JPH02221230A - 骨粗鬆症予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＬ−力ルノシンまたはその塩を有効成分として
含有するヒトの体質強化改善剤に関する。

〔従来の技術〕

医学の分野で先天性、後天性虚弱体質、腺病体質、易感
染性体質、膠原病体質および老化などに対する医薬は病
態を細分化して、個に化学療法を施す対症化学療法が行
われている状態であり、確立した本質的療法はない。そ
のため発育不良、老齢化、疾病などによる体質の虚弱化
に対し、診断技術が進んだ今日、複数の診断塩の下に、
数多くの化学療法剤が投薬され、所謂薬漬け、薬物汚染
などの原因になっているのが実情である。老齢化社会に
向かう現在にあっては、体質を強化改善するということ
は早急に解決を要する課題である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は副作用°の全くない、自然治應力を維持促進す
る、生理活性物質による体質強化改善剤を提供すること
を目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは多年にわたる哺乳動物中に含まれるω−ア
ミノ酸の生理活性作用の研究中にその誘導体のし一力ル
ノシンに創傷治癒作用（Ｓｕｒｇｅｒｙｌｏｏ：ＰＰ８
１５〜８２１．１９８６）および免疫調節作用（特開昭
６１−１８６３２２号）があり、自然治癒を促進する生
理物質であることを見出した。さらに本発明者らは老齢
化、疾患や手術などによる体質の虚弱化、発育不良、膠
原病体質などの問題を解決するための手段を種々検討の
結果、Ｌ−力ルノシンをこれらの体質のヒトに対して与
える時は極めて優れた臨床効果を現すことを見出して本
発明を完成した。

Ｌ−力ルノシンは１９００年グレヴイチ（Ｇｕｌｅｗｉ
ｔｃｈ）らによりリービッヒの肉エキス中から発見され
た、β−アラニンとＬ−ヒスチジンよりなるジペブタイ
ドであり、哺乳動物の骨格筋中に多量に含有されている
。発見以来多くの研究が発表されているがその生理学的
存在意義は判明しなかった。

Ｌ−力ルノシンは融点２５０℃（分解）、〔α］”ｇ＝
　＋　２０．０°（Ｈ２Ｏ）で、無味、無臭の水に溶は
易い白色結晶状粉末である。次の構造式％式％ その水溶液はｐＨ８，０〜８．５である。Ｌ−力ルノシ
ンは哺乳動物の主として骨格筋中に約０，１〜０．３％
含有されている物質で、日常食肉類より食品として摂取
され、必須アミノ酸し−ヒスチジンの供給源である。ま
たＬ−ヒスチジンとβ−アラニンとから生合成される。

摂取されたし一力ルノシンは吸収後方ルノシナーゼによ
りＬ−ヒスチジンとβ−アラニンに分解されて栄養素と
なり、部はＬ−力ルノシンに再合成される〔Ｌ−力ルノ
シン生合成の中間物質としてβ−アラニル−１−メチル
−ヒスチジン（Ａｎｓｅｒｉｎｅ）がある〕。上記のご
とくＬ−力ルノシンは食品類似の安全性の高い物質であ
り、吸収後は諸臓器中に存在するカルノシナーゼにより
分解されるので、他の多くの医薬品が肝臓で代謝され、
肝機能の負担となるのとは全く異なる物質である。

つぎにＬ−力ルノシンの急性毒性について述べる。

急性毒性 マウスを１群１０匹として種々の用量のし一力ルノシン
を腹腔内ならびに経口的に投与し、投与後５時間の急性
中毒症状を観察した。ＬＤｓｏは７２時間後の死亡数よ
りファンデアヴエルデン（Ｖａｎｄｅｒ　Ｗａｅｒｄｅ
ｎ）法により算出した。Ｌ−カルノシンは投与液量が０
．１〜０．３ｍｊ！／Ｌｏｇになるよう生理食塩液に溶
解した。

Ｌ−力ルノシンの中毒症状としては、１５．０００ｍｇ
／ｋｇ腹腔内投与（ＬＤ、。。）後約３０分頃より自発
運動の低下を招き復位をとり呼吸数は減少して不整とな
るが、正向反射あるいは逃避反射の消失はみられず、時
々挙尾反応を示したり間代性痙れんの発現をみるものが
半数にみられた。さらに症状が進むと横転を繰り返し、
接触刺戟に対して反射が昂進し痙れんの誘発がみられる
ようになり、強直性痙れんに移行し死に至った。１時間
３０分後に半数、２時間後に８０％、５時間後には金側
が死亡した。１５．０００　ｍｇ／ｋｇの経口投与後に
は殆ど影響を示さなかったが、１時間後に１０例中１例
の死亡を認めた。

第　　１　　表 Ｌ−カルノシンのＬＤＳ。（９５％信頼限界）ＤＤＹ形
雄マウスに対する急性毒性（７２時間値）は表に示す通
りであり、Ｌ−力ルノシンは極めて毒性の低い化合物と
いえる。またＬ−カルノシンはすでに約１０年以前より
スペイン国のメルクイゴダ社において食欲不振治療剤と
して製薬化されているように、既に安全性の確認されて
いる、副作用のない物質である。

Ｌ−力ルノシンの合成法は公知であり（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　
１０８．　ｐｐ７５３，１９３５）、カルボベンズオキ
シβ−アラニンを五塩化リンでクロライドとし、メタノ
ールでメチルエステルに導き、ヒドロアザイドを経てア
ザイドとなし、Ｌ−ヒスチジンメチルエステルとカップ
リングし、最後に接触還元によりカルボベンズオキシ基
をはずすことによってＬ−力ルノシンを得ることができ
る。本発明はＬ−力ルノシンの塩からなるヒトの体質強
化改善剤をも包含するが、Ｌ−力ルノシンの塩としては
カルボン酸基に基づく塩と、アミン基に基づく、薬理学
上許容される酸との酸付加塩があり、またカルボン酸基
とアミノ基の双方に基づ（塩がある。カルボン酸基に基
づく塩にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、亜鉛、アルミニウムおよびゲルマニウムのよう
な金属との塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム
塩、たとえばトリエチルアミンのようなトリアルキルア
ミンその他のアミンとの塩があり、アミノ基に基づく塩
には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸、有機酸と
の塩があるが、これらはそれ自体公知の方法により、遊
離のし一カルノシンを化学量論的に計算された量の、選
択された酸または塩基と反応させることによって製造す
ることができる。またＬ−力ルノシンは上記のような金
属の水酸化物との塩であってもよい。

臨床適用が予想される体質 前述したごとく先天性、後天性虚弱体質などの体質強化
改善、発育不良、膠原病などに関連する体質強化改善、
老齢化による生理機能の変調など従来の医薬の作用の及
ばない体質の改善が挙げられる。

さらに詳細に述べると老衰による骨粗瓢症の予防と治療
、耐久力、精力、体力の減退の改善、先天性、後天性虚
弱体質、未熟児、発育不良孔、幼、小児、腺病質、気管
支喘息、アトピーなどの体質の改善、巨大外科手術後の
体力、気力の減退に対する機能回復、骨形成、骨折の修
復、リハビリテーションの効果促進などが挙げられる。

推定できる臨床投与量 すでに述べたように経口投与によるし一力ルノシンのＬ
Ｄｓｏは１４．９３０　ｍｇ／ｋｇであるから極めて毒
性の少ない物質である。充分な安全を見てその１／２０
０をとるとすると７００　ｍｇ／ｋｇとなり、５０ｋｇ
の成人に換算すると３，５ｇとなるが、あとの臨床例に
も示されているとおり、これ以下の量でも充分な効果が
得られる。またＬ−カルノシンの構成成分はβ−アラニ
ンとＬ−ヒスチジンという生体内アミノ酸であり安全性
も高く副作用等の心配がなく用いられる。

Ｌ−力ルノシンの経口投与または非経口投与が都合よく
行われるものであればどんな剤形のものであってもよく
、例えば注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
腸溶剤、トローチ、などの種々の剤形をあげることが出
来るが、これらを症状に応じてそれぞれ単独で、または
組み合せで使用する。投与量は投与経路、剤形、症状な
どにより大きく変わることは当然である。本発明の体質
強化改善剤の典型的な剤形、投与量、及び投与方法を例
示すると次のごとくである。

第２表 なお、ここに記述した用法、用量は単なる目安であり、
Ｌ−力ルノシンは前述のように極めて安全な物質である
から症例により適宜増減することは何等差し支えない。

Ｌ−力ルノシンは水に易溶であるため、食塩水を使用し
て、無菌的操作のもとに容易にＬ−カルノシンの、例え
ば　０．３％、０．５％、１％または５％の等張溶液を
つくることができる。これを不活性ガス気流下にアンプ
ルまたはバイアル瓶に凍結乾燥して封入したし一力ルノ
シン粉末を注射直前に０．３％、０，５％、１％または
５％の等張溶液として直ちに注射に使用してもよい。

粉末剤をつくるには合成したし一力ルノシンを２００メ
ツシュ程度の微粉末としてガラス容器に入れ、約１２０
℃の温度で数時間乾熱滅菌する。

Ｌ−カルノシンの頚粒剤、錠剤またはカプセル剤は必要
により結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビット、トラガントまたはポリビニルピロリドン
、賦形剤例えば乳糖、とうもろこしデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはシリ
カ、崩壊剤例えば馬鈴薯デンプン、或いは潤滑剤例えば
ラウリル硫酸ナトリウムなどを使用し当業界での慣用の
方法で製剤する。錠剤は当業界において周知の方法でコ
ーティングしてもよい。

〔実施例〕

製剤例１．（注射剤） 食塩水を使用し、無菌的操作の下に、合成したＬ−力ル
ノシンを５％または１％の等張液としてアンプルに充填
した。

製剤例２．（粉末剤） 合成したし一力ルノシンを電動温体を使用して微粉末と
し、局方２００メツシユの篩でふるった。

この微粉末をガラス容器に入れ、１２１℃で３時間乾熱
滅菌して粉末剤とした。

製剤例３．（頴粒剤） 合成したし一力ルノシンを用い下記処方で頚粒剤を製造
した。

Ｌ−力ルノシン　　　　　０．２ｇ 乳糖　　　　０．３４　ｇ とうもろこし澱粉　　　　０．４５　ｇ頚粒剤　　　　
　　　　　１．００　ｇ製剤例４．（５％吸入剤） 気管支喘息の消炎、収斂、鎮咳、鎮静の目的で下記処方
で吸入剤をつくった。

炭酸水素ナトリウム　　　３．０ｇ 塩化ナトリウム　　　　　３．０　ｇ グリセリン　　　　　　３．０ｇ Ｌ−力ルノシン　　　　１５．０　ｇ 水を加えて　　　　　　３００厄 実験例１ 下記の動物実験を行ない、骨粗難に及ぼすＬ−カルノシ
ンの効果を確認した。

方法 ６６７７９７２２６匹を２群に分け、５８週齢まで、室
温２４±１℃、湿度５５±５％、固形飼料（三共ラボサ
ービス製Ｆ２）で飼育した。Ｌ−カルノシン投与群には
１２週齢から５８週齢まで約１０ケ月間飲水として０．
１５％Ｌ−力ルノシン水溶液を自由に摂取させた（計算
上、経口投与量としてＬ−力ルノシン２００ｍｇ／ｋｇ
／日となる）。

Ｌ−カルノシン非投与群には水道水を与えた。

５８週目にそれらのマウスを断頭瀉血にて層殺し、大腿
骨を摘出した。

骨粗厭の予防を目的とした時、研究上、骨強度の指標と
して、骨破断特性測定装置（飯尾電気製ＤＹＮ−１２５
５）を用いて新鮮な状態の骨の骨破断力と骨破断エネル
ギーを算出した。この方法で、Ｌ−カルノシン投与群と
非投与群の大腿骨の強度の比較検討を行った。

結果は第３表のごとくであった。

測定条件： 骨破断特性測定装置（飯尾電気ＤＹＮ−１２５５）試料
スペース　１．０ｃｍ、　プランジャースピードｌＱｍ
ｍ／ｍ、負荷範囲　５０．０　ｋｇ、チャートスピード
　１２０ｃｍ／ｍ 実験結果 Ｌ−カルノシン投与群の方が骨破断力が１３１．７％、
骨破断エネルギーが１２７．４％と非投与群に比較して
高い値を示した。骨破断力の値が高いことは骨が硬いこ
とを示し、骨破断エネルギーの値が高いことは骨が柔軟
で弾力性に富んでいることを示している。この結果はＬ
−力レノシン投与群のマウスの大腿骨が若いことを示し
、骨粗鬆を阻止出来たことが証明出来た。

実験例２ 下記の動物実験を行ない、老化マウスのコレステロール
量に及ぼす影響を確認した。

方法 ｄｄｙマウス♂２６匹を２群に分け、５８週齢まで、室
温２４±１℃、湿度５５±５％、固形飼料（三共ラボサ
ービス製Ｆ２）で飼育した。Ｌ−力レノシン投与群には
１２週齢から５８週齢まで約１０ケ月間飲水として０．
１５％Ｌ−カルノシン水溶液を自由に摂取させた（計算
上、経口投与量とてしＬ−カルノシン２００　ｍｇ／ｋ
ｇ／日となる）。

Ｌ−力ルノシン非投与群には水道水を与えた。

５８週目にそれらのマウスを話頭瀉血にて屠殺した後開
腹し、臓器、血清、大腿骨、筋肉および臓器に沈着した
脂肪を可及的採集し秤量した。また、血清、肝臓および
脂肪組織の総コレステロール量、遊離コレステロール量
、エステル比、リン脂質ヲ定量した。この方法で、Ｌ−
力レノシン投与群と非投与群のコレステロール量の比較
検討を行った。

第４表 齢の老化マウスに、Ｌ−力ルノシンを予防的に投与する
ことにより、生体内脂質の蓄積を、６８．７％阻止出来
た。

症例１〜６ 気管支喘息患者の症状改善の例 気管支喘息の症状が見られる６人の患者にＬ−カルノシ
ンを投与してその効果をｎ８Ｘした。

気管支喘息の症状としては、喘鳴を伴った発作性の呼吸
困難を繰りかえして起こし、軽い場合は胸部の圧迫感を
伴った喘鳴のみあり、発作時は呼吸は浅く遠く頻脈動悸
あり、胸部は乾性う音及び呼気延長が見られる。

日本アレルギー学会気管支喘息重症度委員会による気管
支喘息重症度判定基準は下記のとおりである。

１００−３Ｌ３＝６８．７％ 通常の飼育では脂質の蓄積が非常に進む５８週Ｌ−力ル
ノシンを投与した６人の患者および症状はつぎの第６表
に示すとおりであり、治療の経過および効果の判定は第
７表に示すとおりである。

症例７゜ 老衰せる女性の回復例 ８８才の女性 老衰のためにベツドに寝たきりで、会話応答および表情
の反応もなく諸反応が極めて弱く素意も極めて低い入院
患者であった。Ｌ−カルノシン粉末剤を１日０．５ｇ内
服させ１４４日目ら１日１ｇに増量した（退院後も内服
を継続させている）。

７日目には素意も回復し、１日４時間程度ベツドから起
き上がれる程になり、会話応答もできる程に元気が出た
。１５５日目は院内の散歩や、軽運動によるリハビリテ
ーションに参加することが可能になるまで回復した。

症例８゜ 手術後の回復促進の例 ５０才の男性 肝臓癌のため肝葉の摘出手術を受けた。手術の１０日前
からし一力ルノシン粉末剤を１日３ｇ内服させた。

このようなし−力ルノシンの投与の術後の経過を観察す
ると、術後の創傷部の治癒経過は極めて速やかで２日目
に抜糸することができた。抜糸当日から院内の軽い散歩
を自発的に行えるようになった。体力、気力の回復も著
しく術後２００日目退院することができた。通常の肝臓
手術後に見られる倦怠、衰弱、回復の遅延などの症状は
全く起こらなかった。退院後も１日１ｇのし一力ルノシ
ンを内服させており、体力の回復、維持も極めて順調で
ある。

症例９゜ 骨折整形手術後の骨の修復とリハビリテーションの促進
例 ６５才の男性 左膝蓋を骨折し、入院手術後にＬ−力ルノシン粉末剤を
１日２ｇ内服させた（退院後も１日１ｇの内服を継続さ
せている）。術後Ｘ線像に見る骨の修復は急速で、高年
齢にもかかわらず、Ｌ−カルノシンの投与が著名な効果
を示した。

術後２８８日目ら開始したリハビリテーション機能の訓
練中、膝関節の伸展は速やかで極めて回復が早かった。

リハビリテーション開始１０日目後には自刃で階段を昇
降できる程度に回復した。

症例１０゜ 発育不良、気管支喘息、突発性発疹などの症状の改善例 １２才の男児 本人はもともと早産未熟児であったが、以後の発育も不
良で虚弱体質のまま１２才になった。気管支喘息、突発
性発疹が強かった。また風邪を引きやすく、脆弱な体質
であった。体重は同年令の男子の平均体重に達しなかっ
た。Ｌ−力ルノシン粉末剤を１日１ｇ２回分服させた。

Ｌ−力ルノシン粉末剤による治療開始から４０日目には
体重は１．８　ｋｇ増加し、突発性発疹は治癒した。Ｌ
−カルノシン粉末剤の投薬を続け２．５か列目には体重
は更に増加した。２年を経過し、気管支喘息は治癒した
とみられる。体重は３６ｋｇとなり、１２才の男子の平
均体重に近くまで発育した。発育不良、脆弱体質、喘息
、突発性発疹などの症状は完全に改善された。Ｌ−力ル
ノシン粉末剤の投薬１日１ｇをひきつづき継続する。副
作用と見られる症状は全く観察されない。

〔発明の効果〕

Ｌ−力ルノシンはヒトの老齢化による骨粗髭症、膠原病
の気管支喘息、疾患や手術による体質の虚弱化、乳、幼
、小児の発育不良などの体質強化改善、骨折の修復、突
発性発疹、喘息に極めて優れた効果を発揮するが、特に
喘息および老齢化による骨粗髭症に対する効果は著明で
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｌ−カルノシンまたはその塩を有効成分として含有する
   ことを特徴とするヒトの体質強化改善剤。