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JPH02117615A - Ｈｉｖプロテアーゼの阻害によるエイズの治療に有用なレニン阻害剤 - Google Patents

Ｈｉｖプロテアーゼの阻害によるエイズの治療に有用なレニン阻害剤

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Publication number
JPH02117615A
JPH02117615A JP1216193A JP21619389A JPH02117615A JP H02117615 A JPH02117615 A JP H02117615A JP 1216193 A JP1216193 A JP 1216193A JP 21619389 A JP21619389 A JP 21619389A JP H02117615 A JPH02117615 A JP H02117615A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
tables
formulas
aryl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1216193A
Other languages
English (en)
Inventor
Irving S Sigal
アーヴイング　エス．シガール
Joel R Huff
ジヨエル　アール．ハフ
Paul L Darke
ポール　エル．ダーク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH02117615A publication Critical patent/JPH02117615A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によってエン
コードされたプロテアーゼを■害しＨＩ　Ｖによる感染
の予防、ＨＩＶによる感染の治療及び結果として発症し
た後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に有用な化合
物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
またこの化合物を含む医薬組成物及び本化合物とエイズ
治療用の他の薬剤の使用方法に関する。
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウィ
ルスは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群、エ
イズ）及び中枢及び抹消神経系の変性を含む複合疾患の
病因である。このウィルスは以前にはＬＡＶ、ＨＴＬＶ
−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウィル
ス複製の共通の特徴はウィルステラセンブリ−及び機能
に必要とされる成熟ウィルスタンパク質を生成するウィ
ルスよりエンコードされたプロテアーゼによる前駆体ポ
リタンパク質の広範な後転写プロセッシング（ｐｏｓｔ
−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ
）である。このプロセッシングが中断されると正常な感
染性ウィルスの生産が妨げられると思われる。例えばク
ローフォード、Ｓｌ等、Ｊ、Ｖｉｒｏｌ　、、第５３巻
、８９９頁、１９８５年は先駆体構造タンパク質のプロ
セッシングを妨害するマウス白血病ウィルス中のプロテ
アーゼの遺伝子欠失変異が非感染性ウィルス粒子を生じ
ることを証明している。またプロセスされない構造タン
パク質はヒト患者から単離された非感染性ＨＩＶ菌株の
クローンに観察されている。これらの結果はＨＩＶプロ
テアーゼの阻害がエイズの治療又は１（ＩＶによる感染
の予防に実行可能な方法を示していることを示唆してい
る。
ＨＩＶのヌクレオチド配列は１つの読み取り枠にポル遺
伝子の存在を示している〔ラトナー、Ｌ。
等、ネイチュア、第３１３巻、２７７真（１９８５年）
〕。アミノ酸配列の相同はポル配列が逆転写酵素、エン
ドヌクレアーゼ及びＨｒ　Ｖプロテアーゼをエンコード
することを証明している〔トーＨ２等、ＥＭＢＯＪ、第
４巻、１２６７頁（１９８５年）、パワー、門、Ｄｌ等
、サイエンス、第２３１巻、１５６７頁（１９８６年）
、パール、Ｌ、Ｈ，等、ネイチュア、第３２９巻、３５
１頁（１９８７年）〕。
出願人は本発明の化合物がＨＩＶプロテアーゼの阻害剤
であることを実証する。
本発明の化合物は米国特許第４，６６１．４７３号、エ
バンス、Ｂ、Ｅ、等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５０巻
、４６１５頁（１９８５年）及びエバンス、Ｂ、Ｅ、等
＼“アステレオコントロールド　シンセシス　オブ　ヒ
ドロキシエチレン　ジペプチド　アイソスターズ”Ｐｒ
ｏｃ、Ａｍ、Ｐｅｐｔ、５ｙｒｕｐ、第９巻、７４３〜
６頁（１９８年）にレニン阻害剤として広く開示されて
いる。
出願人はレニン阻害剤がＨＩＶプロテアーゼの阻害剤で
あることを実証する。本発明の化合物はＨＴ　Ｖによる
感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、及びエイズ、Ａ
ＲＣ及び類似の病因疾患の治療に有用である。
弐Ｉの化合物は本明細書で定義される通り開示される。
これらの化合物は化合物、医薬的に許容できる塩、他の
抗ウィルス剤、イムノモジュレター、抗生物質又はワク
チンと併用したあるいは併用しない医薬組成物成分とし
ていずれもｉ−■ｒ　ｖプロテアーゼの阻害、ＨＴ　Ｖ
による感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療及びエイズ
の治療に有用である。またエイズの治療方法、ＨＩＶに
よる感染の予防方法及びＨＩＶによる感染の治療方法も
開示される。
略語 アミノ酸／残基 り一又はＬ−アラニン Ｄ−又はＬ−アルギニン β−シクロへキシルアラニン Ｄ−又はＬ−システィン グリシン Ｄ−又はＬ−グルタミン酸 り一又はＬ−ヒスチジン し−イソロイシン Ｄ−又はＬ−ロイシン Ｄ−又はＬ−リジン Ｄ−又はＬ−メチオニン し−ノルロイシン ｈｒ ｒｐ ｙｒ ａｌ Ｌ〜ジノルリン Ｄ−又はＬ−オルニチン Ｄ−又はＬ−フェニルアラニン Ｄ−又はＬ−プロリン サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ｄ−又はＬ−セリン スタチン、（３Ｓ、４Ｓ）　−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルへブ タン酸 り一又はＬ　−１−レオニン Ｄ−又はＬ−）リブトファン Ｄ−又はＬ−千ロシン Ｌ−バリン ｃ ＢＯＣ（Ｂｏｃ） ８０Ｍ ＣＢＺ　　（Ｃｂｚ） 医ｌ基 アセチル ｔ−ブチルオキシカルボニル ベンジルオキシメチル ペンジルオキシカルボニル（カルボ ベンジルオキシ） ＮＰ ｐｏｃ Ｍｅ Ｅｔ ２．４−ジニトロフェニル イソプロポキシカルボニル メチルエーテル（メトキシ） 直接アミノ酸残基の略語に続き、メ チルエステルを表わす場合を除く エトキシ、直接アミノ酸残基の略語 に続き、エチルエステルを表わす場 合を除く 圧称　　　　　　　活性化基 ＨＢＴ（ＨＯＢＴ）　　　ｌ−ヒドロキシヘンシトリア
ゾールＯＭｓ　　　　　水和物メタンスルホニルオキシ
ＤＣＣＩ（ＤＣＣ） ＰＰＡ ＭＰ （ＢＯＣ）　２０ ヰ査ニ ジシクロへキシルカルボジイミド ジフェニルホスホリルアジド 拭違 ４−アミノメチルピリジン ジーｔ−プチルジカーポネート ＤＥＡＤ ＴＥＡ ＴＥＡ ジエチルアゾジカルボキシレート トリエチルアミン トリフルオロ酢酸 カップリング試薬 ＢＯＰ試薬　ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチル−アミノ）ホスホニウム へキザフルオロ ホスフェート ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン
クロリド Ｎ、Ｎ’−ジスクシニミジル オキサレート ０Ｐ−Ｃ１ 産娠 ＾ｃＯＨ（ＨＯＡｃ） ＭＰ ＥｔＯ八ｃへ　（Ｅ） ｔ２０ 本発明は、Ｈ ■ 酢酸 ジメチルホルムアミド 酢酸エチル エーテル ■プロテアーゼの阻害、 ｌ ■ による感染の予防又は治療及び結果として発症した後天
性免疫不全症候群（エイズ）の治療に於ける式■の化合
物、その組合わせ又はその医薬的に許容できる塩の用途
に関する。式Ｉの化合物は次の通り定義される。
〔式中、 Ａは水素；又はＲ”、−Ｘ−Ｃ Ｒ”ｂ （Ｘは一〇−−３−−ＣＨ−−Ｎｌｌ−Ｃ１１−であり ＲＺ、及びＲ２，は同一か又は異なってよく、水素；Ｃ
３〜４−アルキル；アリール；Ｃ３〜７−シクロアルキ
ル；又はＣＩ−ｆｉ−アルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、Ｃ３〜４−アルコキシ及びハロからなる群
から独立して選択される５個までの基で置換されたＣ１
〜．−シクロアルキル又はアリールであるが、Ｘが０−
のときＲ２，又はＲ−の１個だけが存在する）である。
Ｂは存在しないか、グリシル；プロリル；サル（Ｒ’は
水素；　−ＣＯＮＨ，、−ＣＯＯＩＩ　；　Ｃ、〜４−
アルキル；ヒドロキシＣＩ〜４−アルキル；カルボキシ
で置換されたＣ４〜４−アルキル；アリール；Ｃ６〜４
−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ５〜４−アルコキシ及びハ
ロからなる群から選択される３個までの基で置換された
アリール；インドリル；イミダゾリル；アミノＣ７〜４
−アルキルである）である。
（ｍは１〜４であり Ｒ５は（１）水素： （２）　Ｃ＋〜４−アルキル； （３）カルボキシで置換されたＣ３〜．−アルキル； （４）アリール； （５１ＣＩ〜４−アルキル、ヒドロキシ、０１〜４−ア
ルコキシ及びハロからな る群から選択される３個までの基で 置換されたアリール； （６）インドリル；又は （７）イミダゾリル）である。
Ｇは　　　　Ｒ６ （ｑは１〜４であり、 Ｑは Ｒ４は水素；又はＣＨ−Ｒ９ ■ （Ｒ’は水素；Ｃ１〜４−アルキル；アリール；アリー
ルＣ３〜４−アルキル；Ｃ１〜４−アルキル、カルボキ
シ、ヒドロキシ、ＣＩ〜４−アルコキシ及びハロからな
る群から選択される３個までの基で置換された０１〜４
−アルキル又はアリール又はアリール Ｃ１〜４−アルキル；又はインドリルであり、 Ｒ９は水素；Ｃ８〜４−アルキル；ヒドロキシ；カルボ
キシ；又は０３〜．−シクロアルキルである）であり、 Ｒ６はＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜、−シクロアルキル
；アリール；又は０１〜．アルキル、ヒドロキシ、Ｃ，
−４−アルコキシ及びハロからなる群から選択される３
個までの基で置換されたＣ３〜７−シクロアルキル、又
はアリールであり、 （Ｘ’はヒドロキシ、アミへモノー又番まジーＣ＋−４
−アルキルアミノであり、Ｗ’４よ存在しないか、又は
−ＣＨｔ　　　； キルである）である）； （Ｒは水素、Ｃ１〜４−アルキル又はホルミルである）
である）である。
Ｊは存在しないか （１）　−Ｙ　−（ＣＩｌ□）Ｉｌ−Ｒ’（Ｙは−ＮＨ
−であり ｎはＯ〜５であり Ｒ７は水素；ヒドロキシｉｃｌ〜４−アルキル、Ｃ３〜
７−シクロアルキル：炭素環；アリール；Ｃ１−４−ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、
モノ−又はジーＣ１〜、−アルキルアミノ及びハロから
なる群から独立して選択される５個までの基で置換され
た炭素環又はアリール；アミノ、モノ−、ジー又はトリ
Ｃ８〜４−アルキルアミノ；複素環で置換されたアミノ
；グアニジル：複素環：Ｃ１〜、−アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ８〜４アルコキシ、ハロ、アミノ及びモノ− 又はジーＣ２〜４−アルキルアミノからなる群から独立
して選択される５個までの基で置換されたモノ−０１〜
４−フルキルアミノ１又は複素環である） 又は　（Ｃ）　Ｙ−Ｃ１ｌ−Ｒ” 誉 （Ｙは−Ｎ　Ｈ−であり； ｑは１〜５であり； ｑ′はＯ〜５であり： ＲＩＯは水素；ヒドロキシ；Ｎ（Ｒ’）ｚ（Ｒ’は同一
か又は異なってよく水素又はＣ４〜４−アルキルである
）；グアニジル；又はＮ（Ｒ’）３■＾○　（Ｒ’は上
記で定義した通りであり、ＡＯは対イオンである）であ
り、但しＲ１１１の少なくとも１個は水素ではなく、 ８口は０１〜４−アルキル；Ｃ３〜７−シクロアルキル
；アリール：ｃ＋−ｉ−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜
４−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジーＣ３〜４−ア
ルキルアミノ、アミノＣ１〜４−アルキル、モノジー又
はトリー〇、〜４−アルキルアミノ−０１〜４−アルキ
ル、カルボキシ、カルボキシエステル又はアミド、カル
ボキシＣ５〜４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜４−ア
ルキルエステル又はアミドからなる群から独立して選択
される３個までの基で置換されたアリール；カルボキシ
、エステル又はアミド；スルホ；複素環；又はヒドロキ
シ；Ｃ１〜４−アルコキシ、ハロ、アミノ及びモノ−又
はジーＣ＋−４アルキルアミノからなる群から独立して
選択される５個までの基で置換された複素環であり、 ＲＩ　２は水素；又はカルボキシ、エステル又はアミド
であり、 Ｒ”はカルボキシ、エステル又はアミド；スルホ；又は
アミノ−０１〜４−アルキル、モノ−ジー又はトリーＣ
３〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、カルボ
キシ、カルボキシエステル又はアミドからなる群から選
択される３個までの基で置換されたアリールであり、 Ｒ′４はカルボキシ、エステル又はアミドである）であ
る。
Ｌは存在しないか、ＯＲ″；ＮＨＲ“；又はＮ　（Ｒ“
）２（Ｒ”は同一か又は異なってより水素又はＣ５〜４
−アルキルである）である。〕 又はその医薬的に許容できる塩。
本発明のペプチドに於てＧ並びにＢ、Ｆ、、Ｇ及びＪ成
分に相接するアミノ酸は不斉中心を有することができラ
セミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー
として存在し、一般に全ての異性体が本発明に包含され
る。詳細にはＧ置換基の不斉炭素原子はＳあるいはＲ配
置を有する。
本発明の１実施態様に於て式ＩのＡはｔ−ブチルオキシ
カルボニル、エトキシカルボニル又はｔブチルアセチル
であり、Ｂは存在せず、Ｒ５はＣＩ〜４−アルキル又は
アリールであり、Ｒ’　はＣ１〜４−アルキル、ヒドロ
キシＣＩ〜４−アルキル又はアリールであり、Ｒ６は０
３〜７−シクロアルキル、アリール又はヒドロキシルア
リールであり、Ｑは Ｒ９は■（であり、Ｒ３は０１〜４−アルキル、アリー
ル又は置換子り−ルであり、Ｊは（１）又は（２）の通
り定義され、Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、アリール、ピ
リジル又はピリジルアミノであり、ＬはＮ　ＨＲ″であ
る。
本発明の別の実施態様に於て式■のＡはＬ−ブチルオキ
シカルボニルであり、Ｒ５はアリールであり、Ｒ１はア
リールであり、Ｒ６はＣ３〜７−シクロアルキル、了リ
ール又はヒドロキシアリールであり、Ｑは であり、Ｒ３はアリールである。
好ましい実施態様は化合物Ａ、Ｂ及びＣを包含する。
ルメチル） ヘキサノイル−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ アミド ６８Ｓ Ｃ１ 響 Ｃ，Ｉ（５ Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）Ｐｈｅ
　−Ｐｈｅ　　　５　（Ｓ）　　−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ又は５）−（フェニ
ルメチル）−ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミドＢ
。
Ｃ，ＦＩＳ Ｃ６１（Ｓ Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）Ｐｈｅ
　−Ｐｈｅ　−５（Ｓ）　　−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｓ又はＲ）＝（フエニＮ′
−アセチル−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−１１ｉｓ　−４（Ｓ
）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ノイル−Ｇｌｕ　−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−アミド他の好まし
い化合物には次を包含する。
Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｐｈ
ｅ　−Ｐｈｅ　−５（Ｓ）　−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）
ヘキサノイル−Ｎ−（フェニルメチル）Ｌｅｕ　−アミ
ド、 Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｐｈ
ｅ　−Ｐｈｅ　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘ
キサノイル−Ｌｅｕ−アミド、Ｎ’−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニル）−Ａｓｎ　−５（Ｓ）　　−ア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル〜２（Ｒ）
−（フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ
−アミド、Ａｓｎ　−５（Ｓ）　　−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ１−（フェニルメ
チル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド、 Ｎ’　　　（Ｌｌ−ジメチルエトキシカルボニル）−Ａ
ｓｐ　−５（Ｓ）　　−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ１−（フェニルメチル）ヘキサ
ノイル−Ｎ−（フェニルメチル）　−１ｉｅ−アミド、 ５（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
　−Ａｓｐ　）アミン−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）−Ｎ（シス−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　　−インダニル）ヘキ
サンアミド、 ５　（Ｓ）　　Ａｓｐ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル−Ｎ＝（
シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
ヘキサンアミド。
又はその医薬的に許容できる塩。
いかなる成分又は式■に於ても変化し得る部分（例えば
アリール、複素環、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’、　Ｒ２、Ｒ３，Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ）、　ＲＩＯ、Ｒ目　　　１１７１
２　　、ＲＩ４Ａθ、ｍ、ｑ等）が１回以上出て来る場
合、その各々の定義は出て来る度ごとにその定義は独立
している。かかる独立した定義はある場合には例えばＲ
Ｚ、及びＲ２ｂを強調しているが各々Ｒ２である。
置換基及び／又は可変部分の組合わせはかかるｔ■合わ
せが安定な化合物を生ずる場合のみ許される。
本明細書で使用される場合特に言及される場合を除いて
“アルキル“は指定数の炭素原子を有する分枝鎖及び直
鎖再飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味しく軸
はメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピル
であり、Ｂｕはブチルである）“アルコキシ”は酸素橋
により付加した指示数の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、“カルボキシ”は−ＣＯＯ）Ｉであり、“シク
ロアルキル”は飽和環基、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）
及ヒシクロヘプチルを包含することを意味する。“アリ
ールアルキル”は、指定数の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖アルキル基により付加された本明細書で定義され
るアリール基例えばベンジル、フェネチル、３．３−ジ
フェニルプロピル、３−インドリルメチル等を表わす。
本明細書で使用される“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブ
ロモ及びヨードを意味し、“対イオン”は小さな一価の
陰電荷イオン、例えば塩素、臭素、水素、酢酸、過塩素
酸、硝酸、安息香酸、マレイン酸、酒石酸、半酒石酸、
ベンゼンスルホン酸等を表わすために用いられる。
本明細書で使用される場合、特に言及される場合を除い
て“アリール”はフェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意味
し、これは任意によりＣ２〜６−アルキル、アミノ、モ
ノ−又はジーＣ１〜４−アルキルアミノ、アミノ−０１
〜４−アルキル、フェニル−ＣＩ〜４−アルキル、ヒド
ロキシ−〇１〜４−アルキル、ジーＣＩ〜４−アルキル
アミノ−Ｃ８〜４−アルキル、グアニジル、グアニジル
＝Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシル、ＣＩ〜４−アル
コキシ、ＣＰ、、ハロ、ＣＨＯ、、ＣＯＪ、　　ＣＯｚ
　　Ｃｌ＋！　−アルキル、ＣＯ，−Ｃ，〜４−アルコ
キシ、Ｃ０ｔＲ’　、ＮＲ’　Ｒ’（ＲＴ及びＲ′は式
Ｉで定義される）又はＮＣＲ’）３（Ｅ）Ａ（Ｅ）　　
（ＡＯは本明細書で定義される対イオンである）からな
る群から独立して選択される１〜３個の基で置換される
。“炭素環”はあらゆる安定な５〜７員環の炭素環又は
７〜１０員環の二環式炭素環を意味し、これはいずれも
飽和又は一部飽和であってよい。
特に言及される場合を除いて本明細書で使用される複素
環なる用語は、飽和あるいは不飽和の安定な５〜７員環
の単環又は二環式複素環又は安定な７〜１０員環の二環
式複素環を表わし、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群
から選択される１〜３個のへテロ原子からなり、窒素及
びイオウヘテロ原子は任意により酸化されてもよい。窒
素へテロ原子は任意により四基化されることができる。
上で定義したいかなる複素環もベンゼン環に縮合された
二環基をも包含する。完全に飽和された複素環置換基が
好ましくまた窒素がへテロ原子である置換基が好ましく
、窒素原子１個を含む置換基が特に好ましい。安定な構
造の生成をもたらす複素環はいかなるヘテロ原子又は炭
素原子に付加されてもよい。かかる複素環要素の具体例
はピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、２．−オ
キソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキ
サゾリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピ
リル、ピロリニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、
ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾ
リル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリ
ル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、イソオキサ
ゾリジニル、モルフオリニル、チアゾリル、チアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリ
ジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサシ
リル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルフ
オリニル、チアモルフオリニルスルホキシド及びチアモ
ルフオリニルスルホンを包含する。更に複素環部分はへ
テロ原子に付加された炭素原子がヒドロキシル、チオー
ル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＦ、　、Ｃ，〜４−アルコ
キシ、ハロ、アリール、アリール−Ｃ１〜４−アルキル
、アミノ、モノ−又はジーＣＩ〜４−アルキルアミノ、
アミノ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、アミノ−ＣＩ〜４
アルキル、ヒドロキシＣ１〜４−アルキル、ジーＣ１〜
４−アルキルアミノ−ＣＩ〜４−アルキル、グアニジル
、グアニジル−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃｌｌ０１ＣＯ□
）１、ＣＯ□Ｒ’　、ＮＲ’Ｒ’　（アリール及びＲ′
は式Ｉで定義した通りである）又はＮ（Ｒ’）３■ＡＯ
（Ｒ’は式Ｉで定義した通りでありＡＯは本明細書で定
義した対イオンである）からなる群から独立して選択さ
れる１〜４個の基によってヘテロ原子に直接置換されな
い方法で任意に置換されアリール−Ｃ１〜４−アルキル
が好ましくあるいはスピロ第四級Ｎ二環式を生成するこ
とができる。
式Ｉのペプチドの医薬的に許容できる塩（水−又は油−
溶性又は分散性生成物の形態で）は、これらのペプチド
の通常無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を包含し例え
ば無機又は有機酸又は塩基から生成される。かかる酸付
加塩の具体例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スル
ホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、グルコヘプタン酸塩、グリ七ロリン酸塩、重硫酸塩
、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ
フタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、バ
ム酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピ
オン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
及びウンデカン酸塩を包含する。
塩基の塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩例えばナト
リウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカル
シウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩例えばジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及
びアミノ酸との塩例えばアルギニン、リシン等を包含す
る。また塩基性窒素含有基を低級アルキルハロゲン化物
、例えば塩化、臭化、ヨウ化メチル、エチル、プロピル
、ブチル、硫酸ジアルキル例えば硫酸ジメチル、ジエチ
ル、ジブチル、シアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩
化、臭化、ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステ
アリル、アラルキルハロゲン化物例えば臭化ベンジル及
びフェネチル等の薬剤で四基化することができる。
式ＩのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はそれらの成分である
アミノ酸又はその類縁体からペプチド類縁体を製造する
周知の操作に従って製造することができる。
一般にＧ成分を生成すれば残りの合成を液相あるいは固
相ペプチド合成のカップリング方法によってアミド結合
生成の原理及び実施を続ける。１個以上の保護基の付加
及び除去もまた典型的な実施である。
本発明の他の実施態様に次の化合物を包含する。
、５／ ８゜ 八Ｃ ｈｅ １ｉｓ ｔａ ｌｕ ｈｅ Ｎｌ＋□ ９゜ １２゜ １３゜ Ｉ７゜ ２０゜ １８゜ 本発明の阻害剤のＧ成分に対する構造及び略語は以下を
包含する。
１９゜ ヒドロエチレンジペプチド等量体は例えばエバンス、Ｂ
、Ｅｏ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５０巻、４６１５
頁（１９８５年）又はケンフ、Ｄ、Ｊ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、第５１巻、３９２１頁（１９８６年）に従って
中間体ラクトンによって製造される。類似のペプチド結
合等量体例えば Ｃａｌ　　（ＣＨ（Ｏｆｌ）Ｃｔｌｚ）　　Ｖａｌに対
する合成経路は容易に利用できる。中間体ＢＯＣ−Ｃａ
ｌ　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＩｌｚ）　Ｖａｌ−ＯＨラクトン
は公表された欧州特許出願第１８４．５５０−　Ａ２号
にＰ、プールマイヤー等によって記載された方法を用い
て製造された中間体から得られる。同様の特性を有する
ペプチド結合等量体に対する他の経路は次に記載される
。
ａ、チェルケ等ペブチデス、ストラクチュア　アンド　
バンクジョン、プロシーデインゲス　オブ　ザ　エイス
　アメリカン　ペプチド　シンポジウム（編集Ｖ、Ｊ、
ルビー及びＤ　、　Ｈ、リンチ）５７９〜８２頁、ピア
ス　ケミカル社、ロックフォード、ＩＬ ｂ、Ｄ、Ｔ、パルス等、欧州特許出願第１７３．４８１
−　Ａ２号 ｃ、Ａ、Ｈ，フライ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５１
巻、４８２８４８３３頁（１９８６年） ｄ、ヒ、チェルケ等、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ８４０３，
０４４号 本発明の阻害剤の他のＧ成分の構造及び略語は次を包含
する。
３゜ ＡＣ）ＩＰ八 ＢＯＣ−＾ＣＨＯＡ　−ＯＥ　Ｌはボガー等、Ｊ、Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、第２８巻、１７７９〜１７９０年（１９
８５年）によって記載された方法により製造される。
４゜ ＢＯＣ−ＡＨＰＰＡ　−ＯＥ　ｔはリッチ等、Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、第２３巻、２７〜３３頁（１９８０年）
に記載される通り製造される。
６゜ スタチン（Ｓｔａ） ＢＯＣ−３ｔａ−ＯＥｔはリッチ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、第４３巻、３６２４頁（１９７８年）によって記
載された操作に従って製造される。
７゜ ＡｍＡＣＨＰ＾ ＢＯＣ−ＡｍＳ　ｔａ　（ＣＢＺ）　−ＯＨは次の図式
に示される通り製造され、ＢＯＣ−ＡｍＡＣＩＩＰＡ　
（ＣＢＺ）　−ＯＨはＢＯＣ−Ｓ　ｔａＯＥｔをＢＯＣ
−ＡＣＩＩＰ八−０Ｅｔに置き換えて図式に示される通
り製造される。
保護３−アミノ−３−デオキシ−（３Ｓ、４３）スタチ
ンの合成 ＣＤＣｌ３　　（ｎＢｕ）　４Ｎ　ＯＮｚ　Ｏ１当量、
４５℃、 ８時間 １００％除去 アミンを弱酸に抽出することにより分離する。
アミン官能基の保護は次の通りである。
塩基加水分解は式Ｉのペプチドの合成に組込まれる遊離
酸を生成するかあるいは他方この物質をジョンズ等、ベ
プチデス、ストラクチュア　アンドバンクジョン、プロ
シーディング　オブ　ザ　ナイス　アメリカン　ペプチ
ド　シンポジウム（編集Ｃ，Ｍ、デバー、ν、Ｊ、ルビ
ー及びに、Ｄ、コツプル）７５９〜６２頁、１９８５年
、ピアス　ケミカル社、ロックフォード、ＩＬ、；アロ
ウ　スミス等、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ
ｍｍｕｎ、　　７５５〜７頁（１９８６年）及びラダソ
ッ等、公表欧州特許出願第１６１．５８８号によって記
載される通り調製することができ、適当に保護された形
の２−置換スタチン成分Ｇ（例えば を製造する能率のよい方法は、公表欧州特許出願第１５
７，４０９号に記載される（他の適当な文献はり。
ペパー等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｔｒａｎｓ、第１
２巻９５６〜９５９頁（１９８４年）及びＨ，スティン
等Ｆｅｄ。
Ｐｒｏｃ、第４５巻、８６９頁、アブストラクト患４１
５１　　（１９８６年）を含む）。
本発明の化合物を生成するために使用されるアミドカッ
プリングは典型的にはジシクロへキシルカルボジイミド
又はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミドのような試薬を用いるカルボジイミド
法によって行なわれる・アミド又はペプチド結合を生成
する他の方法は酸塩化物、アジド、混合無水物又は活性
化エステルを経る合成経路を包含するが、これに限定さ
れない。典型的には、ペプチドフラグメントの存在する
又は存在しない液相アミドカップリングを行なうが、古
典的メリフィールド手法による固相合成を代わりに使用
することができる。
保３ｉ　７Ｊの選択は一部は個々のカンブリング条件に
よって一部は反応に含まれるアミノ酸及びペプチド成分
による。通常使用されるかかるアミノ保護基は、当業者
によく知られた例えばウレタン保護置換基例えばベンジ
ルオキシカルボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキ
シカルボベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｔ
−ブチルオキシカルボニル等を包含する。一部にはＢＯ
Ｃ保護基が比較的緩和な酸例えばトリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）又は酢酸エチル中塩化水素によって容易に除去さ
れるため、α−アミノ基を保護するためにｔ−ブチルオ
キシカルボニル（ＢＯＣ）を利用することが好ましい。
Ｔｈｒ及びＳｅｒのＯＨ基はＢｚｊ２　　（ベンジル）
基によって保護することができ、　　Ｌｙｓのε−アミ
ノ基はｒ　ｐｏｃ基又は２−クロロベンジルオキシカル
ボニル（２−１７−ＣＢＺ）基によって保護することが
できる。ＨＦ又は接触水素添加による処理は典型的には
Ｉ　ＰＯＣ又は２−　Ｃｆｆ１−ＣＢＺの除去に対して
使用される。
本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害及びヒト
免疫不全ウィルス（ＨＴ　Ｖ）による感染の予防又は治
療及び結果として発症するエイズのような病変症状の治
療に有用である。エイズの治療、ＨＩＶによる感染の予
防又はＨＩＶによる感染の治療はＨＩＶ感染の広範囲の
症状即ちエイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ＨＩＶ
に対する症候性及び無症候性両方の実際上又は潜在的感
染を含むものとして定義されるが、これに限定されない
。例えば、本発明の化合物はＨＩＶに例えば、輸血、偶
発的な注射針線側又は手術中患者の血液に触れたことに
よってさらされたと感じられた後にＨＩＶによる感染を
予防するのに有用である。
本発明では不斉中心を有する化合物はラセミ化合物ラセ
ミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在するこ
とができ、化合物の全異性体が本発明に包含される。
これらの目的に対して本発明の化合物は、通常無毒性の
医薬的に許容できる担体、佐剤及び賦形剤を含む単位投
与量処方で経口、非経口（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨
注射又は注入法を含む）、吸入噴霧又は直腸投与するこ
とができる。
従って本発明によれば更にＨＩＶｉ染及びエイズを治療
するための治療方法及び医薬組成物が提供される。この
治療方法は医薬担体及び本発明の化合物又はその医薬的
に許容できる塩の治療上の有効量を包含している医薬組
成物をかかる治療を必要としている患者に投与すること
を含む。
これらの医薬組成物は、経口投与可能な）懸濁液剤又は
錠剤、鼻噴霧、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性
又は油性懸濁液剤又は生薬の形態にあることができる。
懸濁液として経口投与される場合これらの組成物は医薬
処方の当業界でよく知られた手法に従って調製され、か
さを与えるために微品性セルロース、沈澱防止剤として
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤とし
てメチルセルロース及び当業界で公知の甘味剤／香味剤
を含有することができる。直接放出錠剤としてこれらの
組成物は微品性セルロース、リン酸二カルシウム、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース及び／
又は当業者に公知の他の賦形剤、結合剤、増星剤、崩壊
剤、希釈剤及び滑沢剤を含むことができる。
鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合これらの
組成物は医薬処方業界でよく知られた手法に従って調整
され、ヘンシルアルコール又は他の適当な防腐剤、生物
有効性を高める吸収促進剤、過フン化炭化水素及び／又
は当業界で公知の溶解剤又は分散剤を使用して食塩溶液
として調製することができる。
注射用液剤又は懸濁液剤は適当な無毒性の非経口的に許
容できる希釈剤又は溶剤、例えばマンニトール、１，３
−ブタンジオール、水、リンゲル液又は塩化ナトリウム
等張溶液又は適当な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤例
えば合成モノ−又はジグリセリド及びオレイン酸を含む
脂肪酸を含む滅菌無刺激不揮発油を用いて公知技術に従
って処方することができる。
生薬の形態で直腸投与される場合、これらの組成物は薬
剤を適当な無刺激賦形剤、例えばココアバター、合成グ
リセリドエステル又はポリエチレングリコールとン昆合
して調製することができ、これらは常温で固体であるが
、直腸内で液化及び／又は溶解して薬剤を放出する。
１日当り約０．０２〜５．０又は１０．０　ｇの投与量
レベルが上記で示した症状の治療又は予防に有用であり
、経口服用量は２〜５倍多い。具体的にはＨＩＶによる
感染は、体重１　ｋｇ当り化合物１０〜５０■を１日１
〜３回投与することによって有効に治療される。しかし
ながら個々のいかなる患者に対しても特定の服用量レベ
ル及び投薬の頻度は異なってよく、使用される特定化合
物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年
令、体重、−船釣な健康状態、性別、食餌、投与方法及
び時間、排泄速度、薬剤併用、個々の症状の重篤度及び
治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存することは理
解されるであろう。
また本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ−阻害化合物とエイ
ズの治療に有用な１種以上の薬剤との組合わせに関する
。
具体的には本発明の化合物は、表１に列挙される抗ウィ
ルス剤、イムノモジュレーター、抗生物質又はワクチン
又はこの別の誘導体形態と併用して投与することができ
る〔情報源マーケットレター、第５０巻、１９８７年、
２６〜２７頁、シネティック　エンジニアリング　ニュ
ース、１９８８年１月、第８巻、２３頁〕 表１１ 菖略語　ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、ＡＲＣ（
エイズ関連症候群）　、ＣＭＶ　（サイトメガロウィル
ス、日和見感染を起こしエイズ患者の失明又は死にいた
る）、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ライフ１／ス、以前はＬＡ
Ｖ、ＨＴＬＶ−ＬＩＴ又はＡＲＶとして知られていた）
、ＫＳ（カボジ肉ｎ重）、ＰＣＰ　（肺水腫、日和見感
染）、ＰＧＬ（逍存汎発性リンパ腺症） 柔剋各 鬼」１１升 適応症 Ｊ」七４ 袈遺朶煮 剋Ｔυ伺 ワ　イ　ル２ （Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ　　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）と併用 イムノモデュレーター 果剋各 裂ｊ１１升 適応症 Ｊ１ト４ 製１１１升 適応症 抗生物質 り、ワクチン 現在研究開発中の種々のエイズ又はＨＩＶワクチンのい
ずれもが本発明の化合物又はその塩又は誘導体と併用し
てエイズ及びＨＩ　Ｖによって引き起こされる類似の性
格を持つ疾病の治療又は予防に使用することができる。
本発明の化合物とエイズ抗ウィルス剤、イムノモデュレ
ーター、抗生物質又はワクチンとの併用の範囲は上記の
表に限定されないが、原則としてエイズの治療に有用な
医薬組成物との併用を包含することは理解されるであろ
う。
企戊 製造及び合成方法は一般に米国特許第４．６６Ｌ４７３
号、エバンス、Ｂ、Ｅ、等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第
５０巻、４６１５〜４６２５頁（１９８５年）及びエバ
ンス、Ｂ、Ｅ、等、′ア　ステレオ　コントロールドシ
ンセシス　オブ　ヒドロキシエチレン　ジペプチド　ア
イソスターズ、Ｐｒｏｃ　Ａｍ、　Ｐｅｐｔ、Ｓｙｍｐ
、第９巻、７４３〜６頁（１９８年）に従いこれら全て
を本明細書に引用する。
叉施炭土 工程Ａ　生成物として１　　　（１（Ｂｏｃ−７ミノ）
＝２−フェニルエチル〕オキシラン 工程Ｂ　生成物として５　　（１（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ
−２−フェニルエチルクー３−カルボエトキシジヒドロ
フラン−２（３Ｈ）−オン 工程Ｃ生成物として５　　（１（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−
２−フェニルエチル〕−３−カルボエトキシ（フェニル
メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン 工程Ｄ　生成物として５　　（１（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ
−２−フェニルエチル）−３−（フェニルメチル）ジヒ
ドロフラン−２（３Ｈ）−オン 工程Ｅ　生成物として５−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）４−
（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシラー６−
フェニル−２−（フェニルメチル）ヘキサン酸 工程Ｆ　生成物として５−（１−アミノ−２−フェニル
エチル）−３−（フェニルメチル）ジヒドロフラン−２
（３Ｈ）−オン塩１工程Ｇ　　Ｎ”−（５−（（Ｎα−
（む−Ｂｏｃ−アミノ）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
フヱニルアラニル〕アミノ〕−４−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２−（フェニルメチル）ヘキサノイル〕−Ｌ−
ロイシル−し一フェニルアラニンアミド。
工程Ａ〜Ｇはエバンス、　Ｂ、Ｅ、等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、第５０巻、４６１５〜４６２５頁（１９８５年
）に記載される操作に従って行なった。生成物すは化合
物Ａ及びＢに分離した。
Ａ。
Ｃ，ｌｌＳ Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）Ｐｈｅ
　−Ｐｈｅ　−５（Ｓ）　　−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ又は５）−（フェニルメ
チル）−ヘキサノイル−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミド。
Ｂ。
Ｃ、＋１　。
Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）Ｐｈｅ
　−Ｐｈｅ　−５（Ｓ）　　−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｓ又はＲ）−（フェニルメ
チル）−ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミドＨＩＶ
ｇａｇｐ５５基質は、グリセルアルデヒド−３−ホスフ
ェートデヒドロゲナーゼプロモーターの後に置かれた全
５５　ｋｄ　ｇａｇ読取り枠にコードされたＨＩＶ　Ｎ
Ｙ　５ｇａｇ遺伝子の１５４３ｂｐ遺伝子フラグメント
を用いてサツカロミセスセレビシェ（Ｓａｃｃｈａｒｏ
ｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞で組換えり、
Ｎ　Ａ方法によって発現させた。細胞抽出液を破壊緩衝
液（０，１Ｍ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７，５，１０ｍＭ　Ｅ
ｒ１ＴＡ　、　１０　ｍＭベンズアミジン、１８ｇ　／
　ｍｌペプスタチンＡ、０，１３ＴＩｔｌ／−アプロト
ニン、２ｍＭ　ＰＭＳＦ　　（フン化フェニルメチルス
ルホニル）　、０．１ｍＭＥ　　６４　Ｃトランス−エ
ポキシスクシニル−２−ロイシルアミド−（４−グアニ
ジノ）−ブタン））中、圧力誘発溶菌によって細胞を破
壊することにより生成して次に４℃で４５分間１４．０
００　ｘｇ遠心により膜と細胞残層を除去した。上清（
１６〜２０　ｏｘ　／　ｍｌタンパク賞）を−７０℃に
凍結した。解凍した物質を４°Ｃで３０分間１５．００
０ｇで遠心し、沈降物を５０＋ｎＨＭＥＳ　（２−（Ｎ
−モルフォリノ）−エタンスルホン酸）ｐＨ５，５及び
５％ＴＲＩＴＯＮ　Ｘ−１００の２つのオリジナル容量
に再浮遊させた。ｇａｇ　ｐ　５５を４℃で３０分間１
５，０００　ｘｇで沈降させｐ）１５．５　ＭＥＳ緩衝
液のオリジナル容量に再浮遊させてｇａｇ　ｐ５５浮遊
液を生成した。
組換え体プロテアーゼを製造するために充填ＢａｍＨＩ
切断の接合因子発現ベクターｐＪｃ１９７に連結したＨ
ＩＶウィルス（ＮＹ５分離物）のρＯ１遺伝子のＢａ１
ｌフラグメントに充填Ｎｊ２ａＩＶを遺伝子融合させる
組換えＤＮＡ方法によりサツカロミセスセレビシェ細胞
で発現させた（遺伝子第５４巻、１１３〜１２３頁（１
９８７年）。
Ａ６゜。＝２に増殖した酵母培養液５−から分離した細
胞を破壊緩衝液０．３　ｍｌ　（０，１Ｍ　ＩＩＥＰＥ
ｓ　（Ｎ２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−
エタンスルホン酸）ｐＨ７，５，１０ｍＭ　ＥＤＴＡ　
、　１０ｎ＋Ｍベンズアミジン、１０μｇ／−アプロト
ニン、１０ｐｇ／ｍｌのマクログロブリン及びＱ、１ｍ
ＭＥ−６４、ボーリンガーマンハイム）に浮遊させるこ
とによって組換え体プロテアーゼ含を酵母エキスを生成
した。細胞を同量のガラスピーズと３ＸＩ分間隔で旋回
させて破壊し次に抽出物を４°Ｃで５分間１０．０００
　ｘｇで遠心した。プロテアーゼ活性を検定するために
、酵母エキス５μｌを最終濃度の５０ｍＭ　　ＭＥＳ　
　（２，ＣＮ−モルフォリノクーエタンスルホン酸）ｐ
Ｈ５，５及び４０ｍＭ　　ＮａＣｌ１中ｇａｇｐ５５浮
遊液（１■タンパク質／−）４μｌを含む１５μβ浮遊
液に加えた。
ＤＭＳＯ（１μｌ）中種々の濃度の阻害剤をｇａｇｐ５
５浮遊液１５μｌに希釈した後プロテアーゼを含む酵母
エキス５μｌを加えた。反応を３７℃で１時間装置し、
ＳＤＳ充填緩衝液１０μｌで冷却した。反応試料を１６
％５ＤＳ−ＰＡＧゲルによる電気泳動次にニトロセルロ
ース膜による電気移動にかけて解析した。生成物をまず
ムリン抗ｐ２４及びｐ１７／１５モノクローナル抗体次
にＩＺＪ抗マウス抗血清（アマ−ジャム）でイムノブロ
ッティングし次いでオートラジオグラフィー処理によっ
て検出した。薬剤を存在させないｇａｇｐ５５のレベル
は１０倍減少しｇａｇｐｌ　７とｇａｇｐ２４に対応す
るバンドが見えた。１μＭの化合物Ｂでは試料はプロセ
スされないｇａｇ５５で無酵素制御及びｇａｇ１７及び
ｇａｇ２４バンド不在として現われた。
実施例３ 合成ウィルスプロテアーゼ阻害に対するアッセイ合成プ
ロテアーゼ〔ラトナー、Ｌ１等ネイチュア第３１３巻、
２７７頁（１９８５年）のｐｏβ読取り枠のアミノ酸残
凸及びメリフィールド同相合成により合成］とペプチド
基質（Ｖａ　ｌ　−５ｅｒ−Ｇ　１　ｎＡｓｎ−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−Ｔ　Ｉ２　ｅ−Ｖａ　Ｒ、反応が開始される
とき２■／　ｍｌ　）との反応の阻害研究は５０ｍＭ酢
酸ナトリウム、ｐｏｓ、ｓ中３０℃で１時間とした。Ｄ
ＭＳＯｌ、０μｌ中種々の濃度の阻害剤を検定溶液３６
μβに加え、合成プロテアーゼ４μＡ（１，６μｇ）を
添加して反応を開始した。反応物を１２％酢酸１６０μ
Ｐで冷却した。この反応の生成物をＨＰＬＣ（ＶＹＤＡ
Ｃワイドボア５ｃｍＣ−１８逆相、アセトニトリル勾配
、０．１％トリフルオロ酢酸）によって分離した。反応
物の阻害範囲は生成物のピークの高さから求めた。独立
して合成した生成物のＩＩＰＬｃは定量標準や生成物組
成の確認を与えた。化合物Ａ及びＢの試験は次の結果を
示した。
阻害％ 阻害濃度　　　　化合物Ｂ　　　　化合物Ａ１００ｕＭ
　　　　　１００　　　　　１０００、１　　　　　１
００　　　　　　２００．０１　　　　　６０　　　　
　　　００．００１　　　　２０　　　　　　　Ｎ、Ｄ
。
実施例４ β−カゼイン加水分解の阻害 ペプチド基質の代わりに基質として１４Ｃ−βカゼイン
を用いて実施例２の合成ウィルスプロテアーゼ反応の阻
害を行なった。β−カゼイン（シグマ）を４０１１１Ｍ
　ＫＰＯ４、ｐＨ７，０中４°Ｃで一晩透析した。基質
（０，３１■／−）４μｌを各４０μＥ反応に使用した
。プロテアーゼと４時間反応させた後１０％ウシ血清ア
ルブミン１０μｌと１０％トリクロロ酢酸５００μｌを
加え、試料を３０分氷上に置き、１０分間１５，０００
ｇで遠心した。上清から３００μｌのアリコートを取り
、ン夜体シンチレーション力りテール７ｍｌに希釈した
。ＴＣＡ可溶性カウント（酵素は添加されない）の典型
的なバックグラウンドレベルは２００であり、阻害剤試
料は１１０００ｃｐの正シグナルを示さない。結果は次
の通りである。
旦豊茜 阻害濃度　　　　茸３１勿」− １００μＭ　　　　　　　　　６０ ０、１　　　　　　　　　９７ ０．０１　　　　　　　　６７ ０、００　１　　　　　　　２０ 化合物Ａ Ｎ、Ｄ。
この研究はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）のＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩ　Ｂ分離物に持続的に感染させたＨ　９　Ｔ
リンパ球で行なった。各々１．０Ｘ１０’細胞を含む細
胞の個々の培養液を１０％透析胎仔ウシ血清を有するメ
チオニンのないＲＰ旧−１６４０培地で洗浄した。次い
で細胞を薬剤を含まないあるいは５０ｍｃＭ濃度の化合
物Ｂを含む培地０．５−に再浮遊させた。３７°Ｃで１
６時間温置した後、３５Ｓ−ｍｅｔ　１００ｍｃＣｉを
各培養液に加えた。更に３７℃で１５分間温直置た後、
細胞を追跡培地（２０倍過剰量の無標識ｍｅｔ及び１０
％胎仔ウシ血清を含むＲＰ旧−１６４０）で洗浄した。
追跡培地の存在下で８時間温室を続けた後細胞及び培地
上清を個々に回収した。細胞試料を洗浄剤含有緩衝液で
煮沸して破壊し、培地上清と共にヒト抗−ＨＩ　Ｖ血清
で免疫沈降させた。沈降したタンパク質を５ＯＳ−ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動により処理しオートラジオ
グラフィーで目で見えるようにした。
持続的に感染させた細胞を薬剤で処理するとｐ２４生成
物に対してｐ５５　　ｇａｇ先駆体並びに４９及び４１
ＫＤａの２つのプロセッシング中間体の蓄積を生じた。
これらのプロセッシング中間体及びｐ５５は培地上清か
ら免疫沈降によって判断されるように新しく出芽したウ
ィルス粒子に組込まれた。未処理対照培地は、細胞内及
び出芽ウィルス粒子内共に予期されたレベルのｐ２４を
示した。
実施例６ 細胞培養に拡散したＨ　Ｉ　Ｖに関する化合物Ｂの効果 ＭＴ−４Ｔ−リンパ球の培養をＨＩＶの１１　Ｔ　１．
！、１１］ＴＢ分離物に１細胞当り０．００１惑染ウィ
ルス単位の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。化合物
Ｂの約２５．　ＯｍｃＭを感染１時間前に培養液のいく
つかに加えた。細胞を３７℃で９６時間温置した。
同量の新鮮培地（１０％胎仔ウシ血清を含むＲＰＭＩ−
１６４０）を感染後４８時間で各培養に加えた。
この時新鮮薬剤を薬剤処理細胞に加えた。９６時間温置
した後、各培養液からの細胞を顕微鏡のスライドガラス
に吸収させた。細胞をメタノール／アセトン（５０１５
０）で−２０℃に於て１０分間固定した。次いで固着細
胞をヒト抗−ＨＴ　Ｖ血清を用いて免疫蛍光法によりＨ
Ｉ　Ｖ−特異タンパク質の存在を調べた。染色スライド
をエピフルオレスセイン顕微鏡で目で見えるようにした
。未処理の感染培養からの細胞は、細胞＞９０％で陽性
蛍光を示した。対照的に薬剤処理培養は２０％レベルの
蛍光細胞を含んでいた。
前述の詳細な説明は本発明の原理を教示し、実施例は具
体例のために与えられたものであるが、本発明の実施が
特許請求の範囲及びその等個物の範囲内になる場合、本
明細書に記載した操作及びプロトコールの通常の変動、
修正、変更、欠除又は付加のすべてを包含することは理
解されるであろう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、レニン阻害剤及び医薬的に許容できる担体を包含し
    ているエイズの治療又はＨＩＶによる感染の予防若しく
    は治療に使用する医薬組成物。 ２、置換基Ｇが ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｑは１〜４である。 Ｒ＾４は水素又は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾３は水素；Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル；アリール
    ；アリールＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４
    −アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４
    −アルコキシ及びハロからなる群から選択 される３個までの基で置換されたＣ＿１＿〜＿４−アル
    キル又はアリール又はアリールＣ＿１＿〜＿４−アルキ
    ル；又はインドリルである。 Ｒ＾９は水素；Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル；ヒドロキシ
    ；カルボキシ；又はＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキルで
    ある。）である。 Ｒ＾６はＣ＿３＿〜＿６−アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７−
    シクロアルキル；アリール；又はＣ＿１＿〜＿４−アル
    キル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及びハ
    ロからなる群から選択される３個までの基で 置換されたＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル又はアリー
    ルである。 Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ｛Ｘ′はヒドロキシ、アミノ、モノ−又は ジ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノであり、Ｗ′は存
    在しないか又は−ＣＨ＿２−； 又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾８は水素
    又はＣ＿１＿〜＿３−アルキルである）である｝； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼； （Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル又はホルミルで
    ある。）〕であるＨＩＶプロテアーゼ阻害に使用するレ
    ニン阻害剤又はその医薬的に許容できる塩。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ａは水素；又は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ−であ
    りＲ＾２＿ａ及びＲ＾２＿ｂは同一か又は異なってよく
    、そして水素；Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル；アリール；
    Ｃ＿３＿〜＿７−シクロアルキル；又はＣ＿１＿〜＿８
    −アルキルトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿４−アルコキシ及びハロからなる群から独立して選
    択される５個まで の基で置換されたＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル又は
    アリールであるが、Ｘが−Ｏ−のとき Ｒ＾２＿ａ又はＲ＾２＿ｂの１個だけが存在する）であ
    る。 Ｂは存在しないか、グリシル；プロリル；サルコシル；
    又は▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｒ＾１は水素；−ＣＯＨＮ＾２；−ＣＯＯＨ；Ｃ＿１
    ＿〜＿４−アルキル；ヒドロキシＣ＿１＿〜＿４−アル
    キル；カルボキシで置換されたＣ＿１＿〜＿４−アルキ
    ル；アリール；Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、ヒドロキシ
    、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及びハロからなる群から
    選択される３個までの基で置換されたアリール；インド
    リル；イミダゾリル；アミノＣ＿２＿〜＿４−アルキル
    である）である。 Ｅは存在しないか、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 （ｍは１〜４であり Ｒ＾５は（１）水素： （２）Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル； （３）カルボキシで置換されたＣ＿１＿〜＿４−アルキ
    ル； （４）アリール； （５）Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１
    ＿〜＿４−アルコキシ及びハロからなる群から選択され
    る３個までの基で置換されたアリール； （６）インドリル又は （７）イミダゾリル）である。 Ｇは▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は水素；又は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾３は水素；Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル；アリール
    ；アリールＣ＿１＿〜＿＿４−アルキル；Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ− Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及びハロからなる群から選
    択される３個までの基で置換 されたＣ＿１＿〜＿４−アルキル又はアリール又はアリ
    ールＣ＿１＿〜＿４−アルキル；又はインドリルであり
    、 Ｒ＾９は水素；Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル；ヒドロキシ
    ；カルボキシ；又はＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキルで
    ある）であり、 Ｒ−はＣ＿３＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７−シ
    クロアルキル；アリール；又はＣ＿１＿〜＿４−アルキ
    ル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ及びハロ
    からなる群から選択される３個までの基で置換されたＣ
    ＿３＿〜＿７−シクロアルキル又はアリールでありＱは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ′はヒドロキシ、アミノ、モノ−又は ジ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノであり、Ｗ′は存
    在しないか；又は−ＣＨ２−； 又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾ａは水素
    又はＣ＿１＿〜＿３−アルキルである）である｝ ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル又はホルミルで
    ある）｝である。 Ｊは存在しないか （１）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾７ （Ｙは−ＮＨ−であり ｎは０〜５であり Ｒ＾７は水素；ヒドロキシ；Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル
    ；Ｃ＿１＿〜＿６−シクロアルキル；炭素環；アリール
    ；Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜
    ＿４−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ＿１＿〜
    ＿４−アルキルアミノ及びハロからなる群から独立して
    選択される５個までの基で置換された炭素環又 はアリール；アミノ；モノ又はジ−又はトリ−Ｃ＿１＿
    〜＿４−アルキルアミノ；複素環で置換されたアミノ；
    グアニジル；複素環；Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、ヒド
    ロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ハロ、アミノ及
    びモノ−又はジ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノから
    なる群から独立して選択された５個までの基で置換され
    たモノアルキルアミノ又は複素環である） （２）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５及び
    Ｒ＾９は上で定義されている）又は （３）（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼；（ｂ
    ）▲数式、化学式、表等があります▼； 又は（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｙは−ＮＨ−であり ｑは１〜５であり ｑ〜は１〜５であり Ｒ＾１＾０は水素；ヒドロキシ；Ｎ（Ｒ′）＿２（Ｒ′
    は同一か又は異なってよく、そして水素又はＣ＿１＿〜
    ＿４−アルキルである）；グアニジル；又はＮ（Ｒ′）
    ＿３＾■Ａ＾■（Ｒ′は上で定義した通りであり、Ａ＾
    ■は対イオンである）であり、但しＲ＾１＾０の少なく
    とも１個は水素ではなく、 Ｒ＾１＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキル；Ｃ＿３＿〜＿
    ７−シクロアルキル；アリール；Ｃ＿１＿〜＿６−アル
    キル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、アミ
    ノ、モノ−又はジ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ、
    アミノＣ＿１＿〜＿４−アルキル、モノ−ジ−又はトリ
    −Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿４−
    アルキル、カルボキシ、カルボキシエステル又は アミド、カルボキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、カル
    ボキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルエステル又はアミド
    からなる群から独立して選択される３個までの基で置換
    されたアリール；カルボキシ、エステル又はアミド；ス
    ルホ；複素環；又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
    コキシ、ハロ、アミド及びモノ−又はジ−Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキルアミノからなる群から独立して選択される
    ５個までの基で置換された複素環であり、 Ｒ＾１＾２は水素；又はカルボキシ、エステル又はアミ
    ドであり、 Ｒ＾１＾３はカルボキシ、エステル又はアミド；スルホ
    ；又はアミノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、モノ−、ジ
    −又はトリ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ−Ｃ＿１
    ＿〜＿４−アルキル、カルボキシ、カルボキシエステル
    又は アミドからなる群から選択される３個までの基で置換さ
    れたアリールであり、 Ｒ＾１＾４はカルボキシ、エステル又はアミドである｝
    である。 Ｌは存在しないか、ＯＲ″；ＮＨＲ″；又はＮ（Ｒ″）
    ＿２（Ｒ″は同一か又は異なってよく水素又はＣ＿１＿
    〜＿４−アルキルである）である。〕 で表わされる化合物又はその医薬的に許容できる塩及び
    医薬的に許容できる担体を包含しているエイズの治療、
    ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療又は
    ＨＩＶプロテアーゼの阻害に使用する医薬組成物。 ４、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボ
    ニル又はｔ−ブチルアセチルであり、Ｂが存在せず、 Ｒ＾１がＣ＿１＿〜＿４−アルキル、ヒドロキシＣ＿１
    ＿〜＿４−アルキル又はアリールであり、 Ｒ＾５がＣ＿１＿〜＿４−アルキル又はアリールであり
    、Ｒ＾６がＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル、アリール
    又はヒドロキシアリールであり、 Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；又は▲数式、化学
    式、表等があります▼；であり、Ｊが（１）又は（２）
    の通り定義され Ｒ＾７がＣ＿１＿〜＿４−アルキル、アリール、ピリジ
    ル、ピリジルアミノであり、 Ｒ＾９がＨであり、 ＬがＮＨＲ″であり、 Ｒ＾３がＣ＿１＿〜＿４−アルキル、アリール又は置換
    アリールである 請求項３記載の医薬組成物。 ５、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ＾１が
    アリールであり、 Ｒ＾５がアリールであり、 Ｒ＾６がＣ＿３＿〜＿７−シクロアルキル、アリール又
    はヒドロキシアリールであり、 Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼； であり、 Ｒ＾３がアリールである請求項３記載の医薬組成物。 ６、化合物Ｎ′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
    ル）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ又はＳ）−（フェニ
    ルメチル）−ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド又
    はその医薬的に許容できる塩。 ７、化合物Ｎ′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
    ル）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｓ又はＲ）−（フェニ
    ルメチル）−ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド又
    はその医薬的に許容できる塩。 ８、化合物Ｎ′−アセチル−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
    ４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
    ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−アミド又はそ
    の医薬的に許容できる塩。 ９、化合物Ｎ′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
    ル）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチ
    ル）ヘキサノイル−Ｎ−（フェニルメチル）Ｌｅｕ−ア
    ミド、 Ｎ′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｐｈ
    ｅ−Ｐｈｅ−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
    −６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサ
    ノイル−Ｌｅｕ−アミド、Ｎ′−（１，１−ジメチルエ
    トキシカルボニル）−Ａｓｎ−５（Ｓ）−アミノ−４（
    Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニ
    ルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド、Ａ
    ｓｎ−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
    フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル
    −Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド、 Ｎ′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ａｓ
    ｐ−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
    ェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−
    Ｎ−フェニルメチル）−Ｉｌｅ−アミド、 ５（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
    −Ａｓｐ〕アミン−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
    ル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）−Ｎ−（シス−２（
    Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）ヘキサンア
    ミド、 ５（Ｓ）−Ａｓｐ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
    −フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル−Ｎ−（シス
    −２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）ヘキ
    サンアミド又はその医薬的に許容される塩。 １０、請求項２記載のレニン阻害剤及び医薬担体を包含
    しているエイズの治療、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩ
    Ｖによる感染の治療又はＨＩＶプロテアーゼの阻害に使
    用する医薬組成物。 １１、請求項６記載の化合物及び医薬担体を包含してい
    るエイズの治療、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによ
    る感染の治療又はＨＩＶプロテアーゼの阻害に使用する
    医薬組成物。 １２、請求項７記載の化合物及び医薬担体を包含してい
    るエイズの治療、ＨＩＶによる感染症の予防、ＨＩＶに
    よる感染の治療又はＨＩＶプロテアーゼの阻害に使用す
    る医薬組成物。 １３、請求項８記載の化合物及び医薬担体を包含してい
    るエイズの治療、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによ
    る感染の治療又はＨＩＶプロテアーゼの阻害に使用する
    医薬組成物。 １４、請求項９記載のいずれの化合物及び医薬担体を包
    含しているエイズの治療、ＨＩＶによる感染の予防、Ｈ
    ＩＶによる感染の治療又はＨＩＶプロテアーゼの阻害に
    使用する医薬組成物。 １５、表１の抗ウィルス剤、イムノモジュレーター、抗
    生物質又はワクチンのいずれかを併用した請求項１、３
    〜５、１０〜１４項記載の医薬組成物。 １６、請求項６、７又は８又は９記載の化合物の有効量
    を投与することを特徴とするエイズの治療方法。 １７、請求項１、３〜５、１０〜１４記載の医薬組成物
    の有効量を投与することを特徴とするエイズの治療方法
    。 １８、請求項２記載のレニン阻害剤の有効量を投与する
    ことを特徴とするエイズの治療方法。 １９、請求項１５記載の併用医薬組成物の有効量を投与
    することを特徴とするエイズの治療方法。 ２０、請求項６、７、８又は９記載の化合物の有効量を
    投与することを特徴とするＨＩＶによる感染の予防方法
    。 ２１、請求項１、３〜５、１０〜１４記載の医薬組成物
    の有効量を投与することを特徴とするＨＩＶによる感染
    の予防方法。 ２２、請求項２記載のレニン阻害剤の有効量を投与する
    ことを特徴とするＨＩＶによる感染の予防方法。 ２３、請求項１５記載の併用医薬組成物の有効量を投与
    することを特徴とするＨＩＶによる感染の予防方法。 ２４、請求項６、７、８又は９記載の化合物の有効量を
    投与することを特徴とするＨＩＶによる感染の治療方法
    。 ２５、請求項１、３〜５、１０〜１４記載の医薬組成物
    の有効量を投与することを特徴とするＨＩＶによる感染
    の治療方法。 ２６、請求項２記載のレニン阻害剤の有効量を投与する
    ことを特徴とするＨＩＶによる感染の治療方法。 ２７、請求項１５記載の併用医薬組成物の有効量を投与
    することを特徴とするＨＩＶによる感染の治療方法。 ２８、請求項６、７、８又は９記載の化合物の有効量を
    投与することを特徴とするＨＩＶプロテアーゼの阻害方
    法。 ２９、請求項１、３〜５、１０〜１４記載の医薬組成物
    の有効量を投与することを特徴とするＨＩＶプロテアー
    ゼの阻害方法。 ３０、請求項２記載のレニン阻害剤の有効量を投与する
    ことを特徴とするＨＩＶプロテアーゼの阻害方法。 ３１、請求項１５記載の併用医薬組成物の有効量を投与
    することを特徴とするＨＩＶプロテアーゼの阻害方法。
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