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JPH02209877A - β―ラクタム化合物、その製法および用途 - Google Patents

β―ラクタム化合物、その製法および用途

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Publication number
JPH02209877A
JPH02209877A JP1150323A JP15032389A JPH02209877A JP H02209877 A JPH02209877 A JP H02209877A JP 1150323 A JP1150323 A JP 1150323A JP 15032389 A JP15032389 A JP 15032389A JP H02209877 A JPH02209877 A JP H02209877A
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JP
Japan
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group
formula
carbon atoms
less carbon
compound
Prior art date
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Application number
JP1150323A
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Michael Boberg
ミヒアエル・ボベルク
Karl G Metzger
カルル・ゲオルク・メツガー
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPH02209877A publication Critical patent/JPH02209877A/ja
Publication of JPH0662631B2 publication Critical patent/JPH0662631B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のβ−ラクタム化合物、その製造法及び
薬剤、例えば殊に殺菌剤、また動物における成長促進剤
及び飼料利用改善刑、並びに酸化防止剤に関する。
置換されたアクリルアミノｍｓを有するβ−ラクタム化
合物はすでに公知である。
かくて、例えば構成要素 式中、Ａ　ｒはＲ換されたフェニル環または複素環式基
であり、モしてＲ１及びＲ１は置換されたまたは未置換
のアルキル基またはシクロアルキル基を表わす、 を含むペニシリン化合物はベルギー国特許第６３３．３
９７号及び米国特許第３，６２２．５６９号に記載され
ている。
更に、米国特許第４．０１４．８６９号には、Ｚ−配置
であり且つ中でも２−位置及び３−位置に芳香族または
複素環式基をもつアクリルアミドる側鎖を有するセファ
ロスポリン化合物が記載されている： 本発明に従えば、一般式 式中、Ａは水素原子：置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
換もしくは未置換のフエ、ニル環；多環式芳香族環また
は１〜４個のｌ＼テロ原子をもつ置換されていてもよい
５もしくは６員の複素環式環を表わし、 遊離酸形におけるＹは一般式 ％式％ Ｘは硫黄または酸素原子を表わし、 Ｔは水素原子又は有機性基であり、モして２は水素厘ま
たはＣＩ”　Ｃａアルコキシ基を表わす、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまｔ；は内部塩を
含めた塩が提供される。
本発明における化合物は極めて良好な殺菌剤特性を有す
る。
Ａがアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
場合、このものは好ましくは炭素原子１８個まで、殊に
好ましくは１２個まで、そして特に６個までの直鎖まｔ
；は分枝鎖状の置換されていてもよい基である。
アルキル、アルキニル基 アルキル基に対する置換基には、本発明に関しては二重
結合した酸素、窒素または硫黄が含まれる。
基Ａの定義における多環式芳香族環には、本発明に関し
てはへテロ原子を含むかかる環が含まれる。
Ａは好ましくは一般式 ％式％ 式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ１およびＲ，は相互に独立して、
水素もしくはハロゲン原子；炭素原子６１１１までのア
ルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキ
ル基ここでこれらの基は置換されていてもよい；アリー
ル基；Ｒ。
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、
Ｃ，Ｃ，アルコキシ％Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ、ヒドロ
キシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ。
アルコキシ）−カルボニル、アミノカルボニルオキシ、
スルホニルもしくはスルホ基を表わし、該アリール基は
置換もしくは未置換の炭素環式芳香族環または５もしく
は６員の複素環式環を表わし、 Ｒｓは炭素原子６個までの分枝鎖状または直鎖状のアル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、こ
こでこれらの基は置換されていてもよいまＩ；は置換さ
れていてもよいシクロアルキル基を表わし、 Ｒ＠及びＲ１は相互に独立して、水素原子であるか、或
いは一緒になるかまたは互いに独立して置換されていて
もよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシク
ロアルキニル基またはＣ１〜Ｃ，アルカノイル基を表わ
す、のフェニル基を表わす。
Ｙの定義に関して、好ましい化合物は、Ｘが硫黄または
酸素原子を表わし、モしてＴが水素原子、Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル基、ハロゲン原子まｔユはＣ，−Ｃ，−アルコキ
シ、ヒドロキシメチル、ホルミルオキシメチル、（ＣＩ
−Ｃ，アルキル）−カルボニルオキシメチル ルオキシメチル、ピリジウムメチル、４−カルバモイル
ピリジウムメチルまたはヘテロサイクリルチオメチル基
を表わし、ここに「ヘテロサイクリル」は好ましくは一
般式 の基を表わし、ここに Ｒ８は水素原子またはメチル、２−ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシメチルモジくはスルホメチル基を表わし
、そして Ｒ９は水素原子またはメチル基を表わす、化合物である
。
本発明の式（１）の化合物において、各構造式に対して
は、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９０＋　５０９
（１９６８）に記載されたＥＺＺ名命法に従いＥ−配置
による化合物及び２−配置による化合物が存在する。本
発明において好ましい化合物は２−配置による化合物で
ある。
本発明の化合物は遊離酸、エステル、内部塩を含めた塩
の形であることができる。本発明の新規なβ−ラクタム
塩の中で、酸カルボキシル基の無毒性の製剤上許容し得
る塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウム及びアンモニウム塩、並びにア
ミン例えばジー及びトリ低級アルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ、１１１１′−ジベンジルエ
チレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニルエチル・
アミン、Ｎ−メチル−及びＮ−エチル−モルホリン、１
−エフエナミン、テヒドロアピエチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−低級
アルキル−ピペリジン及びペニシリンまたはセファロス
ポリンの環生成に使用し得る他のアミンによる無毒性の
置換されたアンモニウム塩が殊に重要でありそして好ま
しい。
一般式（１）の新規な遊離β−ラクタム及びその塩は適
当な方法で相互転化することができる；がかる相互転化
法は当該分野においては公知である。
２−配置による本発明の好ましい化合物は、Ｚが水素原
子またはメトキシ基を表わし、Ｘが硫黄原子を表わし、 Ｔが式 ％式％ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有する、の化
合物である。
一般に同一構造式の特定のＺ−及びＥ−形は異なる活性
を有する物質であり、このものは互に別個にまたは一緒
に製造することができる。
更に本発明に従えば、一般式 または−ＣＨ２０ＣＯＮＨ２ の基を表わし、 Ａが式 式中、Ａは上記の意味を有し、そして該アミノ基は保護
鴛れたまたは未保護の形である、の化合物を、カルボキ
シル基をその混成無水物に転化して活性化（例えばエチ
ルまたはインブチルクロロホルメートを用いて）した後
、またはその酸ハロゲン化物に転化した後、またはその
活性化されたエステルに転化（例えばＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドまたはジシクロへキシルカルボジイミドを
用いて）した後、一般式 式中、Ｙ及び２は上記の意味を有する、の化合物または
そのモノシリルもしくはジシＩＪ　ル形成いは離脱させ
得るそのエステルと反応させ、そして適当ならば保護基
を除去することからなる本発明の化合物の製造方法が提
供される。
好ましくは、式（ｎ）の化合物を、そのカルボキシル基
をオキシ塩化リンまたは五塩化リンで活性化した後、或
いは式 のアルコールによるエステルの形で、前もってアミノ保
護基を導入せずに、式（Ｉ［Ｉ）の化合物と反応させる
。
本発明における式（１）のある化合物は、Ｔが−ＣＨｚ
−ＯＣＯ−低級アルキル（特に−ＣＨｚ　−０ＣＯＣＨ
３）を表わす式（１）の化合物を求核的物質例えばＣＨ
３ と反応させる方法によって、本発明の他の化合物に転化
することができる。
本発明における式（１）の他の化合物は、Ｔが−ＣＨ２
０Ｈを表わす一般式（Ｉ）（Ｄ化合物を０＝Ｃ＝ＮＳＯ
，ＣＩまたは０＝Ｃ＝Ｎ−ＣＯＣＣｉｓと反応させ、次
いで５（ｈｃ１基または一〇〇〇〇１３基を離脱させる
方法によって、相互転化することができる。
更Ｋ、本発明における式（１）の化合物は、２が水素原
子を表わし、そしてその遊離酸、その塩または離脱させ
得るそのエステル形である式（１）の化合物をフルコレ
ート（好ましくはメタル−ト、例えばｔｉｏｃａ３）の
存在下において次亜塩素酸塩〔例えば（ＣＨ３）ｓｃＯ
ｃ　１　）と反応させ、そして適当ならば保護基を除去
する方法によって、相互転化することができる。
本発明における化合物を製造する際に必要であり、且つ
文献に未だ記載されていない式（ｆｆ）の化合物は多く
の方法によって製造することができる。
次の方法が最も適当であることがわかった。方法（１）
に従えば、一般式 ％式％ 式中、Ａは上記の意味を有し、ＲＩＧは０１〜Ｃ４アル
キル基、好ましくはエチル基を表わす、の化合物は、第
一段階において一般式 ％式％（） 式中、ＲＩＯは上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ａは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と縮合させることによって製造され
る。
上記の反応に対して多くの方法が文献に記載されている
が、しかし、１つの例のみで試験を行い、そしてピペリ
ジン／氷酢酸触媒系を用いたＪ。
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、且、　１９５５（１
９４４）に記載された方法を式（■）の数多くの化合物
を合成する際に側層し得ることがわかった。この方法は
種々な条件下で種々な溶媒中で行うことができる（例え
ばベンゼン／水分離器／還流またはジメチルホルムアミ
ド／乾燥剤、例えばモレキュラ・シーブ／ｓｏ’）。有
極性溶媒（例えばアセトニトリル）、しかし好ましくは
ヒドロキシル基を含む溶媒（例えばメタノールまたはエ
タノール）或いは溶媒混合物（例えばエタノール／水ま
たはテトラヒドロフラン／水）中にて０°乃至１００℃
間の温度範囲（好ましくは２０°乃至５０℃間）で適当
ならば緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム）の添力１１によ
って、式（Ｖ）の化合物とチオウレアとの反応により、
遊離塩基形において一般式 する遊離塩基形で、或いはその塩酸塩の形で単離するこ
とができる。このものを０°乃至還流温度間で、例えば
溶媒としてメタノール、エタノールまたはジオキサン中
の２　Ｎ　ＮａＯＨによるアルカリ性エステル−加水分
解によって式（ＩＩ）のカルボン酸に転化することがで
きる。
方法（２）Ｋよれば、式（■）の化合物は、原則として
工程順序のみの異なる方法（１）の径路によって得られ
る。式（ＩＸ）のエチルアセトアセテートと式（■）の
カルボニル化合物との式（Ｘ）の縮合生成物は臭素と反
応して、次の反応式によって示した如く式（ＸＩ）の１
．４−ジプロマイドを生成する：式中、Ａ及びＲＩＯは
上記の意味を有する、に対応する化合物が誘導される。
大関）の化合物は上に示した如く式（■）に対応（Ｄｏ （■） （Ｘ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）式中、
Ａは上記の意味を有する、 この反応は、非極性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたはトルエン）中にて一１０°乃至０℃間の温
度で行った場合、最も有利に進行する。
式（ＸＩ）の化合物をすでに述べた条件下でチオウレア
と反応させ、同時に環式化及びＨＢｒの除去に伴い、式
（Ｍｌｌ）の化合物を生成させることができる。
方法（３）によれば、保護された状態でアミン基をもり
式（ＩＩ）の化合物は、一般式 はアミノ−保護基（例えばホルミルまたはｔ−ブトキシ
カルボニル基）を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ａ及びＲｌＧは上記の意味を有する、のホスホネ
ートと反応させ、式（ＸＩ［Ｉ）の化合物を有機溶媒（
例えばテトラヒドロフラン）中にて塩基（例えば水素化
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リ
チウム、ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブタル−ト
）によって脱プロトン化させて一般式 式中、 Ｒ１０及びａｌｌは上記の意味を有する、式中、ＲＩＧ
は上記の意味を有し、そしてｌｌｊｌｌの化合物を生成
させ、そしてこの式（ＸＶ）の化合物をアルカリ性エス
テル−加水分解に付して一般式 式中、Ｒ１１は上記の意味を有する、 のカルボン酸を生成させる方法によって製造することが
できる〔式（ＸＶ）の化合物は保護されたアミン基を有
する式（ｎ）の化合物である〕。次に式（ｎ）の化合物
に対して述べた如き式（ＸＶ）の化合物を活性化し、そ
して式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができ、保
護基を離脱させた後に式（１）の化合物が得られる。
更Ｋ、置換基Ａを上記の合成中間段階の一つで変えるこ
とができる。
本発明における化合物を単一のＥ−または２−異性体と
して製造する場合、これらの異性体は、すでに述べた式
（■）、（Ｍｌｌ）または（ＩＩ）の化合物に対応する
合成中間段階のいずれかで、普通の分離方法（例えば蒸
留、結晶化またはクロマトグラフィー）によって、或い
は次の合成段階の生成物を生成させるために、１種の異
性体のみの選択的化学反応によって分離することができ
る。
更に、多くの場合に異性化させることができる、即ち有
極性有機または水−有機或いは水性溶媒中の酸または塩
基（例えばエタノール中のＭＣＩまたは希釈水酸化ナト
リウム溶液）で処理して、−方の異性体を他方の異性体
に転化することができる。
本発明における化合物はダラム陽性及びダラム陰性細菌
、殊に腸内菌科、なかでもβ−ラクタマーゼ生成菌に対
して広い殺菌剤スペクトルを示す。
更に本発明における化合物は動物における生長及び飼料
利用を改善し、そして酸化防止剤として使用することが
できる。
本発明における化合物は低毒性と兼備して、強い且つ広
い殺歯剤活注を示す。この特性は本化合物を医薬におけ
る化学治療活性化合物として且つ無機及び有機物質、特
に全ての種類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料
、繊維、皮革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存に
対する物質として使用することができる。
本発明における活性化合物は極めて広範囲のスペクトル
の微生物に対して有効である。本化合物によりてグラム
陰性及びグラム陽性バクテリアそしてバクテリア様微生
物を撲滅すること、並びにこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及び／または治癒することができる。
本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に有効である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の複数種によっ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することができる： 球菌科（Ｍｉ　ｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ　）例えばブ
ドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｅｃｔ）例えば黄色ブ
ドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕ
ａ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ、　ｅｐｉｄｅｒｍ
ｉｄｆｓ）、スタフィロコッカス・アｚｏゲネス（Ｓｔ
ａｐｈ、　　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）及び回連球菌（Ｇａ
ｆｆｋｙａ　ｔｅｔｒａｇｅｎａ）　（”５ｔａｐｈ、
　　＝Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｇ）　； 乳酸菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ　）　
例えば連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）例え
ば化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏ
ｇｅｎｅｓ）、α−及びβ−溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｅｃｉ　）　、非−（γ）−溶血性連鎖球菌
（ｎｏｎ−（γ）−ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃＳｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｉ　）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒ、　　ｖｉｒ
ｉ−ｄａｎｓ　）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒ、　　ｆａｅ
ｃａｌｉａ）（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ＋　）、及び肺炎
双球菌（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｓ）（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｌ）（“Ｓｔｒ、　　＝Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）；腸内菌科（Ｅｎｔａｒｏ
ｂａｃｔａｒｉａｃｅａｅ）　、例えばコリー（Ｃｏｌ
ｉ）群のエシェリヒア族バクテリア（Ｅｓｃｈｅｒｉｅ
ｈｉａｅ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）例えば大腸菌（Ｅｓｅ
ｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、エンテロバクチル・バ
クテリア（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｂａｃｔｅｒｉ
ａ　）例えばエンテロバクチル自アエロゲネス（Ｅ、　
ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）及びエンテロバクチル・クロアカ
ニ（Ｅ、　ｃｌｏａｅａｅ）（Ｅ、−＝Ｅｎｔｅｒｏｂ
ａｃｔｅｒ）、クレブシェラ属（Ｋｌｅｂ−ｓｉｅｌｌ
ａ）バクテリア例えば肺炎桿菌（Ｋ、ｐｎｅｕ−ｍｏｎ
ｉａｅ　）　ＣＫ、＝に１ｅｂｓｉｅｌｌａ　）、セラ
シア属（Ｓｅｒｒａｔｔａ　）例えば霊菌（Ｓｅｒｒａ
ｔｉａ　ｍａｒｃｅｓ　−ｅｅｌｎ８　）、プロテウス
群のプロテウス族（Ｐｒｏｔｅａｅ　）バクテリア；プ
ロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ　）例えば尋常変形菌（Ｐ
ｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、モルガン変形菌（Ｐｒ、　
ｍｏｒｇａｎｉｉ）、レットゲル変形菌（Ｐｒ、　ｒｅ
ｔｔ　−ｇｅｒｉ）及び奇怪変形菌（Ｐｒ、ｍ１ｒａｂ
ｉｌｉｓ）　（Ｐｒ、＝＝Ｐｒｏｔｅｕｓ　）　； プソイドモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ
　）、例えばプンイドモナス（Ｐａｅｕｄｏｍｏｎａｓ
）バクテリア例えば緑膿菌（Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ　）　（Ｐｇ、　＝Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）　； バクテロイド科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、例
えばバクテロイド属（Ｂａｅｔｅｒｏｉｄｅｓ）バクテ
リア例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂ、　ｆｒａ
ｇｉｌｉｓ　）（Ｂ−、＝Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）。
上記の病原体は単なる例であり、決してこれに拘束され
るものではない。
本発明における化合物によって予防、軽減及び／または
治療し得る病気の例として次のものをあげることができ
る：気道及び咽頭空洞の病気：耳炎；咽頭炎；肺炎：腹
膜炎；腎孟腎炎：膀胱炎：心内膜炎；全身感染：気管支
炎；及び関節炎及び局部感染。
上記の如く、また本発明は本発明の化合物の医薬及び獣
医薬における用途に関する。
また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容し得る生
物学的前駆物質からなる。
本明細書の目的に対する本発明の活性化合物の「製剤上
許容し得る生物学的前駆物質」なる用語は本活性化合物
とは異なる構造式を有するが、しかしながら動物または
人間に投与した際に、患者の体内で活性化合物に転化さ
れる化合物を意味する。
本発明における化合物は活性成分として、固体または液
化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在する場合を
除いて分子量２００よりも小さい（好ましくは３５０よ
りも小さい）溶媒以外の液体希釈剤との混合物として含
有させて薬剤調製物にすることができる。
更に本発明における化合物は活性成分として無菌性及び
／または生理学的等張性水溶液の形態で、含有させて薬
剤調製物にすることができる。
また本発明における化合物は本化合物を含有している投
薬単位形態における薬剤にすることができる。
また本発明の化合物を単独でまたは希釈剤との混合物と
して含有させて錠剤（ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ　）及
び顆粒も含む）、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、アンプル
剤または生薬の形態における薬剤にすることができる。
本明細書に用いた「薬剤」とは医薬投与に適する物理的
に分離した一体の部分を意味する。本明細書に用いた［
投薬量単位形態における薬剤］とは、担体と配合及び／
またはエンベロブ（ｅｎｖｅ−１ｏｐｅ　）内に含ませ
た各々本発明における化合物の１日当りの投薬量または
倍数（４倍まで）もしくは約数（１／４０まで）を含む
医薬投与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。薬剤が１日当りの投薬量を含むか或いは例えば１日
当りの投薬量の％、％もしくは１／４を含むかによって
、投与する薬剤はそれぞれ１日に１回または例えば２．
３もしくは４回となろう。
薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム、ス
プレー（エーロゾルヲ含ム）、ローション、水性もしく
は非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、
シロップ、顆粒または粉末の形態をとることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形するために適
合した薬剤調製物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる＝（ａ）充填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤
、例えばカルボキシルメチルセルロース及ヒ他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリドン：（Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン：（ｄ）崩
壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム
；（ｅ）溶解遅効剤、例えばパラフィン：（ｆ）再吸収
促進剤、例えば第四アンモニウム化合物：優）表面活性
剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステアレ
イ）；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びペントナイ
）；（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシ
ウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエ
チレングリコール。
薬剤調製物からつくった錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び
丸剤には普通の被覆、エンベロブ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）
及び保護基質を含ませることができ、これらは乳白剤を
含むことができる。該製剤が活性成分のみを或いは好ま
しくは腸管の特定の部分において可能ならば長時間放出
するように構成することができる。被覆、エンベロープ
及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからっくる
ことかできる。
また活性成分を上記希釈剤の１種または数種共にマイク
ロカプセル状につくることができる。
生薬に成形するために適する薬剤調製物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステルＣＧ’ｌえばＣ１６−脂肪酸によるＣ１４−
アルコ−／Ｉ−））またはとれらの希釈剤の混合物であ
ることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調製物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレンクリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。
粉末及びスプレーであ、る薬剤調・製物には例えば普通
の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化
アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。エ
ーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロ
ルフルオル炭化水素を・含ませることができる。
溶液及び乳液である薬剤調製物には例えば普通の希釈剤
（勿論、表面活性剤が存在する場合を除（八て、分子量
２００以下をもつ上記の溶媒は除去する）　例えば溶媒
、溶解剤及び乳化剤を含ませることかできる：かかる希
釈剤の特定の例は水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香［ヘンシル、フロピレンゲリコール、１，
５−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（
例えば落花生油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレンクリコール及びソルビトー
ルの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌性にそして適
当には血液等張性にすべきである。
懸濁液である薬剤調製物には普通の希釈剤、例、ｔ　ハ
水、エチルアルコール、フロピレンクリコール、表面活
性剤（例えばエトキシル化インステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビット及びソルビタンエステル
）の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化
アルミニウム　ベントナイト、寒天及びトラガカントま
たはこれらの混合物を含ませることができる。
また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存剤並びに芳香
及び風味添加物（例えばはっか油及びユーカリ油）及び
甘味剤（例えばサッカリン）を含ませることができる。
薬剤調製物は全組成物の重量に対して活性成分を通常α
１〜９９．５重量％、更に一般的にはα５〜９５重量％
含有する。
本発明における化合物に加えて、また上記薬剤調製物及
び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませることが
できる。また該調製物は本発明における化合物の複数を
含むことができる。
薬剤における全ての希釈剤は薬剤調製物について上に述
べたいずれかの希釈剤であることができる。、かかる薬
剤は単独の希釈剤として分子量２００よりも小さい溶媒
を含むことができる。
薬剤を構成する分離した一体部分は医薬投与に対する形
状または包装に適合し、例えば次のものであることがで
きる二錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸
、カプセル剤、生薬、及びアンプル剤。これらの形態の
あるものは活性成分を徐放剤にすることができる。カプ
セル剤の如きものは保護エンペログを含み、これは薬剤
部分を物理的に分離し、そして一体にさせる。
薬剤の投与に対する好適な１日当りの投薬量は活性成分
０．５〜１０２である。
上記の薬剤調製物及び薬剤の製造は自分野においては公
知の方法によって、例えば活性成分（複数）と希釈剤（
複数）とを混合して薬剤調製物（例えば顆粒）をつく秒
、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによっ
て行なわれる。
更に本発明における化合物を単独で、または希釈剤との
混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び人間以
外の動物に投与して該動物における上記の病気を防除（
予防、救済及び治療を含む）することができる。
本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔
内、皮、下もしくは静脈内）、肛門部または局部的、好
ましくは経口的または非経口的、特に静脈内または筋肉
内に投与すると、とが考えられる。従って好適な薬剤調
製物及び薬剤は経口的または非経口的投与に適合したも
のである。本発明の方法における投与は好ましくは経口
または非経口投与である。
一般に所定の成果を得るためＫは、本発明における活性
化合物を５ｗ９〜１０００　Ｗ／に９体重、好ましくは
１０１９〜２００岬／に９体重／日の量を投与すること
が有利であ、ることがわかりた。しかしながら上記の投
薬量からはずれなければならないことがあり、特にその
ことは処置を受ける人間または動物の性質及び体重、処
置に対する個々のり応、活性成分を投与する調製物のタ
イプ及び投与方法並びに病気の進行時点及び投与を行う
間隔に依存する。かくして成る場合には、上記の最少投
薬量よりも少なく用いて十分でお秒、一方他の場合には
、所望の成果を得るためには上記の上限も超えなければ
ならない場合も起るであろう。多量を投与する場合には
、１日に数回に分けて投与することが有利である。個々
の投与物は好ましくは活性成分１η〜２５０η／に９体
重、好ましくは３Ｍ９〜６ｏｑ／Ｋｖ体重を含有するも
のである。
飼料添加物として使用する場合、本発明の化合物を飼料
もしくは飼料調剤または飲料水と共に普通の濃厚物及び
調製物として投与することができる。この方法でダラム
陰性またはグラム陽性バクテリアに起因する感染を防止
、軽減及び／または治療することができ、また生長促進
及び良好な飼料利用促進を達成することができる。
新規化合物は強い殺菌剤作用を有することに特色があり
、この作用は生体内及び試験管内で及び経口投与した際
にその吸収の容易さによって試験された。
本発明における化合物は、作用の範囲を広げるため或い
は作用を更に強めるため、特にβ−ラクタマーゼを生成
するバクテリアの場合、他の抗菌活性化合物、例えばベ
リシナーゼに対して殊に耐性であるペニシリン、と配合
することができる。
かかる配合物は例えばオキサシリンまたはジクロキサシ
リンとの配合物である。
作用の範囲を広げるため或いは作用を更に強めるために
、本発明における化合物をアミノグリコシド抗生物質、
例えばゲンタマイシン、ジノマイシン、カナマイシン、
アミカシンまたはトブラマイシンと配合することができ
る。
本発明における化合物は、例えば敏感なペニシリンを通
常加水分解し、かくシ、てペニシリンを不活性にするβ
−ラクタマーゼによるペニシリンの劣化を防止する。大
腸菌Ａ２６１から得られたβ−ラクタマーゼの粗製の抽
出液にメズロシリン１００　ｍ９７ｍｅを加えた場合、
このペニシリンは６０分以内（（完全に不活性される。
しかしながら、メズロシリン１００■」一実施例２３に
よる化合物１００■の配合物を加えた場合、メズロシリ
ンは完全に殺菌剤として活性である。
本発明におけるβ−ラクタム抗生物質の活性度を例とし
て次の試験管内実験によって立証することができる。
本発明における化合物の代表的な例とみなし得る実施例
１８及び２３の化合物の抗菌作用をトイした。濃度は１
００μり／ｄ寒天でちった。完全な増殖抑制が次のバク
テリア種について見出された： 大腸菌Ｔ７、タレブシエラ５７　ＵＳ　、　７Ｍ菌１６
００１、Ｚ゛ロビデンシア１２０１２モルガン変形菌９
６２、尋常変形菌１０１７、レットゲル変形菌、エンテ
ロハクチル・アエロゲネス５５ＵＳ、緑膿−Ｗ、バクテ
ロイデス・フラギリス０１２９９９、黄色ブドウ球菌１
３３及び腸内球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　）　Ａ
ＴＣＣ９７９０゜以下の実施例は本発明の化合物の製造
方法を説明するものである。
実施例中、全ての温度はセラ民度で表わした。
本発明による化合物における二重結合配置の測定はｌ３
０−核磁気共鳴スペクトル法によって行った。式（ＸＶ
Ｉ） ツＤＩＮ標準東件下で寒天希釈試験において試験Ｘ■ａ
　　　　　　　　　　　　　ＸＭｂ式中、Ｒ′及びＲ”
は有機基を表わす、のタイプの三置換されたオレフィン
において、３Ｉ−ＨａＣ−ヘテロ−カップリングは、Ｈ
ａ及びＣｅがトランス−位置〔式（Ｘ’Ａｂ））にある
場合、これが対応するシス−位置〔式（ＸＶｒａ）　］
にある場合よりも常に実質的に大である。このことを、
本発明による化合物の式（Ｖ）、備）または（ＩＩ）の
前駆物質の一つの配置を決定するために用いた。
実施例１ ２−（２−ブロモ−２−フェニル−メチル）−３−オキ
ソ−４−ブロモ酪酸エチルエステルｒ 臭素４３０２を塩化メチレン３を中の２−ベンジリデン
アセト、酢酸エチルエステル５９５？に−１０乃至−５
で滴下した。次に混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を
室温でストリッピングし、残直にリグロインを加え、そ
して残渣をデカンテーションした。残渣に再びリグロイ
ンを加え、この混合物を一夜放置した。沈殿した生成物
を戸別し、リグロインから再結晶した。収率２３．５％
、融点９９〜１０１ １Ｒ（ヌジョール）：　１７！１８，１７１２，１５７
５゜１４６０．１３２０，１２９０，１２７０，１２０
８，１１８１゜１１４３．１０９２，１０３０，１００
５ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）：δ＝α９１（３，
Ｉｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１９２（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４、
Ｚ５（２）ｓ　、４．８３（１）ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ　、
５．５４（１）ｄ　、Ｊ＝＝１１Ｈｚ　、７．３６（５
）ｍ　ｐｐｍｅ１食施例２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−プロペノ
ン酸エチルエステル（Ｅ−ＪＩＪＥ）Ｈ２ 実施例１に従って製造した物質３２五５２をエタノール
５ｔに溶解した。この溶液にチオウレア６５２を５０℃
で一部づつ導入した。次に混合物を５０℃で２時間攪拌
し、溶媒をストリッピングし、油状の残渣を水に採り入
れた。この混合物を濃アンモニア溶液でｐＨ値に調節し
た後・、酢酸エチルで３回抽出した。精製した抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をエタノール及びアセトンから再結晶した。収率４５チ
、融点１６２゜ ＩＲ（ヌジョール）：１６８０，１６２０，１５２０，
１３６５゜１２６０．１２０５ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ）　：δ＝７−７５（１
３ｓ　、７、Ｚ２（５）ａ、＆２５［１：］ｓ、６．１
９（２，Ｉｓ巾広い、４、Ｚ１（２）ｑＩＪ＝７Ｈｚ、
ｔ２５［３：］］ｔ、Ｊ−＝７Ｈｚｐｐｍ０計算値Ｃ６
１，３Ｈ５，Ｉ　　Ｎ１０．　　Ｓ１１．７実測値：　
Ｃ６１，ＯＨ５，３ＮＩＱ、２　８１１、Ｚ喫鬼例３ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−フェニル
プロペノン酸（Ｅ−Ａ性体） 実施例２に従って製造した化合物２０２をメタノール２
５０ｔｄに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２２　
ｍｌに加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した後、メ
タノールをストリツビ７りり、、り。
残った水相を２Ｎ塩酸でｐＨ値６．５に調節し、酢酸エ
チルで２回抽出し、次に抽出液を徐々にｐＨ値４に調節
した。沈殿した生成物を戸別し、エタノールから再結晶
した。収率７５、Ｚ％、融点２０６〜２０７°（分解）
。
ＩＲ（ヌジョール）：１６６０，１６２０，１５８９，
１３２１゜１２２６．１１９６０　　。
ＮＭＲ（−ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ）：δ＝７．６７（１
）ｓ　、７、Ｚ３（５）ｓ、＆９０（２：１ｇ巾広い、
６．ｚｓ（１）ｐｐｍ。
計算値：Ｃ５１１Ｌ５　　Ｈ４，Ｉ　　Ｎ１１゜４　５
１１０実測値：Ｃ３ａＯＨ４，２Ｎ１１、Ｚ　　Ｓ１２
．７実施例４ ２−（２，６−ジクロロベンジリデン）−５−オキソ−
４−クロロ酪醒エチルエステル ＣＬ７ｄ及びピペリジンα３５−をベンゼン１５ｍ１Ｋ
溶解した。この溶液を６時間、水分離器を用いて沸騰さ
せ、次に放冷し、エーテル１００ｍ／を加え、この混合
物を各々１回づつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１Ｎ
クエン酸溶液及び水で再び抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残った油を高真
空下で初期蒸留した。油状の残渣として生成物が得られ
、このものはガスクロマトグラフ及びＮＭＲによれば、
３：１混合物として２種の異性体を含んでいた。収率６
４，５チ。
主成分として存在する２−異性体はイソプロパツールを
用いて線形としてこの混合物から再結晶することができ
た。収１ｉ５．５Ｆ、融点７４〜７６゜もは・や結晶せ
ぬ１：ＩＥ／Ｚ混合物が母液中に残った。
ａ）　　Ｚ−異性体： ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２７，１７０８，１６１９，１５
５７，１４４１゜１４３０．１３７７．１２３２ｍ　　
：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝Ｚａ２（１）ｓ、７．
！＋２［ｘ］ｍ、ｔ＋ｓ。
（２）ｓ、４．ｔ２（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、０．９８（
３：ｌｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ　。
計算値：Ｃ４ａ６　　ＨＮ３　　Ｃ１３ｉ１実測値：Ｃ
４ａ４　　ＨＮ３　　Ｃ１３Ｘ１ｂ）　　Ｅ−異性体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ　）　：δ＝７．８０［ｊ］ａ、７
．！＋２（３）ｍ、４．４３［２）ｓ　、４．４０（２
）ｇＪ＝７Ｈｚ　、　１．５８〔３〕ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　
ｐｐｍ。
劇晃例５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，，
６−ジクロロフェニル）−フロベノン酸エチルエステル
塩酸塩（２−異性体） 室地例４に述べた如くして最終的に製造粗製のＥ／Ｚ混
合物５２、Ｚ９及びチオウレア１２．３Ｆをエタノール
５００　ｍｌに溶解した。５時間後、この溶液を５０℃
ｔｃ７１Ｄ熱し、次に室ｍ：’８１６時間放置した。生
成物を戸別した後、母液を濃縮することＫよって、同様
な純度の第二の結晶性フラクションを晶出させることが
できた。生成物をエタノールから再結晶した。収率３＆
５％、融点２５０℃。
ＩＲ（ヌジョール）：１７１０，１６３５．ｔ５８８，
１３１５゜１２４０．１１６０．１０２０（７）−１Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝ａ４１［ｓ）ｓ巾広イ、　７
．６２　（１〕ｓ　。
７．５０（３）ｍ、７．０７（１）ｓ、’４．０４（２
）ｑ’、Ｊ＝７　Ｈｚ。
ｌ１９１　（３）　ｔ　、　Ｊ＝７　Ｈｚ　　ｐｐｍ　
０計算値：Ｃ４４，３１（Ａ４　　Ｎ７．４　　Ｓａ４
　　Ｃｌ２ａ１実測値：Ｃ４４，２Ｎｉ６　　Ｎｉ２　
　ＳａＯＣ１２７，８食先例６ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，６
−ジｐロロフエニル）−フロヘノン酸（ｚ−異性体） −を加え、ジオキサンをストリッピングし、水相を２Ｎ
塩酸でｐＨ値７．５に調節した。この混合物を酢酸エチ
ルで２回抽出した後、抽出液をｐＨＨｚに調節し、沈殿
した生成物を炉別した。収率８＆７％、融点１６３〜１
６５°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６４２．１６０１（ショルダー
）、１５８０．１４０５，１２８５．１１９８ｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝７．４５（４）ｍ、７．１６
（２）ｓ’、巾広い。
６．９０（１）ｓ　Ｉｐｍｏ 吹抱例７ ２−（４−クロロベンジリデン）−５−オキソ−４−ク
ロロ酪酸エチルエステル ジオキサン５〇−及び水２０ｖＬｔの混合物中の東甑例
５に従って製造したエステル１０Ｆの溶液に、４５％水
酸化ナトリウム溶液＆５２を加え、この混合物を還流下
で５６時間沸騰させた。水１００４−クロロアセト酢酸
エチルエステル２５．７１Ｆ、４−クロロベンズアルデ
ヒド２ｉ９Ｆ、ピペリジンα７−及び氷酢酸１８ｍｊを
ベンゼン１５−に溶解した。この溶液を、水分離器を用
いて、５時間沸騰させ、放冷し、エーテル３００ｍ１を
加えた。
混合物を水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空下で蒸留した。
得られた生成物は３／１の比におけるＺ／Ｂ混合物であ
った。収率２３．４チ、沸点（１５：１　・６１〜１６
５ ＩＲ（フィルム）：１７２０．１６９５（ショルダー）
、１６２２．１５９２，１４９４，１３９５，１３１５
，１２９０゜ｊ２６０，２ＤＤＯｔｙｎ　　　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　： ａ）　　Ｚ−異性体　δ＝７．７５（１〕ｓ　、７．３
０（４）ａ　。
４．３２（２）ｓ　、４．３０　（２）ｑ　、Ｊ＝７　
Ｈｚ　、　１．３１　（３）　ｔ　。
Ｊ＝７出　Ｐｐｍ。
ｂ）　　ｇ−異性体　δ＝７．６６（ｔ）ｓ、７．ｓ６
（°ａ）ａ。
４．５０（２）ｓｔ’−３ｏ（：２）ｑ、Ｊ＝７臣１１
゜２５１ｊ〕ｔ　。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐＰｍ　。
計算値：Ｃ５４，４Ｈ４，２Ｃ１２４，７実測値：Ｃ５
４，ＯＨ４，２Ｃｌ２４．８喫箆例８ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（４−ク
ロロフェニル）−フロペノン酸エチルエステル Ｈ２ 喫現徊７に述べた如くして製造した最終物質１（１５９
及びチオウレア２．８２をエタノール２７５−に溶解し
、この溶液を２時間５０°に加温した。
溶媒を蒸発させた後、残った油に酢酸エチル及び水を加
え、この溶液を塩酸でｐＨ値１に調節した。
酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残った粘性油は不純生酸物からなっ
ていた。酸水性相を濃アンモニア溶液でｐ　Ｈ値１１に
調節し、次にクロロホルムで３回抽出した。この混合物
を硫酸マグネシラノ、上で乾燥し、クロロホルムを蒸発
させた後、生成物の純Ｅ−異性体をエタノールによって
結晶させることができた。母液を中間圧のクロマトグラ
フにかけ、各々の場合に線形で、更にＥ−異性体及びま
だ２−異性体を単離することができた。
ａ）　　Ｅ−異性体 融点１１９〜１２１°（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，３２４０，３０Ｂ０，
１６９５゜１６３０．１６２０，１５３０，１４９０，
１２７０．ｊ２０５゜１１８２．１０９８□−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．８８［１］ｓ、７、
Ｚ６（３）ｍ、＆４２（４）　ｓ　＋　５−５０　（２
）　ｓ巾広い、４．３３（２）ｑ、Ｊ＝７土。
１．３３（５：ｌｔ、Ｊ＝７Ｈｚｐｐｍ０計算値：Ｃ５
４，５Ｈ４，２Ｈ９，Ｉ　　Ｓ１α４Ｃ１１１，５実測
値：Ｃ５！１４　　Ｈ４，５Ｈ９，２５１０−８Ｃ１１
１，４ｂ、）　　ｚ−異性体 融点１１４〜１１６°（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３３６０，５２５０，３ｔ００．
１６９Ｂ。
１６３０．１５３５，１２２２，１１００，１０３０．
１０１０ｃｍ１０１Ｏ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．４５
［１］ｓ、７、Ｚ６［４］ｍ、６．５５（１）ｓ、５、
Ｚ０（２）ｓ、巾広い、４、Ｚ５（２：ｌｑ　、Ｊ＝７
　Ｈｚ。
１．１８［３］ｔ、、Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ０計算値：
Ｃ５４゜５　　Ｈ４，２Ｈ９，Ｉ　　ＳＩＱ、４　　Ｃ
１１１，５実測値：Ｃ３Ａ５　　Ｈ４，５ＮＥＬ６　　
Ｓ　　９．８　　Ｃ１１１，８食娠例９ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−６−（４−ク
ロロフェニル）−フロペ／ｙ酸（Ｅ−異性体） 魯考例８に述べた如くして製造した純Ｅ−異性体１０２
をメタノール５（ｌｒ、ｊ及び水２０ｍ／の混合物に溶
解した。この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ゴを
加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールを
ストリッピングし、水相を２Ｎ塩酸でｐＨ値３に調節し
、沈殿した生成物をｐ別した。このものをエタノールか
ら再結晶した。
収率６＆６％、融点２２５°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６５０，１６２０，１５８５．
１３３８ｍ。
ＮＭＲ（ｐＭｓｏ　）　：δ＝７．７２（１〕ｓ、７．
３３（４）ｍ、７．０−７、８　［：３　］巾広い、６
．４０［：ｊ］ｓ　ｐｐｍ０（絶倒１０ ２−（２−フーリ・リデン）−３−オキソ−４−クロロ
酪酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル２００７、新らた
に蒸留したフルフロール１２５．６ｆｔ’、ピペリジン
２．６−及び木酢［７ｄをベンゼン１２０ｒｎｌに溶解
し、この溶液を、水分離器を用いて、５時間沸騰させた
。この冷却した溶液にエーテル１ｔを加え、この混合物
を振姥しながら各々１回づつ飽和重炭酸ナトリウム溶液
、水、２Ｍクエン酸溶液及び再び水で抽出［７た。抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥しぞして濃縮した後、油
が得られ、このものを高真空下で初期蒸留した。生成物
が粘性油として残り、ｇ／Ｚ異性体比は４：１であった
。収率８６．８％。
ＩＲ（ヌジョール）：１７２０，１６７８，１／＋２０
．１４５０゜１４１５．１３５５．１３０！＋ｃｒｎＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　　（異性体化合物による等価
のプロトンのシグナルを１ｚ、によって分離した）：δ
＝７．５０（２３ｍ、７．０３７６．８９（１）ｄ、Ｊ
＝＝７Ｈｚ。
６．５７（１）ｍ、４．４８／４．５０（２：）ｓ、４
．４５／４．３２［２］ｑ　＋　Ｊ　＝７　Ｈｚ　ｔ　
１−４０　／　Ｌ　３４　（３］　ｔ　＊　Ｊ　＝７　
Ｈｚ　ｐ　ｐｍ　。
計算値：Ｃ５４，４Ｈ４，６ＣＩ　１４．６実測値：Ｃ
５４，３Ｈ４，５Ｃ１１’４．８室恍例１１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩（Ｅ−異性
体） 室１色例１０に述べた如くして製造した異性体混合物３
２、Ｚ２及びチオウレア１０２をエタノール８５０ｄＫ
溶解した。この溶液を４時間５０°に加熱し、１６時間
室温で放置した。沈殿した生成物を戸別した。母液を濃
縮して、更に同一純度の生成物を得ることができた。生
成物をエタノールから再結晶した後、２−異性体約１０
％を含むＥ−異性体が得られた。収率６氏４チ、融点〉
２５０゜エタノールからくり返し再結晶して、細形でＥ
−異性体を得ることができた。
ＩＲ（ヌジョール）：１６７９，１６２０，１３００，
１２７０゜１２２２．１１５６．１０８０，１０５０，
１０２５ｃｎｔ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝ｔ６−
ａ２（１）巾広イ、　ＮＨ、７，８６［１）ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、７．７５（１）ａ、７．０［１］ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
。
＆９０［１：ｌｓ　、＆６６（１）ｄｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ
　、Ｊ＝４Ｈｚ　、４、Ｚ０（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１
、Ｚ５（３，）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　Ｐｐｍ。
計算値：Ｃ４７，９Ｈ４，４Ｈ９，５８１０，７Ｃ１１
１，８実測値：Ｃ４７，８Ｈ４，５Ｈ９，Ｉ　　Ｓ１α
２Ｃ１１１；７喫九例１２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２゛−
フリル）−プロペノン酸（Ｅ−異性体）ＮＨ２ 宝務例１１に述べた如くして製造した生成物ａ５Ｆをメ
タノール５０ｍ１及び水５０ｆｆｌ／の混合物に溶解し
た。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値１３
にし、室温で５時間攪拌した。メタノールをストリッピ
ングし、水溶液を２Ｎ塩酸でｐＨＨｚ５に調節し、酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液をｐＨ値３に調節し、生
成物を戸別し、エタノールから再結晶した。収率６４．
５　％、融点２０１°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６３０，１５９８，１５７０，
１５４０゜１３３０．１２８０ｃＩｎ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝７．８４　（１）ｄ　、Ｊ
＝１．５Ｈｚ　、７．６４（１）ｓ、７．５０（３）ｓ
巾広い、＆６５１ｊ〕ｓ、６．６１（２：Ｉｓ。
広がった、ｐｐｍ。
計算値：Ｃ５０，８Ｈ！Ｌ４　　Ｎ１１．９　　ＳＩ＆
５実測値：Ｃ５０，４Ｈ五４　　Ｎ１１．６　　Ｓ１２
．８１施例１６ ２−（３−チェニリデン）−３−オキソ−４−クロロ酪
酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチル５５．３？、チオフェン−
３−アルデヒド４１２、氷酢酸１８　ｍｌ及びピペリジ
ン１５　ｍｌをベンゼン５０ｒｎｌｌＣ溶解した。
この溶液を、水分離器を用いて、７時間沸騰させ、溶液
が冷却した後、エーテル４００　ｍｌを加え、この混合
物を水で３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物を初期蒸
留に付し、次に残渣を短いシリカゲルカラム（７０〜２
３０メツシユ）（移動相：石油エーテル／エーテル８／
２）で精製した。
油としてしｉ混合物が得られた。収率６３％。
ＩＲ（フィルム）：１７２０，１６９０，１６０９，１
２６５゜１２４０ｃｎ１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．５４−７．８３（２
）ｍ、６．９５−７．５０（２）ｍ、４．！ｉ２／４．
４５［２］ｓ　、４．３５７’４、Ｚ６［２］ｑ　。
Ｊ＝７　Ｈｚ　、　１、Ｚ７／１．３２（３）　ｔ　、
Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ　（異性体化合物及び相互に対応
するものから生じたシグナルを１Ｚ１によって分離した
）。
計算値：Ｃ５１，Ｉ　　Ｈ４，３Ｓ１２．４　　Ｃ１１
五７実測値：Ｃ５１，７Ｈ４，５Ｓ１２．４　　Ｃ１１
２，６旬玉乞例１４ ２−（２−アミノチアゾルー・４−イル）−６−（５−
チエニル）−フロベノン酸エチルエステル塩酸塩（Ｅ−
異性体） 貧馳例１３に述べた如くして製造したｌ混合物２２２及
びチオウレア６．５２をエタノール１００ｔｎｌに溶解
し、２．５時間５０に加熱した。この溶液を蒸発させ、
残渣に少量の水及び酢酸エチルを加え、生成物を戸別し
た。収率２２％、融点２１６〜２１５°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：　１６８５　、１６２０　、１２
７８ｃｒｎ−１ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　：δ＝ａ　１８
　（）　ｓ　ｔ　１８７　［１’）　ｄ　ｄ　、Ｊ　−
２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ、７．５５（１］ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
、Ｊ＝６Ｈｚ。
＆９５（１：ｌｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、６．８
６［１］ｓ。
４．３２（２）ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、　ｔ３２［３：ｌ
　ｔ　、Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ４５，５Ｈ４，Ｉ　　Ｎａ８　５２ａ２　　
Ｃ１１１，２実測値：Ｃ４５，Ｉ　　Ｈ４，４Ｎａ５　
３１９．５　　Ｃ１１Ｑ、９宝庫例１５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（３−チ
エニル）−プロペノン酸（ｇ−異ｉ体）メタノール１０
−に溶解した実施例１４に述べた如くして製造した生成
物５．３２に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液８ｄを加えた。
この溶液を一夜室絽で放置し、メタノールをストリッピ
ングし、残渣を水に溶解した。ｐＨ値を２Ｎ塩酸で８に
調節し、水溶液を酢酸で３回抽出した。ｐＨ値を５に調
節して生成物を沈殿させ、そして戸別した。収率５α５
チ、融点１７２〜１７５°（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２８，１３６７．１２６２，１０
２８ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＦ　）　：δ＝ａ５．Ｎ−Ｈ
，極めて巾広１／１，７．９３１：１）Ｓ、広がった。
７．８６（１）ｄｄ、Ｊ１＝ｔ５Ｈｚ、Ｊｇ＝３Ｈｚ。
７．５４（１：ｌｄｄ、Ｊ３＝ＩＨｚ、Ｊ４＝６Ｈｚ、
＆９１［１，］ｌｄｄＪ４＝６Ｈｚ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ
、＆７０（１：ｉｓ　　ｐｐｍ０計算値：Ｃ４７，６Ｈ
３，２Ｎ１１．Ｉ　　Ｓ２５．４実測値：Ｃ４７，２Ｈ
五１　　Ｎ１１．４　３２５．３実施例１６ ナトリウムＥ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンジリデンアセタミドツー３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 酢酸エチル２００　ｍｌ中の　　例５に述べた如くして
製造した生成物４．９２の懸濁液を口〜５に冷却し、オ
キシ塩化リン′！ｈ、８２を加えた。３０分後、酢酸エ
チル５−に、溶解したトリメチルシリルアセタミド五３
Ｆを加え、次にオキシ塩化すン五８２を更に澗えた。こ
の混合物を続いて１５分間０で攪拌し、次にジメチルホ
ルムアミド１．８１Ｒｔヲ加えた。更に４０分後、混合
物を一１０°に冷却し、水１００ｄ及びアセトン７５−
の混合物中の７−アミノセファロスポラン酸ｃｈ、４４
Ｆ及び重炭酸ナトリウム４２の−５に冷却された溶液に
滴下した。次にこの混合物を２時間攪拌し、この間、ｐ
Ｈ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって６に保持した
。この溶液を濾過し、水相を分離し、酢酸エチルで１回
洗浄し、酢酸エチルを加え、この混合物をｐＨ値五５に
調節した。酢酸エチルを分離し、水相を酢酸エチルで更
に２回抽出した。合液した酢酸エチル相に水を加え、こ
Ω混合物をｐＨ値７Ｋした。水相を分離し、凍結乾燥し
、生成物２．０２を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０−　。
ＮＭＲ（ＣＤｘＯＤ）　：δ＝７．７８（１）ｓ、７、
Ｚ９（５：ｌｓ、６．５２（１）ｓ　、５．８２［１：
ｌｄ　、Ｊ＝５　Ｈｚ　、、５．０９（１）ｄ　、Ｊ＝
５　Ｈｚ　、５．０６（１］ｄ　、Ｊ＝１４　Ｈｚ　、
４．８３（１）ｄ、Ｊ＝１４　Ｈｚ、３ＪＯ（１）ｄ、
Ｊ＝１８　Ｈｚ、３、Ｚ９（１）ｄ。
Ｊ＝１８　Ｈｚ　、２．０３（３，３ｓ　ｐｐｍ０実施
例１７ ナトリウムＥ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンジリデンアセタミド〕−ペナム−３−
カルボキシレート 実施例１？ トリエチルアンモニウムＺ−７ チアゾルー４−イル）−２−（ ベンジリデン）−アセタミド〕 ジメチル−３−セフェム−４− ト 一〔２−アミン ２．６−ジクロロ −３−アセトキ 力ルポキシレー 実施例３に述べた如くして得られた生成物１．９２を、
実施例１６における方法に従い、７−アミノセファロス
ポラン酸の代りに６−アミツーペニンラン酸と反応場せ
た。凍結乾燥したナトリウム塩１，４ｆを得た。融点２
５・０°０ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６１．１６０７．１５０８ｃ
ｒｎ−’。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ニア、７８１：１）ｓ、　７、Ｚ
５（５３ｓ、　６．３３（１）ｓ、　ａ６２（２）ｓ、
　４、Ｚ５（１）ｓ、　１．５８（６）ｓｐｍａ 無水ジメチルホルムアミド１５−中の宝七例乙による生
成物２．１ｆの溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０６Ｂ？及びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．０３＄ｉ加え、この混合物を室温で５時間攪
拌した。混合物ｋ濾過し、この母液に塩化メチレン２５
−中の７−アミノセファロスポラン酸１．３６　ｆ及び
トリエチルアミン２、０　ｒｎｔの溶液全滴下した。こ
の反応溶液全室温でエチルで数回洗浄した。この水溶成
金２Ｎ塩酸でｐＨ値４．５に調節し、沈殿した生成物を
ｒ別し、水で洗浄し、水酸化カリウム上で乾燥した。粗
製の生成物を酢酸エチルと共に１時間攪拌し、Ｐ別し、
残渣にメタノールと共に１時間攪拌し、再びｒ別し、Ｐ
液、全冷却蒸発乾固させた。残渣を水酸化カリウム上で
乾燥した。所望の生成物０．６２が得られた。
］：Ｒ（ＫＢｒ）：１７７５，１７３５，１６７５．１
６２０ｚ　　□ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７、Ｚ−７
．４４［４］ｍ、＆７８［ｔ］ｓ。
５．７１（１）ｄ、Ｊ＝＝６Ｈｚ、５．０７［１］ｄ、
Ｊ＝１２Ｈｚ。
５．０５（１）ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、４．８２（１：）ｄ、
Ｊ＝＝Ｉ２Ｈｚ。
五６０（１）ｄ、Ｊ：＝ｉ８Ｈｚ、　Ｘ５８（１）ｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ。
２．０７（３）ａ、Ａ２３（６）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ及びｔ
、５２［：９］ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ、ｐｐｍ□ 実施例１′Ｉ Ｅ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２
−（２−７リリデン）アセタミド〕３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 前もって十分に加熱したフラスコ中の無水ジメチルホル
ムアミド３０ｍ１中に窒素下にて、ＩＥ’＄、ｌ’１Ｊ
１２に従って製造した生成物２．０　ｒ　ｉ溶解した。
この溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールｔ　１２
　？及びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
．７２を加え、この混合物を室温で６時間攪拌シタ。ジ
シクロへキシルウレアｌ’別した後、このｒ液に塩化メ
チレン２〇−中の７−アミノセファロスポラン酸２，２
２及びトリエチルアミンム４りの溶液全滴下した。この
混合物を一夜攪拌し、次に蒸発乾固させ、残渣をｐＨ値
７で溶解させた。水溶液を酢酸エチルで数回抽出した後
、２Ｎ塩酸でｐＨ値２．５に調節し、３０分間攪拌した
。
生成物をｐ別し、Ｋ　ＯＩ（上で乾燥した。この粗製の
生成物全酢酸エチルと共に１時間攪拌し、ｒ別し、次に
冷メタノールに溶解した。生成物１’過及び溶液の蒸発
によって単離した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５９，１６１２．１５１４，１３
９７゜ｔ　２４９ｃｍ−”　（。
ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ＝　７．５４　（１）　ｓ　
、　７．５２　［１〕ｓ　。
６．６０（１）ｓ、　６．４４（２）ｍ、　５．７６（
１，Ｉｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。
５．０４［１］ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４．９８（１）ｄ、Ｊ
＝１１Ｈｚ。
４．８０（１）ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　五５８（１）ｄ
、　Ｊ＝１７Ｈ，ｚ。
Ａ３０（１）ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、２．０１（３）ｓ　　
ｐｐｍ（。
実施例２０ ナトリウムＥ−７−（２−（２−アミンチアゾルー４−
イル）−２−（５−チェニリデン）−アセタミド〕−３
−アセトキシメチル−５−セフェム−４−カルボキシレ
ート 食均例１５に従って製造した生成物１．ｏ２全実施例１
？に述べた如くして反応させた。ｐＨ値４．５で沈殿し
た遊離酸を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってｐＨ値６
．５で水に溶解し、次に凍結乾燥した。所望の化合物α
７２が得られた。
ＺＲ（、￥ジＥ−ル）：１７５８，１６０５，１ｉ２，
１２２Ｑｃｎｔ’″！。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝　７．７６　（１〕ｓ　、
　７．５２　（ｔ　）　ｄ　。
Ｊ＝２Ｈｚ、７、Ｚ９（１）ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝６
Ｈｚ、６．７９（１）ｄ、　Ｊ＝＝６Ｈｚ、　５．７９
［１］ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５．０８（１）ｄ。
Ｊ＝５）１ｚ、５．００（：１）ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、４
．８２（１）ｄ。
Ｊ＝１１Ｈｚ、１６０（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、＆３２
（１）ｄ。
Ｊ＝ｄ８Ｈｚ、２．０４［３］ｇ　　ｐｐｍ□実施例実
施 例ユリウムＥ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（４−クロロベンジリチン）−アセタミド
ツー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ’ｆｋ例９に述べた如くして製造した化合物２．０２を
実施例１’ｌに述べた如くして反応させたＯｐＨ値２．
５でＰ別した粗製の生成物を冷メタノールに溶解し、こ
の溶液ｔＦ”遇し、そして蒸発乾固させた。残漬をｐＨ
値＆８で２Ｎ水酸化す）　＋７ウム溶液によって水に溶
解させた。所望の生成物０．９ｆｆ水溶液の凍結乾燥に
よって単離した。
ＩＲ（ヌジョール）：１５７９，１６１０．１５１５ｍ
−”。
ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ＝７．６７　（１〕ｓ、　７
、Ｚ５　（４）ｍ。
６．３５（１）ｓ、　５．８２（１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
、　５．１０１：１）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　５．０２（１）ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　
４．８５［：１）ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、　１６１　（１）　ｄ、　Ｊ＝１７ｆ（
ｚ、　５．５３［：１］　ｄ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、２．０６（３）ｓ　　ｐｐｍ□ｐｍ□２
２ ナトリウムＥ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（４−クロロベンジリチン）−アセタミド
ツーペナム−３−カルボキシレート ＮＨ。
実施例９による生成物２．５９ｆ実施例１７に述べた如
くして反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩１．０２
が得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５５．１６００　ｃｍ−’。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７７１（ｔ）ｓ、　７、Ｚ
４（４）ｍ。
６．３６［：１］ｓ、　５．５９（２）ｓ、　４、Ｚ０
（１）ｓ、　１．５５１：３）ｓ。
１．５４［３］ｓ　　ｐｐｍ。
実施例２３ Ｚ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２
−（２，６−シクロロベ／ジリデン）−アセタミド〕−
ペナムー３−カルボン酸ＮＨ。
実施例６による生成物０．９　ｆｆｒ、無水ジメチルホ
ルムアミド１ｓｔｎｔに溶解した。ヒドロキシベンゾト
リアゾールα３２及びジシクロへキシルカルボジイミド
α４４２を加え、この混合物を室温で５時間攪拌した。
混合物ｋ濾過し、母液を塩化メチレン２５−中のアミン
ペニシラン酸０．４２及びトリエチルアミンＣＬ９ｍｌ
の溶液に滴下した。この混合物を室温で一夜攪拌した後
、蒸発させ、残渣に水及び酢酸エチルを加え、この混合
物全ｐＨ値＆５に調節した。混合物を濾過し、有機相を
分離し、水相を酢酸エチルで１回洗浄した。次に生成物
の相ｔｐＨ値２．８に調節し、そして濾過した。
かくして生成物α５２が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０（ショルダー）、１７２８．
１６３７備　　　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．１（４：１ｍ、　４７
４（１）ｓ、　５．５２（１）ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　５
．４５（１）ｄ、、Ｊ”６Ｈｚ、　４．３１　（１：］
ｓ。
ｔ４９〔５〕ｓ、　１．４７［：３３ｓ　　ｐｐｍ０蛍
オ楚」Ｉリ　２４ ２−　（２，４，６−）リメチルペンジリデン）−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル２，４．６−）
リメチルペ／ズアルデヒド９０Ｆ、４−クロロアセト酢
酸エチルエステル１５０９゜ヒヘリジン２．６−及び木
酢Ｗ１７ｗＬｔｔベンゼン６゜−に溶解し、この溶液を
水分離器を用いて６時間沸騰させた。冷却した溶液に酢
酸エチル２００ｍｌを加え、この溶液を各々１回ずつ飽
和重炭酸ナトリウム溶液、水、１Ｍクエン駿浴溶液抽出
し、抽出液全硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。粗製の生成物を高真空下で初期蒸留して過剰量
の４−クロロアセト酢酸エチルエステルを除去した。生
成物音シリカゲル６０　（Ｍｅｒｅｋ　。
７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフにかけた後
、Ｅ−異性体２１？をイングロパノールから結晶させる
ことができ、３　：　Ｉ　Ｚ／Ｅ混合物が油状物として
母液に残った。合計収率３９％。Ｅ−異性体：融点８５
°。
ＩＲ（ヌジョール）：ＰＪ１７００，１６１０，１，３
１０゜１２５０．１１７５，１１５５，１０９５，１０
３０，９７０”１゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ＝ａ０２（
１’）ｓ、　６．９０（２）ｓ。
４．３７（２）ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　４．０４（２）ｓ
、　２．３２（３）ｓ。
２、Ｚ０（６）ｓ、　１．３８（３）ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
　　ＰＰｍ０計算値：Ｃ６５，２Ｈ６，５ＣＩ　　１２
．０実測値：Ｃ６５，Ｉ　　Ｈ６，８ＣＩ　　１２．０
２−異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ＝７．９８（１：）ｓ、　６
．８４［：２：ｌｓ、　４．５６（２）ｓ、４．０６［
２］ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｊ２（３：）ａ、２、Ｚ０（６
）ｓ、（１９１（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□喫旋
１Ｓ１１２５ ２−（アミノチアゾルー４−イル）−３−（２゜４、６
−　）　＋７メチルフエニル）−グロベノン酸エチルエ
ステル（Ｚ−異性体） テトラヒドロフラン２１０−及び水９０ｍ／中の賢愚（
５’ｌ　２４において製造したＺ　／　Ｅ混合物３２２
、酢酸ナトリウム９ｆ及びチオウレアａ８２の溶液全室
温で４８時間攪拌した。テトラヒドロフラン全ストリッ
ピングし、水相をｐＨ値８に調節し、酢酸エチルで３回
抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ
た。ジオキサンから結晶させ、融点１２２〜１２４°の
ジオキサ／１／２モルを含む純２−異性体ａ５？を得た
。クロマトグラフによって母液から第二のフラクション
を得ることができた。
ＩＲ（ヌジョール）：　５６００，３２１０，１７１０
，１６４０゜１５４０．１４６５．１２Ｂ５，１２３０
，１２１０，１１４０゜１１ｊＯ，１０８０，１０４１
０４Ｏ’。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．５６（１：ｌｓ、　７ＪＯ
（２）ａ、　＆９１（２）ｓ、＆３０（１）ｓ、３９９
（２：ｌｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｚ２３（３）ｓ、　２．ｔ６
（６）ｓ、　０．８６〔３’）ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐ
ｐｍ□生成物生成物１オ＋ジオキサン１フ２−１計算値
：Ｃ６！Ｌ２　　Ｈ６，７Ｎ７．８　８ａ９実測値：Ｃ
６３，ＯＨ＆８　　Ｎ７．７　８９．０鴫くＮｄう１２
６ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，６−）　＋）メチルフェニル）−クロベノ／酸（２−
異性体） ＮＨ。
’ｋｉｔ（ｔＨ’７に対する生成物＆１ｆをジオキサン
１５０ｍ１及び１．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５−の
混合物に溶解した。この溶液を一夜還流下で沸騰させ、
次にジオキサンをストリッピングし、残渣を水５０ｒＩ
Ｌｔで希釈し、この混合物ｋ濾過した。
ｒ液を希塩酸でｐＨ値５に調節し、１０分後に再び濾過
した。残渣をメタノールから再結晶し、７２チの収率で
所望の生成物を得た。融点〉２００°。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７５，１５６５，１４７５．１５
９．５゜１３０７．１２４２，１１９９．１１７１ｏｎ
　６ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．５２（１）ｓ、　７、
Ｚ０（２）ａ、　／Ｌ９１（２）ｓ、　＆７５（１）ｓ
、　２−２３（９）ｓ　　ｐｐｍ□計算値：Ｃ／＋２．
５　　Ｈ５，６Ｎ９．７　８１１．１実測値：Ｃ６２，
ＯＨ／ｈＯＮ９．Ｂ　　Ｓ１１、Ｚ；；【撚イη１１１
９ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー４−イ
ル）−５−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−グロ
ペノン酸クロライド（２−異性体）Ｑ物（’ｉ’＋２６
によるカルボン酸２ｆを窒素雰囲気下にて塩化メチレン
５０−に懸濁させた。五塩化リン３？を０°で加え、こ
の混合物を室温で４時間攪拌した。濾過後、ｒ液を蒸発
させ、残った油をエーテルによって結晶させた。収量１
２゜融点１６１〜１６２°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７６０，１５７０．１５６０
，１３１０゜１２７５．１２３５，１１７５，１０６０
，１０１０，９１０ｃｒｎ　。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ−ｃ”ｉ　４．５−１５．５
［：１］極めて巾広い。
７．８２（１）ａ、　＆９５（２）ｓ、　６．６４（１
，）ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。
２４５（３）＋ｓ、　２．３０（６）ｓ、　ｐＰｍＯ実
施例２８ Ａ）ナトリウムＺ　−６−（２，−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）−２−（２，４，６−）リメチルヘンジ
リデン）−アセタミド〕−ペナムー３−カルボキシレー
ト Ｈ２ 実施例２６による生成物１２を実施例２３に述べた如く
して反応させた。ｐＨ値２．５で沈殿した酸を酢酸エテ
ル／水に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加に
よってｐＨ値７で溶解させた。
酢酸エチルを分離した後、水相を凍結乾燥した。
ナトリウム塩ＣＬ８Ｆが得られ、このものは１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの残渣を含んでいた。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５０．１６００ｍ−１゜Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．４４（１）ａ、　６．８
２（２）ｓ。
４６５（１）ｓ、５．４５（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、５．
３７（１）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、４．０７（１〕ｓ、２、Ｚ２（９）ｓ、１
．４９（３）ｓ。
１．４３［：３］ｓ　　。
Ｂ）　　６−アミノペニシラン酸ｏ、４３５Ｆを８０チ
水性テトラヒドロフラン２０ゴに、トリエチルアミンに
よりｐ）（値７〜Ｂで溶解した。実施例２７による生成
物を０６で導入し、この間、トリエチルアミンの添加に
よってｐＨ値Ｑ　７．５に保持した。
次いでこの混合物を室温で２時間攪拌し、テトラヒドロ
フランをストリッピングし、水溶液を酢酸エチルで２回
抽出した。水相から残っている酢酸エチルを除去し、次
に２Ｎ塩酸によってｐＨ値２．０に調節した。沈殿した
生成物’ＫＰ別し、水１０−に懸濁させ、この懸濁液を
５０°及びｐＨ値３で３時間攪拌した。このものを再び
濾過し、残渣を上記の如く、凍結乾燥したナトリウム塩
に転化した。収量０．７Ｐ０ 実施例１９ ナトリウムＺ−７−（ ルー４−イル）−２− 二／ジリデ二／）−丁セタ メチル−３−セフェム ２−（２−アミノチアゾ （２，４，６−トリメチルベ ミド〕−３−アセトキシ −４−カルボキシレート Ｊ＝１２Ｈｚ、５５０［ｊ］ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３、Ｚ
１（ｆ）ｄ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、２、Ｚ４（６）ｓ、２、Ｚ２（３）ｓ、
２−０４［３］ｓ１）ＰｍＯ 鴫ｐｉ−すλイＶＩｓ　３０ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−フェニル
プロペノン酸エチルエステル（Ｚ−異性体） Ｈ２ ’＜ｍｉＩ’Ｌｌによる生成物１９を実施例１９に述べ
た如くして反応させた。ｐＨ値２，５で沈殿したカルボ
ン酸を実施例２８に述べた如くしてナトリウム塩に転化
した。収量１、Ｚ？。
ＩＲ（ヌジョー・ル）：　１７５０，１６００，１５２
０ｃｒｎ　。
ＮＭＲ（ＣＤ３ｏ６）：δ＝７．３５（１）ｓ、、　６
．８０（２）ａ。
＆６０（１：］　ｓ、　５．５９（１〕ｄ、　Ｊ＝：５
Ｈｚ、　４．９９［：　１　］ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、　４．９５〔１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　
４．８１　［：　１　］ｄ。
２−ベンジリチン−５−オキソ−４−りＯＯ１酸エチル
エステル（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ−６
６１９３３（１９４４）に記載）２０９、Ｚ５’、チオ
ウレア６五２？及び酢酸ナトリウム１０４．６？ｆテト
ラヒドロフラン１４６〇−及び水６３０ゴの混合物に溶
解した。この溶液全−夜室温で攪拌し、次にテトラヒド
ロフランを蒸発させた。水相をｐＨ値８に調節し、酢酸
エチルで３回抽出した。
有機相を乾燥し、蒸発させて粘性油が得られ、このもの
は主として所望のＺ−異性体からなっていた。この生成
物全粗製の状態で更に処理した。収量２２２ｙ。
ＩＲ（ＣＨＣＩ３）：　１７１０．１６１０，１５２５
，１３８０釧−１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｉ３）　：δ＝７．４６（１：）ｓ、　
７、Ｚ４（５）ｓ。
＆４５（１）ｓ、　４．１８（２：ｌｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　１．１０（３）ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　Ｉ’ｌＰｍ０ ｊこ古令之イ）１３＋ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−フェニル
グロベノン酸（Ｚ−異性体） 貿是１５・１３ｏによる粗製の生成物２１６２をジオキ
サン１，２を及び１２チ水酸化ナトリウム溶液８００献
の混合物に溶解した。この溶液を還流下で１５時間沸腫
させ、次にジオキサンをストリツピングし、残渣（ｉ−
２Ｎ塩酸によってｐＨ値８に調節した。この混合物を酢
酸エチルで３回抽出し、水性溶液ｉｐＨ値３〜４に調節
し、沈殿した生成物ｔｒ別した。メタノールから再結晶
して、融点１５８°の所望の生成物２０２全直接得るこ
とができた。母液はＥ　／　Ｚ混合物からなり、このも
のは結晶化によって分離できなかった。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５０，１５９９，１５７？、１５
６４゜１４２５、１３４４．１３０４　ｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　ＤＭＳＯ）　：δ＝７．５４（
１）ａ、　７．！＋２（５）ｍ、　６．５９１：１）ｇ
　　ｐｐｍ□実施例３２ ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンジリデンアセタミド〕カルボキシレー
ト 一ベナムー３ カルボキシレート Ｈ２ 実施例３１による生成物２ｔｆ実施例２８Ａに述べた如
くして反応させた。・ナトリウム塩２．６ｆを得た。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５０．１６００　−　　。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７、Ｚ５（１’）ｓ、　７
、Ｚ０（５：１ｍ。
＆５０（１〕ｓ、　５．５７（１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　５．４９［１〕ｄ。
Ｊｄ５Ｈｚ、４．０８（１）３．ｔ４７（６１ｓ　　ｐ
ｐｍ。
実施例３３ ナトリウムｚ−７−（２−（ｚ−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンジリデンアセタミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−Ｈ２ 瞥ｈｏｌｌ　Ｓ　＋による生成物２２を実施例２９に述
べた如くして反応させた。ナトリウム塩２．８　ｆ’ｉ
得た。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５ｓ、１６００　　ｃｍ−
’。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７、Ｚ６（１：］ｓ、　７
、Ｚ０［５：１ｍ。
６．４８（１〕ｓ、　５．７６（１）ｄ、　、Ｔ＝５Ｈ
ｚ、　５．０５（１）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　４．９３（１）ｄ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ
、　４．７５（１）ｄ。
Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　五５２（１）　ｄ、　Ｊ＝１８Ｈ
ｚ、　３、Ｚ４　（１）ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、１．９８［３］ｓ　　ｐｐｍ□実施例３
４ ナトリウムＥ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２−・フリリデン）−アセタミド〕−ベ
ナムー３−カルボキシレート実施例１２に述べた如くし
て製造した生成物４２を実施例２８Ａに述べた如くして
反応させた。
ナトリウム塩＆５ｆを得た。
ＩＲ（ヌジョール）　：　１７５０．１５９５　ｃｍ−
”。
ＮＭＲ（ＣＤ３００）　：δ＝７．６２（１）ａ、ｚ５
６（１）ｓ巾広ｕ、６．６４［１：ｌａ、＆４８［２］
ｍ、５．６’２（２）ｓ。
４、Ｚ２（１）ｓ、１．５５（３）ａ、１．５３［３］
ｓ　　ＰｐｍＯ賛蜘０・＋ａＳ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−クロペノン酸エチルエステル（２−異性体） Ｈ２ １兜例１０に述べた如くして製造した異性体混合物２０
０　？、チオウレア６８２及び酢酸ナトリウム６８１を
テトラヒドロ７ラン１を及び水２５〇−の混合物に溶解
した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、テトラヒドロ
フラン全ストリッピングし、水相をｐＨ値８に調節した
。水相を酢酸エチルで５回抽出し、合液した酢酸エチル
相を１回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濃縮し、その際に少量のＥ−異性体（４，７ｆ）を
結晶させることができた。母液を完全に蒸発させ、残っ
た油をエタノールによって結晶させた。融点１０９〜１
１０°の純２−異性体１０６ｆｆ得た。
ＩＲ（ヌジョー々）：１７００，１６３５，１５９０，
１５２０゜ｊ５５０，１２３０．ｊ１９０，１１４０．
１０２０　　画一！。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．６５（１）ｍ、　７．１８
’（３）ｓ　　広がった、＆５０１：３）ｍ、４．３５
（２：Ｉｑ、Ｊ＝７Ｂｚ、Ｌ３０［：３］ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ　　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ５４，５Ｈ４，６Ｎ１［ｌＬ６　３１２．１
実測値：Ｃ３ｉ９　　Ｈ４，６Ｎ１０．５　　Ｓ１１、
Ｚ臂）４Ｑイう１１３６ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン＠（Ｚ　−異性体）ＮＨ。
ジオキサン１を中の貧ｔｅＪｊ’１３　Ｓ　Ｋよって製
造した生成物６１１の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液３００ｄｌ加え、この混合物を還流下で７時間沸騰さ
せた。ジオキサンをストリッピングし、水溶液を２Ｎ塩
酸でｐＨ値９に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。次
に生成物の相’ｉｐＨ値２．０に調節し、そして濾過し
た。残渣をエタノールから再結晶し、融点１４５°（分
解）の生成物４１２を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６０，１６３５，１６１２，１５
７５゜１４６８．１４２１，１３０８　ｃｍ　　□ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２［：１］ｄ、　Ｊ＝２Ｈ
ｚ、　６．Ｌｌ（１）ａ、　６．５５［２］ｒｎ、　＆
４２（１）ｓ　　９９ｍ０喫旋例８７ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン酸クロライド塩酸塩（２−異性体） 吹止イ５・）３６によって製造した乾燥生成物１０２を
窒素雰囲気下にて無水塩化メチレン１２０−に懸濁させ
た。五塩化リンｊ７．５？金０°で加え、この混合物を
室温にし、次いで４．５時間攪拌した。
生成物をｒ別した。収量６３２、融点１２５゜（分解）
。
Ｉ　Ｉ（（ヌジョール）：　１７７９，１６２２．１２
９５　ｃｍ−”。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝１２．７〔３〕ｓ極めて巾広い
、Ｚ８３［ｊ］ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　７．４６（１：ｌ
ｓ、　６．９６（１）ｓ、　６．９１［１］ｄ、　Ｊ＝
４Ｈｚ、　６．６４　（１）　ｄ、　ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ
、　Ｊ＝４Ｈｚｐｐｍ。
ＭＳ：１９２．ｊ５０゜ 実施例３？ ナトリウムＺ−７−［：２−（２−アミノチアゾルー４
−イル）−２−（２−７リリジン）−アセタミドツー３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ’＜％＠’ｌ　３’７による生成物１ノを無水塩化メチ
レン１００！ｎｔ中の７−アミツセフアロスボラン酸Ｑ
、８２及びトリエチルアミン１．３−の溶液に・０・０
で加えた。次にこの混合物を０°で３０分間そして室温
で４時間攪拌し、水に注ぎ、ｐＨ値６．５に調節した。
有機溶媒をストリッピングした後、水相を酢酸エチルで
３回抽出し、次にｐＨ値２．５に調節した。この混合物
ｅ濾過し、残渣を実施例２８に述べた如くしてナトリウ
ム塩に転化した。
収量ｔ１ｔ０ ＩＲ（ヌジョール）：　１７５０，１６００，１５２０
，１３２５゜１２３２．１０２（ｊ　ｃｍ−”。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．６０［：　１　〕ｄ、
　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　７．１５［１］ｓ、６．６１（１
）ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、　６．５６（１）ｓ、６．５１（１
）ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝１５Ｈｚ、５．９８（１ゴｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５、Ｚ１　（１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
、　５．０５（１）ｄ、　Ｊ＝＝１３Ｈｚ。
４．８８（１〕ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　５．６６（１）
ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ。
！ｉ、３８［：１］ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０７（３：
ｌｓ　　Ｐｐｍ。
実施例３９ ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２−フリリデン）−アセタミドツーペナ
ム−４−カルボキシレートＩＲ（ヌジョール）：　３３
００，１７５０，１６００゜１５１０．１５１０　０ｎ
　　　。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝＝７．５７（−１）ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ、７．１！＋（１）ａ、　＆５６［：　１：ｌ
ｓ、　６．５６［１］ｃｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　６．４９
（１）ｄ＋ｉ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　５．７
９（１］ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５．６９［１］ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ、　４、Ｚ４（１）ａ、　１、Ｚ６（３）ｓ、
１、Ｚ２（３）ｓ　　ｐｐｍ□ 契癌０・１４０ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー４−イ
ル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−グロベノン
酸クロライド（２−異性体）実施例３７による醒塩化物
２２を実施例５８と同様にして６−アミツベニシラン酸
１．５２と反応させた。ナトリウム塩２．４　ｆｆｔ得
た０無水塩化メチレン２００ｒｄ中のｆｋ例６に述べた
如くして製造した生成物２０ｔの懸濁液に、窒素雰囲気
下にて０°で、五塩化リン２＆’２ｆ’）−部ずつ導入
した。この混合物を、透明な溶液が生じるまで、攪拌し
、次に溶液を蒸発させた。残渣をエーテルと共に攪拌し
、生成物ｔＰ別し、エーテルで十分圧洗浄し、アセトニ
トリルから再結晶した。収量１０２、融点１７４〜１７
６°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１５７０，１５４５゜
１２５５．１０００国−１゜ ＮＭＲ（アセトン−ｄｄ）：δ＝７．８０（１：ｌｓ、
７．５８（３：）ｓ、７．４３［１］ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　
　ｐｐｍ□ＭＳ　：　４４８．４１３．３７７、１１７
．８２．６６、４７．３６０計算値：　Ｃ３ＺＯＨｌ、
３　　Ｎ６、Ｚ　８７．Ｉ　　Ｃ１３９，４Ｐ＆９ 実測値：Ｃ３２，Ｉ　　Ｈ１７Ｎ５．８　　Ｓ７．４　
　Ｃ１３９，２Ｐ７、Ｚ 実施例４１ Ｚ−６−（２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾ
ルー１ クロロベンジリデン）−アセタミド〕−ヘナムー３−カ
ルボン酸 ６−アミツベニシラン酸３ｔｆ１当量のトリエチルアミ
ンと共に８０チ水性テトラヒドロフラン１００ｍに溶解
した。この溶液を０°に冷却し、実施例４０による生成
物５２を導入し、この間、溶液のｐＨ値をトリエチルア
ミンの添加によって７．５に保持した。この混合物を３
０分間攪拌し、次にテトラヒドロフランをストリッピン
グし、水溶液を２Ｎ塩酸によってｐＨ値１．８に調節し
た。
この溶液をこのｐＨ値で１時間攪拌し、次に２Ｎ水１ナ
トυウム溶液でｐＨ値＆５に調節し、酢酸エチルで６回
抽出ｌ〜だ。水相を再びｐＨ値１．８に調節し、生成物
ｋＷ別し、水で洗浄し、そして乾燥した。このものはト
リエチルアミンＩＭ’ｉ含んでいた。収量７．５　？。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７７５，１７４０．１６６５
，１５７０゜１５５０．１４９５，１２９０．１０８０
−　。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０　Ｄ／ＤＭＦ　）　：δ＝７５０
（４：１ｍ、　７、Ｚ５（１）ｓ、５．７１（ｊ）ｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ、５．６２（ｔ）ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、４．４５
［１］ｓ、１．６５（！１ｕ１１，１．５８（３）ｓ　
　ｐｐｍ□実施例４２ ナトリウムＺ−６−［２−（２−アミノチアンルー４−
イル）−２−（ｚ６−ジクロロベンジリデン）−アセト
アミドツーベナム−３−カルボキシレート 水２０ｄ中の実施例４１による生成物４２の懸濁液を攪
拌しなからｐＨ値５で３時間５０°に加温した。この混
合換金濾過し、残渣金水て洗浄し、実施例２８に述べた
如くしてす）　ＩＪウム塩に転化した。収−１１２，４
９’。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５５，１６００，１５００，
１３００゜１０９Ｏｒ：Ｉｎ　□ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．４”５（３）ｒｎ、　
７．３６（１：）ｓ。
６．８５［１］３４５．５５（ｔ）ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、
　５．５１［１：］ｄ、。
Ｊ＝４Ｈｚ、４、Ｚ０１：１）ｓ、　１．４０［３］ｓ
、１．３８［：３］５ｐｐｎｌ□ 史書←イＪ１１４３ ２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−クロロ酪酸エチルエステル２−トリフνオ口
メチルベンズアルデヒド２２６、Ｚｙ、４−１０ロアセ
ト酢酸エチルエステル２３５ｆ、氷酢酸４、Ｚ−及びピ
ペリジン２．１−をベンゼン５００ｒｎｔに溶解し、こ
の溶液？水分離器を用いて８時間沸騰させた。酢酸エチ
ル１ｔを加え、この混合物を重炭酸ナトリウムで２回、
クエン酸で１回、そして更に水で１回抽出し、乾燥し、
そして蒸発させた。粗製の生成物を高真空下に１５０°
ｉで初期蒸留し、生成物がクロマトグラフ的に純粋な２
：１異性体混合物の状態で、生成物が残渣として残った
。収量２３４９０ＩＲ（フィルム）：　１７２０，１６
２０，１５７５，１４９０゜ｌ４ＳＯ。
％ＯＯ，１３７５，１３２０，１３００，１２６０，１
１７５゜１１！１０，１０６２．１０４０　　ｃｍ　　
　ＯＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）：δ＝ｌＬ２０（１〕ｍ、　
７．５−７．８［４］ｍ。
４．５９／４．４０（２：Ｉｓ、４．３８／４１０（２
〕ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。
１．３２７１．００（５）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐＰｍＯ
計算値：Ｃ５２，４Ｈ！Ｌ８　Ｃ１１１，１Ｆ１７．８
実測値：Ｃ３ｔ５　　Ｈｉ７　　Ｃ１１１，３Ｆｉ’１
５１頁二名１１イジ１４４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−）
リフルオロメチルフェニル）グロベノン酸エチルエステ
ル エタノール５００ｒｌＬｔ中の虻１ｑ１１４３による生
成物２３４Ｆ及びチオウレア５５．５　Ｆの溶液を５０
゜で５時間攪拌し、次に蒸発させた。残渣ヲ水／酢酸エ
チルに採り入れ、この混合物をｐＨ値８に調節し、水相
を酢酸エチルで３回抽出した。合液した酢酸エチル抽出
液金水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約
３００−に濃縮した。濃縮物を一夜放置した後、このも
のを濾過し、残清全エーテルで洗浄した。かくしてＥ−
異性体４４．８ｆを得た。融点１４５〜１４７°。
蒸発させた母液から、この残渣ヲトＪレニンにより分別
結晶して純Ｚ−異性体６８ｆ’ｉ得ることができた。融
点９７〜９８゜ Ｅ−異性体： ＩＲ（ヌジョール）：　５３５０，１６９１１，１６５
５，１６２５゜１５２０、＋３１０．１２６０，１１５
０，１１２０．１０３５ｏｎ　ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
：δ＝ａｏ（：　ｊ　：］ｍ、　７．０−７．８（４）
ｍ。
６．１６（１）！Ｉ、　５、Ｚ４（２）ｓ、巾広い、４
．３０（２）ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ、１．３０（５）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ
（。
計算値：Ｃ５２，ｌＳ　　ＨＡ８　　Ｎａ２　８９．４
　　ＦＩ＆６実測値：Ｃ５１，６Ｈ＆９　　Ｎ７．９　
８９．３Ｆ１６．７も二人羞遵ユ ＩＲ（ヌジョール）：　３３５０，３２２０，３１００
，１７００゜１６２３．１５３０，１３５０，１３１０
，１２６０，１２３０゜１１７０．１１１０，１０６０
，１０２５　ｔ：ｍ　　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．３−７．９（５３ｍ、　
７、Ｚ３（２’：Ｊｓ。
巾広い、　６．６５（１）　ｓ、　４．０６（２：ｌ　
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、α９５［３］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐ
ｐｍ。
計算値：　Ｃ５２，６Ｈ５，８Ｎａ２　８９．４　　Ｆ
ｌ　６．６実測値：Ｃ５２，Ｉ　　Ｈ４，Ｉ　　Ｎ７．
９　　Ｓ９．５　　Ｆｌ７、Ｚ虻七倒４Ｓ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−ト
Ｉ７フルオロメチルフエニル）−フロベノン酸（Ｅ−異
性体） Ｈｚ 賛ｔ←（ｊ＋１４４に述べた如くして製造したＥ−異性
体４４？’ｋ＜ｋ例１５に述べた如くして反応させた。
生成物をメタノールから再結晶した０収量３五５９．融
点２２２〜２２３°（分解）０ＩＲ（ヌジョール）：　
１６５０（ショルダー）、　１６２０゜１５９０．１５
２０，１３１５．１　ｔ−ｓｏ、１１２０，１０９５゜
１０６０．１０３０　　ｃｍ　　　Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．１−ａｏ（５）ｍ、７．
０６（２：Ｉｓ巾広い、　６、Ｚ３（１）ｓ　　ｐｐｍ
。
計算値：Ｃ４９，７Ｈ２，９Ｎａ９　５１ａ２１ａ１ 実測値：Ｃ４９，１Ｈ３，２Ｎａ９　　Ｓ１０．Ｏ１１
１Ｌ５ １ｉｊ施イうり４６ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−）
　リフルオロメチルフェニル）−グロペノン酸（Ｚ−異
性体） ＮＨ。
賢毘（’）・１４４に述べた如くして製造した２−異性
体６＆５２を蒙施仔１．３６に述べた如くして反応させ
た。メタノールから再結晶して融点２０５〜２０７°（
分解）の生成物４！Ｌ４Ｓ’を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１６２５，１４００，１３１０，
１２６０゜１１７０、１１０８　ｃｍ　　□ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．３−７．８（４）ｍ、　
７．５５（１’３ｓ。
Ｚｌ　４　［２）　ａ　　巾広い、６−５７（１〕ｓ　
　ＰＰｍ。
計算値：Ｃ４９，７Ｈ２，９Ｎａ９　　Ｓ１０、ＺＦＩ
＆１ 実測値：Ｃ４９，５Ｈ！ｔ、５　　Ｎａｐ　　５ＩＣＬ
Ｏ１１１Ｌ２ 実施例４７ Ｚ−６−［：２−（２−アミノ１アゾルー４−イル）−
２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−アセタ
ミド〕−ベナム−５−カルポン−ト ＮＨ。
実施例４６に述べた如くして製造した生成物４．７２を
実施例２５に述べた如くして反応させ、生成物４、Ｚ２
を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１７１５，１６５０，
１６００゜１３１０　　ｃｒｎ　　□ ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）：δ＝７．５−７．８（５’：
１ｍ、　６．６７（１）ｓ。
Ｓ’＋　６　（１）　ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　５．４Ｂ（
１）ｃｔ、　Ｊ＝４Ｈｚ。
４．１６（１）ｓ、　１．５０（３）ｓ、　１．４７（
３３ｓ　　ｐｐｍ□実施例４３ ナトリウムＺ−７−１：２−（２−アミノチアゾルー４
−イル）　−２−（２−）　１７フルオロメチルベンジ
リデン）−アセタミドツー５−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレ貧鹿イ５・１４６による生
成物４．７２を実施例２’ｌｙｃ述べた如くして反応さ
せ、ナトリウム塩５、Ｚ９　ｆ得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１６００，１５２０．
１３１０ａｒｔ　”−’。
ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＱＤ）：δ＝７．７（３）ｍ、　７．
５３［：１〕ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、７．４１（１〕ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ、６．６５（１：）ｓ、５．７４（１）ｄ、　
Ｊ＝４Ｈｚ、　５．０２（１）ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　４
．９９（１）ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　４．８５［１）ｄ
、　Ｊ：１２Ｈｚ、　Ａ３２（１）ｄ。
Ｊ＝ｔ８Ｈｚ、Ａ２６（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０
０（５’）ｓ　ｐ　ｍＱ 実施例４’１ ナトリウムＥ−７−（２−（ ルー４−イル）−２−（２ ルベンジリデン）−アセタミ キシメチルー６−セフェム− 一ト ２−アミメチアシ トリフルオロメチ ド〕−３−アセト ４−カルボキシレ Ｊ：１２Ｈｚ、　４．８７Ｃ１〕ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、
　３Ｌ６０［：　１　］ｄ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、　工３５（ｔ）ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、２．
０２（３）ｓＰｍＯ 喫♂ヒイη１１５−０ ２−（２，３，６−）リクロロベンジリデン）−５−オ
キ７−４−クロロ酪酸エチルエステルＨ２ 旬ｔｉ［１１４５に述べた如くして製造した生成物４、
７　ｆ　ｉ実施例２９に述べた如くして反応させ、ナト
リウム塩４．５２を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１６００，１３１０，
１１００゜−１゜ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．９５（１）ｓ、　７．
６８（１）ｍ。
７．４０（２）ｍ、　７．１８（１）ｍ、　５．９１　
（１）ｓ、　５−８７（１）ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ、　５．１１（１）ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　５
．０３（１）ｄ。
デ施イ５ｑ４３に述べた如くして、２．３．６−　トリ
クロロベンズアルデヒド２１０　ｆｆ４−クロロアセト
酢酸エチルエステルと反応させた。油状の粗製の生成物
として、３：１異性体混合物２１３ｇ金得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．５−　ａｎ　（５’３ｍ
、　５．０２／４．８０（２）ａ、４．１０／４．３０
（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．３３／α９６（３）ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□ うζ古ヤヒイ３′す５１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，５
，６−ドリクロロフエニル）−プロペノン酸エチルエス
テル塩酸塩 エタノール５００−に溶解した東ｆｆ１分＋　５　□に
よる生成物２１３２及びチオウレア５０ｆｆ１５゜で１
５時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をアセト
ンから結晶させた。生成物をアセトンから再結晶した後
、融点１７８’のＺ−異性体３５ｆを得た。
母液を蒸発させて粘性油としてＥ／Ｚ混合物１６６ｔが
得られ、このものは遊離塩基に転化した後にクロマトグ
ラフ（移動相：塩化メチレン／メタノール＝９５１５）
によって分離することができた。
２−異性体：（塩酸塩） ＩＲ（ヌジョール）：　１７００，１６２０，１５５０
，１２９５゜１２３５．１１７５，１１４０．１０３０
　国　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝９．１ｏ［：３〕ｓ巾広い、
７．７１（１）ｇ、７．７６（１〕ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７
．６０（ｔ）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。
７、Ｚ０（１）ｓ、４．０５（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、（
１９Ｑ［３］ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ口 計算値：０４α６　　Ｔ（２，９Ｎ６．８　３７．７Ｃ
１３４゜２ 実測値：Ｃ４α７　　Ｈ２，９ＮＡ３　８７．５Ｃ１３
！ＬＯ Ｅ−異性体：（遊離塩基） 融点１７２°。
ＩＲ（ヌジョール）：１６９０，１６２５，１５２５，
１２７５゜１２４５ｔｍ　　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２（１）ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ、　７．４８（１）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７、Ｚ６（１
３ｇ、４７２（２）＋ｓ巾広い。
＆４８（１）ｓ、４、Ｚ８（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．
３０［：５］ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□ 喫旋例５２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，３
，６−ト１７クロロフエニル）７°ロペノン酸（２−異
性体） １１７０、　１０９０　　ｃｍ−”　　□ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）：δ＝７．６３　［１］　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　
７．５０（１）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７．４６（１）ｓ、＆
９２（１）ｓ　　ｐｐｍ□賢衣う１１　Ｅａ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー４−イ
ル）−３−（２，４６−ドリクロロフエニル）グロベノ
ン酸クロライド（Ｚ−異性体）Ｈ２ ジオキサ７５００４に溶解した変貌イか１５−１に本る
２−異性体２５？及び２Ｎ　ＮａＯＨ１００−を還流下
で５時間沸騰させた。を施伜ｓ３６に従って処理し、融
点〉２１０°の生成物１ａ５２を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１６００，１５Ｓ５，１！ｔｏｏ
、１２２５゜家！（ｔｌｒ２による生成物五５２を貧彬
侍１４ｃｌに述べた如くして反応させた。エーテルから
融点２００°（分解）の結晶性生成物２．８ｆを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝７．７０（１）ａ、７．５
３（１）ｓ。
７．４８（１）ａ、７．５６（１）ｓ、４９８（１１ｄ
、Ｊ＝２Ｈｚｐｐｍ。
剰１う・１′５４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−５−（２，６
−ジクロロフェニル）プロペノン酸クロライド塩酸塩（
２−異性体） Ｎｆ（２ 塩化メチレンｓｏｍｔ中の実施例６による生成物１２の
懸濁液に水５０μｔを加え、次に００で五塩化リン１．
３　ｆ　ｆ加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、
生成物’ｔＰ別し、塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥
した。収ｉ１．１５’、融点２３４゜（分Ｍ）Ｏ ＩＲ（ヌジョール）：３２１０，１７６０，１６３０，
１５７０゜１５５０．１３００，１２５５，１１９５，
１１８０，１０９０゜１０３０　　ＬＭ　　　Ｏ ＮＭＲ（ＴＨＦ−Ｄ８）：δ−７，４４（ｆ）ｓ、７．
３６（−５］ｍ。
６．８５（１）ｓ　　ｐｐｍ（。
計ｌＳ値：Ｃ３６，３）１２、Ｚ　　Ｎ６．８　　Ｓ７
．７　　Ｃ１４ｉ０実測値：Ｃ５５，９Ｉ（２，０１Ｌ
＆７　８７．７　　ＣＩ　　４１．１実施例ｓＳ″ ナトリウムＺ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２，３，６−１リクロロペンジリデン）
−アセタミドツー３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートＮＨ。
１９・１５ｓＬによる生成物４２を実施例２９に述べた
如くして反応させ、ナトリウム塩６２全得た０ＩＲ（ヌ
ジョール）：１７５５，１６５０，１６００，１５１０
゜１２３０　個　　。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　：　　δ−７，４４［１１ｄ
、Ｊ−８Ｈｚ、７．３６　　［１ｄ、　　Ｊ−８Ｈｚ、
、７、Ｚ４　　［１］　　ｓ、６．７６　　［１１ｓ、
５．６５　　［１１ｄ。
Ｊ−５Ｈｚ、４．９８　　［１１ｄ、　　Ｊ−１２Ｈｚ
。
４−９６　　［１１ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４．８０　　［１
１ｄ。
Ｊ−１２Ｈｚ、３．５３　　［１］　　ｄ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ。
３、Ｚ５　　［１］　　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、、２．０２
　　［３］ｓ　　　　ｐｐｍ。
実施例　５６ ナトリウムＺ−６−［２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−Ｃ２，３，６−ドリクロロベンジリデン）
アセタミド］ペナムー４−カルボキシレート ＩＲ（ヌジョール）＝１７５０．１６００．１１９０，
１１７０゜１０Ｑ５　　ｃｍ−”。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）？δ＝７．４５　［１］　ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　７．５７（１〕ｄ、　Ｊ＝ｅ８Ｈｚ、　
７、Ｚ８（１）　ｓ、　６．７９１：　ｊ″）ｓ、５．
４７（２′５ｍ、　４．１５（１：］　ｓ、　１．５５
（３）、ｓ、　１．５１．ｒ、Ｓ〕ｓ　、ｐｐｌＩｎ３
喫た例５７ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−イル）−４−オキノー２−ベンテノン酸エチルエステ
ル 実施例５２による生成物４ｇを実施例２８に述べた如く
して反応させ、ナトリウム塩３．３ｇを得た。
十分に加熱さｎたフラスコ中の無水ジメトキシエタン（
ＤＭｇ）１００−中に窒素下にて水素化ナトリウム３．
５５”ＩＨ懸濁させた。ＤＭＥｌｏｏｔｎｔに溶解した
ジエチル−２−オキソーグロビルホスホネー）２０ｆ’
ｉ室温で滴下した。次いでこの混合物を１時間攪拌し、
次にＤＭＥ　１００−中の２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾルー４−イル）−グリオキシル酸エ
チルエステル３０２の溶液を滴下した。この混合物を一
夜攪拌した後、氷及び１Ｎクエン酸溶液によって加水分
解全行い、混合物をｐＨ値６に調節した。ＤＭＥをスト
リッピングし、水相を酢酸エチルで５回抽出した。合液
した酢酸エチル相を乾燥し、そして濃縮した。残った油
をエーテル／石油エーテルで結晶させ、この粗製の生成
物（収率６２％、融点１０７〜１０８°）をシクロヘキ
サンから再結晶した。収率４４チ、融点１０８〜１１０
°。純異性体が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：５２８４（巾広い）、３０８５，１７
１７゜１７００　（ショルダー）、　　１６Ｂ６，１５
９１．１ｓｓｏ。
１２４６、１１５０　Ｃ１ｎ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．１０（１）ｓ、＆９
６（１）ｓ。
４、Ｚ４［２］ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２、Ｚ８（３）ａ、１
．５４［：９：ｉｓ。
１ｊ８（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ。
計算値：　Ｃ５２，９Ｈ５，９Ｎ　ａ　２　８９．４実
測値：　ｃ　ｓ　？−Ｉ　　Ｈ５，９Ｎ　ｙ、　４　　
Ｓ　ａ　ｓ東炭化１１所 ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルブテノリド メタノール１０〇−及び水２０−の混合物中の喫鹿（Ｎ
ｌ１５／７において製造した生成物１５ｆの懸濁液を２
Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液によってｐＨ値１３に調節
し：　ｐＨ値が一定に保持されるまで（２〜３時間）、
室温で攪拌した。　ｐＨ値ｆｔ７に調節し、メタノール
をストリッピングし、この混合物をｒ過し、ｆ液を酢酸
エチルで２回洗浄した。
次に水相をｐＨ値１．８に調節し、酢酸エチルで３回抽
出した。合液した酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ、黄
色の硬い泡状物として蚤酸物が得られた。収率８８％。
ＩＲ（ＫＢｒ）１３９す、１７６９，１７２７，１５４
３゜１４４５．１３７１，１２０８，１１５４ｍ　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝７．７０［１］ｓ、　７．
！１５（１）！。
＆１３０（２）ａ極めて巾広い、１．７６（３）ｓ、１
．５７（９）ｓＰｍ０ Ｍ５：５１２，２５６，２１２，１９７，１９５，１６
９，１５１゜１２５．５７゜ 計算値：Ｃ５Ｑ、ＯＨ５，２Ｎ９．０　　ｓｌａ、ｓ実
測値：Ｃ４９，２Ｈ５，５Ｎａｓ　　Ｓ　　９．９賢腹
例Ｓゴ トリエチルアンモニウム２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾルー４−イル）−３−オキンーペンテ
ノエート 梗ｔ’ｅ（！１１　ｒ　Ｐにおいて製造した生成物を酢
酸エチルに溶解し、この溶液に水を加えた。ｐＨ値をト
リエチルアミンで７に調節し、酢酸エチルを分離し、水
相全凍結乾燥した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０８．１５２７．１５７０．１２
３９　（全て巾広い）ｔ　　ｔ１４ｏ　ｃ！ｎ−”。
ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ＝７．３４（１）ｇ、４７７（
１：Ｉｓ、五２１（６）ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２．５５
（，３〕ａ、　１．５２（９）ａ、　１、Ｚ９（９）ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐＰｆｎＯ 東施例６゜ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−・イル）−４−メトキシイミノ−２−ベンテノン酸 ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨｘ）３ エタノール１５〇−中の喫売仔に２による生成物１２．
７５ｆ、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩＆６
２及びトリエチルアミン１２．５−の溶液全室温で２４
時間攪拌した。エタノール全ストリッピングし、残漬全
酢酸エチルに採り入れ、この混合物ｉ２Ｎ塩酸で３回及
び水で１回抽出した。混合物を乾燥しそして蒸発させた
後、残った油をアセトニトリルまたは四塩化炭素から結
晶させた。収量１７？、融点１６５°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：３１５０，１７００，１５５０，
１３０口。
１２５０．１１８０，１１５５，１０８０．１０５５−
　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．０８（１〕ｓ、　＆８３
（１）８．３．８７［３］ｓ、１．９８（３）ｓ、１．
５０（９）ｓ　　ｐｐｍ（。
ＭＳ　：　３４１，２９５，２８５，２４１，２２２゜
計算値（ｘ１／３ＣＣ１４）：Ｃ４Ａ８　　Ｈ４，８Ｎ
１α７ａ１ 実測値：Ｃ４４，３Ｈ５，Ｉ　　ＮＩＱ、４　　ＳａＯ
実施例６１ ｔ−ブチル−７（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾルー４−イル）−４−メトキシイミノ−ペン
［・−２−エノイルコアミノ−３−アセトキシメナルー
３−セフェム−４−カルボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（：Ｌ４Ｆ及びジシ
クロへキシルカルボジイミドα６２を無水テトラヒドロ
フラン３０ｄ中の貧施例６０による生成物１りの溶液に
加えた。この混合物を室温で５時間攪拌し、次にテトラ
ヒドロフラン２Ｏｒｎｔ中の７−アミンセファロスポラ
ンｙｔ−ブチルエステル１２の溶液を加え、この混合物
を一夜室温で攪拌した。シクロへキシルウレア金Ｐ別し
、ｒ液金蒸発させ、残漬を酢酸エチルに溶解した。この
溶液を重炭駿ナトリウム溶液で６回そして水で１回抽出
し、乾燥しそして蒸発させた。残漬をエーテルと共に砕
解し、混合物をｒ過し、ｒ液を蒸発させて、粗製の生成
物１、Ｚ１が得られ、このものをシリカゲル上でクロマ
トグラフ（移動相：トルエン／酢酸エチル４：１）によ
って精製した。収量３２０ｑ。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１３４、Ｚ９７９，９９５２，１
７８７゜１１５４．１１０５．１０５２　　ｃｍ−’　
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝ａ７０〔１〕３巾広イ、７
．４６［１］ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７、Ｚ０（１：）ｓ、７
．０３［：１：ｉｓ、５．８９［：　１　］ｄｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５．１０（１）ｄ、　Ｊ＝
１５Ｈｚ、　！ｌｉ［１［”　１　：）ｄ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　４．７９［１］ｔｉ、　Ｊ＝１３Ｈｚ。
五８８（３）ｓ、１５５（１］ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、、１
３６（１）ｄ。
Ｊ＝＝１８Ｈｚ、２．０８（３）ｓ、２．０７［５］ｓ
、１．５２　（ｊ　ａ）　ｓＰｍＯ 喋Ｆおシ例乙２ ２−（２，４，５−トリメトキシベンジリデン）−５−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル４−クロロアセ
ト酢酸エチルエステル４２？、２、４．５−１’リメト
キシペンズアルデヒド５０２．１７２５．１６７９，１
５５１，１４５３，１３７０，１２４５゜木酢駿２．５
ｒｎｔ及びピペリジン１ｄ金ベンゼン６０−に溶解し、
この溶液を水分離器を用いて２時間沸騰させた。転化は
未だ完全ではないが、この混合物を処理した。このもの
を酢酸エチル２００ｄで希釈し、各々３回ずつ飽和重炭
酸ナトリウム溶液、水、１Ｍクエン酸溶液及び再び水で
抽出し、乾燥しそして蒸発させた。残渣をメタノールか
ら分別結晶した際、まずＥ／Ｚ混合物として純生成物２
０２、次に未反応のアルデヒド１０．５９’ｉ結晶させ
ることができた。多量の生成物に加えて、母液は未だ少
量のアルデヒドを含み、シリカゲル上でクロマトグラフ
によって予備精製した後、同様に結晶させることができ
た０更に生成物２５？が得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：１７１５，１６Ｂ０，１５９５，
１５０５゜１４０５．１３７０，１３４０，１２７０，
１２１０，１１６５゜１１２０、０１２０　ｃｐｓ　　
６ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ＝ａＯ９（１’）ｓ、　７．
００／６．８０（１）ｓ、４７１（１：１ｍ、４．５０
／４．４１（２）ｓ、４．３３（２）ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ、１９８（３）ｓ、＆８Ｂ（３）ｓ、五８３
（３）ｓ。
１４６／１．３２（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ　。
喫務例６３ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，５−）ＩＪ、＋１トキシフエニル）−フロペノ／酸エ
チルエステル（２−異性体） ＮＨ。
貧灸例６２によるＥ　／　Ｚ混合物５４．８９を宜垢例
２テに従って反応させた。テトラヒドロ７う／をストリ
ッピングし、水相ｔ−ｐＨ値８に調節した後、一部の純
２−異性体が晶出し、このものをア七トンから再結晶し
、融点１９４°の生成物１２．５・２を得た。水相を酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、有機相を蒸発させ、暗い色
の油としてＥ／Ｚ混合物４４ｆを得た。
ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，１７００，１６３５，
１６００゜１５１０．１３９５，１３２０，１２ダ０，
１２７０，１２３Ｇ。
１２００、１１５０．１１１０．１０２５α　ＯＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２（１）ｓ、７、Ｚ２（２）
ｓ広がった。６．９１（１）ｓ、ＡＪ２［ｆ］＋、Ａ、
５１１ｊ）ｓ、４．３３（２）ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　
Ａ９３（６）ａ、五７ｆ３（３）ｓ、　１、Ｚ５［３］
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□ 計算値：Ｃ５５，？　　Ｎ５．８　　Ｎ７．７　　Ｓａ
８実測値：Ｃ５！Ｌ７　　Ｎ５．８　　Ｎ７．５　　Ｓ
ａ８鴬異例６４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，５−トリメトキシフェニル）−プロペノン酸エチルエ
ステル塩酸塩（Ｅ−異性体）％’＆６１＋ど２によるＥ
／Ｚ混合物５ｆ及びチオウレア１．１ｆ’ｉエタノール
１００ｄ中にて室温で一夜攪拌し、この混合物を５０°
に６時間加温した。
混合物が冷却した後、生成物’ｔ−Ｆ別し、母液を濃縮
しそして再ｒ遇して同様な純度の第二のフラクションを
得ることができた。収量４．４ｔ、融点２００’（分解
）。
ＩＲ（ヌジョール）：３２２０，１６８０，１６２５．
１５？５゜１５７５．１４９０，１４００，１３４０，
１２８５，１２５５゜１２１０、１１２０．１０４０　
ｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ａ１７（１）ｓ、　６．７５
（２）ｓ。
１６０（１）ｓ、　４、Ｚ３［：２］ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　１９０（６）ｓ。
１５３（３１ｓ、１、Ｚ５（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　Ｐ
Ｐｍ０契施例６Ｓ ２−（２−７ミノテアゾルー４−イル）−３−（２，４
，，５−）リメトキシフェニル）−プロペノＨ２ 喫隻イウリ６３による生成物５．５２をジオキサン２０
０　ｔ、ｄに懸濁させ、２Ｎ水は化ナトリウム溶液２４
−及び水１０ｆＩＬｔの添加後、この懸濁液全還流下で
１２時間沸騰させた。ジオキサン全ストリッピングし、
水相を酢酸エチルで２回抽出し、ｐＨ値２．５に調節し
た。生成物ｔＰ別し、そして乾燥した。収量：ｇ／Ｚ混
会物ｉ４ｓ’。
ＸＲ（ヌジＥ−ｋ）：　１６５０，１６ｃ）ｐ、１４９
５，１３３０゜１２９０．１２６０，１２０６，１ｔ２
０，１０２０　ｏｎ−’。
Ｅ−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．９０［１］ｓ、６．８６
［２］ａ広がった。　Ａ６２（１）ｓ、１．６．５８（
１）ｓ、　６．３０１：　１　）ｓ、五８２（３）ｓ、
　Ａ３０（３：ｌｓ、　ｌｒ已（３）８　　ｐＰｍ。
２−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．５９（１：ｌａ、＆９Ｂ
（２）ｓ広がった。６．６６〔１〕ｓ、Ａ５５（１）ｓ
、Ａ３４（１：）ｇ、Ａ８０（６）　ａ、五６３（３）
ｓ　　ｐｐｍ、）貧施イラ・）６６ ２−（４−ヒドロキシペンシリｆｙ）−５−オキノー４
−クロロ酪酸エチルエステル 蜜ｔ’Ｊｌ　２．４に述べた如くして、４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド１２２９ｉ反応させ、そしてこの混合
物を処理した。未反応の４−クロロアセト酢酸エチルエ
ステルを留去した後、粗製の生成物を一夜放置して結晶
させた。このものをトルエン２０〇−及びシクロヘキサ
ン５０ｍｇの混合物と共に攪拌し、ｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒド２１２全ｒ別した。母液全書び蒸発させ、
残渣全数日間放置して結晶させた。トルエンで処理した
後、融点９２〜９５°のＥ／Ｚ混合物８５２を得た０Ｉ
Ｒ（ヌジョール）：３３１０，１７００，１６６５，１
６００゜１５７０．１５０５．１４０！Ｊ、１５１０，
１２８５，１２１０゜ｊ１６０，１０１０　　ｃｍ　　
　（。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１α４０［：ｔ：３ｇ巾広い
、７．７６／７．７２（１］ｓ、７．４５／７．３３（
２）ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６．９１／６．８８　（１）　ｄ
　、Ｊ　＝７　Ｈｚ　、４−９６７４−６８　（２）　
ｓ　＊　４．３２　／４、Ｚ３（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
１２５［３］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ３ａＩ　　Ｈ４，９ＣＩ　　１３、Ｚ　０２
３．．８実測値：Ｃ３ａ２　　Ｈ４，９Ｃ１１３，１０
２４，１宝叡１υ１６り ２−（２−アミンチアゾルー４−イル）−３−（４−ヒ
ドロギンフェニル）−プロペノン酸エチルエステル塩酸
塩（Ｅ−異性体） を施作Ｊｇｇによる生成物８Ｓ２２及びチオウレア２五
６２をエタノール５００ｒｎｔに溶解し、還流下で５時
間沸騰させた。この混合物全蒸発させ、残渣全酢酸エチ
ル２００ゴ及び水５ａゴの混合物と十分に混合し、この
混合物’ｒ濾過した。残渣全メタノールから再結晶し、
塩酸塩として純Ｅ−異性体３２り全得た。融点１９５〜
１９７°（分解）０この酢酸エチル／水中の溶液を２Ｎ
水酸化す１１ウム溶液によってｐＨ値８に調節し、酢酸
エチル相全分離し、水溶′に！Ｌ全酢酸エチルで更に２
回抽出した。有機相を乾燥しそして蒸発させて油が得ら
れ、このものからエタノールによって遊離塩基としてＥ
−異性体ａ２５”ｉ結晶させることができた。
油の状態で母液として不純なＥ／Ｚ混合物が残った。
ＩＲ（ヌジョール）：１６９５，１６２０，１５９０，
１５０５゜１３１０．１２７０，１２５０，１２００，
１１６０，１１３０゜１０５５傭　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．９３（１）ｓ、７、Ｚ７
〔２）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　６．９５〔２、ｌｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ、　６．８６〔１〕ｓ、　４、Ｚ６（２）ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ、ｔ２６（”３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ０
→（古〜ヒ４５１１６？ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−プロペノン酸（２−異性体） ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．３９［２］ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、７．０７［１：）ＩＩ、６．７８（２）ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、＆４５（１：ｌｓ　　ＰｐｍＯ喫眺例６（１ ２、−（５−メチルインキサシルー３−イリデン）−３
−オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステルＨ３ Ｈ２ ジオキサン３００Ｔｎｔ中のＴ抛ｒ５Ｑ６’７による生
成物２１５Ｆの溶液に２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液１
２０ゴを加え、この混合物を５０〜６０°に５時間加温
し、次に室温で３日間放置した。実施例２６に述べた如
くして処理し、生成物１３２を得た０融点１７８°（分
解）Ｏ ＩＲ（ヌジョール）：１６３０，１５８０，１５１０，
１４２０゜１３３５．１３０５．１２Ｂ０，１２４０，
１１７０ｃｍ　　。
り 定砲例２４に述べた如くして、５−メチルイソキサゾル
−５−アルデヒド７９．５ｆｆ４−クロロアセト酢酸エ
チルエステルと反応させた。クロマトグラフ的に純粋で
ある粗製の生成物が得られた。
異性体比は２；１であった。
ＩＲ（フィルＡ）：２９５０，１７２０，１５９０，１
４２０゜１２５５．１２２５，１０２０　Ｃｒｎ　　。
ＭＮＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ＝７．６４／７．６１（１
〕ａ、＆２１／４０Ｂ（１）ａ、　４．４７（２）ｓ、
４．４０／４−３２（２’）ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、２．４
３（３）ｓ、１．３２（５）ｔ、ＪニアＨ２ｐｐｍ（。
麦糠例７０ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（５−メ
チルインキサシルー３−イル）−プロペノ／酸エチルエ
ステル Ｈ２ 定規例６９による生成物７９．５９全定芝例’１５に述
べた如くして反応させた。粗製の生成物をシリカゲル上
でりＱマドグラフによって精製した（移動相：塩化メチ
レン／メタノール９５：５）。
異性体混合物７４．５９が得られた。
異性体Ａ ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，３２５０，３１００，
１７００゜１６２５．１５９０，１５４０，１２５０，
１２１０，１１６０゜１０４０、１０２０　　ｃｍ−’
　□ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７、Ｚ５［２］ｓ巾広い、Ｚ
２０［１］ｓ、　６．７０［：１］ｓ、　６、Ｚ１［１
〕ａ、　４．！１８（２］ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ。
２．４１（３）ｓ、　　１、Ｚ５［３］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
　　ｐｐｍ０実於例７１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（５−メ
チルインキサシルー３−イル）−プロペノン酸（２−異
性体） 麦礁例７０に従って製造した異性体混合物５゜ｆ″ｆｒ
：エタノール２００ｄに溶解した。この溶液を２Ｎ水酸
化ナトリウムの添加によってｐＨ値１＆５に調節し、ｐ
Ｈ値１五５及び室温で２４時間放置した。次にエタノー
ルをストリツビングシ、水１００−を加え、ｐＨｆｆ１
！ｔａに調節し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出し
た。有機相を蒸発させて粗製の生成物２０２が得られ、
このものをジオキサン７〇−及び２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液７０−の混合物に溶解した。この溶液を還流下で５
時間沸騰させ、次をて貧茫例３／に従って処理し、粗製
の生成物をアセトン／メタノール１：３から再結晶した
。収量７９．融点１８０〜１８２゜（分解）Ｏ ＩＲ（ヌジョール）：１６００，１４６０，１４００，
１２９０゜ｃＦＲ””。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．０２（１）ｓ、　＆６３
（１）ｓ。
＆２６（１）ｓ、２．４１（３）ｓ　　ｐｐｍ□大売例
７ｚ ２−ナフチリデン−５−オキソ−４−り０口酪酸エチル
エステル 欠疫例２４に述べた如くして、１−ナフトアルデヒド９
．８５５’ｉ１０時間にわたり４−クロロアセト酢酸エ
チルエステル１５、ＺＦと反応させた。
高真空下で初期蒸留を行った後、未だ微量のアルデヒド
を含む２：１異性体混合物が残渣として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝ｌＬ１２／ＦＬ０６１：　
１　］　ｓ、　７．３３−ａｎ（７）ｍ、７、Ｚ６／７
、Ｚ０（１）ｓ、４．５５／４．０５Ｃ２）３゜４．３
９／４．１０（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１３３／（Ｌ９０
（３）ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ。
疋旋例７５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−す７チル
プロベノン酸工チルエステル 賞死例７２に述べた如くして製造した粗製の生成物１８
２をエタノール１００１ｎｔ中にてチオウレア４，６９
と共に５０°で３時間攪拌した０実施例４４に述べた如
くして処現し、粗製の生成物が得られ、このものから融
点１５５〜１５７°のＥ−異性体６．３ｒ’にエーテル
によって結晶させることができた。Ｅ／ｚ混合物が母液
に残ったＯＥ−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ａ１８（１）ｓ、　７．１−
ａ１１ニア］ｍ。
＆８５（２）ｓ広がった。＆２０（１３ｇ、４、Ｚ６（
２）ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ、１、Ｚ８（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　９２ｍ
Ｏ２−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝＆０６（１）ｓ、　７．１−
ａｌ（７３ｍ。
７、Ｚ６［：２：ｌｓ広がった。６．７０（１）ｓ、４
．０８（２）ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ、α９−　　［３］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　Ｐｐ
ｍ。
実施例７４ ７−（２−（２−７ミノｔアゾルー４−イル）−２−（
２，３，６−）リクロロベンジリデン）γ′セタミド：
］−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラツルー５−イル
）チオメチル−５−セフェム−４−カルボン醒（Ｚ−異
性体） Ｈ２ ７−アミノ−５−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾルー
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン駿
α７２金トリエチルアミンによりｐＨ値７〜８で５０チ
水性テトラヒドロフランに溶解し、笑渡例５５による生
成物１　ｆｆＯｏで導入し、この間、トリエチルアミン
の添加によってｐＨ値ヲ７．５に保持した。次にこの混
合物を室温で３時間攪拌し、テトラヒドロフランをスト
リッピングした。水性溶液全ｐＨ値！１．０に調節し、
生じた懸濁液を５０°で３時間攪拌した。生じた油状残
渣をデカンテーションした後、水性懸濁液をｐＨ値２．
８に調節し、生成物１”別し、そして乾燥した。収量０
．４２゜ ＩＲ（Ｋｌ（ｒ）：１７８５，１６３０，１５１７，１
４３６゜１３８５．１２３５．１１７８　ｏｎ　　。
ＮＭＲ（ＣＤ３００）：δ−７，４０［１］ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、７．４２（１）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７．１６［１’
）ａ、７．１０（１）ｓ、５．６９（１）ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ、　５．０３［１］ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　４．３１
　（２）Ｓ巾広い、４．０１（３）ｓ、五７８　（１〕
ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｙ、。
ムロ５（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ　　ｐｐｍ。
実施例７Ｓ ナトリウム７−（２−（２−アミンチアゾルー４゛−イ
ル）−２−（２，６−ジクロロベンジリデン）アセタミ
ド）−３−（１−メチル−１−１４−テトラゾルー５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルホキシレー
）　（Ｚ　−Ｊｌｆ［）Ｈ２ 疋乏例Ｓ＋による生成物２２全実施例３９に述べた如く
して７−アミノ−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾ
ルー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸１．８２と反応させた。
ナトリウム塩１．６．が得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１５９５　　ｃｍ−”
。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ−７，４０−６．７３（１）
ａ、５．６２１：１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４．９５（１）
ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、４．３９（１〕ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、４、Ｚ
９（１）ｄ。
Ｊ＝１＋ｌｄｚ、！ｈ９７〔５〕ｓ、　！Ｌ６６（１）
ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ。
五４２（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ　　ｐｐｍ□寅りぞ例７
６ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−ナフチル
グロベノン＠（ｚ−異性体） 疋施例７３に従って、製造した異性体混合物１Ｏｆｆエ
タノール５０ｍ１に溶解した。この溶液と２Ｎ水酸化す
）　ＩＪウム溶液の添加によってｐＨ値１五５に調節し
、室温で１０時間攪拌した。エタノールをストリッピン
グし、水を加え、ＰＨ値をａＯに調節し、この混合物を
酢酸エチルで３回抽出した。合液した有機相を水で洗浄
し、そして蒸発させた。残渣をジオキサ７１００ｍ１及
び濃水酸化ナトリウム溶液３０−の混合物に溶解し、こ
の溶液を還流下で１５時間沸騰させた。実施例７１に従
って処理し、純Ｚ−異性体２．５ｇを得た；融点２２０
” ＩＲ（ヌジ層−ル”）：１６２０，１５９５，１５６０
．１４２０．１３００．１２０８ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）：δ−７，４０［８］　ｍ。
７．１７　［２］　　Ｓ巾広い、６．６２　［１３ｓ　
　ｐｐｍａ 実施例　７７ ナトリウム７−　［２−（２−アミノチアゾルー４−イ
ル）−２−ナフチリデンアセタミド］ペナム−４−カル
ボキシレート（Ｚ−異性体）無水塩化メチレン２０ｍｆ
ｆ中の実施例７６による生成物０．８ｇの懸濁液に水２
４μａ及び五塩化リン１．１ｇを加えた。個の混合物を
室温で２１八時間撹拌し、生成物を炉別し、塩化メチレ
ンで洗浄した。残渣を塩化メチレン６０ｍｆｆ中の６−
アミツベニシラン酸３１０ｍｇ及びトリエチルアミン６
００μＱの溶液にＯｏで導入しｔ；。０゜で３０分間、
次に室温でＳ１八時間撹拌した後、この混合物を実施例
３８に述べた方法に従って処理した。収量：ナトリウム
塩０−８ｇ。
ＩＪ？（ヌジョール）：１７５５．１６００ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ８．０４　Ｎ１　ｍ。
７．８８　［１１ｓ、７．６８−７．８０　［２１ｍ。
７、Ｚ６−７、’５４　　［４１ｍ、６．５３　［１１
ｓ。
５．３４　［１］　ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、５、Ｚ８　［１］
　ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、３．９１　　［１１ｓ、１．３２　［３］
　　ｓ。
１、Ｚ２　［３］　　ｓ　　ｐｐｍ。
実施例　Ｉ５ ナトリウム７−　［２−（２−アミノチアゾルー４−イ
ル）−２−す７チリデンアセタミド〕３−アセトモ２メ
チルー３−セフエム−４−カルボキシレート（２−異性
体） ＮＨ。
実施例９６による生成物１？を貨施１５１１２　’ｌに
述べた如くして反応させた。ナトリウムｔ３２．６？が
得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７４５，１６００　　ｏｎ−
”。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝ａ２０（１３ｍ、ａ０６（
１）ｓ。
７．３８−７．９５（ｊ）ｍ、＆６６（１’Ｊｓ、Ｓ７
４〔１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４．９９（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、４９７（１）ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、　４７８［’Ｉ　
）ｄ、　Ｊ　＝１５Ｈｚ、　ｉ４６［１］ｄ、　Ｊ＝１
７Ｈｚ、　３１　ｊ　（１）ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　２
０１（３：）ｓ　　ＰＰｍ０参Ａ９Ｑ１３ ナトリウム７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−（５−メチルインキサシルー３′−イリデン）
アセタミドクー３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（２−異性体） Ｊ＝４８Ｈｚ、２．４１〔５〕ｓ、２．０３（５３ｓ　
　ｐｐｍ□実施例Ｂ。
７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−（
４−ヒドロキシベンジリデン）アセタミドクー３−アセ
トキシメチル−５−セフェム−４−カルボキシレート 寅延例７１による生成物１２を実施例２７に述べた如く
して反応させた。ナ）　ＩＪウム塩１．５２が得られた
。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５５，１６００，１５２０
，１２３０ＣＷＩ−’。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝＝７、Ｚ１（１’Ｊａ、＆
７０（１）ｓ。
６．３０（１）ｓ、　５．９１（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
５．１６（１，）ｄ。
Ｊ：５Ｈ２，５，００（１）　ｄ、　Ｊ＝ｔ　２Ｈｚ、
　４．８１〔１〕ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、５６１（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１５４
（１〕ｄ。
Ｎ）（２ 寅麺例６８による生成物３７金実施例、１に述べた如く
して反応させ、Ｅ７ｚ異性体混合物４．５２を得た。塩
化メチレン２５ゴ中の上記の混合物１２の懸濁液に、ト
リエチルアミ１５００μｔを加え、この懸濁液を室温で
一夜攪拌した。生成物ｋＦ別し、次に水２０−に懸濁さ
せた。２Ｎ塩酸の添加によってｐＨ値五〇に調節しそし
て１５分間攪拌した後、生成物全頁び炉別し、そして乾
燥した。収量ｌ１１６２゜ ＩＲ（ヌジョール）　：　１７６５．１７２０．１６５
０．１５９０゜１５００．１２２５．１１６５　　ｃｍ
　　　（。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ａ５６／ａ１５（１〕ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ。
７．０−７．８（５）ｍ、＆７２（１）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
、４４０／６、Ｚ９（１）ｓ、５．８４（１）ｍ、５、
Ｚ１１５．１５（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
５．０２［１］ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、４．６８（１）ｄ、
Ｊ＝１２Ｈｚ。
五６６〔１：］ｄ、Ｊ＝１７Ｈｙ、、五４９　（１）　
ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ。
２．０５（３）ｓ　　ｐｐｍ（。
太殉例８１ ２−エチリデン−３−オキソ−４−クロロ酪酸エチルエ
ステル ピペリジン１２を４−クロロアセト酢酸８２２及びアセ
トアルデヒド２４２の混合物に−２０６で羅下した。こ
の混合物を−１０乃至−２０°で７時間攪拌した後、酢
酸エチル１００−を加え、次にこの溶液を氷冷した１Ｎ
塩酸で３回及び水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。残った油を高真空下で
ケインウ土−蒸留に付した。収量３７２、沸点ａ０５：
１１０’　ｏ得られた生成物はＺ／ε混合物が得られた
。
ＩＲ（ＣＨＣ１３）：１７００，１６２０，１４４５．
１！１７５゜１２６０ｃｍ　　。
ＮＲＭ（ＣＤＣｌ２）：δ＝７．　Ｓ　Ｏ／７、Ｚ　ｏ
Ｚゾｇ　、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ　。
４−４５／　４−４３／ｊ／８　＋　４−３６　／　４
−３０ｚ）７ｇ　、Ｊ　＝７　Ｈｚ　＋２．１０／、１
．９５渋７　ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１．３　ｓ／　ｔ
、５０／７７　ｔ　。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ（。
友う乞例８ｚ １−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−グロペン
カルボン酸エチルエステル Ｈ Ｈ３ テトラヒドロフラン４００ｒｎｔ中の賞芙例８１の生成
物１９０２の溶液にまず水１５〇−中の酢酸ナトリウム
８２９の溶液、次にチオウレア７６９を加えた。この溶
液全室温で２０時間攪拌し、次にＴＩ−ＩＦｆ留去し、
残渣に酢酸エチルエステルを加えた。
水を分離した後、有機相を水で２回、１Ｍクエン酸溶液
で１回、そして水で１回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発乾
固させた。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフによ
って精製した（溶離剤：塩化メチレン）。収量１α３ｔ
。
大施例８′） １−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−グロペン
カルボン酸 ＣＩ（ Ｃ１（３ 定狡例δ２の生成物をメタノール２０−及び２ＮＮａＯ
Ｈ５−の゛混合物に溶解した。この溶液を６時間還流さ
せ、友施例１５に従って処理した。
収量２、Ｚ２゜ Ｅ−異性体： ＰｍＯ ２・−異性体： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝４５４／ユ／ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
、６．４８／：：工／　ｓ、　１．８１／；／ｄ、　Ｊ
＝７Ｈｚ　　ｐ　ｐ　ｍ　。
実施例８４ ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）Ｅ−異性
体 −１−グロベンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−
５−セフェム−４−カルボン酸定殉例８３のＥ−異性体
１２を実施例１９と同様にして反応させた。生成物α６
２が得られた。
２−異性体 太り６例８３のＺ−異性体１２全実施例１９と同様にし
て反応させた。生成物ｌ１１６９が得られた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝９．６９［：１：ｌｄ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　７．１０〔２〕８巾広い、　　Ａ３５／Ｉ
／　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　４２４　（１］　ｉｓ５．８
２（１）ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、５、Ｚ０（１
）ａ。
Ｊ＝４Ｈｚ、５゜０１１ｊ）ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、４．７
ｔ（１）ｄ。
Ｊ＝１３Ｈｚ、　５．’６６（１）　ｄ、　Ｊ＝＝１８
Ｈｚ、五５２〔１〕ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０６（３）ｓ、１．８４（６）ｄ、
Ｊ＝７ＨｚｐＰｍ。
（１）ｓ、５．８１［１］ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、５．１５［１］ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５．０２（１
：）ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　４．６７（ｔ）ｄ、Ｊ＝１
３Ｈｚ、３！５（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、３．５０（１
）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０３［３：ｉｓ、１９０（６
：）ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ（。
実施例ｇ４と同様にして次のものが得られた。
７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−ブ
テンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸 ２−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝９、Ｚ５（１：ｌｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　７．００（２）　ｓ、巾広い、６、Ｚ３／ｊ
／ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ、６．１９（１３ｓ。
５．７９（１）ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、５．１
７（１）ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ、４．９８（１）ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、４．６
７［１］ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、　３．６２（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ａ
３０（１）ｄ。
Ｊ＝＝１８Ｈｚ、２．１８（２：）ｄｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
Ｊ＝７Ｈｚ。
２．０４（３３ｓ、ｔｏｔ［３］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐ
ｐｍ□Ｅ−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝９．０８（１）ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ、　ａＯ〔２〕ｓ極めて巾広い、　６．７７／″ｉ
７　ｔ、　Ｊ＝＝７Ｈｚ、　６．６３［１］ｓ、５．８
０（１）ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、５．１５（１
）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５．０１（１）ｄ、　Ｊ＝１３
Ｈｚ、　４．６９［１］ｄ、　Ｊ＝＝１３Ｈｚ、　！ｕ
６（１）ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　１４９（１）ｄ、　Ｊ
＝１８Ｈｚ、　２、Ｚ９［２］ｄｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　２．０５（３）ｓ、　１．０２（５）ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□上記同様にして次のものが
得られたニ ア−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−ウ
ンデセンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸７−（１−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）−６，３−ジメチル−１−ブテンカルバ
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（ｔ−（ｚ−アミノチアゾルー４−イル）−６−メ
チル−１−ブテンカルバミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸７−（１−（２−アミ
ノチアゾルー４−イル）−２−シクロヘキシル−１−エ
タンカルバミド〕−５−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−シ
クロペンチル−１−至チレンカルバミト〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−シ
クロペ／チル−１−カルバミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−メ
トキシ−１−グロベンカルバミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−５−エ
トキシ−１−グロペンカルバミド〕−３−アセトキシメ
チルー３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（１，−（２−アミノチアゾルー４−イル）−４−
ジメチルアミノ−３，３−ジメチル−１−フテンカルバ
ミド〕−３−７セトキシメチルー３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（１−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−５−ジ
メチルアミノメチル−３−メチル−１−ヘキサンカルバ
ミドツー５−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ６−（１−（２−アミノチアゾｌ−４−イル）−ｓ、ｓ
−ジメチル　嚇−フ゛テンカルバミド〕−ペナ＾−カル
ボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−へ３−
ジメチル−１−ブテンカルバミド〕−３−（１−メチル
−１−Ｈ−テトラゾルー５−イ化）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸６−（１−（２−アミノテアゾ
ル　４−イル）−１−７０ペンカルバミド〕−ペナム−
カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−プ
ロペンカルバミド）−３−（１−メチル−１−Ｈ−テト
ラゾルー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−４−ジ
メチルアミノ−へ３−ジメチル−１−ブテンカルバミド
）−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾルー５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ６−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−４−ジ
メチルアミノ−へ３−ジメチル−１−フテンカルパミド
〕−ペナムーカルボン酸６−（１−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）−３−メ）＊シー１−グロペンカルバミ
ト〕−ペナム−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−メ
トキシ−１−プロペンカルバミド〕−３−（１−メチル
−１−Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−５−セ
フェム−４−カルボン酸７−（１−（２−７ミノチアゾ
ルー４−イル）−１−ペンテンカルバミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボ／酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−ヘ
キセンカルバミドツー３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−へ
グチ／カルバミド〕−５−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−オ
クテンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−ノ
ネンカルバミドツー３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−デ
センカルバミドツー３−アセトキシメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸。
実施例８Ｓ 本発明のβ−ラクタム化合物の幾つかについての種々の
微生物に対する抗菌活性を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１
μｆ　／　ｍｌ　）で示すと、下記衣に示すとおりであ
る。
また、上記化合物は、Ｅ、コ１ＪＡ２６１、クレブシェ
ラ６３お工びプロテウスバルガリス１０１７についても
上記の結果とほぼ同程度のＭＩＣを示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは水素原子であるか、炭素数１８以下の環式もしくは
    非環式のアルキル、アルケニル又はアルキニル基である
    か（これらの基はＯ、Ｓもしくはメトキシイミノで置換
    されていてもよい）、 下記式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに
    独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素 数６以下のアルキル基、アリール基、 −ＯＣＯＲ＿５、▲数式、化学式、表等があります▼基
    、ニトロ基、 シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭
    素数６以下のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ヒド
    ロキシカルボニル基、アルキル部の炭素数が６以下のア
    ルコキシカルボニル基、アミノカルボニルオキシ基、ス
    ルホニル基又はスルホ基であり、そして上記アリール基
    は置換もしくは未置換の炭素環式芳香族基又は５員もし
    くは６員の複素環式基であり、Ｒ＿５は置換もしくは未
    置換の環式もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、
    アルケニル又はアルキニル基であり、Ｒ＿６およびＲ＿
    ７は互いに独立に水素原子、置換もしくは非置換の環式
    もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、アルケニル
    もしくはアルキニル基又は炭素数６以下のアルカノイル
    基であるか或はＲ＿６とＲ＿７は一緒になって炭素数６
    以下のアルキルもしくはアルカノイル基である、 で表わされる基であるか、又はナフチル基、５−メチル
    イソキサゾール−３−イル基、フリル基、チエニル基或
    はピリジニル基であり、遊離酸形におけるＹは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに Ｘは酸素原子を表わし、 Ｔは水素原子を表わしそして Ｚは水素原子又はメトキシ基を表わす、 で表わされる化合物。 ２、Ａが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立
    して、水素もしくはハロゲン原子、炭素数６以下のアル
    キル基、ヒドロキシル基またはトリフルオロメチル基で
    ある、 の基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
    学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに Ｒ＾１〜Ｒ＾４が特許請求の範囲第２項におけると同じ
    意味を有する、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
    に記載の化合物。 ４、製剤上許容し得る塩形にある特許請求の範囲第１〜
    ３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｚ−配置にある特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
    かに記載の化合物。 ６、Ｒ＾１〜Ｒ＾４が独立して、ヒドロキシル及びトリ
    フルオロメチル基を以外の特許請求の範囲第２項におけ
    ると同じ意味を有する特許請求の範囲第２〜４項のいず
    れかに記載の化合物。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ａは水素原子であるか、炭素数１８以下の環式もしくは
    非環式のアルキル、アルケニル又はアルキニル基である
    か（これらの基はＯ、Ｓもしくはメトキシイミノで置換
    されていてもよい）、 下記式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに
    独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素 数６以下のアルキル基、アリール基、 −ＯＣＯＲ＿５、▲数式、化学式、表等があります▼基
    、ニトロ基、 シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭
    素数６以下のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ヒド
    ロキシカルボニル基、アルキル部の炭素数が６以下のア
    ルコキシカルボニル基、アミノカルボニルオキシ基、ス
    ルホニル基又はスルホ基であり、そして上記アリール基
    は置換もしくは未置換の炭素環式芳香族基又は５員もし
    くは６員の複素環式基であり、Ｒ＿５は置換もしくは未
    置換の環式もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、
    アルケニル又はアルキニル基であり、Ｒ＿６およびＲ＿
    ７は互いに独立に水素原子、置換もしくは非置換の環式
    もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、アルケニル
    もしくはアルキニル基又は炭素数６以下のアルカノイル
    基であるか或はＲ＿６とＲ＿７は一緒になって炭素数６
    以下のアルキルもしくはアルカノイル基である、 で表わされる基であるか、又はナフチル基、５−メチル
    イソキサゾール−３−イル基、フリル基、チエニル基或
    はピリジニル基であり、そして 該アミノ基は保護もしくは未保護の形態にある、 の化合物を、カルボキシル基をその混成無水物に転化し
    て活性化した後、またはその酸ハロゲン化物に転化した
    後、またはその活性化されたエステルに転化した後、一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｙは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに Ｘは酸素原子を表わし、 Ｔは水素原子を表わしそして Ｚは水素原子又はメトキシ基を表わす、 の化合物又はそのモノシリルもしくはジシリル形或いは
    離脱され得るそのエステルと反応させ、そして適当なら
    ば次いで保護基を除去することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ、遊離酸形におけるＹおよびＸの定義は上記に
    同じである、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
    めた塩の製造法。 ８、式（II）の化合物のカルボキシル基が、式（II）の
    化合物と式（III）の化合物との反応前に、エチルもし
    くはイソブチルクロロホルメートを用いてその混成無水
    物に転化することによって活性化されているか、或いは
    Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはジクロロヘキシル
    カルボジイミドを用いてその活性化されたエステルに転
    化されている特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、式（III）の化合物を該式によって示される形で、
    或いはそのモノシリル又はジシリル形のいずれかで用い
    る特許請求の範囲第７項又は８項記載の方法。 １０、特許請求の範囲第８項に定義した式（II）の化合
    物を、そのカルボキシル基を五塩化リンもしくはオキシ
    塩化リンで活性化した後或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のアルコールによるエステルの形で、前もってアミノ保
    護基を導入せずに、特許請求の範囲第７項に定義した式
    （III）の化合物と反応させることからなる、特許請求
    の範囲第７項または８項記載の方法。 １１、オキシ塩化リンを式（II）の化合物のカルボキシ
    ル基の活性化に用いる、特許請求の範囲第９項記載の方
    法。 １３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは水素原子であるか、炭素数１８以下の環式もしくは
    非環式のアルキル、アルケニル又はアルキニル基である
    か（これらの基はＯ、Ｓもしくはメトキシイミノで置換
    されていてもよい）、 下記式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに
    独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数６以下のアルキ
    ル基、アリール基、 −ＯＣＯＲ＿５、▲数式、化学式、表等があります▼基
    、ニトロ基、 シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭
    素数６以下のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ヒド
    ロキシカルボニル基、アルキル部の炭素数が６以下のア
    ルコキシカルボニル基、アミノカルボニルオキシ基、ス
    ルホニル基又はスルホ基であり、そして上記アリール基
    は置換もしくは未置換の炭素環式芳香族基又は５員もし
    くは６員の複素環式基であり、Ｒ＿５は置換もしくは未
    置換の環式もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、
    アルケニル又はアルキニル基であり、Ｒ＿６およびＲ＿
    ７は互いに独立に水素原子、置換もしくは非置換の環式
    もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、アルケニル
    もしくはアルキニル基又は炭素数６以下のアルカノイル
    基であるか或はＲ＿６とＲ＿７は一緒になって炭素数６
    以下のアルキルもしくはアルカノイル基である、 で表わされる基であるか、又はナフチル基、５−メチル
    イソキサゾール−３−イル基、フリル基、チエニル基或
    はピリジニル基であり、遊離酸形におけるＹは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに Ｘは酸素原子を表わし、 Ｔは水素原子を表わし、そして Ｚは水素原子又はメトキシ基を表わす、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
    めた塩、を活性成分として、固体もしくは液化した気体
    の希釈剤との混合物として、または表面活性剤が存在す
    る場合を除いて分子量２００よりも小さい溶媒以外の液
    体希釈剤との混合物として、含有することを特徴とする
    抗菌剤。 １３、無菌のまたは生理学的に等張の水溶液の形態にあ
    る特許請求の範囲第１２項の記載による抗菌剤。 １４、該活性成分を０．５〜９５重量％含んでなる特許
    請求の範囲第１２項または１３項記載の抗菌剤。 １５、投与単位形態にある薬剤としての特許請求の範囲
    第１２項〜第１４項のいずれかに記載の抗菌剤。 １６、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、アンプル剤ま
    たは坐剤の形態にある特許請求の範囲第１２項〜第１５
    項のいずれかに記載の抗菌剤。 １７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは水素原子であるか、炭素数１８以下の環式もしくは
    非環式のアルキル、アルケニル又はアルキニル基である
    か（これらの基はＯ、Ｓもしくはメトキシイミノで置換
    されていてもよい）、 下記式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに
    独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数６以下のアルキ
    ル基、アリール基、 −ＯＣＯＲ＿５、▲数式、化学式、表等があります▼基
    、ニトロ基、 シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭
    素数６以下のアルコキシもしくはアルキルチオ基、ヒド
    ロキシカルボニル基、アルキル部の炭素数が６以下のア
    ルコキシカルボニル基、アミノカルボニルオキシ基、ス
    ルホニル基又はスルホ基であり、そして上記アリール基
    は置換もしくは未置換の炭素環式芳香族基又は５員もし
    くは６員の複素環式基であり、Ｒ＿５は置換もしくは未
    置換の環式もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、
    アルケニル又はアルキニル基であり、Ｒ＿６およびＲ＿
    ７は互いに独立に水素原子、置換もしくは非置換の環式
    もしくは非環式の炭素数６以下のアルキル、アルケニル
    もしくはアルキニル基又は炭素数６以下のアルカノイル
    基であるか或はＲ＿６とＲ＿７は一緒になって炭素数６
    以下のアルキルもしくはアルカノイル基である、 で表わされる基であるか、又はナフチル基、５−メチル
    イソキサゾール−３−イル基、フリル基、チエニル基或
    はピリジニル基であり、遊離酸形におけるＹは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに Ｘは酸素原子を表わし、 Ｔは水素原子を表わしそして Ｚは水素原子又はメトキシ基を表わす、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
    めた塩を含んでなる動物飼料用または飲料水用添加剤。
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