JPH02193992A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、強心作用を有する新規なキナゾリン誘導体ま
たはその薬理的に許容される酸付加塩に関する。

従来の技術 強心作用を有し、下式で示されるキナゾリン誘導体にお
いて、置換基Ｙ０として複素環基が直接あるいはアルキ
レン鎮を介して置換したビペリジノ基がキナゾリン環の
４位に結合した化合物群が知られている。

例えば、特開昭５１−３６４６９号公報にはＹｏが化合
物が、また特開昭６１−２１５３８９号公報にはＹｏが
直接あるいはアルキレン鎮を介してヒダントインまたは
チオヒダントイン誘導体を有する化合物がそれぞれ開示
されている。

発明が解決しようとする課題 慢性心不全に対する治療として強心剤が用いられている
が、その効果の強度や持続性においていまだ満足できる
ものはない。

本発明により、強心作用を有する新規なキナゾリン誘導
体が提供される。

課題を解決するための手段 本発明は式（１） ある化合物が、特開昭６０−１２０８７２号公報にはＹ
ｏが直接あるいはアルキレン鎖を介して（式中、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって水素または低級
アルキルを表わし、ｍは０または１であり、ｎは０．１
．２．３または４であり、Ｚは苓Ｒ“ し、Ｒ４は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、
低級アルケニル、アラルキルまたは低級ｒル＝は単結合
または二重結合を表わし、Ｙは酸素もしくは硫黄原子ま
たは〉ＮＲ４（式中、Ｒ４は前記と同義である）を表わ
し、Ｒ′は水素または低級アルキルを表わし、Ｘは前記
と同義であるが、Ｘが酸素原子でｍとｎが共に０の時、
Ｒ″およびＲ５の少くとも一つは水素以外の基である〕
を表わす）で表わされるキナゾリン誘導体〔以下、化合
物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様で
ある〕およびその薬理的に許容される酸付加塩に関する
。

式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低
級アルカノイルにおけるアルキル部分は、炭素数１〜６
の直鎮または分岐状の例えばメチノベエチル、プロピル
、イソプロピノペプチル、イソブチル、Ｓｅ叶ジブチル
ｔｅｒｔ−プチノペベンチル、インペンチル、ネオペン
チル、５ｅｃ−ペンチノペヘキシノペ５ｅｃ−ヘキシル
等が包含される。置換アルキルにおける置換基は、同一
または異なって置換数１〜３のヒドロキシノペ低級アル
コキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ
、低級アルキルスルフィニノペ低級アルキルスルホニル
オキシ、アミン、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ低級
アルキル置換アミノ、含窒素脂環式複素環基およびハロ
ゲン等が包含される。ここで低級アルコキシル、低級ア
ルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニルオキシ、モノ低級
アルキル置換アミノおよびジ低級アルキル置換アミノに
おけるアルキル部分は炭素数１〜４の直鎮または分岐状
の、例えばメチル、壬チル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチルおよびｔｅｒｔ−
ブチル等が、含窒素脂環式複素環基としては、ピロリジ
ニル、ピペリジノ、ピペラジニノペＮ−メチルピペラジ
ニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル
およびＮ−メチルホモピペラジニル等が、またハロゲン
としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子がそ
れぞれあげられる。

低級アルケニルとは炭素数２〜６のビニル、アリノペプ
ロペニノペブテニルおよびヘキセニル等が包含される。

アラルキルとは炭素数７〜１５のベンジル、フェネチオ
およびベンズヒドリル等が包含される。

化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては種
々の無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、また種々
の有機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩な
どがあげられる。

次に化合物（１）の製造法について説明する。

製法１ 化合物（１）は、次式 （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義であり、Ｌは脱離
基を表わす） で示される化合物（ＩＩ）と次式 （式中、Ｒ’、　Ｚ、　ｍ　右よびｎは前記と同義であ
る）で示される化合物（ＩＩ［）とを反応させることに
より得ることができる。

ここで、して示される脱離基とは、塩素、臭素等のハロ
ゲン原子、メチルチオ、エチルチオ等のアルキルチオ基
、フェニルチオ、ナフチルチオ等のアリ−１ルチオ基、
メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エ
チルスルホニル等の低級アルキルスルホニル基、フェニ
ルスルホニル、ｐ−）ルエンスルホニル等のアリールス
ルホニル基オヨヒフェニルスルホニルオキシ、ｐ〜トル
エンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基
等を意味する。

反応は、化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＩＩＩ）あるい
はその酸付加塩を１当量以上使用し、必要により塩基の
存在下に行うことが好ましい。酸付加塩としては、前記
した化合物（Ｉ）の酸付加塩と同様のものがあげられ、
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基、ソジウムメトキシド、ポタシウ
ムエトキシド、ボタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のア
ルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−
ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）等の有機塩基などがあげられる。また、ヨウ化カ
リウム等の共存下に行うことが、反応を円滑に行うのに
好適な場合もある。

反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒、例えばアセト
ン等のケトン類、クロロホルム、メチレンクロライド等
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン
、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アル
コール類およびアセトニトリルなどが単独もしくは組み
合わせて用いられる。

反応温度は０〜２００℃の範囲で、好ましくは室温ない
し使用される溶媒の沸点の間で行われ、１０分〜２４時
間で反応は終了する。

製法２ 化合物（Ｉ）において、Ｚがそれぞれ次式（式中、Ｒ４
ａは水素を除＜Ｒ’を意味し、Ｘは前記と同義である） で表わされる化合物（ｒ　ａ）あるいは（Ｉｂ）は、Ｚ
が次式 （式中、Ｘは前記と同義である） で表わされる化合物（１−１）とアルキル化剤、例えば
次式 ％式％（） （式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、Ｒ４°は前記と同
義である） で表わされる化合物（ＩＶ）とを塩基の存在下に反応さ
せることによって得ることができる。

使用される塩基としては、製法１で例示したものおよび
水素化ナトリウムなどが用いられ、また反応溶媒も製法
１で例示したものおよび水などが単独もしくは組み合わ
せて用いられる。

反応時間および反応温度も製法１に記載したものが同様
に適用される。

なお、該反応においては、例えば化合物（１−１）、ア
ルキル化剤、塩基の種類などの反応条件の差異により、
化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）それぞれ単独あるいは両
化合物の混合物が生成してくる。

製法３ 化合物（Ｉ＞において、Ｚが （式中、Ｒ４およびＸは前記と同義である）である化合
物（Ｉｂ’）は、次式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは前記と
同義である） で表わされる化合物（Ｖ）を適当な閉環試剤で処理する
ことによって得ることができる。

閉環試剤としては、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル、尿素、ホスゲン、二硫化炭素、Ｎ、Ｎ’−チオカル
ポニルジイミダゾール、チオホスゲンなどがあげられる
。

反応溶媒、反応温度および時間等は、前記した製法１あ
るいは２に記載したものが同様に適用される。

また反応の促進のきために、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム
等の塩基を共存させてもよい。

製法４ 化合物（Ｉ）において、Ｚが （式中、Ｒ５およびＸは前記と同義である）である化合
物（Ｉ　ｃ）は、次式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ｍおよびｎは前
記と同義である） で表わされる化合ｍ（Ｖ’Ｉ）をリチウムアルミニウム
ヒドリド、リチウムボロヒドリド等の金属錯体化合物等
と反応し、さらに酸処理することにより得ることができ
る。

反応溶媒としＣは、反応に関与しないジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ベンゼン等が用いられ、反応は
一５０〜５０℃で、数分から６時間で終了する。

製法５ 化合物（１）において、Ｒ４が置換基としてアミノ、モ
ノ低級アルキル置換アミノ、ジ低級アルキル置換アミン
、含窒素脂環式複素環基を有する低級アルキルである化
合物は、対応する置換基が低級アルキルスルホニルオキ
シである化合物とアンモニア、第一級アミン、第二級ア
ミン、含窒素脂環式複素環等対応するアミン類とを反応
させることにより得ることができる。

反応溶媒は、反応に関与しないメタノール、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド等が用いられ、反応は通常Ｏ
〜１５０℃で３０分〜２４時間で終了する。

製法６ 化合物（Ｉ）において、Ｒ４が置換基として低級アルカ
ノイルオキシを有する低級アルキルである化合物は、対
応する置換基がヒドロキシルである化合物を通常のアシ
ル化剤でアシル化することにより得ることができる。

アシル化剤としては、酸無水物、酸ハライド等が用いら
れ、製法１に記載したと同様の塩基の存在下に行うこと
が好ましい場合もある。

製法７ 化合物（Ｉ）において、Ｒ４が置換基として低級アルキ
ルスルフィニルを有する低級アルキルである化合物は、
対応する置換基が低級アルキルチオである化合物を過酸
化水素、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理するこ
とにより得ることができる。

なお以上の製造法において原料化合物として用いられる
化合物（ｎ）、（Ｉ［Ｉ）、（Ｖ）および（Ｖｌ）は、
公知の方法（例えば特開昭５１−３６４６９号公報；特
開昭６１−２１５３８９号公報など）もしくは参考例等
に記載した方法あるいはこれらに準じて製造することが
できる。

上述した製法における中間体および目的化合物は、有機
合成化学で常用される精製法、例えばｐ過、抽出、洗浄
、乾燥、ａ縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付
して単離精製することができる。また中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。

化合物（１）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒の付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。

なお、化合物（１）の中には互変異性体が存在し得るも
のがあるが、本発明は互変異性体に限らずすべての可能
な立体異性体およびそれらの混合物も包含される。

各製造法によって得られる化合物（１）の具体例および
物性値を第１表に示す。

次に、代表的な化合物（１）の強心作用について、試験
例で説明する。

試験例 体重８〜１５ｋｇの雌雄雑種成犬にペンドパルビクール
のす）　ＩＪウム塩を３０ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投
与し、麻酔をかけた。人工呼吸下で、左総頚動脈よりカ
テーテル型圧トランスデューサーを逆行性に左心室内に
挿入し、左心室内圧を測定した。

また、大腿動脈に挿入したカテーテルを介して圧トラン
スデユーサ−により末梢血圧を測定した。

心筋収縮力は左心室内圧の１次微分の最大値（ｄｐ／ｄ
ｔ　ｍａＸ）を指標にし、心拍数はＥＣＧ波型（第■誘
導）をタコメーターに導入し計測した。

測定中の麻酔の維持は、ハロタンと笑気を用いた吸入麻
酔により行った。同時に筋弛緩薬（臭化パンクロニウム
）を０．１ｍｇ／ｋｇ時の割合で左前肢静脈より持続注
入した。この方法により、長時間安定した麻酔状態を得
ることができた。

試験化合物はＰＥＧ−４ＱＱに溶解して、右前肢静脈（
ｉｖ＞より第２表に示した用量を投与した。

投与後６０分までの心筋収縮力、心拍数、末梢平均血圧
の投与前値に対する最大変化率および心筋収縮力変化の
持続時間を求めた。

結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 評 、分） 化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される酸付加塩
を含有する強心剤は、例えば錠剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、注射剤、点滴剤、坐剤等の通常適用される剤形に
ｍ製して経口的にあるいは筋肉内注射、静脈内注射、動
脈内注射、点滴、坐剤による直腸内投与のような非経口
的投与で投与することができる。それらの経口的または
非経口的に投与する剤形の製剤化には通常知られた方法
が適用され、例えば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していて
もよい。

使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。

投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により
異なるが、例えば通常経口で５−＝６００ｍｇ／　６０
　ｋｇ／日が適当であり、点滴の場合は、０．１〜５■
／ｋｇ／分で１日あたり経口投与量の限度をこえない範
囲とするのが好ましい。

以下に実施例と参考例をもって本発明の詳細な説明する
。

実施例１ ４−クロロ−６，７−シメトキシキナゾリン１．５ｇ１
参考例１で得られる化合物ａ１．４ｇ、トリエチルアミ
ン１．４ｇおよびメタノール５０ｍ１の混合物を還流下
１時間攪拌した。濃縮し、残渣に水を加え析出した結晶
を濾過、乾燥し、１−（６，７ジメトキシキナゾリンー
４−イル）−４−（２オキソイミダゾリジン−１−イル
）ピペリジン（化合物１）１．８ｇを得た。

実施例２ 参考例２で得られる化合物ｂ１．ｏｇ、）ＩＪエチルア
ミン０．７ｇ、二硫化炭素１．０ｇおよびエタノール５
ｍｌの混合物を還流下１５時間撹拌した。

室温まで冷却し、析出する結晶を濾過、乾燥し、１−（
６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）４−（２−
チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン（化合
物２）１．Ｏｇを得た。

実施例３ ｌ−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−（５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３
−イル）ピペリジン３．０ｇをテトラヒドロフラン１０
０ｎ＋Ｉに溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド０．
５９　ｇを加え室温で５分間攪拌した。

水を加え、析出する沈殿を沖別し、ｐ液を濃縮した。１
規定塩酸を加え酸性にし、さらに１規定水酸化ナトウリ
ム水溶液でアルカリ性にした。クロロホルムで抽出し無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテルから結晶化し、１−（６，７−シメトキシキナゾ
リンー４−イル）−４−（４−メチルイミダゾール−２
−オン−１−イル）ピペリジン（化合物３）１．４ｇを
得た。

実施例４ ｌ−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）４−
（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン１
．５ｇをジメチルスルホキシド１０ｍ１に溶解し、６０
％水素化す）ＩＪウム０．４ｇを加え室温で１５分間攪
拌した。ヨウ化メチル１．０ｇを加え室温でさらに１時
間攪拌した。水を加之、酢酸エチルで抽出し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をメタノール−ジエ
チルエーテルから結晶化し、１−（６，７−シメトキシ
キナゾリンー４−イル）−４−（３−メチル−２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン（化合物４）
０．９ｇを得た。

実施例５ 実施例４のヨウ化メチルをヨウ化エチル１、Ｏｇに変更
する以外は同様の操作で、４−（３−エチル−２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）−１−（６，７−シメト
キシキナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合物５）１
．０ｇを得た。

実施例６ 実施例４のヨウ化メチルをヨウ化ｎ−プロピル１．０ｇ
に変更する以外は同様の操作で、１−（６゜７−シメト
キシキナゾリンー４−イル）−４−（２−オキソ−３−
ｎ−プロピルイミダゾリジン１−イル）ピペリジン（化
合物６）０．９ｇを得た。

実施例７ 実施例４のヨウ化メチルをクロロメチルメチルエーテル
１．０ｇに変更する以外は同様の操作で４−（３−メト
キシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−
１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペ
リジン（化合物７）１．０ｇを得た。

実施例８ 実施例４のヨウ化メチルを２−ブロモエチルアセテ−）
　１．０　ｇに変更する以外は同様の操作で４−（３−
アセチル−２−オキソイミダゾリジン１−イル）−１−
（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリジ
ン（化合物８）０．５ｇを得た。

実施例９ 実施例４のヨウ化メチルをアリルプロミド１．０ｇに変
更する以外は同様の操作で４−（３−アリル−２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）−１−（６，７−シメト
キシキナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合物９）１
．０ｇを得た。

実施例１０ 実施例４のヨウ化メチルをクロルメチルメチルスルフィ
ド１．０ｇに変更する以外は同様の操作で１−（６，７
−シメトキシキナゾリンー４−イル）４−（３−メチル
チオメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピ
ペリジン（化合物１０）１．４ｇを得た。

実施例１１ 実施例１０で得られる化合物１００．４ｇを５０％酢酸
Ｉ　Ｑ＋ｎｌに溶解し、３０％過酸化水素水Ｑ、５ｍｌ
を加え水冷下２時間攪拌した。１規定水酸化す）　ＩＪ
ウム水溶液で反応液をアルカリ性にし、クロロホルムで
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣
にジエチルエーテルを加え結晶化した。結晶をｐ過、乾
燥し、１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル
）−４−（３−メチルスルフィニルメチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）ピペリジン（化合物１１）
０．３ｇを得た。

実施例１２ 参考例３で得られる化合物ｃｏ、１５ｇをアセトニトリ
ル１０ｍ１に溶解し、Ｎ、Ｎ’−カルポニルジイミダソ
ール０．１２　ｇを加え５０℃で３時間攪拌した。濃縮
し、残渣に水とクロロホルムを加え分配し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルで結晶化し、４−　（３−ベンジル−２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル）−１−（６，７−シメ
トキシキナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合物１２
）０．１ｇを得た。

実施例１３ １−ベンジル−４−（３−β−ベンジルオキシエチル−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン３．
０ｇ、メタノール２５ｍＬ１規定塩酸２５ｍｌおよび１
０％パラジウム−炭素０．３ｇの混合物を水素気流下６
０℃で２日間攪拌した。触媒を枦去した反応液を濃縮し
、メタノール５３ｍｌ。

トリエチルアミン３ｍｌおよび４−クロロ−６，７−シ
メトキシキナゾリン１．０ｇを加え６０℃で２時Ｉ！ｌ
攪拌した。水を加え析出する結晶をｐ取、乾燥し、４−
（３−β〜ヒドロキシエチルー２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−１−（６，７−シメトキシキナゾリン
ー４−イル）ピペリジン（化合物１３）０．５ｇを得た
。

実施例１４ 実施例１３で得られる化合物１３０．３ｇ、無水酢酸Ｑ
、１ｍｌ、ピリジン５ｍｌおよびトリエチルアミンＱ、
２ｍＩの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮
し、水−クロロホルムで分配し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をメタノール−ジエチ
ルエーテルから結晶化し、ｐ取、乾燥して４−（３−β
−アセトキシエチル−２−オキソイミダゾリジン−１−
イル）−１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イ
ル）　ピペリジン（化合物１４）０．３ｇを得た。

実施例１５ 実施例１４の無水酢酸をメタンスルホン酸クロリドＱ、
ｌ＋ｌに変更する以外は同様の操作で４−（３−β−メ
タンスルホニルオキシエチル−２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−１−（６，７−シメトキシキナゾリン
ー４−イル）ピペリジン（化合物１５）０．３ｇを得た
。

実施例１６ 実施例１５で得られる化合物１５０．３ｇ、ピペリジン
Ｑ、２ｍｌ、）リエチルアミンＱ、４ｍｌおよびジメチ
ルホルムアミド２０ｍ１の混合物を６０℃で７時間攪拌
した。反応液を濃縮し、クロロホルム−水で分配し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を
メタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、洲取、乾
燥し、１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル
”）　−４−（３−β−（ピペリジン−１−イル）エチ
ル−２−オキソイミダゾリジン−１−イルコピペリジン
（化合物１６）０．１６ｇを得た。

実施例１７ 実施例４のヨウ化メチルをブロモアセクール１．０ｇに
変更する以外は同様の操作で４−　（３−β、β−ジェ
トキシエチルー２−オキソイミダプリジン−１−イル）
−１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピ
ペリジン（化合物１７）０．８ｇを得た。

した両分より同様にして１−（６，７−ジフトキンキナ
ゾリン−４−イル）−４−（２−プロピルチオ−２−イ
ミダシリン−１−イル）ピペリジン（化合物１９）０．
４４ｇを得た。

実施例１８ 実施例２で得られる化合物２１．０ｇをジメルホルムア
ミドｌ　Ｑｍｌに溶解し６０％水素化ナトリウム０．３
２　ｇを加え室温で１０分間攪拌した。ヨウ化ｎ−プロ
ピル０．５２１１１１を加え室温でさらに３０分間攪拌
した。反応液をａ縮し、水−りｏ。

ホルムで分配し、有機層を乾燥、濃縮した。５０ｇのシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１〜２％メ
タノール／クロロホルムで溶出した画分をａ縮、ジエチ
ルエーテルから結晶化し、１（６バージメトキシキナゾ
リンー４−イル）−４−（３−ｎ−プロピル−２−チオ
キソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン（化合物１
８）０．１６ｇを得た。

また、１０％メタノール／クロロホルムで溶出実施例１
９ 実施例１８のヨウ化プロピルをブロモアセタールＱ、３
ｍｌに変更する以外は同様の操作を行った。

１％メタノール／クロロホルムより溶出した両分より４
−　（３−β、β−ジェトキシエチルー２−チオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−１−（６゜７−シメトキシ
キナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合物２０）０．
５５ｇを得た。

また、４％メタノール／クロロホルムよす溶出した両分
より４−（２−β、β−ジェトキシエチルチオー２−イ
ミダシリン−１−イル）−１−（６，７−シメトキシキ
ナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合物２１）０．２
８ｇを得た。

実施例２０ 実施例２で得られる化合物２０．９８ｇをジメチルホル
ムアミド１　Ｑｍｌに溶解し、６０％水素化す）　ＩＪ
ウム０．２５ｇを加え室温で１０分間攪拌した。ヨウ化
メチル０．３３ｍ１を加えさらに１０分間攪拌後ａ縮し
、水−クロロホルムで分配した。有機層を乾燥、ａ縮し
、４０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、１６％メタノール／クロロホルムで溶出する画分をａ
縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化し、戸数、
乾燥し、１−（６，７−シメトキシナゾリンー４−イル
）４−（２−メチルチオ−２−イミダシリン−１イル）
ピペリジン（化合物２２）０．５４ｇを得た。

実施例２１ 実施例２０のヨウ化メチルをヨウ化エチル０．４１Ｔｌ
】に変更する以外は同様の操作で４−（２−エチルチオ
−２−イミダシリン−１−イル）−１−（６，７−シメ
トキシキナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合物２３
）０．３９ｇを得た。

実施例２２ 参考例３で得られる化合物ｃ　　０．２５ｇ、二硫化炭
素Ｑ、５＋＋＋！、）リエチルアミン０．２５ｍ１およ
びエタ／−ル５＋ｎｌの混合物を還流下２０時間攪拌し
た。水を加え析出する結晶を戸数、乾燥し、４（３−ベ
ンジル−２−チオキソイミダゾリジン１−イル）−１−
（６，７−シメトキシキナゾリン４−イル）ピペリジン
（化合物２４）０．２ｇを得た。

実施例２３ ４−β−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチ
ルピリジン２．２ｇを１規定塩酸２Ｑｍｌに溶解し、５
％ロジウム−アルミナ０．４４　ｇを加え、室温、３気
圧で２日間水素添加した。触媒を戸去した反応液を濃縮
した。残渣に４−クロｏ−５，７−シメトキシキナゾリ
ン１．５ｇ、エタノール２０ｍ１およびトリエチルアミ
ン２ｍｌを加え１５分間加熱還流した。水を加え、析出
した結晶を戸数し、１−（６，７−シメトキシキナゾリ
ンー４−イル）−４−β−（２−オキソイミダゾリジン
−１−イル）エチルピペリジン（化合物２５）１．８ｇ
を得た。

実施例２４ 実施例２３で得られる化合物２５０．３ｇをジメチルホ
ルムアミドｌＱｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム
０．１ｇを加え室温で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル
Ｑ、１ｍｌを加えさらに１時間攪拌した。反応液を濃縮
し、残渣を水−クロロホルムで配分し、有機層を乾燥、
濃縮した。残渣をｌ。

ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１−
（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）４−β−
（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
エチルピペリジン（化合物２６）０、１９　ｇを得た。

実施例２５ 実施例２４のヨウ化メチルをヨウ化エチル０．１２ｍ１
に変更する以外は同様の操作で４−β−（３エチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−（６，７−
シメトキシキナゾリンー４−イル）エチルピペリジン（
化合物２７）０．１８ｇを得た。

実施例２６ 実施例２３の４−β−（２−オキソイミダシリン−１−
イル）エチルピリジンを４−α−（２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）エチルピリジン２．１ｇに変更する
以外は全て同様の操作で、１−（６，７−シメトキシキ
ナゾリンー４−イル）−４−α−（２−オキソイミダシ
リン−１−イル）エチルピペリジン（化合物２８）１．
５ｇを得た。

実施例２７ 実施例２３の化合物２５を実施例２６で得られる化合物
２８０．３ｇに変更する以外は同様の操作で１−（６，
７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−α−（３
−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチ
ルピペリジン（化合物２９）０．１５ｇを得た。

実施例２８ 実施例２７のヨウ化メチルをヨウ化エチル０，１２ｍ１
に変更する以外は同様の操作で４−α−（３エチル−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−（６，７−
シメトキシキナゾリンー４−イル）エチルピペリジン（
化合物３０）０．１２ｇを得た。

参考例１ １−ベンジル−４−ピペリドン３．０ｇ、２−アミノエ
タノール０．９７ｇ、インプロパツール２０ｍ１右よび
モレキュラーシーブス４Ａ　　１．６ｇの混合物を室温
で３０分間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム０
．６ｇを少しずつ加えさらに４０分間攪拌した。反応液
を濃縮し、残渣を水−クロロホルムで分配し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を１５０
ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し１−ベ
ンジル−４−β−ヒドロキシエチルアミノピペリジン３
．７ｇを得た。

ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、　ＣＤＩＪａ）’　７．３．５．
０．３．５．３．０〜１．７ここで得られた上記化合物
３．７ｇ、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３．７
ｇおよびアセトニトリル２０１Ｔ１１の混合物を室温で
１時間攪拌した。

反応液を濃縮し、残渣を水−クロロホルムで分配し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を
ジエチルエーテルから結晶化し、１−ヘンシル−４−（
２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン２．
３ｇを得た。

融点：１０４〜１０５℃ ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、　　ＣＤＣｊ！ｓ）　　：　　７
．２．　４．３〜１．４．　３Ｊ得られた上記化合物１
．０ｇ、メタノールｌ　Ｑｍｌ。

０．６規定塩酸６．７１Ｔｌｌおよび１０％パラジウム
−炭素０．２ｇの混合物を水素気流下４０℃で３時間攪
拌した。触媒を戸去した反応液を濃縮し、イソプロパツ
ールから結晶化することにより４−　（２−オキソオキ
サゾリジン−３−イル）ピペリジン・塩酸塩（化合物ａ
）０．３５ｇを得た。

融点：２３６〜２３７℃ ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　４Ｊ　
〜１．４参考例２ ｌ−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−ピペリドン３．０ｇ、エチレンジアミン６．５ｇｋよ
びメタノール３Ｑｍｌの混合物を室温で１０分間攪拌し
た。次いで水素化ホウ素ナトリウム４．９ｇを少量ずつ
加えさらに２時間攪拌した。反応液を濃縮し、水−クロ
ロホルムで分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化する
ことにより４−β−アミノエチルアミノ−１−（６，７
−ジメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合
物ｂ）２．３ｇを得た。

融点：９９〜１０４℃ ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ！、）　：　８．６．
７．２．７．１．４．０３．３〜１．５ 参考例３ 参考例２で得られる化合物ｂＯ，７ｇ、ベンズアルデヒ
ド０．４３ｍ１およびメタノール２０ｍ１の混合物を室
温で１５分間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム
０．１６　ｇを加えさらに室温で３０分間攪拌した。反
応液を濃縮し、水−クロロホルムで分配し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮することにより４−β
−ベンジルアミノエチルアミノ−１＝（６，７−シメト
キシキナゾリンー４−イル）ピペリジン（化合物ｃ）０
．４２ｇを得た。

ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、　ＣＤＣｌａ）　：　８．６．７
．３．７．２．７．１゜４．０．３．８．３．２〜１．
４ 発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩
は、 有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異
   なって水素または低級アルキルを表わし、ｍは０または
   １であり、ｎは０、１、２、３または４であり、Ｚは▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘは酸素また
   は硫黄原子を表わし、Ｒ＾４は水素、置換もしくは非置
   換の低級アルキル、低級アルケニル、アラルキルまたは
   低級アルカノイルを表わす）または ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、▲数式、化
   学式、表等があります▼は単結合または二重結合を表わ
   し、Ｙは酸素もしくは硫黄原子または▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中、Ｒ＾４は前記と同義である）
   を表わし、Ｒ＾５は水素または低級アルキルを表わし、
   Ｘは前記と同義であるが、Ｘが酸素原子でｍとｎが共に
   ０の時、Ｒ＾４およびＲ＾５の少くとも一つは水素以外
   の基である〕を表わす）で表わされるキナゾリン誘導体
   およびその薬理的に許容される酸付加塩。