ES2199222T3

ES2199222T3 - Sistema terapeutico dermico de una mezcla fundible de poli(met)acrilatos.

Info

Publication number: ES2199222T3
Application number: ES94104381T
Authority: ES
Inventors: Klaus Dr. Lehmann; Hans-Ulrich Petereit; Manfred Assmus
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1993-03-27
Filing date: 1994-03-19
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2014-03-19
Also published as: DE59410306D1; HUT69378A; HU221117B1; HU9400870D0; ATE244582T1; JPH06305953A; US5730999A; EP0617972A3; EP0617972A2; DE4310012A1; EP0617972B1

Abstract

PARA UN SISTEMA TERAPEUTICO DERMAL CON LIBERACION DE SUSTANCIA ACTIVA CONTROLADA SE DESCRIBEN MEZCLAS DE POLIMEROS A BASE DE POLI(MET)ACRILATOS, EN DONDE LOS COMPONENTES DE POLIMEROS CONTROLADORES DE SUSTANCIA ACTIVA PORTAN GRUPOS FUNCIONALES Y UN OTRO COMPONENTE POLIMERO QUE REGULA EL COMPORTAMIENTO DE FUSION, FLUIDEZ Y PEGADO DEL SISTEMA DE TERAPIA.

Description

Sistema terapéutico dérmico de una mezcla fundible de poli(met)acrilatos.

Campo de la invención

La invención se refiere a sistemas terapéuticos previstos para la aplicación en la piel, que actúan por vía dérmica y transdérmica, en los que la cesión del principio activo a la piel se controla mediante polímeros.

Estado de la técnica

Para una liberación regulada y continua de principios activos a la piel o por la piel se usan habitualmente parches, en los que una masa adhesiva con una capa que contiene fármacos y una lámina de soporte o un tejido se han formulado como preparación de varias capas.

Como masas adhesivas sirven adhesivos para la piel sensibles a la presión para la fijación de substratos flexibles, laminares. Con adhesivos para la piel no solamente pueden fijarse en la piel de forma fija y permanentemente elástica substratos que contienen principios activos, como emplastos o parches adhesivos médicos. También son adecuados para la formación de capas que contienen principios activos, que actúan de forma local o transdérmica, adheridas a la piel, es decir, de medicamentos con un principio activo farmacéutico tópico o sistémico. Esta forma de medicamento puede usarse también de forma ventajosa como preparado con efecto de depósito para la liberación retardada del principio activo y, por lo tanto, también para un efecto más prolongado.

Estos sistemas dérmicos o transdérmicos están formados generalmente por varias capas: lámina de soporte, capa de depósito con el medicamento, capa que controla la difusión, capa adherida a la piel y lámina de cubierta, que se desprende antes de la aplicación. No obstante, para simplificar la fabricación, frecuentemente existe el deseo de aplicar menos capas y de reunir la función de varias capas en una, en el caso más simple en una sola capa, que se adhiere a la piel, pero que también contiene el principio activo. En este caso, la lámina de soporte y la lámina de cubierta sólo tienen la función de embalaje.

Para la fabricación de adhesivos para la piel sirven polímeros pegajosos de origen natural o sintético. Como polímeros sintéticos que pueden fijarse en la piel se conocen desde hace muchos años poli(met)acrilatos filmógenos, con sus grandes variedades de propiedades posibles gracias a la fabricación, como adhesivos para la piel y para sistemas terapéuticos transdérmicos.

En el documento DE-OS 36 12 305 se describe un medio farmacéutico para la terapia local y poco irritante de la psoriasis formado por principios activos antipsoriáticos de por sí conocidos y polímeros filmógenos en solución o en dispersión, formándose la película terapéuticamente activa después de la aplicación en la zona de piel afectada.

Por el documento EP-A 0 394 956 se conocen copolímeros de (met)acrilato aniónicos y por el documento EP-A 0 415 055 copolímeros de (met)acrilato catiónicos, que en forma de sus sales disueltas en agua son adecuadas al mismo tiempo para la formación de adhesivos para la piel para emplastos y para la formación de un medicamento que actúa por vía transdérmica, previsto para la aplicación en la piel.

El documento alemán DE-C 32 08 853 reivindica una preparación compuesta farmacéutica para la adhesión en la piel mediante una masa autoadhesiva, que contiene también la sustancia activa farmacéutica en una concentración mayor de lo que corresponde a la solubilidad de ésta en la sustancia adhesiva, en la que esta mezcla se ha aplicado en una película de polímeros por la que puede migrar la sustancia activa. Los que mejor cumplen los requisitos en cuanto a las propiedades adhesivas, tolerancia, solubilidad y capacidad de liberación son los copolímeros acrílicos. Los copolímeros acrílicos son preferiblemente copolímeros con al menos un 50% en peso de acrilato de alquilo o metacrilato de alquilo con al menos 4 átomos de carbono en el resto alquilo por término medio. Se formulan como solución con el principio activo para obtener el sistema terapéutico transdérmico.

El documento EP-A 0 261 402 describe un sistema terapéutico transdérmico, su uso y procedimientos para su preparación. Según el documento EP-A 0 261 402 puede prepararse una masa adhesiva a partir de una mezcla de un polímero de acrilato batotónico (Durotak® 280 - 2416, National Starch % Chemical B.V.) y un copolímero de (50%) de metacrilato de dimetilaminoetilo y (50%) de éster del ácido metacrílico neutro (EUDRAGIT® E 100).

Además, esta mezcla no contiene ningún principio activo farmacéutico. El principio activo nicotina se aplica posteriormente en una tela no tejida en forma de una solución de EUDRAGIT® E 100, es decir, que no está presente en una mezcla de polímeros.

El documento DE 38 23 070 A1 describe parches autoadhesivos para la cesión de medicamentos a la piel. Según el documento DE 38 23 070 A1, la capa autoadhesiva de la matriz polímera 2 puede contener uno o varios formadores de matriz polímeros hinchables. Como formadores de matriz se indican una serie de distintos polímeros, entre otros también metacrilato de poliisobutilo y metacrilato de polihidroxietilo.

\newpage

Si bien, lo indicado en último lugar incluye dos grupos funcionales hidrófilos, se trata de un homopolímero y no de un copolímero.

Problema y solución

Gracias a su buena tolerancia cutánea, los poli(met)acrilatos son coadyuvantes excelentes para formas de medicamentos dérmicos. Por la inflamabilidad y la toxicidad de los disolventes, la aplicación en forma de soluciones orgánicas va unida a un esfuerzo considerable en cuanto a la técnica y organización para la protección del personal de servicio y la evacuación de los disolventes. Las dispersiones acuosas pueden manipularse sin peligro, aunque el secado requiere un gran consumo energético, procedimientos de secado cuidadosamente controlados y, por lo tanto, también instalaciones técnicas complicadas. Además, las dispersiones aplicables son propensas a crecimientos microbiológicos, sólo tienen una estabilidad al almacenamiento limitada, pueden coagular al añadir el principio activo y contienen emulsionantes, que pueden perjudicar considerablemente la función del medicamento y la estabilidad al almacenamiento de éste, así como la tolerancia cutánea.

Ahora se ha encontrado que pueden formularse fácilmente medicamentos para la cesión a la piel o a la mucosa mediante fusión y aplicación (procedimiento hot-melt) de mezclas selectas de poli(met)acrilatos. Mediante la adaptación de componentes polímeros a los principios activos y otros coadyuvantes, como plastificantes, sustancias que fomentan la penetración, y otros, ahora es posible controlar la cesión del principio activo a la piel y de conseguir perfiles de liberación adecuados para la terapia.

Los componentes de la mezcla de polímeros se eligen según dos aspectos fundamentales:

1.: Influir en la cesión del principio activo mediante polímeros (met)acrílicos que contienen grupos funcionales.

2.: Influir en el comportamiento de fusión y de flujo mediante poli(met)acrilatos, que no contienen grupos funcionales o sólo cantidades insignificantes de los mismos. Dado el caso, se necesitan adicionalmente plastificantes, para reducir la temperatura de fusión y para reducir la viscosidad en estado de fusión.

La invención trata de:

Un sistema terapéutico dérmico en forma de capas con una cesión retardada del principio activo con al menos un principio activo farmacéutico, caracterizado porque una o varias capas están formadas por mezclas de poli(met)acrilatos y por una masa fundida, estando formado el componente de mezcla 1 por polímeros (met)acrílicos que contienen grupos funcionales, regulando el componente de mezcla 2 el comportamiento de flujo y conteniendo sólo cantidades insignificantes de grupos funcionales.

Los componentes polímeros de la mezcla son, por un lado, polímeros filmógenos basados en (met)acrilato que contienen grupos funcionales y que pueden influir en la cesión del principio activo mediante interacción con el sistema y, por el otro, polímeros basados en (met)acrilato, fundamentalmente de ésteres de alquilo C_{1} a C_{12} del ácido (met)acrílico, que contienen como máximo cantidades insignificantes de monómeros con grupos funcionales y que regulan el comportamiento de fusión y de flujo de la capa adhesiva de polímeros.

Los pesos moleculares de los polímeros usados según la invención se sitúan entre 10.000 y 2.000.000 g/mol.

Para la reducción de la temperatura de fusión y la reducción de la viscosidad de fusión de la mezcla de polímeros pueden introducirse, dado el caso, plastificantes de bajo peso molecular.

También es posible la introducción de coadyuvantes farmacéuticos, como sustancias que fomentan o inhiben la penetración, conservantes, colorantes, y otros.

Realización de la invención

(1) Para la preparación de los adhesivos para la piel que contienen un principio activo según la invención se usan poli(met)acrilatos que contienen grupos funcionales, por ejemplo las resinas acrílicas conocidas para el recubrimiento de medicamentos como ® Eudragit. Estos polímeros con copolímeros de ésteres metacrílicos y ésteres acrílicos y, dado el caso, también de otros monómeros vinílicos, con monómeros con grupos funcionales, por lo que los polímeros tienen un carácter catiónico, aniónico o hidrófilo. La composición del polímero funcional debería ser de tal forma que la película formada por él sea seca y dura, pero no frágil. Este conjunto de propiedades muestran películas de polímeros cuya temperatura dinámica de transición vítrea (también como T_{máx.} de la T_{g(din)}) según DIN 53445 se sitúa en el intervalo de -10 a 100 grados centígrados, preferiblemente entre 10 y 60 grados centígrados. Como comonómeros que ofrecen el carácter funcional de los polímeros de (met)acrilato pueden indicarse, por ejemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico para polímeros aniónicos, o metacrilato o acrilato de N-dimetilaminoetilo, N-[3-(dimetilamino)-2, 2-dimetilpropil]metacrilamida para polímeros catiónicos o (met)acrilato de 2-hidroxietilo, (met)acrilato de 2-hidroxipropilo y cloruro de (met)acrilato de trimetilamonioetilo para polímeros de carácter hidrófilo.

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La preparación de los poli(met)acrilatos funcionales a usar según la invención se realiza de forma conocida, como es usual, mediante polimerización en masa, polimerización en solución o polimerización en emulsión (dispersión). Para la preparación de las mezclas de polímeros, el polímero se usa como sustancia sólida en forma de granulado o polvo con tamaños de grano entre aproximadamente 0,1 y 0,5 mm, para lo cual se obtiene después de la polimerización, por ejemplo mediante granulación de polímero de masa extrusionado, como son, por ejemplo, los copolímeros catiónicos, o mediante secado por pulverización o secado por congelación de polímeros de emulsión con tamaños de partículas entre aproximadamente 50 y 500 \mu, como por ejemplo los poli(met)acrilatos aniónicos que contienen grupos ácidos o mediante evaporación o precipitación de soluciones de polímeros.

Ejemplos para poli(met)acrilatos con grupos funcionales son:

copolímero con aprox. un 50% en peso de unidades monómeras con grupos amino terciarios: ® Eudragit E 100

copolímero con aprox. un 10% en peso de grupos amonio cuaternarios: ® Eudragit RS 100

copolímero con aprox. un 50% en peso de unidades monómeras con grupos ácido carboxílico: ® Eudragit L 100-55 o ® Eudragit L 100

copolímero con aprox. un 30% en peso de unidades monómeras con grupos ácido carboxílico: ® Eudragit S 100

copolímeros con aprox. un 70% en peso de unidades monómeras con grupos ácido carboxílico: ® EUDISPERT

copolímeros de acrilato de metilo y acrilato de butilo con más de un 10% en peso de ácido metacrílico

copolímeros con (met)acrilato de hidroxialquilo.

(2) Los polímeros sin grupos funcionales o sólo con cantidades insignificantes de éstos, que permiten en la mezcla según la invención el comportamiento de fusión y de flujo, así como la adhesividad del nuevo sistema terapéutico dérmico y transdérmico son poli(met)acrilatos, cuyas temperaturas dinámicas de transición vítrea según DIN 53445 se sitúan en el intervalo de -70 a aproximadamente 80 grados centígrados. Son especialmente preferibles los poli(met)acrilatos cuyas temperaturas de transición vítrea se sitúan en el intervalo de -50 a +70 grados centígrados, sobre todo en el intervalo de +10 a 70 grados centígrados.

Ejemplos para polímeros de este tipo son:

Copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, preferiblemente con más de un 30% en peso de acrilato de etilo.

Copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con aprox. un 5% de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo.

Copolímeros de acrilato de metilo y metacrilato de metilo.

Copolímeros de metacrilato de metilo con (met)acrilato de butilo y/o metacrilato de 2-etilhexilo.

(3) Gracias a sus propiedades físicas y químicas, los principios activos dérmicos y transdérmicos, cuya cesión a partir del sistema terapéutico aplicado en la piel se controla mediante la combinación de polímeros de (1) y (2), deben ser capaces de establecer en el lugar de acción una concentración terapéuticamente efectiva. La terapia dérmica requiere frecuentemente la penetración de moléculas del medicamento en capas más profundas de la piel. Para efectos sistémicos es necesario el pasaje completo por la piel, en particular por el stratum corneum, de modo que el medicamento se distribuya en el cuerpo una vez absorbido en la vía sanguínea. Para el procesamiento según la invención, los medicamentos deberían presentar una estabilidad térmica suficiente hasta al menos 50 grados centígrados. Ejemplos se conocen, por ejemplo, por el documento DE-C 3 208 853 y una amplia bibliografía.

(I) Corticoesteroides, por ejemplo hidrocortisona, prednisolona, betametasona.

(II) Remedios analgéticos, antiinflamatorios, por ejemplo ibuprofeno, ketoprofeno, fentanilo.

(III) Medios antihipertensivos, por ejemplo clonidina y calicreína.

(IV) Antibióticos, por ejemplo cloramfenicol, neomicina.

(V) Anestésicos, por ejemplo lidocaína.

VI) Fungicidas, por ejemplo clotrimazol.

(VII) Vitaminas y derivados, por ejemplo ácido de vitamina A, colecalciferol.

(VIII) Antiepilépticos, por ejemplo nitrazepam.

(IX) Dilatadores de los vasos coronarios, por ejemplo nitroglicerina, isosorbida dinitrato.

(X) Antihistamínicos, por ejemplo hidrocloruro dedifenhidramina

(XI) Principios activos antipsoriáticos, por ejemplo ditranol.

(XII) Otros principios activos, como nicotina.

(XIII) Hormonas, por ejemplo ostradiol, testosterona.

(XIV) Antieméticos, por ejemplo sales de escopolamina.

En el sistema terapéutico pueden estar contenidos distintos principios activos o una combinación de principios activos. Su cantidad en el sistema varía entre 0,2 y 50% en peso, preferiblemente entre 0,5 y 20% en peso respecto a la mezcla de polímeros.

(4) En caso necesario, pueden adicionarse a las mezclas de los componentes (1), (2) y (3) otros coadyuvantes, por ejemplo plastificantes, sustancias que fomentan la penetración, por ejemplo laurocapram, DMSO o DMF, sustancias queratolíticas, como por ejemplo ácido salicílico, urea o también sustancias de carga en forma de polvos finos, por ejemplo de SiO_{2} o CaCO_{3}.

Las láminas de soporte pueden tener preferiblemente un grosor entre 50 y 500 \mum. Están formadas por polímeros usuales tales como, por ejemplo, PP, PE, PVC, poliésteres, poliuretano o polimetacrilatos o también aluminio. La estabilidad mecánica debería permitir, por un lado, un recubrimiento sin problemas y, por el otro, una flexibilidad suficiente al llevarlas en la piel. En muchos casos, las láminas están teñidas del color de la piel. Si es necesario, las láminas de soporte pueden presentar ya ellas mismas una estructura a modo de capas, por ejemplo combinaciones de polímero/aluminio, para impedir la penetración del principio activo en el soporte o recubrimientos de capas de fondo para mejorar la adherencia del principio activo/de la matriz polímera en el soporte.

Las láminas separadoras, que se retiran antes de la aplicación, están siempre formadas por los mismos materiales.

Unos recubrimientos que reducen la adherencia tales como, por ejemplo, compuestos de silicona, permiten una separación fácil.

Los componentes (1), (2), (3) y, dado el caso, (4) fundamentalmente en polvo se mezclan bien en una amasadora bajo una ligera presión y se calientan a temperaturas entre 50 y 200 grados centígrados, en particular entre 80 y 120 grados centígrados y la masa fundida se aplica en una lámina de soporte, ajustándose grosores de la capa de polímeros que contiene el principio activo entre 10 y 600 \mum, sobre todo entre 50 y 300 \mum. Como soporte se usan habitualmente substratos laminares, por ejemplo láminas de plástico o metal, en particular aluminio, textiles o papeles.

El sistema terapéutico preparado según la invención con poli(met)acrilatos con grupos funcionales permite una cesión controlada del principio activo a la piel y, en el caso de principios activos que penetran en la piel, también la absorción de éstos por la piel. La combinación con poli(met)acrilatos con una temperatura de transición vítrea baja permite preparar fácilmente formulaciones terapéuticas fusibles, que también pueden representar propiedades de un adhesivo para la piel sensible a la presión.

Ejemplos Ejemplo 1

Se preparó una mezcla previa del principio activo y los polímeros mezclándose 100 mg de prednisolona suspendidos en 5 ml de agua, 5 g de polvo de polímero, preparado a partir de partes en peso iguales del ácido metacrílico y acrilato de etilo y 5 ml de una dispersión acuosa de polímeros al 30%, preparada a partir de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una proporción de pesos de 7 : 3. La mezcla previa se secó a 40 grados centígrados obteniéndose una película y se fundió a 140 grados centígrados. Se obtiene una masa blanda, amasable. De un trocito de la película de 4 x 4 cm y un grosor de 0,6 mm, que contiene aproximadamente 32 mg de prednisolona, el principio activo se libera in vitro de forma retardada en un conjunto de aparatos de liberación según USP (= United States Pharmacopeia USP XXII 1990, pág. 1581, Transdermal Delivery Systems, General Drug Release Standards, Apparatus 3 Paddle over disc.) usándose un tampón de fosfato con un pH de 6,8

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Después de horas\cr  % de principio activo liberado\cr 
 \hskip5pt 1 h 13%\cr   \hskip5pt 2 h 20%\cr 
 \hskip5pt 3 h 28%\cr  23 h 42%\cr  28 h
74%\cr}

Ejemplo 2

Se preparó una mezcla previa mezclándose 100 mg de prednisolona suspendidos en 3 ml de agua, 5 ml de una dispersión acuosa de polímeros al 30%, preparada a partir de acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una proporción de pesos de 7 : 3 y 5 ml de una dispersión acuosa de polímeros al 30% preparada a partir de ácido metacrílico y macrilato de etilo en una proporción en pesos de 8 : 2. La mezcla previa se secó a 40 grados centígrados y se fundió a 120 grados centígrados. Con un trocito de la película de 4 x 4 cm y un grosor de 0,3 mm se obtuvo la siguiente liberación del principio activo según el método USP indicado en el ejemplo 1.

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Después de horas\cr  % de principio activo liberado\cr 
 \hskip5pt 1 h  25%\cr   \hskip5pt 2 h  38%\cr 
 \hskip5pt 3 h  45%\cr   \hskip5pt 5 h  55%\cr  24
h  66%\cr  48 h
72%\cr}

Ejemplo 3

Se procedió de la misma forma que en el ejemplo 2, aunque la dispersión de polímeros preparada a partir de ácido metacrílico y acrilato de metilo tenía una proporción en pesos de estos monómeros de 9 : 1. El prednisolona se liberó de forma claramente más rápida, concretamente de la siguiente forma:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Después de horas\cr  % de principio activo liberado\cr 
 \hskip5pt 1 h 11%\cr   \hskip5pt 2 h 20%\cr 
 \hskip5pt 3 h 25%\cr   \hskip5pt 5 h 35%\cr  24 h
58%\cr  48 h
71%\cr}

Ejemplo 4

Este ejemplo se realizó de la misma forma que el ejemplo 2, aunque con 100 mg de ketoprofeno en lugar de prednisolona como principio activo. Se observó la siguiente cesión del principio activo in vitro según USP (como en el ejemplo 1):

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Después de horas\cr  mg de principio activo liberado\cr 
 \hskip5pt 1 h  \hskip5pt 8,3 mg\cr 
 \hskip5pt 2 h  \hskip5pt 9,9 mg\cr 
 \hskip5pt 4 h 10,9 mg\cr  24 h 11,2 mg\cr  48 h 11,8
mg\cr}

\newpage

Ejemplo 5

Este ejemplo se realizó de la misma forma que el ejemplo 3, aunque con 100 mg de ketoprofeno en lugar de prednisolona. Se observó la siguiente cesión del principios activo in vitro según USP (como en el ejemplo 1):

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Después de horas\cr  mg de principio activo liberado\cr 
 \hskip5pt 1 h  \hskip5pt 3,5 mg\cr 
 \hskip5pt 2 h  \hskip5pt 5,4 mg\cr 
 \hskip5pt 4 h  \hskip5pt 9,0 mg\cr  24 h 14,4
mg\cr  48 h 17,0
mg\cr}

Ejemplo 6

196 g de ®EUDRAGIT E 100 y 196 g de ®PLASTOID B se calientan con 156 g de citrato de trietilo en una amasadora a aproximadamente 120 grados centígrados y se mezclan homogéneamente. Se obtiene una masa clara, de baja viscosidad. En 450 g de esta mezcla de polímeros se introducen 50 g de ketoprofeno y se distribuyen uniformemente.

Esta masa fundida se distribuye posteriormente en una lámina de aluminio de un grosor de 50 \mum en capas de un grosor de 1,9 mm y se enfría hasta su solidificación.

Mediante estampado se obtienen parches redondos con un diámetro de aproximadamente 4,4 cm y aproximadamente 285 mg de ketoprofeno por dosis individual. La determinación de la liberación in vitro se realiza según USP XXII, pág. 1582, método 4 (cilindro) en un tampón de fosfato con un pH de 6,8 obteniéndose los siguientes valores (respecto a la carga inicial de principio activo):

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip5pt 1 h:  13,0%\cr   \hskip5pt 3 h: 
24,5%\cr   \hskip5pt 6 h:  41,0%\cr  12 h:  59,8%\cr  18 h:
 91,1%\cr  24 h: 
96,8%\cr}

Ejemplo 7

166,6 g de ®EUDRAGIT E 100 y 166,6 g de ®EUDRAGIT RS 100 se mezclan homogéneamente con 133 g de citrato de trietilo en una amasadora calentable a aproximadamente 120 grados centígrados. En 450 g de la masa clara de baja viscosidad obtenida, se distribuyen uniformemente 50 g de ketoprofeno y la masa se distribuye en una lámina de aluminio de un grosor de aproximadamente 50 \mum en capas de un grosor de 1,9 mm.

Después de la solidificación, se estampan parches redondos con un diámetro de aproximadamente 4,4 cm. Cada dosis individual contiene 285 mg de ketoprofeno. La determinación de la cesión del medicamento in vitro se realiza según USP XXII, pág. 1582, método 4 (cilindro) en un tampón de fosfato con un pH de 6,8 obteniéndose los siguientes valores (respecto a la carga inicial de principio activo):

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip5pt 1 h:  \hskip5pt 9,1%\cr 
 \hskip5pt 3 h: 16,7%\cr   \hskip5pt 6 h: 23,3%\cr
 12 h: 35,9%\cr   18 h: 44,7%\cr  24 h:
51,2%\cr}

Ejemplo 8

Una mezcla de ketoprofeno/polímeros según el ejemplo 7 se extiende a aproximadamente 120 grados centígrados mediante una rasqueta manual en una lámina de aluminio (grosor de 50 \mum) en capas de un grosor de 300 \mum y se estampan después de su enfriamiento. Cada dosis individual contiene 45 mg de ketoprofeno.

\newpage

En la determinación de la cesión del principio activo según el ejemplo 7 se obtuvieron los siguientes valores:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip5pt 1 h: 31,3%\cr   \hskip5pt 3 h:
66,6%\cr   \hskip5pt 6 h: 78,3%\cr  12 h: 88,6%\cr  18 h:
90,3%\cr  24 h:
91,0%\cr}

Ejemplo 9

Una mezcla de 166,6 g de ®EUDRAGIT L 100 y 166,6 g de ®EUDRAGIT RS 100 con 166,6 g de citrato de trietilo se procesa y analiza según el ejemplo 7. En la determinación de la cesión del principio activo in vitro se obtuvieron los siguientes valores:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip5pt 1 h:  \hskip5pt 2,9%\cr 
 \hskip5pt 3 h:  \hskip5pt 5,7%\cr 
 \hskip5pt 6 h: 10,3%\cr  12 h: 18,4%\cr  18 h: 22,8%\cr 
24 h:
29,4%\cr}

Ejemplo 10

La mezcla de polímeros y principios activos según el ejemplo 9 se procesa y analiza según el ejemplo 8 obteniéndose los siguientes resultados:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip5pt 1 h: 13,6%\cr   \hskip5pt 3 h:
28,9%\cr   \hskip5pt 6 h: 40,7%\cr  12 h: 50,0%\cr  18 h:
52,4%\cr  24 h:
53,3%\cr}

Ejemplo 11

Un parche de ketoprofeno según el ejemplo 9 se analiza respecto a la cesión del principio activo a un pH de 5,5 en el equipo descrito en el ejemplo 7. Se obtienen los siguientes resultados:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip5pt 1 h: 1,6%\cr   \hskip5pt 3 h: 1,9%\cr 
 \hskip5pt 6 h: 2,5%\cr  12 h: 3,1%\cr  18 h: 3,9%\cr  24
h:
5,2%\cr}

Ejemplo 12

Los parches de ketoprofeno según el ejemplo 10 se analizan según el ejemplo 11 a un pH de 5,5. La cesión del principio activo es más rápida:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \hskip5pt 1 h:  \hskip5pt 7,1%\cr 
 \hskip5pt 3 h:  \hskip5pt 9,6%\cr 
 \hskip5pt 6 h: 12,5%\cr  12 h: 16,1%\cr  18 h: 19,1%\cr 
24 h:
21,8%\cr}

Claims

1. Sistema terapéutico dérmico en forma de capas, con una cesión retardada del principio activo con al menos un principio activo farmacéutico, caracterizado porque una o varias capas están formadas por mezclas de poli(met)acrilatos y se preparan a partir de una masa fundida y el componente de mezcla 1 está formado por polímeros (met)acrílicos, que son copolímeros de ésteres metacrílicos y ésteres acrílicos y, dado el caso, también otros monómeros vinílicos, con monómeros con grupos funcionales, por lo que los polímeros tienen un carácter catiónico, aniónico o hidrófilo y el componente de mezcla 2 son polímeros, que están formados fundamentalmente por ésteres de alquilo C_{1} a C_{12} del ácido (met)acrílico, o copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con aprox. 5% de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, que regulan el comportamiento de flujo.

2. Sistema terapéutico dérmico según la reivindicación 1, caracterizado porque los polímeros del componente de mezcla 2 presentan temperaturas de transición vítrea según DIN 53445 entre -70 y +80ºC, sobre todo entre +10 y 70ºC.

3. Sistema terapéutico dérmico según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el sistema de polímero y principio activo contiene además plastificantes de un peso molecular bajo.

4. Procedimiento para la preparación de un sistema terapéutico dérmico según las reivindicaciones 1 a 3, mezclándose las sustancias sólidas de los componentes polímeros, del principio activo y, dado el caso, de otros aditivos, calentándose la mezcla para la fusión y formulación del sistema terapéutico a partir de la masa fundida mediante la distribución de ésta como capa fina en el soporte que, dado el caso, se mantiene o en la lámina protectora, que se retira antes de la aplicación.