JPH0219327A - Ｔｎｆ阻害剤含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍壊死因子（ＴＮＩＦ）という用語の定義は、活性化
リンパ球および単球によシ本質的援形成される２つの細
胞傷害因子（ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β）を含んでい
ることが知られている。ＴＮＦという用語は、当業者の
格別の注目を当初集めた性質に由来している：すなわち
、　ＴＮＦはある種の腫瘍に対して生体内（ｉｎ　ｖｉ
ｖｏ　）で壊死作用を有している。この作用は、癌の場
合において細菌感染が腫瘍を退行させる可能性があると
の観察がなされたときに初めて見出された。当初は、細
菌の細胞壁からの内毒素と称されるリポポリサッカライ
ドがその腫瘍退行の原因であると考えられていた。しか
しながら、その内毒素それ自体は直接の抗腫瘍作用を有
さす、Ｍｗ。

壊死を担う因子の形成を惹起することが後になって示さ
れた。この因子をその時ＴＮＦと称した。

後に更に研究が進み、　ＴＮＦは主にマクロファ−ジに
よ）形成されることが判明した。同じく、試験管内での
リンパ球刺激により、リンホトキシンと呼ばれる細胞傷
害活性を有する物質が形成されることも示された。２種
類のタンパク質が純粋な形で調失され、それらの−次構
造が確定されそしてそれらのｃＤＮＡが単離され発現さ
れた＆、　ＴＮＦとリンホトキシンの間の近密な関係が
極く最近発見された。これによって、それら２種類のタ
ンパク質およびそれらの遺伝子には著しい類似性がある
ことが明らかとなった。更に、これら２種類のタンパク
質の生物活性からも大きな類似性があることは明白であ
った。このため、それらは、単球またはリンパ球からの
それらの形成に対応してＴＮＦ−αおよび’ｒＮＦ−β
と祢された。

その刺戟に遺伝子操作法を適用することにより比較的多
湿のＴＮＦが入手可能になると、　ＴＮＦはその抗腫瘍
作用のほかに、多くの他の作用も有していることが明ら
かにされた。それらは。

Ｂｈａｒａｔ　Ｂ、　Ａｇｇａｒｗａｌにより”Ｄｒｕ
ｇｓ　ｏｆ　Ｆｕｔｕｒｅｔ２（ｔ９８７）、ｐ８９１
以下に詳述されている。

全体として、　ＴＮＦは生体免疫系において重要な役割
を果しているが、ある種の感染症、疾病または傷害にお
いてはＴＮＦが過剰生産される可能性があるものと言わ
ねばならず、このことは生命の脅駿となシ得る。このた
め、ＴＮＦが過剰生産されるある種の病理的状態にＴＮ
Ｆ阻害剤を用いることも既に提案されている。ＴＮＦに
対するモノクローナル抗体が既にこの目的のために提案
されている（Ｎａｔｕｒｅ、　ｖｏｌ、　３３０　、　
ｐ　６６２以下）。

更に、内毒素により訪発されたショックは、ペントキシ
フィリンを予め投与することにより防止できることも既
に開示されている（ＣｌｉｎｉｃａＩＨｅｍｏｒｈｅｏ
ｒｏｇｙ、　ｖｏｗ、　６　、　１９８６　、　ｐｐ−
４５５〜４６７）。

そこで本発明は、ある種の医薬を投与した後の不耐性（
ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃＯ）は５体内に多基のＴＮＩＦが
放出され、　ＴＮ濾過剰生産されるため壊死またはその
他の副作用が生じる可能性があるとの考えに基づくもの
である。この考えは、活性物質量がある量を超えると動
物実験での非経口投与後に１００悌致死率をもたらすこ
とが知られている抗真菌剤アンホテリシンＢに対する研
究によりＨ認された。しかしながらアンホテリシンＢを
ＴＮＦ阻害剤と共に投与すると、その他の場合には極め
て毒性のあるアンホテリシンＢは副作用を伴うことなく
受容れられる。

従って１本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を放出する
物質のほかにＴＮＦ阻害剤をも含有する医薬に関する。

キサンチン誘導体は適切なＴＮＦ阻害剤であることが判
っている。

好ましいキサンチン誘導体は次の化合物群に由来する： １）式！ 〔式中、ラジカルＲ１およびＲ３のうちの一方は３〜８
個の炭素原子を有する直鎖状アルキル、（ω−１）−オ
キソアルキルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基
４表わし、そして他の２つのラジカル、すなわちＲ２と
Ｒ５またはＲ１とＲ２はＲ１およびＲ５の位置にあって
は１〜８個の炭素原子、モしてＢ２の位置にあっては１
〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル
基を表わす（これら２個のアルキル置換分の炭素原子総
数は１０を超えない）〕 で示される化合物。

２）式■ バ （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす） で示される化合物。

３）弐■ Ｆｔコ 〔式中、ラジカルＲ４およびＲ６のうち少くとも一方は
式 ％式％（） （式中Ｒ７は３個までの炭素原子を有するアルキル基を
表わし、そしてｎは２〜５の整数な表わす） で示される第三ヒドロキシアルキル基を表わし、そして
（ラジカルＲ４またはＲ６のうち一方のみがこのような
式１ｎａで示される第三ヒドロキシアルキル基を表わす
場合には）他方のラジカルは、水素原子を表わすか、ま
たは６個までの炭素原子を有しそしてその炭素鎖が２個
までの酸素原子によシ中断されていてもよい、またはオ
キソ基によシまたは２個までのヒドロキシル基によジ置
換されていてもよい脂肪族炭化水素ラジカルを表わしく
その場合、ラジカルＲ８に存在するオキソまたはヒドロ
キシル基は好ましくは、少（とも２炭素原子によシ窒素
から離間されている）、そしてＲ５は１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす〕 で示される化合物。

４）式■〜ｍで示される化合物のプロドラッグ形態。

５）式１−１１１で示される化合物の代謝物。

更に、これらの化合物のうち特に好ましいのは、式■に
おいてＲ１またはＲ３の位置にヘキシル、５−オキソヘ
キシルまたは５−ヒドロキシヘキシル基を有するもので
ある。これらには、特に、１−へキシル−３，７−ジメ
チルキサンチン、１−ｒｓ−ヒドロキシヘキシル）−３
，７−ジメチルキサンチン、３，７−シメチルー１−（
５−オキソヘキシル）キサンチン、７−（５−ヒドロキ
シヘキシル）　−１，５−ジメチルキサンチン、１．３
−ジメチル−７−（３−オキソヘキシル９キサンチン、
１−（５−ヒドロキシ−ヘキシル）−５−メチル−７−
プロピルキサンチンおよび６−メチル−１−（３−オキ
ソヘキシル）−７−プロピルキサンチン（−プロペント
フィリン）、特に３．７−シメチルー１−（５−オキソ
ヘキシル）キサンチン（麟ペントキシフィリン）が含ま
れる。

弐■で示される特に好ましい化合物は　Ｒ５がメチルま
たはエチル基を表わす化合物である。。

同様に好ましいのは、弐■において２つのラジカルＲ４
またはＲ６のうち一方だけが前記第３ヒドロキシアルキ
ル基を表わすものである。更に好ましいのは　Ｒ７がメ
チル基を表わしモしてｎが３〜５の整数を表わし、従っ
て第３ヒドロキシアルキル基１１１ａが〔（ω−１）−
ヒドロキシ−（ω−１）−メチル〕−ハンチル、−ヘキ
シルまたは−へブチルを表わすもの、特にＲ５がメチル
またはエチルを表わすものである。

更に、特にｌｆｔ１ＪＪ４して然るべきは１式■におい
てＲ４が第５ヒドロキシアルキル基を表わし、モしてＲ
６が各々１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロ
キシアルキルまたはアルコキシアルキルを表わす化合物
、例えば７−ニトキシメチルー１−（５−ヒドロキシ−
５−メチルヘキシル）−３−メチルギサンチンなどであ
る。

本発明のもう一つの態様は、式■および川で示されるオ
キソアルキルキサンチン、または式Ｉおよび■で示され
るヒドロΦシアルキルキサンナンをそのままの形でなく
、式１１　■および瓜に定義された置換基な有する治療
活性キサンチン化合物を体内の生物学的変換によっての
み放出することができるプロドラッグの形で使用するこ
とよシ成る。この目的に適しているのは、例えばカルボ
ニル基が弐■ で示される構造要素によυ置き換えられているアセター
ル化オキソアルキルキサンチン、およびヒドロキシル基
に代えて式（■） Ｒ１１−ＣＯ−０−（Ｖ） で示される構造要素を有するＯ−アシル化ヒドロキシア
ルキルキサンチンなどである（前記式中　Ｒ９およびＲ
ＨＩはそれぞれ、４個までの炭素原子を有するアルキル
基を表わし、あるいは−緒になってエチレン、トリメチ
レンまたはテトラメチレン基を表わし、そしてＲ１１は
４個までの炭素原子を有するアルキル基または所望によ
シ置換されたフェニルまたはピリジルを表わす）。

本発明による組合せ生成物におけるＴＮＦ放出′ｌ！Ｉ
Ｊ質のキサンチン誘導体に対する重量比は広い範囲にわ
たることができる。約１：１００〜約１００＝１の重量
比が好ましく、約１：１０〜約１０＝１が特に好ましい
。

本発明による組合せ生成物は様々な方法で投与すること
ができる。例えばそれらは、静脈内に、筋肉内に、腹腔
内に、皮下にまたは経口的に投与することができる。

本発明による組合せ生成物は、　ＴＮＦ放出物質および
少くとも１種類のキサンチン誘導体を。

適切な場合には他の添加剤および／または助剤と共に、
適当な投与形態に変えることにより調製される。添加剤
または助剤は、ビヒクル、保存剤およびその他の慣用助
剤群に属する。経口投与剤形に使用できる助剤例はスタ
ーチ、例えばポテト、コーンまたは小麦スターチ、セル
ロースまたはその誘導体、特に微結晶セルロース、シリ
カ、各種糖例えばラクトース、炭酸マグネシウムおよび
／または燐酸カルシウム類である。

更に、経口投与剤形に、医薬の許容性（耐性）を向上す
る助剤、例えば粘液形成剤（ｍｕｃｉｌａｐｅ−ｆｏｒ
ｍｅｒ）および樹脂などを添加するのが有利である。許
容性を向上するために、医薬な腸溶カプセルの形で投与
することもできる。更に、投与剤形に、あるいは組合せ
生成物の成分に、放出遅延剤を、適切な場合には浸透性
膜、例えばセルロースまたはポリスチレン細胞またはイ
オン交換体の形で添加することも有利であシ得る。

前記キサンチン誘導体は、わずか数時間後には既に体か
ら出ていくが、それでもなお、　ＴＮＦ放出物質の望ま
しくない副作用を、後者が極めて長時間かけてやっと体
から排泄される場合であっても、抑えることができるが
、このことは驚くべきことである。すなわち例えば、ア
ンホテリシンＢは１２時間後もなお体内に検出できるの
に対し、キサンチン誘導体、例えばバンドキシフィリン
は、わずか５〜４時間後には体から排泄されてしまう。

それにもかかわらず、キサンチン誘導体のＴＮＩＦ阻害
作用は十分である。

キサンチン誘導体のＴＮＦ阻害作用は次の方法により、
実験的に検出された： アンホテリシンＢの場合、該物質の高毒性の副作用はＴ
ＮＰの放出によるものであることが示された。マウス血
清中のＴＮＦの放出は、マウスモノクローナル抗−ＴＮ
ＩＦを用いた特異的ＫＬ工８Ａ法によシ検出することが
できる。マウスに１００ｍｙ／駒以上の量のアンホテリ
シンＢを腹腔内投与すると死亡率は１００％であること
が分る。後掲の表にまとめられた実験結果は、アンホテ
リシンＢの毒作用はデキサメタシンによってさえも克服
し得ないことを示している。しかしながら、アンホテリ
シンＢをはントキシフイリ／と共に投与する場合にあっ
ては、１００または１５０”９／〜の７ンホテリシンＢ
の投与を受けたマウスは、１００９／’ｌのはントキシ
フイリンを投与すればすべて生存する。アンホテリシン
Ｂの用量が２００η／〜を超えて初めて１００ＷＩ９／
−ペントキシフィリンの投与では副作用を中和できなく
なる。

生成物を１回腹腔内投与した後の白マウスの死亡率（％
）（群の大きさ：マウス５匹） アンホテリシンＢ デキサメタシン ペントキシフィリン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出物質のほかにＴＮＦ阻
   害剤をも含有する医薬。 ２）ＴＮＦ阻害剤として少くとも、種類のキサンチン誘
   導体を含有する請求項１記載の医薬。 ３）ＴＮＦ阻害剤としてペントキシフイリンおよび／ま
   たはプロペントフィリンを含有する請求項２記載の医薬
   。 ４）ＴＮＦ阻害剤としてモノクローナル抗・ＴＮＦ抗体
   を含有する請求項１記載の医薬。５）キサンチン誘導体
   のＴＮＦ阻害のための使用。 ６）ペントキシフイリンおよび／またはプロペントフィ
   リンがキサンチン誘導体として用いられる請求項５記載
   の使用。