JPH0196133A - 脳循環改善剤 - Google Patents
脳循環改善剤Info
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- JPH0196133A JPH0196133A JP25198887A JP25198887A JPH0196133A JP H0196133 A JPH0196133 A JP H0196133A JP 25198887 A JP25198887 A JP 25198887A JP 25198887 A JP25198887 A JP 25198887A JP H0196133 A JPH0196133 A JP H0196133A
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- cerebral circulation
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- blood flow
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬の分野で有用な発明であり、さらに詳細に
は、２−カルバモイルオキシメチル−４−（２゜３−ジ
クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステ
ル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善剤
に関するものである。
は、２−カルバモイルオキシメチル−４−（２゜３−ジ
クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステ
ル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善剤
に関するものである。
従来の技術
２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルは、本出願人会社の研究者により初
めて合成された化合物であり、冠血管拡張作用及び血圧
降下作用を有することから心筋梗塞等の各種の心臓疾患
の治療剤及び降圧剤としての利用が期待されている［ジ
ャパニーズ・ジ゛ヤーナル・オブ・ファーマコロジイー
（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａ−ｃｏｌｏｇｙ）第４０巻、第３９９頁−第４０９
頁（１９８６年）及び特開昭５９−１５２３７３号公報
参照コ。
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルは、本出願人会社の研究者により初
めて合成された化合物であり、冠血管拡張作用及び血圧
降下作用を有することから心筋梗塞等の各種の心臓疾患
の治療剤及び降圧剤としての利用が期待されている［ジ
ャパニーズ・ジ゛ヤーナル・オブ・ファーマコロジイー
（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａ−ｃｏｌｏｇｙ）第４０巻、第３９９頁−第４０９
頁（１９８６年）及び特開昭５９−１５２３７３号公報
参照コ。
２参照用バモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルは（以下ＮＢ−８１８と略称する）
下記構造式で表される。
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルは（以下ＮＢ−８１８と略称する）
下記構造式で表される。
一方、１，４−ジヒドロピリジン誘導体のうちある種の
ものが脳循環改善剤として有用であることが知られてい
る［カルシウム・エントリー・プロツカーズ・アンド・
ティッシュ・プロテクション（Ｃａｌ−ｃｉｕｎ Ｅｎ
ｔｒｙ Ｂｌｏｃｋｅｒｓ ａｎｄ Ｔｉ５ｓｕｅ Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、ティー・ゴツトフロイント（Ｔ
、 Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ）編著、ラベン（Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ）社刊（１９８７年）、特開昭５０−１０９
３８４号公報及び特公昭５４−１３５７７６号公報参照
コ。
ものが脳循環改善剤として有用であることが知られてい
る［カルシウム・エントリー・プロツカーズ・アンド・
ティッシュ・プロテクション（Ｃａｌ−ｃｉｕｎ Ｅｎ
ｔｒｙ Ｂｌｏｃｋｅｒｓ ａｎｄ Ｔｉ５ｓｕｅ Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、ティー・ゴツトフロイント（Ｔ
、 Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ）編著、ラベン（Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ）社刊（１９８７年）、特開昭５０−１０９
３８４号公報及び特公昭５４−１３５７７６号公報参照
コ。
しかしながら、これら公知の化合物の器官選択性、作用
強度並びに作用の持続性は決して十分とは言えず、より
優れた脳循環改善剤の出現が待望されていた。
強度並びに作用の持続性は決して十分とは言えず、より
優れた脳循環改善剤の出現が待望されていた。
発明が解決しようとする間厘点
公知の脳循環改善剤の欠点である作用及び器官選択性の
不十分さ並びに薬効の持続性の無さを改善し、ひいては
副作用の少ない特異的な脳循環改善剤を提供せんとする
ものである。
不十分さ並びに薬効の持続性の無さを改善し、ひいては
副作用の少ない特異的な脳循環改善剤を提供せんとする
ものである。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、かねてよりピリジン環の２位にカルバモ
イルオキシメチル基を有する１、４−ジヒドロピリジン
誘導体について研究を重ねて来たが、今回これらの化合
物の薬理作用を仔細に検討した結果、ＮＢ−８１８が特
に脳に対する選択性に優れ、この種の公知化合物と比較
しても、−段と優れた脳循環改善作用を有することを見
い出して、本発明を完成した。
イルオキシメチル基を有する１、４−ジヒドロピリジン
誘導体について研究を重ねて来たが、今回これらの化合
物の薬理作用を仔細に検討した結果、ＮＢ−８１８が特
に脳に対する選択性に優れ、この種の公知化合物と比較
しても、−段と優れた脳循環改善作用を有することを見
い出して、本発明を完成した。
本発明は２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエ
ステル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改
善剤に関するものである。
−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエ
ステル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改
善剤に関するものである。
本発明に使用されるＮＢ−８１８は、公知化合物であり
１例えば特開昭５９−１５２３７３号公報に記載の方法
により製造することができる。
１例えば特開昭５９−１５２３７３号公報に記載の方法
により製造することができる。
本発明の脳循環改善剤はＮＢ−８１８単独又はＮＢ−８
ｉ８及び薬学的に許容される添加剤から構成される。
ｉ８及び薬学的に許容される添加剤から構成される。
薬学的に許容される添加剤としては、製剤分野に於いて
、通常に使用される添加剤を用いることができ、例えば
ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイ
クロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエ
ン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質
無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ア
ラビアゴム、プロピレングリコール又はポリアルキレン
ゲリコール等が挙げられる。
、通常に使用される添加剤を用いることができ、例えば
ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイ
クロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエ
ン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質
無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ア
ラビアゴム、プロピレングリコール又はポリアルキレン
ゲリコール等が挙げられる。
これら添加剤との混合物として製剤化される剤形には、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等
の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル剤若
しくは注射剤等の液体製剤があり、これら製剤は、製剤
分野に於ける通常の方法に従って調製することができる
。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又特に注
射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖溶液
に溶解させてもよく、さらに緩衝剤や保存剤を添加して
もよい。さらに本発明は、ＮＢ−８１８の医薬としての
価値を高めるために講じられる製剤学的工夫を施した各
種製剤をも包含する。その製剤の具体例としては、例え
ば速効性又は易吸収性にすぐれた固溶体（固体分散）製
剤又は薬効の長期維持及び副作用の低減等を図るための
徐放化製剤等が挙げられる。
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等
の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル剤若
しくは注射剤等の液体製剤があり、これら製剤は、製剤
分野に於ける通常の方法に従って調製することができる
。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又特に注
射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖溶液
に溶解させてもよく、さらに緩衝剤や保存剤を添加して
もよい。さらに本発明は、ＮＢ−８１８の医薬としての
価値を高めるために講じられる製剤学的工夫を施した各
種製剤をも包含する。その製剤の具体例としては、例え
ば速効性又は易吸収性にすぐれた固溶体（固体分散）製
剤又は薬効の長期維持及び副作用の低減等を図るための
徐放化製剤等が挙げられる。
これらの製剤は、ＮＢ−８１８を全薬剤の１．０ないし
１００重量％、好ましくは１．０ないし６０重量の割合
で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上
有効な他の化合物を含んでいてもよい。
１００重量％、好ましくは１．０ないし６０重量の割合
で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上
有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の薬剤を脳循環改善剤として使用する場合、その
投与法は経口及び、例えば静注又は皮下性等の非経口を
問わず可能である。その投与量及び投与回数は、疾患の
相違、症状の程度、患者の年齢、体重及び他の薬剤と併
用の場合にはその種類等により異なるが、一般に経口投
与の場合は、成人１日あたり０．Ｏ１〜１ｏｍｇ／ｋｇ
を１ないし数回に分け、また非経口投与の場合には、成
人１日あたり０．００１〜２ ｒｎｇ ／ ｋｇを１な
いし数回に分けて投与するのが好ましい。
投与法は経口及び、例えば静注又は皮下性等の非経口を
問わず可能である。その投与量及び投与回数は、疾患の
相違、症状の程度、患者の年齢、体重及び他の薬剤と併
用の場合にはその種類等により異なるが、一般に経口投
与の場合は、成人１日あたり０．Ｏ１〜１ｏｍｇ／ｋｇ
を１ないし数回に分け、また非経口投与の場合には、成
人１日あたり０．００１〜２ ｒｎｇ ／ ｋｇを１な
いし数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の脳循環改善剤の薬理作用は、後記薬理試験例に
示されるごとく脳循環器系に対して極めて選択的に作用
し、しかもその作用は長期にわたり持続する。また本発
明の脳循環改善剤のＮＢ−８１８の化学構造と類似の化
合物すなわち後記化合物Ａ、Ｂ、 Ｃ及びり、並びにニ
モジピン及びニカルジピンと比較すると、その作用強度
、その作用持続性及びその脳血管選択性のいずれの観点
からみても、本発明の脳循環改善剤であるＮＢ−８１８
が優れていることがわかる。また本発明の脳循環改善剤
は、通常の脳循環改善作用に加えて、いわゆる脳代謝賦
活作用及び脳保護作用等も合せ持つ。従って、−般に脳
不全、脳循環障害と総称される一連の疾患。
示されるごとく脳循環器系に対して極めて選択的に作用
し、しかもその作用は長期にわたり持続する。また本発
明の脳循環改善剤のＮＢ−８１８の化学構造と類似の化
合物すなわち後記化合物Ａ、Ｂ、 Ｃ及びり、並びにニ
モジピン及びニカルジピンと比較すると、その作用強度
、その作用持続性及びその脳血管選択性のいずれの観点
からみても、本発明の脳循環改善剤であるＮＢ−８１８
が優れていることがわかる。また本発明の脳循環改善剤
は、通常の脳循環改善作用に加えて、いわゆる脳代謝賦
活作用及び脳保護作用等も合せ持つ。従って、−般に脳
不全、脳循環障害と総称される一連の疾患。
例えば、脳動脈硬化症、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、外傷
性脳損傷、脳機能低下、記憶障害、痴呆及び頭痛等の治
療及び予防にも広く有用である。
性脳損傷、脳機能低下、記憶障害、痴呆及び頭痛等の治
療及び予防にも広く有用である。
さらに本発明の脳循環改善剤の毒性（ＬＤ、。）はきわ
めて低い（ＮＢ−８１８のラットにおけるＬＤ、、値は
経口投与で３ｇ／ｋｇ以上である）、このため、長期連
続投与が余儀なくされる上記疾患の治療及び予防には特
に有利であり、医薬としての価値が高い６以下に本発明
化合物の薬理試験例を示し、具体的にその有月性を明ら
かにする。
めて低い（ＮＢ−８１８のラットにおけるＬＤ、、値は
経口投与で３ｇ／ｋｇ以上である）、このため、長期連
続投与が余儀なくされる上記疾患の治療及び予防には特
に有利であり、医薬としての価値が高い６以下に本発明
化合物の薬理試験例を示し、具体的にその有月性を明ら
かにする。
薬理試験例１ 椎骨動脈の血流量増加作用体重１０μ前
後の雉又は雌のピーグル犬を用い、ベントパルビタール
ナトリウム３５ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）で麻酔後、同麻
酔深度をベントパルビタールナトリウム４〜６ ｍｇ／
ｋｇ／ ｈ ｒの持続注入により維持する。
後の雉又は雌のピーグル犬を用い、ベントパルビタール
ナトリウム３５ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）で麻酔後、同麻
酔深度をベントパルビタールナトリウム４〜６ ｍｇ／
ｋｇ／ ｈ ｒの持続注入により維持する。
また実験は人工呼吸下に血液ガスを至適条件に維持して
行う、薬剤を、ポリエチレングリコール３００及びエタ
ノール各１０％を含む０．９％生理食塩水に溶解し、そ
の溶液の所定量をピーグル大に静脈注射した。その後血
流量、血圧及び心拍数を測定する。
行う、薬剤を、ポリエチレングリコール３００及びエタ
ノール各１０％を含む０．９％生理食塩水に溶解し、そ
の溶液の所定量をピーグル大に静脈注射した。その後血
流量、血圧及び心拍数を測定する。
なお、血流量はピーグル犬の椎骨動脈及び大腿動脈に装
着した血流量測定プローブを介して電磁血流計にて、血
圧はピーグル犬の左大腿動脈に挿入したカニユーレを圧
トランスデユーサ−に接続して測定した。その結果を第
１表及び第２表に示す。
着した血流量測定プローブを介して電磁血流計にて、血
圧はピーグル犬の左大腿動脈に挿入したカニユーレを圧
トランスデユーサ−に接続して測定した。その結果を第
１表及び第２表に示す。
薬剤
化合物Ａ：
２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３，５−ジメチルエステル化
合物Ｂ： ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−メ
チルエステル化合物Ｃ： ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエステル−５−
メチルエステル 化合物Ｄ： ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−ブチルエステル−５−メ
チルエステル（以上の化合物Ａ、 Ｂ、 Ｃ及びＤはい
ずれも特開昭５９−１５２３７３号公報に記載されてい
る化合物である。）（以下余白） 第１表に示される様に、ＮＢ−８１８は、血圧及び心拍
数に与える影響が最も軽度な投与量において、選択的に
脳血流量の指漂たる椎骨血流量を増加させた６又その血
流量の増加率及び増加の持続時間において、対照群の薬
剤に比べ有意にすぐれていた。
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３，５−ジメチルエステル化
合物Ｂ： ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−メ
チルエステル化合物Ｃ： ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエステル−５−
メチルエステル 化合物Ｄ： ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−ブチルエステル−５−メ
チルエステル（以上の化合物Ａ、 Ｂ、 Ｃ及びＤはい
ずれも特開昭５９−１５２３７３号公報に記載されてい
る化合物である。）（以下余白） 第１表に示される様に、ＮＢ−８１８は、血圧及び心拍
数に与える影響が最も軽度な投与量において、選択的に
脳血流量の指漂たる椎骨血流量を増加させた６又その血
流量の増加率及び増加の持続時間において、対照群の薬
剤に比べ有意にすぐれていた。
薬理試験例２ ウサギにおける脳局所血流量増加作用
体重３ｋｇ前後の雄性ウサギをガラミン（２〜３ｍｇ／
ｋｇ、静注）により不動化後、人工呼吸下に脳定位固定
装置に固定した。ウサギの大脳皮質頭頂部、小脳中部及
び大腿筋に水素ガスクリアランス測定用白金電極を挿入
し、血流量を測定した。
ｋｇ、静注）により不動化後、人工呼吸下に脳定位固定
装置に固定した。ウサギの大脳皮質頭頂部、小脳中部及
び大腿筋に水素ガスクリアランス測定用白金電極を挿入
し、血流量を測定した。
なお、薬剤はポリエチレングリコール及びエタノール各
１０％を含む生理食塩水に溶解後、静脈投与した。その
結果を第３表に示した。
１０％を含む生理食塩水に溶解後、静脈投与した。その
結果を第３表に示した。
第３表から明らかな如く、ＮＢ−８１８は脳血流を支配
する椎骨動脈系（大脳皮質血流量を支配する動脈系）及
び肉類動脈系（小脳血流量を支配する動脈系）のいずれ
の支配下にある血流量をも増加させ、しかも効力及びそ
の持続性は市販の脳循環改善剤であるニカルジピン及び
ニモジピンよりも優れていた。またＮＢ−８１８は選択
的に脳動脈の血流量を増加させた。
する椎骨動脈系（大脳皮質血流量を支配する動脈系）及
び肉類動脈系（小脳血流量を支配する動脈系）のいずれ
の支配下にある血流量をも増加させ、しかも効力及びそ
の持続性は市販の脳循環改善剤であるニカルジピン及び
ニモジピンよりも優れていた。またＮＢ−８１８は選択
的に脳動脈の血流量を増加させた。
薬理試験例３サルの脳局所血流量増加作用体重５．０〜
１１ 、０ ｋｇの雄性アカゲザルを塩酸ケタミン（Ｉ
ｍｇ／ｋｇ、静注）及びベントパルビタールナトリウム
（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）により麻酔し、気管カ
ニユーレを挿入して人工呼吸を施した後、脳定位固定化
装置に固定化した。脳血流量は頭部を切開後、後頭葉に
孔をあけ、皮質部に刺入した水素ガスクリアランス用ニ
ードルタイプ電極を用いて測定した水素ガスのクリアラ
ンスカーブより算出した。
１１ 、０ ｋｇの雄性アカゲザルを塩酸ケタミン（Ｉ
ｍｇ／ｋｇ、静注）及びベントパルビタールナトリウム
（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）により麻酔し、気管カ
ニユーレを挿入して人工呼吸を施した後、脳定位固定化
装置に固定化した。脳血流量は頭部を切開後、後頭葉に
孔をあけ、皮質部に刺入した水素ガスクリアランス用ニ
ードルタイプ電極を用いて測定した水素ガスのクリアラ
ンスカーブより算出した。
なお、薬剤はポリエチレングリコール３００及びエタノ
ール各１０％を含有する生理食塩水に溶解し、静脈内投
与した。その結果を第４表に示した。
ール各１０％を含有する生理食塩水に溶解し、静脈内投
与した。その結果を第４表に示した。
第４表から明らかな如く、ＮＢ−８１８はサルの脳血流
量を顕著に増加させた。その効力及びその持続性はニカ
ルジピンよりも優れていた。
量を顕著に増加させた。その効力及びその持続性はニカ
ルジピンよりも優れていた。
薬理試験例４ 砂ネズミ脳虚血モデルに於ける延全効果
体重７０ｇ前後の雄性砂ネズミを塩酸ケタミン７０ｍｇ
／ｋｇ（腹腔内投与）により麻酔後、左右の総頚動脈を
露出させ、スコービルクリップにて２０分間閉塞した。
／ｋｇ（腹腔内投与）により麻酔後、左右の総頚動脈を
露出させ、スコービルクリップにて２０分間閉塞した。
その後クリップを除去して、血流を再開通させ１次いで
３０分後に、ポリエチレングリコール３００及びエタノ
ール各１０％を含有する生理食塩水に溶解した薬剤を腹
腔内投与した。延命効果は、薬剤投与後８時間又は２４
時間までの死亡例及び神経症状を観察して算定した。そ
の結果を第５表に示した。
３０分後に、ポリエチレングリコール３００及びエタノ
ール各１０％を含有する生理食塩水に溶解した薬剤を腹
腔内投与した。延命効果は、薬剤投与後８時間又は２４
時間までの死亡例及び神経症状を観察して算定した。そ
の結果を第５表に示した。
第５表から明らかな如く、ＮＢ−８１８は対照薬である
ニモジピン及びニカルジピンに十分な効果が認められな
い低用量に於いて、著明な延命効果を示した。
ニモジピン及びニカルジピンに十分な効果が認められな
い低用量に於いて、著明な延命効果を示した。
薬理試験例５実験的誘発健忘症に対する作用体重２００
ｇ前後の雄性ラットを用い、−試行性受動的回避反応を
指標として健忘改善作用を調べた。
ｇ前後の雄性ラットを用い、−試行性受動的回避反応を
指標として健忘改善作用を調べた。
即ち、明暗両家からなるオペランド箱の明室にラットを
入れ、暗室にラットが入ると同時に床面から電気刺激（
５ｍＡ、 １０秒）を与え、直ちにそのラットの頭部に
電撃ショック（３０ｍＡ、０．７５秒）（以下ＥＣＳと
略称する）を与えた。 ＥＣ５後２時間又は２４時間後
にラットを明室に入れ、明室から暗室へ入るまでの時間
（反応潜時）を潤定した。薬剤は０．５％メチルセルロ
ースに懸濁して、２４時間間隔で、経口的に３回投与し
、最終投与はＥＣ５１時間前に行った。その結果を第５
表に示した。
入れ、暗室にラットが入ると同時に床面から電気刺激（
５ｍＡ、 １０秒）を与え、直ちにそのラットの頭部に
電撃ショック（３０ｍＡ、０．７５秒）（以下ＥＣＳと
略称する）を与えた。 ＥＣ５後２時間又は２４時間後
にラットを明室に入れ、明室から暗室へ入るまでの時間
（反応潜時）を潤定した。薬剤は０．５％メチルセルロ
ースに懸濁して、２４時間間隔で、経口的に３回投与し
、最終投与はＥＣ５１時間前に行った。その結果を第５
表に示した。
別の実験では、薬剤をＥＣ５と同時に経口投与し、２時
間後の反応潜時及び２２時間後にＮＢ〜８１８再投与し
、２時間後の反応潜時も併せて検討した。その結果を第
６表に示す。
間後の反応潜時及び２２時間後にＮＢ〜８１８再投与し
、２時間後の反応潜時も併せて検討した。その結果を第
６表に示す。
（以下余白）
京）対照群との有意差 Ｐ＜０．０５
第６表及び第７表から明らかな如く、ＮＢ−８ｉ８はい
ずれの場合においても対照の無投与群に比べて反応潜時
を有意に延長した。またその反応潜時の延長はニモジピ
ンよりも優れていた。
ずれの場合においても対照の無投与群に比べて反応潜時
を有意に延長した。またその反応潜時の延長はニモジピ
ンよりも優れていた。
実施例
以下に本発明薬剤の製剤例を挙げ、本発明を具体的に説
明する。
明する。
実施例１
乳＄５！（ｔｏｏメツシュ＝ＤＫＶ社製）９６０ ｇを
遠心流動型コーチング装置（ＣＦ−３６０：フロイント
産業社製）に入れ、これにＮＢ−８１８１０ｇ及びヒド
ロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＩＩＭＰｃ
２９１０：信越化学社製）３０ ｇを完全に溶解した
エタノール−塩化メチレン溶液（１：１．Ｖ／Ｖ）１０
００ｍｌ常法ニ、ｋ ）Ｊ スフＬ／ −ｍｌ−チング
し、顆粒となす。このものを４０℃で４時間乾燥後、常
法により整粒し、顆粒剤となす。
遠心流動型コーチング装置（ＣＦ−３６０：フロイント
産業社製）に入れ、これにＮＢ−８１８１０ｇ及びヒド
ロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＩＩＭＰｃ
２９１０：信越化学社製）３０ ｇを完全に溶解した
エタノール−塩化メチレン溶液（１：１．Ｖ／Ｖ）１０
００ｍｌ常法ニ、ｋ ）Ｊ スフＬ／ −ｍｌ−チング
し、顆粒となす。このものを４０℃で４時間乾燥後、常
法により整粒し、顆粒剤となす。
実施例２
乳糖（ｔｏｏ メツシュ： ＤＭＶ社製）１５９０ ｇ
を遠心流動型コーチング装置（ＣＦ−３６０：フロイン
ト産業社製）に入れ、これにＮＢ−８１８１００ｇ及び
ヒドロキシブロビルメチルセｈ ロース２９１０（ＨＭ
ＰＣ２９１０：信越化学社製）３００ ｇを完全に溶解
したエタノール−塩化メチレン溶液（１：１．Ｖ／Ｖ）
５０００ｍＱｔ常法ニヨリス常法−コーチングし、顆粒
となす。このものを４０℃で４時間乾燥後、常法により
整粒し、ステアリン酸マグネシウムｌｏｇを加え混合し
た後、カプセルに充填し、カプセル剤となす。
を遠心流動型コーチング装置（ＣＦ−３６０：フロイン
ト産業社製）に入れ、これにＮＢ−８１８１００ｇ及び
ヒドロキシブロビルメチルセｈ ロース２９１０（ＨＭ
ＰＣ２９１０：信越化学社製）３００ ｇを完全に溶解
したエタノール−塩化メチレン溶液（１：１．Ｖ／Ｖ）
５０００ｍＱｔ常法ニヨリス常法−コーチングし、顆粒
となす。このものを４０℃で４時間乾燥後、常法により
整粒し、ステアリン酸マグネシウムｌｏｇを加え混合し
た後、カプセルに充填し、カプセル剤となす。
実施例３
ＮＢ−８１８１０ｇ、ポリビニルピロリドン３０ｇをエ
タノール２００ｍｆｉに溶解後減圧乾燥によりエタノー
ルを留云する。残渣を粉砕して粉末となし、これに乳糖
２０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシラム１９ｇ
及びステアリン酸マグネシウム１ｇを加え、常法により
打錠して、１錠中ＮＢ−８１８１０ｍｇを含む錠剤とな
す。
タノール２００ｍｆｉに溶解後減圧乾燥によりエタノー
ルを留云する。残渣を粉砕して粉末となし、これに乳糖
２０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシラム１９ｇ
及びステアリン酸マグネシウム１ｇを加え、常法により
打錠して、１錠中ＮＢ−８１８１０ｍｇを含む錠剤とな
す。
実施例４
実施例３で得た粉末をトウモロコシデンプン５０ｇ、乳
糖６０ｇ及びデンプンのりと混合して顆粒とする。これ
にステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて常法により打
錠し、１錠中ＮＢ−８１８１０ｍｇを含む舌下錠となす
。
糖６０ｇ及びデンプンのりと混合して顆粒とする。これ
にステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて常法により打
錠し、１錠中ＮＢ−８１８１０ｍｇを含む舌下錠となす
。
実施例５
加温溶融したマイクロブリスタリンワックス５０ｇ及び
パラフィン１００ｇからなる混液に白色ワセリン４０ｇ
を加え練合したものをライカイ機に移す。
パラフィン１００ｇからなる混液に白色ワセリン４０ｇ
を加え練合したものをライカイ機に移す。
別にＮＢ−８１８１０ｇのミリスチン酸イソプロピル溶
液を調製し、攪拌下徐々に添加、練合して軟膏となす。
液を調製し、攪拌下徐々に添加、練合して軟膏となす。
実施例６
ＮＢ−８１８を９０％エタノール１５０区に溶解し、こ
れをプロピレングリコール１５０ｍＱ、クエン酸三ナト
リウム２ｇ及びクエン酸０．３ｇを含む注射用蒸留水に
加えて、全１６００Ｔｌｔｔの注射剤となす。
れをプロピレングリコール１５０ｍＱ、クエン酸三ナト
リウム２ｇ及びクエン酸０．３ｇを含む注射用蒸留水に
加えて、全１６００Ｔｌｔｔの注射剤となす。
実施例７
ＮＢ−８１８１０ｍｇ、ポリビニルピロリドン２５ｍｇ
、ポリエチレングリコール４００５ｇ、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム２ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム
２５ｍｇ、デンプンと無水リン酸カルシウム（８：２）
の混合物１３７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍ
ｇの割合からなる各種成分を混和し、常法に従って圧縮
成型して］錠２００ｍｇ中ＮＢ−８１８５ｍｇを含む錠
剤となす。
、ポリエチレングリコール４００５ｇ、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム２ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム
２５ｍｇ、デンプンと無水リン酸カルシウム（８：２）
の混合物１３７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍ
ｇの割合からなる各種成分を混和し、常法に従って圧縮
成型して］錠２００ｍｇ中ＮＢ−８１８５ｍｇを含む錠
剤となす。
発明の効果
本発明に従う該化合物の有効な脳？ｒｉ環改善作用は顕
著な脳血管選択性を有し、加えて他に例を見ない長時間
の作用持続性を有するものである。例えば、該化合物を
前述の特開昭５９−１５２３７３号公報記載のＸＩＢ化
合物及び市販のニカルジピン及びニモジピン等の脳循環
改善薬と比較した結果は、これら対照薬に比べて低用量
、それも末梢（大腿動脈）血流及び血圧に殆ど影響を及
ぼさない投与量で明確に脳血管の血流量を増加させる。
著な脳血管選択性を有し、加えて他に例を見ない長時間
の作用持続性を有するものである。例えば、該化合物を
前述の特開昭５９−１５２３７３号公報記載のＸＩＢ化
合物及び市販のニカルジピン及びニモジピン等の脳循環
改善薬と比較した結果は、これら対照薬に比べて低用量
、それも末梢（大腿動脈）血流及び血圧に殆ど影響を及
ぼさない投与量で明確に脳血管の血流量を増加させる。
またその作用持続時間は、該対照薬のそれと比べて有意
に優れている。さらに、本発明に従う該化合物の脳循環
改善作用は１例えば実験的に発生させた脳虚血モデル及
び健忘症モデルにおいて、既存薬を凌ぐ明確な予防及び
治療作用を示すことから脳保護作用及び脳機能・代謝の
賦活作用をも兼ね備えている。
に優れている。さらに、本発明に従う該化合物の脳循環
改善作用は１例えば実験的に発生させた脳虚血モデル及
び健忘症モデルにおいて、既存薬を凌ぐ明確な予防及び
治療作用を示すことから脳保護作用及び脳機能・代謝の
賦活作用をも兼ね備えている。
従って、本発明の脳循環改善剤は、通常の脳血管障害性
の血流不全及びそれに伴う低酸素症、追撃もしくは強制
的睡眠欠乏症、さらにはそれらにより生ずる学習並びに
記憶の障害、老人性痴呆もしくは健忘症等の予防及び治
療剤として有用である。
の血流不全及びそれに伴う低酸素症、追撃もしくは強制
的睡眠欠乏症、さらにはそれらにより生ずる学習並びに
記憶の障害、老人性痴呆もしくは健忘症等の予防及び治
療剤として有用である。
特許出願人 萬有製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエス
テル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善
剤。 （２）服用単位形態にあることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載の脳循環改善剤。（３）服用単位形態と
して粉末、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセ
ル剤又はアンプル剤の形態にあることを特徴とする特許
請求の範囲第２項記載の脳循環改善剤。 （４）薬剤学的に易吸性製剤として製剤されることを特
徴とする特許請求の範囲第２項記載の脳循環改善剤。 （５）易吸収性製剤が固体分散製剤であることを特徴と
する特許請求の範囲第４項記載の脳循環改善剤。 （６）固体分散製剤がポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの固
溶体からなることを特徴とする特許請求の範囲第５項記
載の脳循環改善剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62251988A JP2636265B2 (ja) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | 脳循環改善剤 |
| EP19880116496 EP0311053A3 (en) | 1987-10-06 | 1988-10-05 | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of nb-818, processes for its production and its use |
| US08/282,657 US5444077A (en) | 1987-10-06 | 1994-07-29 | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of NB-818, processes for its use |
| US08/409,669 US5494923A (en) | 1987-01-06 | 1995-03-24 | Method of ameliorating cerebral circulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62251988A JP2636265B2 (ja) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | 脳循環改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0196133A true JPH0196133A (ja) | 1989-04-14 |
| JP2636265B2 JP2636265B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=17230985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62251988A Expired - Lifetime JP2636265B2 (ja) | 1987-01-06 | 1987-10-06 | 脳循環改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2636265B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08510219A (ja) * | 1993-05-18 | 1996-10-29 | ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト | 固溶体の形の調剤 |
-
1987
- 1987-10-06 JP JP62251988A patent/JP2636265B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ACTA PHARMACOL ET TOXICAL V57 SUPPL 11=1985 * |
| CLINICAL PHARMACY=1987 * |
| JAPAN J PHARMACOL=1986 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08510219A (ja) * | 1993-05-18 | 1996-10-29 | ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト | 固溶体の形の調剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2636265B2 (ja) | 1997-07-30 |
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