JPH02237924A - 経皮投与薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は．（４ａＲ−トランス）−３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−ヘキサヒド口−４−プロピル−２Ｈ−ナフ
ｌ＝［１．２−ｂコー１，９４−オキザジン−９−オー
ルの，畏時間にわたる投与に好適な経皮による放出シス
テムに関するものである９ によって表わされる、（４ａＲ，−ｌ−ランス）−３．
４，４ａ，５＊　６，１０ｂ−ヘキサヒド口−４−プロ
ピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂｌ−１．４−オキザジ
ン−９−オール（化合物工）は，高度に効果のある抗ド
ーパミン剤であり、またバーキンソン病の治療に有用な
ものである。その化合物は、最初は（＋）−４−プロピ
ル−９−ヒドロキシナフトキザジンと云われ、薬理及び
臨床の文献ではその名前あるいは（＋）−ＰＨＮＯとし
て、しばしば引用されている。文献上では、それは１一
ランスー１ａ，２，３−４ａ，５．６−ヘキサヒドロ−
９．−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト［１，
２，Σ］−１．４−オキサジンとしても知られている，
便宜上、以降通常は（＋）−ＰＨＮＯとし，て引用する
６この化合物は遊離の塩基と１，５て融点１６２１６４
℃、また塩酸塩とじて３００℃の融点を有するものであ
る。本薬剤の調製については、米国特許第４，４　２　
０，４　８　０号に記されている。薬理学的性状はＧ．
Ｅ，　Ｍａｒｔｉｎらによって、文献Ｊ．　Ｐｈａｒｍ
　＆　Ｅｘｐｔｌ　Ｔｈｓｒ．　２　：３　０５６９　
（１９８４）に記載されている。

投与は長期間の治療を要する。活性を発生させ、かつ不
規則性を管理する期間の誤りによってレボドーパあるい
は抗ドーバミン剤のいずれかによるパーキンソン氏病の
経口的治療上，もっとも厄介な問題が提起さわることが
知られている。不規則性の問題を解消するために用いる
ことができる方法の１つは、静脈内への注入である。し
かしこれらはわずらわしい方法である。

希望する用量における（＋）　一ｐｔｑＮｏの経口投与
は、嘔吐及び他の副作用を生ずることがある。試みられ
た薬剤の他の適用方法は塩酸塩溶液を用いる皮膚への適
用であった．しかし、溶液は粘性のある残留を残して乾
燥し、皮膚への薬剤の放出が不能となった．患者による
この溶液の安全な取り扱いは不可能であった． したがって，長期間にわたって、適切な信頼しうる管理
された速度で（＋）−ＰＨＮ○を投与するための安全で
効率的な方法を提供することが望まれている． 本発明によれば、（　４　ａ　Ｒ　−　ｈランス）一３
，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒド口−４−プロ
ピル−２Ｈ−ナフト［１．２−ｂ］　−１．４−オキサ
ジン−９−オール（（＋）−ＰＨＮＯ）の希望する治療
用としての薬量は、薬剤をグリセロールを含む硬化シリ
コーンボリマーの固体貯蔵マトリックスから放出する経
皮による放出システムによって投与することによって、
長期間にわたって、一定の速度で供給され得ることが見
出された． 本発明の経皮による放出システムは、支持体に取り付け
られた生物学的に許容される硬化シリコーンゴムボリマ
ーマトリックスの固体の薬剤貯蔵器で、その中に、共溶
剤としてのグリセロールと共にその溶解度より過剰の（
＋）−ＰＨＮＯを含み、速度制御用の膜に面しているも
のからなるものである． ″固体状態″とは、マトリックスが、有意な流動性を示
さないものであることを意味するものである． マトリックが、シリコーンゴム樹脂であることは必須で
ある．シリコーンゴム樹脂は、物性の変化を得るために
メチル基の一部をフェニル基あるいはビニール基で置換
されていることができ、そして室温あるいは加温下のい
ずれかで硬化あるいは加硫されることのできるジメチル
プロピルシロキサンである．これらの樹脂の調製及び性
質は通常の参考試料に記載されており、また市販されて
いる．好適なシリコーン樹脂は薬剤の存在下で硬化が進
行し、またその時点で薬剤に悪影響を与えないようなも
のである。

固体状態シリコーンの貯蔵器のさらに必須な成分はグリ
セロールである６マトリックスシリコーンと共溶剤グリ
セロールとの（＋）−ＰＨＮ○に対する分配効果が薬剤
の放出を促進する。

したがって、本発明の特別の態様は（＋）−ＰＨＮ○の
投与に関する安全で効率的な方法を可能とする新規な貯
蔵器である。この新規な貯蔵器の組成物は、シリコーン
ゴム中に（＋）−ＰＨＮＯとグリセロールを含む。（＋
）−ＰＨＮＯの量は重量で約１から５％である。

グリセロールの量は、約０．５から約４０％を超えない
ものとすることができる。

速度制御用の膜も、シリコーンエラストマーである。膜
は同様のボリマーであるが、より硬いものであり薬剤の
溶解と浸透に対するより大きい抵抗性を付与するもので
ある。

さらに、膜は順次に接着剤に面し、その面している接着
剤は（＋）−ＰＨＮＯを含んでいる経皮放出システムを
、皮膚にとりつけるのに好適なものであり、従ってパッ
チあるいは包帯を与える。通常は、表面接着剤もいくら
かの速度制御性を有するので、放出の実際の速度は貯蔵
器、膜及び接着剤層を通過する流れの組合わされた影響
であろうゆ 経皮放出システム及び経皮パッチは、図面を参照するこ
とによって最もよく理解することができる。

図１は、（＋）−ＰＨＮ○の経皮放出システムの必須の
構成成分を表わす部分拡大断面図である。

図２は、好適な経皮パッチに具体化したシステムを表わ
す梼帝香４部分拡大断面図である。

図面に関しては、図１には経皮放出システム１０が示さ
れ、これは非浸透性の支持体部材１１，溶解されている
薬剤及び共溶剤を含有する連続マトリックスからなる薬
剤貯蔵器部材１２、その中に分散されている溶解されて
いない薬剤１３及び速度制御膜部材〕４を含むものであ
る。

図２は、パッチあるいは包帯の好ましい実施態様１５を
示し、これはパッチを患者に取り付けるために用いられ
る表面接着剤１６を含み、支持体部材１１に薬剤貯蔵器
部材１２を取り付けるために通常必要とされる接着剤層
１７も示している。

薬剤貯潴器は、生物学的に許容されるシリコーンボリマ
ーマトリックスであり，その中に（＋）−ＰＨＮＯが分
散され、またマトリックスは共溶剤としてのグリセロー
ルを含んでいる。ここに用いられる″分散″とけ、薬剤
の一部は溶解されていない粒子として存在し、そして一
部はマトリックス中に溶解されていることを意味する。

生物学的に許容されるシリコーンマトリックスは、室温
あるいは加温下のいずれでも架橋されることのできるシ
リコーンゴムである。好ましいシリコーンエラストマー
はダウ　コー：ング　コーボ１ノーション、ミドランド
、ミシガン（ｎｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ，ＭｉｄｌａｎｃＬ　Ｍｉｃｈｊ４ａｎ）から
　ＭＤＸ−４−４２１０クリーングｌノ＝ドエラストマ
ーとして市販されているもので、これはＡＳＴＭあるい
は同様な試験方法による潤定において、１５０℃、１時
間硬化後のポイン１−、約２５以上のジュロメーター硬
度，ショアーＡ、を有するものである。同様な性質を有
する他のシリコーンエラス１−マーを用いることもでき
る． 経皮システムで用いら九る共溶剤はグリセロールである
。他の溶剤，例えばＰＥＧ４００、プロピレングリコー
ル、イソプロビルミリステー１−、イソプロビルバルミ
テートなどは望ましい制御を与えないか、あるいは薬剤
及び／あるいはシリコーンとの望ましい相容性を有しな
いことが認められた。組合わされた溶剤システム，すな
わちマトリックスシリコーンとグリセロールは、薬剤の
放出をある意味では促進するように分配する。

速度制御膜１４を利用することは、経皮放出システムに
おいて考えら九でいるものである。好ましい膜は、マｌ
−リックスエラストマーよりもより大きいジュロメータ
ー硬度を示すシリコーンエラス［一マーである．好まし
いエラストマーは，米国特許第４，１６２，２４３号に
記載されているようなものである．代表的な膜はシラス
チック（Ｓｊ．１ａｓｔｉｅ　（商標））Ｑ７−４８４
ＯＡ／Ｂメジカルグレ・一ドシリコーンラバー（ダウ　
コーニング　コーポレーション、ミドランド、ミシガン
）から作られ、硬化後にＡＳＴＭあるいは同等の方法で
測定し、約４０ポイント以上のジュロメーター硬′度、
ショアＡを有するものである。

一般的に、マトリックスボリマーと膜ボリマーは全く同
様なものであるが、膜ポリマーはより大きいジュロメー
ター硬度を示すものである． 支持体１１は薬剤が浸透し得ないものであれば、どのよ
うな材料であってもよい。それは、ビニルアセテー　ト
ービニルクロライド共重合体、ポリエチレンテ１ノフタ
レー１−、ポリエチレン、ポリビニリデンクロライド、
ポリエステル及びその他の材料であり、薬剤に対する不
浸透性を有し、支持体としての強度と柔軟性を有するこ
とが条件である７好ましい材料はミネソタ、セントポー
ルのスリーエム社　（３　　Ｍ　　Ｃｏｍｐａｎｙ　　
ｏｆ　　Ｓｔ．　　Ｐａｕｌ，　　ＭＬｎｎｅｓｏｔａ
）からのスコッヂバック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ　（商標
））として入手し得るようなポリエステルにアルミをラ
ミネー１−シたものである。

図２は経皮システムの必須なものに加えて、患者に適用
した場合に容易な適用性と耐久性のための部分を含む経
皮用パッチあるいは包帯を示している。好ましいパッチ
では，膜は感圧表面接着剤１Ｇを有するものである。表
面接着剤は，経皮システムを包帯あるいはパッチのよう
にさせるように機能する。バッチあるいは包帯の機能は
別の接着剤ストーリップによって与えられることができ
る。しかし、継続的な接触をもつより有用なパッチは、
表面接着剤の使用によって得られるものである。

表面接着剤はシラスチック接着剤であることが最も望ま
しいものである。シラスチック接着剤は単に接着剤とし
ての機能を有するのみでなく、ある程度速度を制御する
性質も有し、また膜との共同作用による最終的な速度制
御の結果を達成することに作用しているものである．非
シリコーンの接着剤は薬剤の非シリコーン接着剤に対す
る溶解度と拡散性及び／あるいは非シリコーン接着剤に
対する他の成分と薬剤との非相容性が、皮膚の表面への
貯蔵器からの薬剤の拡散の制御に悪影響を与えるために
適切ではない。

さらに、耐久性のあるパッチを確かなものとするため、
薄い接着剤層１７が薬剤貯蔵器部材１．２を，支持体部
材１１に張り付けている。貯蔵器の支持体への確実な取
り付けを保証するために接着剤を使用することは．マト
リックスと支持体のポリマーの異なる性質の観点から望
ましいものである。好ましくは、選択される接着剤は、
薬剤がそれにあまり溶解性ではないものであるべきであ
る。

包帯あるいはパッチは、必要な層のラミネートされたシ
ートを調製し，ついで希望する大きさのパッチを得るた
めに、打ち抜き裁断することによって調製することがで
きる。

一般に、薬剤を含むマトリックスは最初に薬剤、（＋）
　一ＰＨＮＯ、及びグリセロールを一緒にして混合し、
薬剤の粒子を小さくするためと、薬剤のグリセロールに
よるペーストを得るための両者の目的で粉砕し、ついで
薬剤を含む混合物中に適切な量のエラストマープレボリ
マーと硬化剤との混合物を添加することによって調製さ
れる。その混合物は薬剤を拡散させ、入り込んでいる空
気を除くためにローラー粉砕機を通し、ついで脱気し貯
蔵器マトリックス混合物を得るために減圧とされる。

約２００μｍより大きい薬剤粒子が存在すべきではない
．５０μｍより大きい偶発的な粒子は悪影響を与えない
が、通常は粒子は約５μｍと５０μｍの範囲とすべきで
ある。

貯蔵器マトリックス混合物を、ついで一時的な支持体シ
ートの上におき、これも一時的な支持体シートにのせら
れた速度制御膜を有する反対側と対面させ，得られたマ
トリノクス／膜集成体を、事前にギャップを設定したギ
ャップコーターを通して引き出し、ついでオーブンに移
してマトリックスのシリコーンエラストマーを硬化させ
、そして硬化マトリックス／膜集成体を得る。一時的な
支持体シートは，以降廃棄してもよいセルローズトリア
セテートのシートが便利である。

硬化は、ポリマー及び硬化剤あるいは触媒によって室温
あるいは加温下で行なうことができる。通常は加温が用
いられるので、マトリックスのシートはオーブンで加熱
される。

しかし、温度上昇を伴なわない温度制御箱内に置くこと
ができる。

パッチの支持体は、マトリックス／膜集成体にとりつけ
るために、揮発性溶剤による接着剤溶液を塗布して調製
される。塗布後溶剤は、通常は常温で一晩乾燥し，以降
加温によって除去される．支持体は，薬剤マＩ〜リック
スヘラミネートするまで、剥離性の内張りを用いて接着
面を保護する二とができる。剥離性内張りは除去するこ
とのできる内張りで、接着剤を保護するために機能する
ワックス紙あるいは非接着性のシートのようなものであ
り、またこれは除去し廃棄されるであろう。

加熱／乾燥工程の終了後、裏地シートをマトリックス／
膜集成体から剥ぎとり、剥離性の内張りを支持体シート
から除去し、支持体をマトリックス／膜集成体にラミネ
ートする。

本発明の必須の構成成分であるラミネートされたシート
は適切な大きさの包帯に、打ち抜き裁断することができ
る。

好ましいパッチは表面接着剤の取り付けられたものであ
る。これらのバッチの調製には、その接着剤は，上記の
ようにしてｖ８製されたラミネートされたシートに適用
さわる。マトリックスに接着されている反対側の面の膜
の一時的な裏地シートを除去し，剥離性の内張り上に事
前に塗布された感圧性接着剤ｋ膜面に移す．このように
して得られる包帯の集成体は，個々のパッチに打ち抜き
裁断されることができる． 包帯は，約４０ｍｊ．１以下の厚さの薄いものである． 貯蔵器は、約３から１０ｍｊＱの厚さとすることができ
、また好ましくは約７ｍｉＱｓである．それは重量で約
１から５％の（＋）−ＰＨＮ０．０．５　から約４０％
、好ましくは５から１０％の共溶剤グリセロールを含む
ことができる． 膜は約１．５から１５ｒｎｉＱの厚さとすることができ
る．好ましい範囲は約１．５から１０ｍｉｎである． 表面接着剤の厚さは約１から５　ｍ　ｉ　Ｑの範囲であ
り、好ましくは］、から３　ｍ　ｊ　Ｑ．である。

支持部材の厚さは、それが柔軟性及び着用性に影響する
ようなものを除いて、臨界的なものではない。それは通
常は，約３から５ｍｉＱｓの範囲である。

パッチの大きさは部分的には，放出されなければならな
い薬剤量に依存する。治療的な用量を与えるために好適
な大きさは２がら３０ｃｍ”の範囲である。大部分の治
療的な使用に対する好ましい範囲は約１０から３０ｃ　
ｍ　”である。パッチの大きさは、（＋）一Ｐ　Ｈ　Ｎ
　Ｏの血漿中濃度がｌｍｌｌあたり約１００から３５０
ｐｇ　（ｐｇ／ｍＱ）の一定の状態で生ずるものが好適
であることが認められている。

与えられた患者の治療のための、最適のパッチの大きさ
は下記の関係による。

体のクリアランス台甘 ここで 正味のインプット量＝バッヂの大きさＸ正味の全身的フ
ラックスフラックス　フラッグス （＋）−ＰＨＮＯの皮膚フラッグスは、試験管内で１ｍ
ｃ　ｇ／ａｍ”／ｈ　ｒから５ｍｃｇ／ｃｍ”／ｈｒの
範囲で決められている。

放出速度は、下記の関係に従って膜の厚さの変化によっ
て変化される。

Ｊ＝ＫＣＤ／ｈ ここで Ｊ＝パッチからの放出速度（μｇ　／　ｃ　ｍ　２／ｈ
ｒ） Ｋ＝膜と貯蔵器との間の分配係数 Ｄ＝膜における薬剤の拡散係数 ｈ＝膜の厚さ 本発明のバッチを用いて、治療用の用量は、１時間あた
り１　ｃ　ｍ　２あたり約２μｇから約２０μｇの速度
で放出されることができる７下記の実施例は本発明を例
証するものであるが，限定を意味するものではない。

失速濃〜」一 パッチあたり２．１３ｍｇの（＋）−ＰＨＮＯを含み、
５ｃｍ”の大きさの３−　０　０　０個のパッチを調製
するために、下記の操作を行なった。

（＋）−ＰＨＮＯ　（遊離塩基）の２１。３ｇと、グリ
セロールの２１．３４ｇの拡散は、粒子の大ぎさを概し
て５から５０μｍの範囲に減少するために粉砕機を通し
総。

７．５　６　ｇの硬化剤と７５．６ｇのシリコーンエラ
ストマーからなる硬化していないエラストマー（ダウ　
コーニング　コーポレーションからのＭＤＸ４−４２１
０クリーングレー・ドシリコーンエラストマー）の８　
３．２　ｇを、薬剤／グリセロールペースト中に秤りと
り、ついでこれによって得られた全拡散物を、空気の封
入を最小とし、薬剤を７拡散させるために３本のロール
を有する粉砕機を通した。ついでこの混合物を減圧で脱
気し、その一部をセルローズトリアセテートの支持体シ
ートと、別のセルローズアセテート裏地シートで下側に
支持されている１．５ｍＱのポリジメチルシロキサンの
速度制御膜との間で調剤した。その膜／貯蔵器マトリッ
クス集成体を、ギャップコーターの事前に設定したギャ
ップを通して手で引き伸し、ついでシリコーンエラスト
マーを硬化させるために１時間半７０℃のオーブンに入
れた． 膜／貯蔵器マトリックス集成体が硬化されている間に、
ポリエステルフィルムの支持体シートを脂肪族系の石油
ナフサ溶剤中のシリコーン接着剤（Ｂ　１０−ＰＳＡＸ
７−２９６０（商標））の溶液で塗布した。塗布後溶剤
を室温で一夜乾燥させ除去した。

接着剤を塗布した非浸透性の支持体を、速度制御用の膜
が反対側にある硬化された薬剤貯蔵器に，小さいゴムロ
ーラーを用いて手でラミネートした。このラミネートシ
一トから、パッチに好適な１個が５ｃｍ２の大きさの円
形のユニットを打ち抜き裁断した。

夫胤五一ｌ 膜／貯蔵器マトリックス集成体のシートを、最初に実施
例Ｉで記載したのと同様な方法で調製した。

実施例Ｉに記載したように調製されたバッチのための表
面接着剤は，脂肪族系の石油ナフサ中のシリコーン接着
剤（Ｂ　１０−ＰＳＡＸ７−２９６０．ダウ　コーニン
グ社）の溶液を，剥離性内張り上に塗布し、またこの塗
布されたシートを７０”Ｃで乾燥して２．３５ｍｇ／　
ｃ　ｍ　２の重量の乾燥フィルム膜を調製した．このよ
うにして調製された表面接着剤を、膜／マトリックス集
成体の膜側に、ゴムローラーを用いてラミネートさせた
．このラミネートされたシートから、１個が４ｃｍ”の
バッチを打ち抜き裁断した。

χ１班一見 パッチは実施例Ｉに記載されたそれと同様な方法で調製
したが、その膜の厚さは変えた．これらのパッチは、１
．５ｍｉｆ２．５ｍｉＱ、及び１０ｍｉｌ２の厚さの膜
を有するものとした。

ついで、試験管内での拡散試験を、経皮パッチからの（
＋）−ＰＨＮ○の放出速度に対する膜の厚さの影響を調
べるために実施した。

３２℃において、水一ジャケットされたガラスの拡散セ
ル中の等張性の０．０６７Ｍ燐酸緩衝媒質への膜を通し
ての（＋）−ＰＨＮＯの拡散を，種々の間隔で媒質をサ
ンプリングし、迅速ＨＰＬＣで（＋）−ＰＨＮＯを分析
して測定した。

分離は、末端をギャップされた５ｃｍのＣＳ　　ＩＢＭ
力ラム上で、流速１．５ｍＡ／分，ｐＨ３．０の０．Ｏ
ＩＭ燐酸緩衝液中の５０％のアセトニトリル移動相を用
いて行なわれた。

検出は２８２ｎｍの紫外部の吸収によった。

図３に見られる結果は．１．５ｍｉＱの膜に対するＪは
，１８．６μｇ／ａｍ２／ｈｒ；　５ｍｉＱの膜に対し
ては８　．　２　μｇ／ａｍ２／　ｈ　ｒ　；及び１０
ｍｉｆｌの膜に対しては，４．６　μｇ／ｃｍ”／ｈｒ
であることを示している。

失庭五一■ 表面接着剤を有するパッチは、実施例■で記載されてい
るそれと同様な方法で調製された。膜の厚さは１０ｍｉ
ｎ、また表面接着剤の厚さは３ｍｉＱであった。パッチ
からの薬剤の拡散は実施例■のようにして測定された．
図４に見られる結果は、経皮パッチからの薬剤の放出速
度に対する表面接着剤の速度制御への影響を示している
。接着剤のない膜におけるＪの値は４−６ｐ　ｇ／ｃｍ
”／ｈ　ｒであり、表面接着剤を加えた膜におけるそれ
は２．６μｇ／ｃｍ２／ｈｒであった。

【図面の簡単な説明】

図１は、本発明の経皮による放出システムの断面図であ
る。 図２は、本発明の好ましい実施態様を表わす経皮による
放出システムの断面図である．図３及び図４は、膜の放
出速度に及ぼす影響を表わすグラフである。 ノノｇ／ｃｍ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、化学名（４ａ−￥Ｒ￥−トランス）−３，４，４ａ
   ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ
   −ナフト［１，２−￥ｂ￥］−１，４−オキサジン−９
   −オール（（＋）−ＰＨＮＯ）によって同定し得、かつ
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） によって表わされる薬剤の経皮による放出システムであ
   って、 共溶剤グリセロールの少なくとも０．５重 量％でかつ４０重量％までと共に該（＋）−ＰＨＮＯの
   １から５重量％を含有する架橋されたシリコーンポリマ
   ーの固体状態貯蔵器を含み、該貯蔵器が該薬剤に実質的
   に不浸透性の支持体上にあり、またシリコーンポリマー
   の速度制御膜と直面していることを特徴とする放出シス
   テム。 ２、（＋）−ＰＨＮＯ、グリセロール及び シリコーンエラストマーを含む（＋）−ＰＨＮＯを投与
   するための経皮の薬剤放出システム用に好適である貯蔵
   器組成物。 ３、（＋）−ＰＨＮＯが約１から５重量％ の量で存在し、またグリセロールが約０．５から４０重
   量％を超えない量で存在する請求項２記載の組成物。 ４、（４ａ￥Ｒ￥−トランス）−３，４，４ａ，５，６
   ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナフサ
   ［１，２−￥ｂ￥］−１，４−オキサジン−９−オール
   を投与するための経皮による放出システムであって、 （ａ）支持部材、該支持部材は実質的に薬剤に非浸透性
   であり、 （ｂ）硬化されたシリコーンエラストマーの固体状態マ
   トリックス中に、必須とし て（＋）−ＰＨＮＯ及びグリセロール を含む薬剤貯蔵器及び （ｃ）シリコーンエラストマーの速度制御膜を含むこと
   を特徴とする放出システム。 ５、膜表面上に重ねられた表面接着剤を 有する請求項４記載の装置。 ６、（＋）−ＰＨＮＯを投与するための 経皮パッチの形態の治療システムであって、（ａ）（＋
   ）−ＰＨＮＯに不浸透性の支持部材、（ｂ）（＋）−Ｐ
   ＨＮＯとグリセロールを含む固体シリコーンポリマーマ
   トリックスの貯 蔵器、該固体貯蔵器マトリックスは薬剤のための溶剤を
   含み、該マトリックス中には薬 剤がその溶解度よりも過剰に存在し、そし てさらに共溶剤としてのグリセロールが存在し、（ｃ）
   シリコーンポリマーの速度制御膜、及び（ｄ）表面接着
   剤を含み、そして前記 パッチが１時間あたり１ｃｍあたり約２μｇから約２０
   μｇの治療用の速度で（＋）− ＰＨＮＯを提供することを特徴とする治療システム。 ７、薬剤が１時間あたり１ｃｍ＾２あたり約２μｇから
   約２０μｇの治療用速度で放出される、請求項１のシス
   テムを用いることを含む（＋）−ＰＨＮＯの制御された
   経皮による放出方法。 ８、請求項６のパッチを用いることを含 む（＋）−ＰＨＮＯの血漿中濃度が１ｍｌあたり約１０
   ０から約３５０ｐｇの一定の状態で生ずるのに十分な（
   ＋）−ＰＨＮＯの治療用の用量を放出する方法。