリモル
）を、公知の方法に従って、ＴＥＡ　（０，６ｍ４　）
の存在下においてＤＭＦ（３０ｍｆｆ）中で１−ブチル
２，４．５−トリクロロフェニルカルボ不−１・との反
応により、アミド部分の第一アミノ基でＢＯＣによって
保護した；シラン化されたシリカゲルカラムで精製した
後、中間体ＸＸＶＩ　Ｉ　Ｉ　（２ｇ）が純粋な状態（
Ｆａｂ　　Ｍ”１４４０．３９、低同位体寄与）で得ら
れた。この化合物を炭酸カリウム（１７５ｍｇ）の存在
下において、ＤＭＳＯ（１７ｍＯ，）中の１，２−ジブ
ロモエタン（４２５μａ）と反応させた。室温で一夜放
置した後、１．２−ジブロモエタン（４５０μｍ２）及
びに２ＣＯ３（２００ｍｇ）の第二の部分を加え、反応
混合物を１２時間撹拌した。次に混合物を冷水（３００
ｍｆｆ）で希釈し、ｐＨを５に調節し、生成物を遠心分
離によって回収した。この物質を酢酸エチルに溶解し、
混合物を水で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。

得られた残渣をｎ−ブタノールに溶解し、混合物を真空
下で最終容量５ｍ＋２に濃縮した；次にエチルエーテル
（４００ｍ（２）を加え、固体を濾過によって回収し、
中間体ＸＸＩＸ］、、５ｇを得た。

この中間体を実質的に中間体ＸＸＶに対して実施例１３
に述べた如くして、但し、ピロリジンをエチレンジアミ
ン（１，５ｍ（２）に換えて処理した。

得られた粗製の物質をシラン化したシリカゲルカラムで
、ＩＮＨｃＩＯから出発して１．５％までのｐＨ勾配に
よって、水中の３０％アセトニトリルの混合物で溶離し
て精製し、純粋な中間体ＸＸＸ６５０ｍｇを得た。中間
体ＸＸＸ　（６２０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ□中のトリフル
オロ酢酸で２０分間処理し、２個のＢＯＣ保護基を除去
した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣をエチルエーテ
ルに採り入れ、濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し
、真空下で一夜乾燥し、純粋な表題の化合物５００ｍｇ
を得た。この化合物は上記の分析条件下でＨＰＬＣによ
って検出されなかった：この化合物はＲＰ−８層（メル
ク）をもつＴＬＣによって、５％水性Ｎ　ａ　２　Ｓ　
Ｏを中の３５％アセトニトリルで溶離して検出された；
Ｒ１０，６２、中間体ＸＸＸＲ１−０，２５゜ 実施例１６−０”（テトラヒドロ−２−オキソ３−フラ
ニル）デグルコテイコプ ラニン（化合物１６）の製造 ＨＣＩでｐＨ３に調節したＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０１７
／３　１０＋＋＋ｆｆ中の化合物２１（その製造は実施
例２１参照）１００ｍｇ　（０，０７８ミリモル）の溶
液をはげしく撹拌しながら、５％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇの存
在下において、大気圧及び室温で２時間水素添加した。

次にｐ　Ｈを約６に調節し、メタノールを減圧下で除去
し、生じた懸濁液を遠心分離し、濾過によって捕集した
固体を水で洗浄し、乾燥し、純粋な表題の化合物５５ｍ
ｇを得た。

実施例１７−０５６−　（２−ブロモエチル）デグルコ
テイコプラニン２−ブロモエチル エステル塩酸塩（化合物１７）の製 造 ＤＭＳＯ５０ｍｆｆ中の中間体Ｘ　（５ｇ、３．５６ミ
リモル）の溶液に、撹拌しなからに２ＣＯ３（５５０ｍ
ｇ、４ミリモル）及び１．２−ジブロモエタン（５ｍＩ
２．４ミリモル）を加え、溶液を５０°Ｃに２時間加熱
した。冷却後、溶液を水３００ｍ（２に注ぎ、ｐＨを約
６に調節し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、中
間体ＸＸＸＩ　　５．４７ｇを得た。この化合物（Ｉｇ
、０．６６ミリモル）をトリフルオロ酢酸２ｍ０．に溶
解し、５分間撹拌し、減圧下「真空下」にて室温で濃縮
し、エチルエーテルで処理した。生じた固体を濾過によ
って捕集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥し、粗製の
表題化合物１．０２ｇが得られ、このものを逆相クロマ
トグラフィーにより、ＨＣｌでｐＨ３に調節した水中の
２０〜６０％アセトニトリルの勾配溶離で精製した；捕
集した純粋な７ラクシヨンを常法で処理した際、純粋な
表題化合物０．７６ｇを得た。

実施例１８−ｏ５６−　［２−［２−［（２−メトキシ
−２−オキソエチル）アミノ］ ２−オキソエチルアミノ］エチル］ テクルコテイコプラニン２−ブロモ エチルエステル（化合物１８）の製 造 ＤＭＳＯ１ｏｍＱ中の中間体ＸＸＸＩ（Ｉｇ。

０．６６ミリモル）の溶液に撹拌しなからに２ＣＯ３（
２２０ｍｇ、１．６ミリモル）及びグリシルグリシンメ
チルエステル塩酸塩（２６０ｍｇ、ｌミリモル）を加え
、この溶液を４０°Ｃに６時間保持した。冷却後、混合
物をｐＨ約６に調節した水５ＱｍＱに注ぎ、沈殿物を濾
過し、水で洗浄し、乾燥し、中間体ＸＸＸＩＩ　Ｏ，９
３ｇを得た。この化合物（０，９０ｇ、０．５７ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸２ｍＱ、に溶解し、実施例７に
おける如く処理し、純粋な表題の化合物０．５２ｇを得
た。

実施例１９−０”＝（２−ブロモエチル）デグルコテイ
コプラニンフェニルメチルエ ステル（化合物１９）の製造 ＤＭＳＯｌｆ）ｍ（２中の中間体ＸＩ　（Ｉｇ、０．７
２ミリモル）の溶液に、撹拌しなからに２ＣＯ３（１１
０ｍｇ、０．８ミリモル）及び１，２−ブロモエタン（
１ｍ１２，１１．６ミリモル）を加え、この溶液を５０
°Ｃに２時間加熱した。冷却後、混合物を製造例１８の
如くして処理し、中間体ｘｘｘｖ０．８７ｇを得た。こ
の化合物（０，８０ｇ、０゜５３ミリモル）を上記の如
くして（実施例１７）、トリフルオロ酢酸で処理し、純
粋な表題の化合物０．５９ｍｇを得た。

実施例２０−０”−フェニルメチルデグルコテイコプラ
ニンフェニルメチルエステル （化合物２０）の製造 実施例１９と同様の方法で、■、２−ジブロモエタンの
代りにベンジルブロマイド（１ｍｇ、８゜４ミリモル）
を用いて、中間体ＸＸＸＩＩＩを介し、このものをトリ
フルオロ酢酸で処理しく実施例１７参照）、純粋な表題
の化合物０．６２ｇが得られた。

実施例２ｌ−０５６−（テトラヒドロ−２−オキソ−３
−フラニル）デグルコテイコブ ラニンフェニルメチルエステル（化 合物２１）の製造 ＤＭＳＯ２０ｍ１２中の中間体ＸＩ　（２ｇ、１．４５
ミリモル）の溶液に、撹拌しなからに２ＣＯ３（２２０
ｒｎ　ｇｓ　　１．６ミリモル）及びα−プロモーγブ
チロラクトン（２ｍＱ、２４ミリモル）を加え、混合物
を５０°Ｃに２時間保持した。実施例１８に述べた如く
して処理した後、中間体ｘｘｘｖＩ２．０７ｇが得られ
た。この化合物（２ｇｓ１゜３６ミリモル）を中間体Ｘ
ＸＸ　Ｉに対して実施例１７における如くして処理し、
純粋な表題の化合物１．６６ｇを得た。

実施例２２−０５６−　（２−ヒドロキシエチル）デグ
ルコテイコプラニン２−ヒドロキ シエチルエステル（化合物２２）の 製造 ＤＭＳＯ２ｍ（２中の中間体ＸＸＸ　Ｉ　（１０ｍｇ。

０．０６６ミリモル）の溶液に、ペレットにおけるＮａ
ＯＨ（２０ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、この溶液を
４０°Ｃに１時間加熱した。冷却後、溶液をリン酸塩緩
衝剤ｐＨ４，４の２０ｍ１ｌに注ぎ、生じた沈殿物を濾
過によって捕集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、中間
体ＸＸＸ　Ｉ　Ｖ７５ｍｇを得た。この化合物をトリフ
ルオロ酢酸で処理し、実施例１７に述べた如くして処理
し、純粋な表題の化合物４８ｍｇを得た。

実施例２３−０”−（テトラヒドロ−２−オキソ３−フ
ラニル）デグルコテイコプ ラニン（テトラヒドロ−２−オキソ ３−フラニル）エステル（化合物 ２３）の製造 ＤＭＳＯ５０＋ｌ１１２中のＮ　Ｉ６−　Ｂ　ＯＣ−デ
グルコテイコプラニン（中間体ＩＩＩ）（１，１ｇ、３
．８７ミリモル）の溶液に、撹拌しなからに２Ｃ○、（
１゜１ｇ１８ミリモル）及びα−ブロモ−γ−ブチロラ
クトンＣＩＯｍＱ、約１２０ミリモル）を加え、４０°
Ｃに３時間保持した。実施例１８における如く処理し、
中間体ＸＸＸＶ　Ｉ　Ｉ　５．７６　ｇが得られ、次に
このものを中間体ＸＸＸ　Ｉに対して実施例１７に述べ
た如くして処理し、純粋な表題の化合物４．１４ｇを得
た。

実施例２４−○−（１−（２−アミノエチル）アミノ）
カルボニル）−３−ヒドロキ シプロピル）ティコプラニンアグリ コン１−（２−アミノエチル）アミ ノ）カルボニル）−３−ヒドロキシ プロピルエステル（化合物２４）の 製造 ＤＭＳＯ１Ｏｍｆｆ中の化合物２３　（Ｉｇ、０．７３
１ミリモル）の溶液に、室温で撹拌しながらエチレンジ
アミン（２５０μＱ、３．７４ミリモル）を加えた。１
時間後、反応混合物を実施例１８に述べた如くして処理
し、純粋な表題の化合物０゜８６ｇを得た。

実施例２５−０−　（２−（３−（４−（３−アミノプ
ロピル）アミノ）ブチル）アミ ノ）プロピル）アミノ）−１−ヒド ロキシ−２−オキソエチル）ティコ プラニンアグリコンｌ−（３−（４ −（３−アミノプロピル）アミノ） ブチル）アミノ）カルボニル）−３ −ヒドロキシプロピルエステル（化 合物２５）の製造 エチレンジアミンの代りにスペルミン（Ｉｇ。

４．９４ミリモル）を用いて、実施例２４に述べた如く
して反応を行い、純粋な表題の化合物０゜７４ｇが得ら
れた。

実施例２６−０５６−（２−エトキシエチル）デグルコ
テイコプラニン（化合物２６） の製造 ＤＭＳＯ５ｍＩ２中の中間体ＩＶ　（５００ｍｇ、　０
゜３８ミリモル）の溶液に、撹拌しなから１，８−ジア
ザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン［ＤＢＵ
、ジャンセン（ＪＡＮＳＳＥＮ）］（ｌ　ＯＯｍＱ　、
　０．６５ミリモル）及び２−クロロエチルエチルエス
テル（４００ｒｎＱ　、３．６ミリモル）を加え、混合
物を４０°Ｃに４８時間保持した。

冷却後、混合物をｐＨ４に調節した水５０ｍＱに注ぎ、
ｎ−ブタノール（２Ｘ８０ｍＱ）で抽出した。

有機層を水（４０ｍｆｆ）で２回洗浄し、溶媒を真空下
にて５０°Ｃで除去した。残液を真空下で夜乾燥し、上
記の如く（実施例７参照）、無水トリフルオロ酢酸で加
水分解し、粗製の物質４００ｍｇを得た。この物質をす
でに述へた如く（実施例９参照）逆相カラムで、アセト
ニトリルの１０％〜６０％の勾配溶離法を用いて精製し
た。フラクションＮｏ、２（１−２６（各３０ｍ０．）
をプールし、そして処理し、純粋な表題の化合物８０ｍ
ｇが得られた。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のどおりである。

１、式■ ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５〜ｌＯ員の飽和、一
部飽和または芳香族複素環式環を表わし、該環は環炭素
においてオキソ、クロロ、ブロモ及び（０１〜Ｃ３）ア
ルキルから独立に選ばれる１〜３個の基で更に置換され
ていてもよく；式 ％式％］ の基、ここで、ＣＨ２単位の水素原子の１つはヒドロキ
シ（Ｃ工〜Ｃ，）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｓ及びｔは上に定義したとおりであり、Ｕは１〜６の整
数を表わし、Ｒ”は水素、（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキル、（
ＣＨ２）ＳＮ　Ｈ２、（ＣＨ２）ＳＮ　Ｈ（Ｃｒ〜Ｃ２
）アルキル及び（ＣＨ２）ＳＮ　［（Ｃ＋−Ｃ２）アル
キル１□から選ばれる基を表わし、ここで、Ｓは上に定
義したとおりであり、Ｒ”は水素、（Ｃ１−Ｃｔ）アル
キル、（ＣＩ（２）ＳＣＯＯ（０１〜Ｃ４）アルキル及
び（ＣＳ−Ｃ６）シクロアルキルを表わし； Ａ１はクロロまたは水素を表わし； 式中、Ａは（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ６）シ
クロアルキル、（ＣＳ−Ｃ６）シクロアルキル（０１〜
Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃｔ）アルコキシ（ｃ　ｒ〜
Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（０１〜Ｃ６）アルキル、
エポキシ（Ｃ３〜ｃ６）アルキル、４〜７員の飽和また
は不飽和環式ラクトン部分、ハロ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキ
ル、シアノ（Ｃ１〜Ｃａ）アルキル、フェニル（Ｃ＋〜
ｃｉ）アルキル、ここで、該フェニル環はクロロ、ブロ
モ、ヨード、（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキル、（０１〜Ｃ３）
アルコキシ、シアノ、アミノ及びヒドロキシから選はれ
る置換基で更に置換されていてもよい：式（ＣＨｚ）ｓ
（Ｃｏ）ｔＲ１３の基、ここで、ＣＨ２単位の水素原子
の１つはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換さ
れていてもよく、ｓは１〜６の整数を表わし、Ｅは０ま
たはｌを表わし、モしてＲ１３はヒドロキシ、（０１〜
Ｃ４）アルコキシまたは窒素及び酸素から独立に選Ｒは
水素、（Ｃ＋　〜Ｃｌ　２）アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ７）
シクロアルキル、シアノ（０１〜Ｃ３）アルキル、　（
ＣＨ２）Ｑ　　ＯＯＣ（Ｃ、〜Ｃ５）アルキル：ここで
、ｑは１゜２．３及び４から選ばれる整数である；フェ
ニル（Ｃ２〜Ｃ１）アルキルを表わし、ここで、該フェ
ニル基はｏ−、ｍ−及び／またはｐ−位置において、（
０１〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、ブロモ、クロロ、ヨー
ド、（０１〜Ｃ６）アルコキシ及びフェニルから選ばれ
る１〜３個の基で随時置換されていてもよく； Ｒ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ１□）アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ７
）シクロアルキル、シアノ（０１〜Ｃ３）アルキル、　
（ＣＨ２）ｒ　　ＯＯＣ（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ここ
で、ｒは１゜２．３及び４から選ばれる整数である、フ
ェニル（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキルを表わし、ここで、該フ
ェニル基は０−９ｍ−及び／またはｐ−位置において、
（Ｃ１〜Ｃｔ）アルキル、二１−口、ブロモ、クロロ、
ヨード、（０１〜Ｃ１）アルコキシ及びフェニルカラ選
ばれる１〜３個の基で随時置換されていてもよく；或い
は Ｒ６は基［ＣＨＲ７（ＣＲ８Ｒ９）ｍＸ　］ｎ　−Ｒ”
を表わし、ここで、 Ｒ７及びＲ８は独立にＨまたは（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル
を表わし： Ｒ９はＨ、（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルまたは○Ｈを表わし
； Ｒ１０はＨ，（Ｃ，〜Ｃ３）アルキル、Ｃ０ＯＲ口、Ｏ
ＲＩ　ｌ、５ＲＩＩ、ＮＨ目、ＲＩ２またはハロゲンを
表わし； Ｒ”及びＲ１２は独立にＨまたは（Ｃ，〜Ｃ３）アルキ
ルを表わし； ｍは０または１であり、ｎはＯ乃至６間からなる整数で
あり、そしてｐはｌ乃至６間からなる整数であり： ＸはＯ，ＮＨまたは結合であり、条件として、ＸがＯま
たはＮＨである場合、ｎは０〜Ｃ４）アルキル、（ｃ　
ｒ〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃｔ）アルキル、アミン
（ＣＺ〜Ｃ４）アルキル、（ｃ　ｌ−Ｃ４）アルキルア
ミノ（ＣＸ〜Ｃｔ）アルキル、ジ（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキ
ルアミノ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキルを表わし； Ｒ２は水素、（ｃ　、〜Ｃａ）アルキル、ヒドロキシ（
０２〜Ｃ４）アルキル、ハロゲノ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキ
ル、（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル
、含窒素５〜６員の複素環式環、該環は不飽和、一部飽
和または完全に飽和されていてもよく、そしてＮ、Ｓ及
びＯから選ばれるヘテロ原子１〜３個を更に含んでいて
もよく、環炭素の１〜３個は随時（Ｃ３〜Ｃｔ）アルキ
ル置換基をもっていてもよく１．そして窒素環の１つは
随時（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ７）シクロア
ルキル、ハロゲンもしくは（Ｃ１〜Ｃｔ）アルキルで随
時置換されていてもよいフェニル、フェニル（０１〜Ｃ
４）とは異なり、ｐは１乃至３間の範囲であり、そして
Ｒ９は○Ｈとは異なり；条件として、Ｒ乃至Ｒ６間の１
つが（ＣＨ２）ｎ　　ｏｏｃ（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキルを
表わす場合、他は水素を表わさなければならず； ＹはＯＲ＋　６を表わし、ここで、Ｒｌｆｉは水素、ハ
ロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ＋〜Ｃ４）
アルキル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルまたはフェニル（０１
〜Ｃ３）アルキルを表わし、該フェニル環は（０１〜Ｃ
３）アルキル、（０１〜Ｃ３）アルコキシ、クロロ、ブ
ロモ及びヨードから選ばれる１〜３個の基で置換されて
いてもよく；基 （ＣＨｚ）ｓ（Ｃｏ）ｔ−Ｒ”または ［（ＣＨ２）ｓ（Ｃｏ）ｔＮＲ”　］ｕＲ”を表わし、
ここで、これらの基は置換基Ａに対して上に定義したと
おりであり、或いはＹは基−ＮＲ’Ｒ２を表わし、ここ
でＲ１は水素、（Ｃ１〜Ｃａ）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ２〜Ｃ４）アルキル、ハロゲノ（ＣＺアルキル、ピリ
ジル、（０１〜Ｃ４）アルキルピリジノから選ばれる置
換基Ｒ６をもっていてもよく、そして環が完全に飽和さ
れている場合、環員の２つは炭素原子１〜３個のアルキ
レン鎖で随時架橋されていてもよく、該メチレン基の１
つは随時−Ｎ　Ｈ−または−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル］で置換されていてもよい：またはＹは基−ａ　Ｉｋ
−Ｗを表わし、ここで、ｒａｌｋＪは炭素原子１〜８個
の直線状アルキレン鎖を表わし、該鎖は随時（Ｃ＋〜Ｃ
ｔ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒ
ドロキシ、カルボキシアミノ、カルボニル、（Ｃ１〜ｃ
Ｊアルキルアミノカルボニル、ジ（０１〜Ｃ１）アルキ
ルアミノカルボニル、（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキルカルボニ
ル、フェニル（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、フ
ェニル（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルから選はれ
る置換基で置換されていてもよく、そしてＷはカルボキ
シ、（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、フェニル（
０１〜Ｃ，）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、（Ｃ□〜Ｃ４）アミノカルボニル、ジ（Ｃ＋〜Ｃ４）
アミノカルボニル、ウレイド、グアニジノ、上に定義し
た含窒素５〜６員の複素環式環を表わし；またはＹは式
−ＮＲ３Ｒ４の基を表わし、ここで、Ｒ３及びＲ４は各
々独立に水素、（０１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ２〜Ｃｔ）アルキル及びハロゲノ（Ｃ２〜Ｃｔ）アル
キルを表わすか、またはＲ′はフェニルメチルオキシカ
ルボニルを表わし、そしてＲ３は水素を表わし：或いは
Ｒ１及びＲ２は隣接窒素原子と一緒になって、飽和した
５〜７員の複素環式環を表わし、該環は随時環炭素にお
いて１個または２個の（０１〜Ｃ４）アルキル置換基を
もっていてもよく、そして更に−０ ８−及び−ＮＲ５−から選ばれるヘテロ基を含んでいて
もよく、ここで、ＲＩ′は上に定義したとおりであり： Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシー
２−アミノグルコピラノシルを表わし； Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし：条
件として、Ｗが基−Ｎａ３Ｒ４、ウレイド、グアニジノ
または環窒素原子による結合を介してｒａｌｋＪと直接
結合した上に定義した如き含窒素５〜６員の複素環式環
を表わす場合、直線状アルキレンｒａｌｋＪ部分は少な
くとも２個の炭素原子でなければならないものとする、 のティコプラニン誘導体及びその製薬学的に許容し得る
付加塩。

２、ＹがヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ２を表わし、ココテ
、該基が−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＣＨ３ＸＣＨ２）４を表わ
し、ここで、ｒａｌｋＪが２．３，４，５゜６．７また
は８単位の直線状アルキレン鎖を表わし、そしてＷが−
ＮＨ２，−ＮＨＣＨ８，−ＮＨＣ２Ｈｓ、Ｎ（ＣＨ３）
ｘ、　　Ｎ（ＣｚＨ５）２及び−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ
５）から選ばれた基を表わす上記１に記載の化合物。

３、Ａ及びＲ１６が、ＹがＯＲ１６１ｍ等１．　ｌ、”
　ｆニー　メニ、同一である上記ｌに記載の化合物。

４、Ａが（Ｃ５−Ｃａ）　シクロアルキノ呟（Ｃｓ−Ｃ
ａ）シクロアルキル（Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、エポキシ
（Ｃ３〜ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（０２〜Ｃ６）ア
ルキル、（０１〜ｃ４）アルコキシ（Ｃ＋〜Ｃ４）アル
キル、テトラヒドロオキソフリノ呟ハロ（０２〜Ｃ５）
アルキル、シアノ（０１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（
０１〜ｃ３）アルキル；式 ％式％ 但し、Ｓは１，２．３または４の整数を表わし、ｔは０
または１を表わし、Ｒ１３はヒドロキシ、（０１〜Ｃ４
）アルコキシまたはモルホリニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、ピロリジル、インドリル、ジオキソイントリ
ル及びオキサゾリジニルから選ばれる５〜ＩＯ員の複素
環式環を表わす： の基または式 ％式％］ 但し、ＣＨ２単位の水素原子の１つはヒドロキシ（Ｃ＋
〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、ｓは２，
３または４を表わし、ｔは０またはｌを表わし、Ｕはｌ
、２゜３または４を表わし、Ｒ”は水素、（０１〜Ｃ３
）アルキル、（ＣＨ２）Ｓ　Ｎ　Ｈｘ、（ＣＨ２）ＳＮ
　Ｈ（Ｃ１−Ｃ２）アルキノ呟（ＣＨ２）ＳＮ［（ＣＩ
−Ｃ２）アルキル］２、ここで、Ｓは２゜３または４を
表わし、そしてＲ１５は（ＣＳ〜Ｃａ）シクロアルキル
、（Ｃ＋〜Ｃ３）アルキルまたは（ＣＨ２）　　ＣＯＯ
（Ｃｒ〜Ｃ３）アルキルを表わし、ここでＳは２，３ま
たは４を表わす、 の基を表わす上記１〜４のいずれかに記載の化合物。

５、式■ ■ 式中、Ａ’、Ｂ及びＭは上に定義したとおりであり、Ｙ
′は水素を除いて、Ｙに対して上に示した全ての意味を
含むか、またはＹ′はカルボキシ官能基の保護基を表わ
し、Ｒ′及びＲ′６はＲ及びＲ６に対して上に示した意
味を有するか、或いはＲ′及びＲ′の１つは水素を表わ
し、そして他はアミノ官能基の保護基を表わし、条件と
して、Ｒ′及びＲ′６は同時に水素を表わすことはでき
ないものとする、 のティコプラニン誘導体を塩基の存在下において式Ａ−
Ｚ、但し、Ａは上記１，２．３または４に定義したとお
りであり、そしてＺはクロロ、ブロモ尽びヨードから選
ばれるハロゲン原子、または良品な離脱性基を表わす、
のアルキル化試薬と反応させる上記１〜５のいずれかに
記載の化合物の製造方法。

６、良好な離脱性基がトシルまたはメシルである上記５
に記載の方法。

７、塩基をアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩、アンモニア及び直線状または
環式有機アミンから選ぶ上記５または６に記載の方法。

８、反応温度が室温乃至８０°Ｃ間である上記５゜６ま
たは７に記載の方法。

９、薬剤として使用する上記１，２．３または４に記載
の化合物。

１０、抗微生物用途に対する薬剤を製造するための上記
１，２．３または４に記載の化合物の使用。

＋３０ １１、製薬学的に許容し得る担体との混合物として上記
１，２．３または４に記載の化合物を含有する製薬学的
組成物。

特許出願人　グルポ・レペチット・ニス・ピー・エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ
   ＿６）シクロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿６）シクロアル
   キル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   アルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、エポキシ（Ｃ＿３〜Ｃ＿６
   ）アルキル、４〜７員の飽和または不飽和環式ラクトン
   部分、ハ ロ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、シアノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）アルキル、フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、
   ここで、該フェニル環はクロロ、 ブロモ、ヨード、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿３）アルコキシ、シアノ、アミノ及びヒドロキ
   シから選ばれる置換基で更に 置換されていてもよい；式（ＣＨ＿２）ｓ（ＣＯ）ｔ−
   Ｒ＾１＾３の基、ここで、ＣＨ＿２単位の水素原子の１
   つはヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基で置換さ
   れていてもよく、ｓは１〜６の 整数を表わし、ｔは０または１を表わし、 そしてＲ＾１＾３はヒドロキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
   ルコキシまたは窒素及び酸素から独立に選 ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５〜１０ 員の飽和、一部飽和または芳香族複素環式 環を表わし、該環は環炭素においてオキソ、クロロ、ブ
   ロモ及び（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルから独立に選ばれ
   る１〜３個の基で更に置 換されていてもよく；式 ［（ＣＨ＿２）ｓ（ＣＯ）ｔＮＲ＾１＾４］ｕＲ＾１＾
   ５の基、ここで、ＣＨ＿２単位の水素原子の１つはヒド
   ロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基で置換されていて
   もよく、ｓ及びｔは上に定 義したとおりであり、ｕは１〜６の整数を 表わし、Ｒ＾１＾４は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキ
   ル、（ＣＨ＿２）ｓＮＨ＿２、（ＣＨ＿２）ｓＮＨ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿３）アルキル及び（ＣＨ＿２）ｓＮ［（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿２）アルキル］＿２から選ばれる基を表わし、
   ここで、ｓは上に定義したとおりであり、Ｒ＾１＾５は
   水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（ＣＨ＿２）ｓ−
   ＣＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル及び（Ｃ＿５〜Ｃ＿
   ６）シクロアルキルを表わし； Ａ＾１はクロロまたは水素を表わし； Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）アルキル、（Ｃ＿４
   〜Ｃ＿７）シクロアルキル、シアノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
   アルキル、−（ＣＨ＿２）ｑ−ＯＯＣ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）アルキル：ここで、ｑは１、２、３及び４から選ば
   れる整数である；フ ェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを表わし、ここで、
   該フェニル基はｏ−、ｍ−及び／ま たはｐ−位置において、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、
   ニトロ、ブロモ、クロロ、ヨード、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ及びフェニルから選ばれ
   る１〜３個の基で随時置換されてい てもよく； Ｒ＾６は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）アルキル、（Ｃ
   ＿４〜Ｃ＿７）シクロアルキル、シアノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ３）アルキル、−（ＣＨ＿２）ｒ−ＯＯＣ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル、ここで、ｒは１、２、３及び４から
   選ばれる整数である、フ ェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを表わし、ここで、
   該フェニル基はｏ−、ｍ−及び／ま たはｐ−位置において、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、
   ニトロ、ブロモ、クロロ、ヨード、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ及びフェニルから選ばれ
   る１〜３個の基で随時置換されてい てもよく；或いは Ｒ＾６は基［ＣＨＲ＾７（ＣＲ＾８Ｒ＾９）ｍＸ］ｎ−
   Ｒ＾１＾０を表わし、ここで、 Ｒ＾７及びＲ＾８は独立にＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   アルキルを表わし； Ｒ＾９はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルまたはＯＨを
   表わし； Ｒ＾１＾０はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ＣＯＯ
   Ｒ＾１＾１、ＯＲ＾１＾１、ＳＲ＾１＾１、ＮＲ＾１＾
   １、Ｒ＾１＾２またはハロゲンを表わし； Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は独立にＨまたは（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿３）アルキルを表わし； ｍは０または１であり、ｍは０乃至６間か らなる整数であり、そしてｐは１乃至６間 からなる整数であり； ＸはＯ、ＮＨまたは結合であり、条件とし て、ＸがＯまたはＮＨである場合、ｎは０ とは異なり、ｐは１乃至３間の範囲であり、そしてＲ＾
   ９はＯＨとは異なり；条件として、Ｒ乃至Ｒ＾６間の１
   つが（ＣＨ＿２）ｎ−ＯＯＣ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アル
   キルを表わす場合、他は水素を表わさなければならず； ＹはＯＲ＾１＾６を表わし、ここで、Ｒ＾１＾６は水素
   、ハロ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまた
   はフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを表わし、該フ
   ェニル環は（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿３）アルコキシ、クロロ、ブロモ及びヨードから選ば
   れる１〜３個の 基で置換されていてもよく；基 −（ＣＨ＿２）ｓ（ＣＯ）を−Ｒ＾１＾３または［（Ｃ
   Ｈ＿２）ｓ（ＣＯ）ｔＮＲ＾１＾４］ｕＲ＾１＾５を表
   わし、ここで、これらの基は置換基Ａ に対して上に定義したとおりであり、或い はＹは基−ＮＲ＾１Ｒ＾２を表わし、ここでＲ＾１は水
   素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿４）アルキル、ハロゲノ（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ（Ｃ＿２〜Ｃ＿４
   ）アルキル、アミノ（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
   キル、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４）アルキルを表わし； Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、ヒドロキ
   シ（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルキル、ハロゲノ（Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿４）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ（Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿４）アルキル、含窒素５〜６員の複素環式環、
   該環は不飽和、一部飽 和または完全に飽和されていてもよく、そ してＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子 １〜３個を更に含んでいてもよく、環炭素 の１〜３個は随時（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル置換基を
   もっていてもよく、そして窒素環の １つは随時（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ
   ＿７）シクロアルキル、ハロゲンもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）アルキルで随時置換されていてもよいフェニル、
   フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ピリジル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）アルキルピリジノから選ばれる置換基Ｒ
   ＾５をもっていてもよく、そして環が完全に飽和され ている場合、環員の２つは炭素原子１〜３ 個のアルキレン鎖で随時架橋されていても よく、該メチレン基の１つは随時−ＮＨ− または−Ｎ［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］で置換され
   ていてもよい；またはＹは基−ａｌｋ−Ｗを表わし、こ
   こで、「ａｌｋ」は炭素原子 １〜８個の直線状アルキレン鎖を表わし、 該鎖は随時（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシア
   ミノ、カルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ
   カルボニル、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノカル
   ボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルカルボニル、フェ
   ニル （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニル、フェニル（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニルから選ばれる置
   換基で置換されていてもよく、そしてＷはカルボキシ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニル、フェニル（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アミノカルボニル、ジ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アミノカルボニル、ウレイド、グアニジノ
   、上に定義した含窒素５〜６員の 複素環式環を表わし；またはＹは式−ＮＲ＾３Ｒ＾４の
   基を表わし、ここで、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立に水
   素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿４）アルキル及びハロゲノ（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）ア
   ルキルを表わすか、またはＲ＾４はフェニルメチルオキ
   シカルボニルを表わし、そしてＲ＾３は水素を表わし；
   或いはＲ＾１及びＲ＾２は隣接窒素原子と一緒になって
   、飽和した５〜７員の複素環式環を 表わし、該環は随時環炭素において１個ま たは２個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル置換基をもって
   いてもよく、そして更に−Ｏ−、 −Ｓ−及び−ＮＲ＾５−から選ばれるヘテロ基を含んで
   いてもよく、ここで、Ｒ＾５は上に定義したとおりであ
   り； Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２ −デオキシ−２−アミノグルコピラノシル を表わし； Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシル を表わし；条件として、Ｗが基−Ｎａ＾３Ｒ＾４、ウレ
   イド、グアニジノまたは環窒素原子に よる結合を介して「ａｌｋ」と直接結合し た上に定義した如き含窒素５〜６員の複素 環式環を表わす場合、直線状アルキレン 「ａｌｋ」部分は少なくとも２個の炭素原 子でなければならないものとする、 のテイコプラニン誘導体及びその製薬学的に許容し得る
   付加塩。 ２、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ａ＾１、Ｂ及びＭは特許請求の範囲第１項に定義
   したとおりであり、Ｙ′は水素 を除いて、Ｙに対して上に示した全ての意 味を含むか、またはＹ′はカルボキシ官能 基の保護基を表わし、Ｒ′及びＲ′＿６はＲ及びＲ＾６
   に対して上に示した意味を有するか、或いはＲ′及びＲ
   ′＿６の１つは水素を表わし、そして他はアミノ官能基
   の保護基を表 わし、条件として、Ｒ′及びＲ′＿６は同時に水素を表
   わすことはできないものとする、 のテイコプラニン誘導体を塩基の存在下において式Ａ−
   Ｚ、但し、Ａは特許請求の範囲第１項に定義したとおり
   であり、そしてＺはクロロ、ブロモ及びヨードから選ば
   れるハロゲン原子、または良好な離脱性基を表わす、の
   アルキル化試薬と反応させることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ３、薬剤として使用する特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４、抗微生物用途に対する薬剤を製造するための特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の使用。 ５、製薬学的に許容し得る担体との混合物として特許請
   求の範囲第１項記載の化合物を含有する製薬学的組成物
   。