JPH01503069A - 新規な医薬化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な医薬化合物 発明の分野 本発明は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウィルスによる感 染、Ｂ型肝炎ウィルス感染およびレトロウィルス感染の治療的および予防的抑制 および処置に対する化合物およびその生理学的に許容し得る塩の使用ならびに動 物およびヒトにおけるこのような抑制および処置方法に関するものである。

発明の背景 最近の７０年代において、後に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と称されてい る新らしい病気が報告された。現在、以前にヒ）Ｔ−細胞リンパ球好性つィルス ■型（ＨＴＬＶ　−Ｉ）またはリンノ七腺症関連ウィルス（ＬＡＶ）として知ら れていたａｒｖ　（ヒト免疫不全ウィルス）と称されるレトロウィルスが、ＡＩ ＤＳの病因において本質的な役割を果すということは一般に認められている。

ＡＩＤＳは、ＨＩＶ感染の一つの標的であるリッツξ球−Ｔ−へル１２−細胞の 部分集合の低数による顕著な免疫不全によって特徴づけられる。ＡＩＤＳ患者の 顕著な免疫不全は。

これらの患者をして、細菌、かび、原生動物またはウィルス病因における種々な 日和見感染に対して感受性にする。ウィルス日和見感染の病因は、しばしば、ヘ ルはスイルス（ＶＺＶ）、ＦＢウィルス（Ｆ、ＢＶ）および特Ｃ：サイトメガロ ウイルス（ＣＭＩ／）に見出される。ヒトに影響を与える他のレトロウィルスは 、ＨＴＬＶ−１および■でありそして動物に影響を与えるレトロウィルスの例は 、猫の白血病ウィルスおよび馬感染貧血ウィルスである。

Ｂ型肝炎ウィルス感染は、かなりな数のヒトの急性肝炎、慢性肝炎、激症の肝炎 のような重大な病気を起す。

世界中には慢性Ｂ型肝炎感染にかかった２億人の患者がいることが算定される。

かなりな数の慢性病例が、肝臓硬変症および肝臓棟瘍に進行する。ある場合にお いては、肝炎感染は、また、激症のＢ型肝炎におけるように約９０チの死亡率を もって急速且つはげしい進行をとる。現在においては、Ｂ型肝炎感染に対する既 知の有効な治療法多数のヌクレオシド同族体は、それぞれ、抗代謝活性を示す。

これらのヌクレオシドは、天然に存在するヌクレオシドの代りに使用することに よってまたは天然に存在するヌクレオシドと競うことによってそのようになる。

最近、細胞培養においてＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ−関連コンプレックス（ＡＲり の病因であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＴＬＶ−ｍ、ＬＡＶとも称されるＨＩＶ 　）の増殖を阻害する若干のヌクレオシド同族体が文献に記載されている。この ような化合物は、例えば、アジドチミジン、ジデオキシシチジンおよびジデオキ シアデノシンである。これらのおよび他の文献に記載されているＨＩＶ−抗代謝 ヌクレオシド同族体は、天然に存在するヌクレオシドと同じヌクレオシド塩基と グリコシド部分との間の幾何学的関係を有している。即ち、これらの化合物は、 β−アノマーである。

驚くべきことには、対立する幾何学的配置を有する若干のヌクレオシドおよびヌ クレオシド同族体ミーアノマーは、細胞分裂の阻害剤ではないが、ＨＩＶ増殖の 強力な阻害剤である。抗ＥＩＶ活性度は、ヌクレオシド塩基部分、グリコシド部 分または両者の部分において変形されたこのような幾何学的異性体により示され る。これらの化合物の構造は、本発明において開示される。

従来技術 以下の式■の化合物は、既知である。

の化合物。

上記式において、Ｒ５はＯＨでありモしてＲ１は以下の通りである。

Ｒ１はヨおよびＣＨ３である：　Ｔ、　ＮｉｓｈＮ１５ｈｉ　、　Ｂ、　５ｈｉ ｎｉｚｕ　。

１、　Ｉｖｒａｉ　、　Ｃ！ｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、（Ｔｏｋｙｏ ）１２　（１９６４）、１４７１Ｒ１はＣ２Ｈ５である：　Ｍ、Ｓｗｉｅｒｋｏ ｗｓｋｉ　、　Ｄ、　Ｓｈｕｇａｒ　、　Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　１２　（１９６９）、５３３Ｒ１はｎ−Ｃ３Ｈ７である：　Ａ、　 ５ｚａｂｏｌｅｓ　、　Ｊ、　Ｓａｇｉ　％Ｌ、　６ｔｖ５ｓＪ、　Ｃａｒｂｏ ｈｙｄｒａｔｅｓ　ＩＩＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　、　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ 　２（１９７５）％１９７〜２１１ Ｒ１は１−ｃ５ａ７である：　Ｍ、　Ｃｒａｍｉｎｓｋｉ　、　Ａ、　Ｚｇｉｔ −ＷｒｏｂｌｅＷｓｋａＰｏｌｉｓｈ　Ｊ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５４　（１ ９８０χ１ｏ８５Ｒ１はＯＣＨである：　Ｐ、Ｊ、　Ｂａｒｒ、　Ａ、Ｓ、　Ｊ ｏｎｅｓ、Ｐ、　Ｓｅｒａｉｎｏｗｓｋｉ、ＲｌＷａｌｋｅｒ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ 、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　（１９７８χ１２６３〜およびＲ５はＮ３で ありそしてＲ１はＯＨ３である：Ｍ、　Ｉｍｅｚａｗａ、Ｆ、　Ｅｃｋｓｔｅｉ ｎ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ！ｈｅｍ、　４５　（１９７８）、３０４４〜３０４８ ゜の化合物。

Ｒ１は唾佃である：　Ｐ、Ｊ　、　Ｂａｒｒ、　Ａ、Ｓ、　Ｊｏｎｅｓ、　Ｐ、 　Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋｉ、Ｒ，Ｗａｌｋｅｒ　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ ｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　（１９７８）、１２６３〜Ｒ１はＨである：　Ｊ、Ｊ 、　ＦＯＸ　、　Ｎ、Ｃ！、Ｙｕｎｇ　、　Ｌ　ＷｅｍｐｅｎおよびＭ、Ｈｏｆ ｆｅｒ　、　、Ｔ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　ＳＯｃ、、　Ｖｏｌ、８５　（１９ ６１χ４０６６〜４０７０゜ 群１および２は、何れも、トランス−配置の３′−基および４′−ヒドロキシメ チル基を有する化合物のみに関する。

本発明の開示 本発明によって、式 の化合物およびその治療的に許容し得る塩は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ） の増殖を阻害するということが判った。

上記式において、基Ａ、　Ｘ％Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は次の通り定義される。

Ｒ１：Ｈ，１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、Ｒ２：ＨまたはＲ２はＲ５ と一緒になって炭素−炭素結合を構成する Ｒ５：　Ｈ％Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　Ｉ、Ｎ５、Ｉ：ｉＮ、　−ｃ＝ｃＨ，ＯＨ， ○ｃＨ５、ＣＨ２０ＨまたはＲ５はＲ２と一緒になって炭素−炭素結合を構成す る。

式Ｉの化合物は、唾乳動物およびヒトのＨＩＶウィルス感染の抑制および処置に おける治療剤および（または）予防剤として有用である。

より一般的な見地においては、式Ｉの化合物は、唾乳スによって起された感染の 抑制および処置における治療剤および（または）予防剤として有用である。

ＨＩＶを包含するすべてのレトロウィルスは、その複製の自然サイクルにおいて 逆転写酵素を必要とする。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、部分的に単一鎖である特有の環状二重鎖ＤＮＡ ゲノムを有するＤＮＡウィルスである。

それは、ウィルス複製に対して必要な特殊なりＮＡ　４　リメラーゼを含有する 。このＤＮＡポリメラーゼは、また、ＲＮＡ中間体を径てＨＢＶ　ＤＮＡを複製 する間逆転写醪素として作用する。

式Ｉの化合物は、ＨＩＶを包含するレトロウィルスの逆転写酵素の活性ならびに Ｂ型肝炎ウィルスのＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する。

本発明は、次のいくつかの見地を有している。

１　式ｌに包含される新規な化合物。

２、活性成分として式ｌの化合物を含有する薬学的組成物。

３、　治療に使用するための式Ｉの化合物。

４、）ＨＶを包含するレトロウィルスによりまたはＢ型肝炎ウィルスにより起さ れる感染の治療的および（または）予防的処置用の医薬の製造に使用するための 式■の化合物。

５、　このような処置を必要とする宿主に式■の化合物の有効量を投与すること によってＨＩＶを包含するレトロウィルスまたはＢ型肝炎ウィルスによって起さ れる嘩乳動物およびヒトにおける感染を治療的および（または）予防的に処置す る方法。

ヒトにおけるＨＩＶウィルス感染を攻撃することは本発明の好適な見地である。

基Ｒ１に対する１〜３個の炭素原子を含有するアルキル”なる表現は、ＣＨ３， ０２Ｈ５、ｃＨ２ｃＨ２ｃ狗、０Ｈ（ＯＨ５）２およびシクロプロピルを意味す る。

式ＩにおけるＲ３がＦ、　Ｏ１！、Ｂｒ％Ｔ、　Ｎ３、ＯＮ、　Ｃ＝Ｃ！Ｈ１Ｏ Ｈ，０ＣＨ５またはＣＩ（２０Ｈである場合は、それは４−位のヒドロキシメチ ル官能に対してシス−配置またはトランス配置を有している。

式■の好適な化合物は次のような基の定義を有するも（ｃ）　３’−位における Ｒ５および４′−位におけるヒドロキシメチル基はトランス−配置を有する。

（ＣＩ）　Ｒ１はＯＨ５またはＣ２Ｈ５である。

（ｅ）　ＸはＯまたはＯＨ２である。

（つ　Ｘは０である。

（ｇ）Ｒ２はＨである。

（→　Ｒ２はＲ５と一緒になって炭素−炭素結合を構成する。

（ｉ）　Ｒ５はＨ，Ｆ％Ｎ３、○Ｈ，ＱＣＨ３または０Ｈ２０Ｈであるかまたは Ｒ２と一緒になって炭素−炭素結合を構成する。

（ｊ）　Ｒ５はＨ，ＦまたはＮ５である。

（助　前述した（ａ）、（Ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の組み合わせ。

（１）　前述した（ａ）、（Ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ωおよび（ｉ）の組み合 わせ。

（→　前述した（ａ）、（→、（勾、（０、（βおよび（ｊ）の組み合わせ。

（→　前述した（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、Ｃｅ）および（ｈ）の組み合わせ。

（０）　前述した（ｂ）、（Ｃ）、（、ｉ）および（ｅ）の組み合わせ。

ω）前述した（ｂ）、（ｅ）、（→、（ｅ）、（ｑ）および（１）の組み合わせ 。

（Ｑ）　前述した（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ωおよび（、Ｊ）の組み 合わせ。

（ｒ）　前述した（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）、（→および（ｈ）の組み合わせ。

好適な化合物の例は次の通りである。

Ｒ１はＯＨ５であり、Ｒ２はＨであり　ＢＳはＨである。

Ｒ’ｋｔＣＨ５テあり、　Ｒ１２ハＨテあり、ＲＡはＯＲテある。

１１はＯＨ５であり　Ｂ２はＨであり、静は０ＣＨ５である。

Ｒ１はＯＲ５であり　Ｂ２はＨであり　Ｂ５はｃａ２ｏａである。

Ｒ１はＯＨ５であり　Ｂ２はＨであり　Ｂ５はＦである。

Ｒ１はＯＨ５であり　Ｂ２はＨであり、Ｒ５はＮ３である。

Ｒ１はＯＨ５であり、Ｒ２およびＲ５は一緒になって炭素−炭素結合を構成する 。

Ｒ１は”２Ｈ５であり、Ｒ２は■であり　Ｂ５はＨである。

Ｒ’　ハｃ２ＦＩ５テアＩ）、Ｒ２ハＨテアＳ）、ＲｓはＯＨである。

Ｒ１はＣ！２Ｈ５であり、Ｒ２はＨテあり、Ｎ５ハ。ｃＨ５テアル。

Ｒ１は０２Ｈ５テあす、Ｒ２ハＨテあり、Ｒ”　ハＣ！Ｈ２０ＨテあるＯＲ１は ０２Ｈ５であり、Ｒ２はＨであり　Ｂ５はＦである。

Ｒ１はＣ２Ｈ５であり　１２はＨであり、Ｒ５はＮ５であるＯＲ１はＣ！２Ｈ５ であり、Ｒ２およびＲ６は一緒になって炭素−炭素結合を構成する。

Ｒ２はＨであり　Ｒ５はＨである。

Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨである。

Ｒ２はＨであり、Ｒ５は０ＣＨ５である。

Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣＨ２０Ｈである。

Ｒ２は■であり　Ｂ５はＦである。

Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＮ５である。

Ｒ２およびＲ３は一緒になって化学的結合を構成する。

好適な化合物の例のすべてにおいて、３′−位のＲ５および４′−位のヒドロキ シメチルは、トランス配置を有す。

臨床的実施においては、式Ｉのヌクレオシドは、普通、固体、半固体または液状 の希釈剤である薬学的に許容し得る担体または摂取できるカプセルと一緒にした もとの化合物の形態または場合によってはその薬学的に許容し得る塩の形態の活 性成分を含有する薬学的製剤の形態で経口的１；、注射によってまたは注入によ って投与される。

化合物は、また、担体物質なしに使用することができる。

薬学的製剤の例として、錠剤、糖剤、カプセル、顆粒、懸濁液、エリキシル、シ ロップ、溶液などをあげることができる。普通、活性物質は、注射に対して企画 された製剤については０．０５〜２０％の間、そして経口的投与に対して企画さ れた製剤については１０〜９０−の間の量を含有する。

レトロウィルス特にＨＩＶまたはＢ型肝炎ウィルス感染にかかった患者の治療に おいては、経口的、非経口的、直腸的、鼻的、局処的および膣的方法を包含する 何れかの適当な方法によって化合物を投与することが好適である。非経口的方法 は、皮下的、筋肉内的、静脈内的および舌下的投与を包含する。局処的方法は、 口腔的および舌下的投与を包含する。活性成分を投与する投与量は、広範囲に変 化することができそして感染の程度、患者の年令などのような種々なファクター によってきまりそして個々に調節されなければならない。１日当り投与されるべ き本発明の化合物またはその生理学的に許容し得る塩の量の好適な範囲として、 約１０〜１０，０ＯＯＱ好適には静脈内投与に対しては１００〜５００ｑそして 好適には経口的投与に対しては１００〜３０００　ｑをあげることができる。

式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩の例は、例えば、アルカリ金属（例えばナ トリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウムおよび Ｎｘ４＋（式中ＸはＣ１〜４アルキルである）のような適当な塩基から誘導され た塩基塩を包含する。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容し得る塩は、有 機カルボン酸例えば酢酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、 リンゴ酸、パントテン酸、イセチオン酸、コハク酸、り／スルホン酸、エタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸およびｐ−トル エンスルホン酸および無機酸例えば塩酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸およびスルフ ァミン酸の塩を包含する。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容し得る塩は、 Ｎａ”、ＮＨ４＋およびＮＸ４＋（式中Ｘは０１〜４アルキル基である）のよう な適当な陽イオンと組み合わされた前記化合物の陰イオンを包含する。

新規である式■の化合物は、以下の条件下での式Ｉの化合物として要約される。

Ｒ２がＨであり Ｒ５がＯＨである場合は、 ＸがＯであり Ｒ２がＨであり Ｒ５がＮ３である場合は、 Ｒ１は、Ｈ，２〜３個の炭素原子を含有するアルキル、Ｘが０であり Ｒ２が五であり Ｒ３がＯＨである場合は、 Ｒ１は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル。

投与される化合物は、また、９−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル ）エトキシ）メチルコグアニン、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニ ／（アシクロビアー）、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プ リン、インターフェロン例えばα−インターフェロン、インターロイキン■およ びホスホノホルメートのような他の医薬と一緒にまたは骨髄またはリン・ξ球移 植を包含する免疫調整治療またはリンパ球数および（または）機能を適当である ように増大するレパミゾールまたはチモシンのような薬物治療と一緒に治療に使 用することができる。

製造方法 本発明の化合物は、本発明の更に他の見地を構造するきるＯ Ａ３文献に記載されている既知の方法によってヒドロキシル基が、場合によって は保護されている式Ｉに含まれているグリコシドを式Ｉの基Ａに相当するピリミ ジン誘導体のＮ−１位に縮合させ次いでａ−アノマーを分離しそして保護基を除 去する。このような方法は、例えばＢａ５ｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｉｎ　 Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　０ｈｅｚｉｓｔｒｙ″第１巻（Ａｃａｄｅｚｉｃ　 Ｐｒｅｓｓ　、　１９７４、Ｅｄ、　Ｐ、Ｏ，Ｐ、Ｔｓ’ｏχ−Ｎｕｃｌｅｏｓ ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ　、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａ ｎｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉ　−ｃａｔｉＯｎｓ”（Ｐｈａｒｍａ　Ｐｒ ｅｓｓ　、　１９７９、Ｅｄｓ、Ｒ，Ｔ、Ｗａｌｋｅｒ　、　ＬＤｅＣｌｉｅｒ ｃｑ　ａｐｄ　Ｆ、　Ｅｃｋｓｔｅｉｎ）およびＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓＲ ｅｓｅａｒｃｈ第１ｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ６８２７−６８３７頁（Ａ、Ｊ。

Ｈｕｂｂａｒｄ、　Ａ、Ｓ、　Ｊｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｒ，Ｔ、　Ｗａｌｋｅｒ） に記載されている。このような方法の例は、ウラシル塩基同族体の場合について 次の通り示すことができる。

ＣｄＨ，ＯＲ５，０ＣＨ５またはＣＨ２０Ｒ５であり、ＢＳは保護基であり、Ｒ １およびＲ２は、前述した通りである。保護基としては種々のものが知られてお りそしてその例はｐ−）ルＢ０式 〔式中Ａ、ＸおよびＲ２は前述した通りであり　Ｒ４はＨｌＦ、　Ｃ１％Ｂｒ、 　Ｉ、Ｎ３、（！Ｎ、　ＯＲ５，０ＣＨ５または０Ｈ２０Ｒ５であり、Ｒ５はＨ またはヒドロキシ−保護基である〕のβ−アノマーをアノマー化（ａｎｏｍｅｒ ｉｚａｔｉｏｎ）　ｌ、てａ−およびβ−アノマーの混合物を得、その後ａ−ア ノマーを分離し次に保護基を除去する。アノマー化は、例えばトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネートのような触媒を使用してそして場合によっては 保護されたβ−ヌクレオシド例えばシリル化ヌクレオシドを使用して既知方法に よって遂行することができる。

上記式において　１１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前述した通りである。

Ｃ，）ランスグリコジル化反応（ｔｒａｎｓｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｒｅａ ｃｔｉｏｎ）によって１つのヌクレオシド塩基に対してａン塩基に転移させる。

反応は、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートのような触媒 を使用して遂行されそして次いで生成物を分離しそして脱保護する。

＋他の生成物 上記式において　Ｂ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前述した通りである。基Ｂは、 ピリミジンまたはプリン塩基でありそしてその選定には制限はない。

Ｄ、官能基Ｒ５またはＲ３のプレカーサーを、適当な脱離基Ｒ７の置換によって 、ヌクレオシドミーアノマーに導入し次いで脱保護する。

上記式において、Ｒ１およびＲ５は前述した通りであり、Ｒ７は例えばトリフル オロメタンスルホニルオキシのよう（ｓｙｎｔｈｏｓ）であり　Ｒ９は適当な保 護基である。

Ｒ８官能基を導入する他の方法は、２．３’−７ンヒドロａ−アノマーの反応： ：よる。

上記式において　Ｈｌ、Ｒ５およびＲ８は前述した通りである。

反応を説明する式は単にウリジン同族体を示すけれども、前述した方法Ａ−Ｄの 原理は、式■および■のウリジンおよびシチジン同族体の両方の合成に適用でき る。

Ｅ、５−置換または未置換ａ−ウリジン化合物のウラシル部分を、相当するａ− シチジン同族体のシトシン部分に変換する。これは、在来の方法によって実施さ れる。

この原理は、例えばＷ、Ｌ＋、　Ｓｕｎｇ　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃ ｈｅｍ。

（１！ｏｍｍｕｎ、　１９８１年１０８９頁およびＪ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ１９８２年４７巻３６２３〜３６２８頁〕；：よっておよびＰ。

５５０〜５５５頁〕によって文献に記載されている。

以下の例は、更に本発明を説明するために示すものでＡ、３’Ｆ−３’−デオキ シ−５′−〇−７セチルテミジ７　（ＶＳＢ４２３）の製造 酢酸無水物（２０ゴ）中の５’　Ｆ−３’−デオキシチミジン４５ｇ９（ｏ１８ ４　ミリモル）を、油浴中で８０°で７時間攪拌しながら加熱する。溶液を真空 蒸発しそして残留する酢酸無水物および酢酸をベンゼン−トルエン（１：１）の 数回の添加および再蒸発によって除去する。残留物を更に精製することなしに使 用する。

本発明の化合物の製造 実施例１．１−（３−Ｆ−２，３−ジデオキシ−ａ−Ｄ−リボフラノシル）チミ ン（ＶＳＡ　４１９　）の製造（方法Ｂ） チミン２３　ｍｙ　（ｏ、１ａミリモル）および３’Ｆ−３’−デオキシ−５１ −ヒーアセテルテミジンを、アセトニトリル（１，２ｒｎｔ）に懸濁しそしてＮ 、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド（０，３５ゴ）を加える。混合 物を、室温で１５時間攪拌する。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ ー）（０，０５ｄ）を加える。室温で１９２時間攪拌した後、混合物を攪拌下で １０％水性ＫＨＣＯ３−酢酸エチル２０−の１　：　１　（ｖ／ｖ）混合物に注 加する。２つの相を分離しモし、て水相を酢酸エチル（３ＸＩ　Ｄ　ｍｔ　）で 抽出する。

合した酢酸エチル相を濾過し次に真空蒸発する。残留物を１：１のジクロロメタ ン−酢酸エチルに溶解しそしてシリカゲルのカラムに適用しモして１：１のジク ロロメタン−酢酸エチルで溶離して出発物質（ＶＳＢ　４２３）〔ＴＬＣシリカ ゲル、０Ｒ２Ｃ！ｊ？２−ＥｔＯＡＣ（１：　１　）、ＲｆＯ，３７：１２８　 Ｊｌｇ（５ｉ）および１−（３−Ｆ−２，５−ジデオキシ−５−０−アセチル− ａ−Ｄ−リボフラノシル）チミン（ＶＳＢ４２４）ＣＴＬＣシリカゲル、ＣＨ２ Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１：　１　）、Ｒｆｏ、２９〕ＩＢＭ９（３４％）を得る 。

ＮＭＲ（（！Ｄ５０Ｄ）δｔ９５　（ｓ、　３Ｈ−ＣＩＨ３−５）、２．１２　 （Ｓ、　５Ｈ。

ｃａ５ｃｏ）、２３〜５．０　（ＩＩＬ　２Ｅ、　Ｈ−２’　ａ、ｂ）、４．１ ５　（ｄ、　２Ｈ，、Ｔ４’。

５’　＝４．４　Ｈｚ、　Ｈ−５’　ａ、ｂχ４．８１　（ｄｔ、　１Ｈ，Ｊ３ ’Ｆ、４’＝３０．ＯＨｚ。

：ｆ　４’　５’　＝４．６　Ｈｚ　、　Ｈ−４’　）、５．２３（ｄｄ、　Ｉ Ｈ，８’Ｆ、３’＝５５．７　Ｈｚ。

Ｊ２’、５’　＝５Ｊ］、　Ｈ−５’χ６．５６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ１’、２’ ＝７．５７　Ｈｚ、　Ｈ−１’χ７．２７　（ｄ、　ＩＨ，、Ｔ　Ｉ（−６，Ｃ Ｉ（３＝１．４７．　Ｈ−６）１５０（ＣＤ３０Ｄ）δ１２ＢＯ（ＣＨ３χ２０ ．８７　（ＣＩＨ３Ｏ０）、３９．４０　（ｄ。

Ｊ＝２Ｑ、８　Ｈｚ、　Ｃ−２’　）％６３．３７　（ｄ−Ｊ＝１２２Ｈｚ、Ｃ −５′）％８４．６５Ｃｄｅ　Ｊ＝２４．４　Ｈｚ、　Ｏ−４’　）、８６５０ 　（ｓ、　（１！−１’χ９３．８２　（ｄ、　Ｊ＝１７８　Ｈｚ、　Ｏ−３’ ）、１１ｔ１２　（０−５）、１３５４）７　（ｄ、　Ｊ＝６．１　Ｈｚ。

Ｃ−６χ１５α４８　Ｃ０−２）、１６乙６Ｂ　（ＣＩ−４）、ｔ７０．３０　 （ｃＨ３ｃ、ｏ）化合物ＶＳＢ　４２４　（１６１９）を飽和メタノール性アン モニア（５−）に溶解しそして室温で一夜放置させる。溶液を蒸発しそして残留 物をアセトン−ベンゼン（１：４）で処理して所望の化合物ＶＳＡ４１９の結晶 （９，４ａｔｉ、６９％）を得ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）ＩＨδ　１．７９　（ ｄ、３Ｈ，Ｊ　ＯＨ５，Ｈ−６＝１．２　ＨｚＣＨ３）、２．１６〜２．９０　 （ｍ、２Ｈ，Ｈ−２’）、３．２−３．６　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５′）、４．６１ 　（ｄｔ、　１１（、、Ｔ５’Ｆｔ４’＝２３．４　）ＥＺＩ　Ｊ４’１５’％ ４　Ｈｚ、　Ｈ−４’）、５．０６　（ｔｓ　ＩＨ，Ｊ５’、０Ｈ＝５．６　Ｈ ｚ、ＯＨ）、５．３２　（ｄｄ、ＩＨ，、Ｔ３’Ｆ、３’＝５４．２　Ｈｚ　Ｊ ２’３’　＝４．９　Ｈｚ、　Ｈ−３’χ　６．１８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ１’２ ’＝７．７Ｈｚおよび２．１　Ｈｚ、　Ｈ−１’）、７．３９　（ｄ、　ＩＨ， Ｊ　ＯＨ５，Ｈ−６＝１．２　Ｈｚ。

Ｈ−６） １５Ｃ（ＤＭＳＯ−６６）６　１２．４＋Ｓ　ＣＣ：Ｈ５χ　〜３９　（０−２ ’χ　６Ｌ１７　（ａ。

Ｊ＝１１．０　Ｈｚ、Ｃ−５’）、　８５．８５　（ｃ−１’）、　８７．１５ 　（ｄ、　Ｊ＝２０．８　Ｈｚ。

Ｃ−４′χ　９４．７５　（ｃｌ、　Ｊ＝１７３　Ｈｚ、Ｃ−５′）、１０９． １５　ＣＣ−５）、１３５．６３（ｄ、　Ｊ＝６．１　Ｒ２，Ｃ−６）、　１５ ０．５３　（０−２χ　１５３．９５　（０−４）実施例２．１−（３−Ｆ−２ ，３−ジデオキシ−ａ−Ｄ−リボフラノシル）−５−−！ロピルウラシル（ＵＳ Ａ４０９）の製造（方法Ｃ） ５−プロピルウラシル（５６ｍｇ）および３’　−Ｆ　−５’−デオキシチミジ ｙ（４７ｍｇ）を、アセトニトリル（ｔ２ｄ）に懸濁しモしてＮ、Ｏ−ビス（ト リメチルシリル）アセトアミド（Ｏ１５ｄ）を加える。混合物を室温で１．５時 間攪拌する。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー）（０，０５ｍｇ ）を加える＠室温で１３８時間攪拌した後、混合物を真空蒸発しセしてＲ２０（ ０，５ｍｊ）に加え、濾過しセしてＲ２０（ｏ、ｓｙ）で洗浄する。合した水相 を０１８−カラム（ＨＰＬＣりに適用しそして７．０ｍｇ／分の速度でメタノー ル−水（５５：６５　）で溶離する。β−アノマーは１２．９分後に溶離されそ して所望のａ−アノマーＵＳＡ　４０９は１８．０分後に溶離される。収量９３ ｍｇ（１Ｈ＆）。ＵＶ　２ｍａＸ（Ｈ２Ｏ）２６９ｎｍ、ＭＳ　Ｍ”　２７２（ １０％）、１５４（Ｉ　００％）、１１９（７６チ）。

実施例３．１−（３−Ｆ−２，′５−ジデオキシーａ−Ｄ−リボフラノシル）− ５−エチルウラシル（ＶＳＡ　ａｌｔ）の製造（方法Ｃ） ５−エチルウラシル（５１１１ｇ）および３’ｌ”　−３’−デオキシチミジン （４８ｍｇ）を、アセトニトリル（１２ｍｇ）に葱濁しそしてＮ、Ｏ−ビス（ト リメチルシリル）アセトアミド（０，３５ｗｊ）を加える。混合物を室温で１５ 時間攪拌する。

トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ｏ，０Ｓ−）を加える。室 温で１６１時間攪拌した後、混合物を真空蒸発しそして水（０，５ｍｊ）に加え 、涙過し次に水（０，５−）で洗浄する。合した水相を０１８−カラム（ＨＰＬ Ｃ）に適用しそして８．０　ｄ／分の速度でメタノール−水（１：３）で溶離す る。β−アノマーは１２．３分後に溶離されそして所望のａ−アノマーＶＳＡ４ １１は１６．４分後に溶離される。

収量１３．１　ｍｇ（２６％　）。匠λＢａｘ　（Ｈ２Ｏ）　２６７．５　ｎｍ 　ｏＭＳ　Ｍ十２５８（９チ）、１４０（１００チ）、１１９（６７チ）。

実施例４．１−（２−デオキシ−ａ−Ｄ−リボフラノシル）−５−イソプロはニ ルウラシル（ＶＳＡ　１７５）　ノ製造（方法人） ５−イソプロはニルウラシル（４，３１）、ヘキサメチルジシラザン（５０ｍ１ ）　、クロロトリメチルシラン（１ｄ）お加熱する。過剰の溶剤を真空蒸発しそ して残留するビス−シリル化５−イソプロぼニルウラシル（８，４Ｆ）をジクロ ロエタン（５Ｍ）に溶解しそして分子ふるい（４Ｘ、１５ｆ）を含有するジクロ ロエタン（１５０−）中の２−デオキシ−６，５−ジー０−ｐ−）ルオイルーＤ −エリスローはントシルクロライド（１１，Ｃ１）に加える。懸濁液を室温で一 夜攪拌し、その後、それをＦ遇しそして溶剤を蒸発する。残留物をジクロロメタ ンに再溶解し、これを飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ ４上で乾燥し次に約７０ｍの容量に濃縮する。形成した沈殿を涙去し、ジクロロ メタンをν液から蒸発しそして残留物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル／ジ クロロメタン（５１５／３’）を使用してシリカゲルカラム上のクロマトグラフ ィー処理にうけしめて１−（２−デオキシ−３，５−ジー０−ｐ−トルオイル− ａ−ｐ−９ボフラノシル）−５−イソプロはニルウラシル（ＶＳＡ１７４）　２ ．６４　ｆを得る（薄層クロマトグラフィー、シリカゲル、前述したような溶剤 系、Ｒｆ＝０．５）。

ナトリウム金属（０，２！Ｍ）を無水メタノール（２６５ｍ）に溶解し、化合物 ＶＳＡ　１７４　（２，６４ｆ　）を加えそして溶液を室温で一夜攪拌し、その 後水（３５ｔｄ）を加える。溶液をイオン交換体（ダウエックスＨ”５０ｖｒｘ ２）で中和し、テ遇し次に溶剤を蒸発する。残留物をヘキサ／で況浄し次に溶離 剤として５０％水性メタノールを使用してシリカＲＰ１８０カラム上でクロマト グラフィー処理することによって精製して１−（２−デオキシ−ａ　−１）　− リボフラノシル）−５−イソプロはニルウラシルを得る（　ＴＬＣシリカＲＰ８ ．５０％水性メタノール、Ｒ１＝０．５）。

試験　■ Ｈ９細胞における）ＨＶに対する式Ｉの化合物の作用物質および方法：Ｈ９細胞 のＨＸＶ感染１０チの牛脂仔血清、はニジリン１００μν９−ストレプトマイシ ン塩酸塩１０μｉｍＪおよびポリプレン２μｇ／ｍｌを含有するＲＰＭＩ−培地 ２ｗＩｔ中に懸濁した２４個の穴のプレート上の１穴当り１０５細胞のＨ９細胞 を、ＨＩＶ（ＨＴＬＶ−Ｉ［ｌＢ）および試験化合物の種々な濃度にさらす。プ レートを５％のｃｏ２中で３７℃で６〜７日間培養する。次に、それぞれの穴の 内容物をピはットで均質化しそして遠心分離管に移す。１５００ｒｐｍで１０分 遠心分離した後、上澄液を除去しそして細胞はレットをガラスプレート上のメタ ノール中に固定することによって分析する。１：８０または１：１６０に希釈し たヒ）　ＨＩＶ陽性血清を加えそして３７°で５０分培養する。次にプレートを Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有する燐酸塩−緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。

羊抗ヒトコ／シュゲート（ｓｈｅｅｐ　ａｎｔｉｈｕｍａｎ　ｃｏｎｊｕｇａｔ ｅ）（ＦＩＴＯ）を加えそして新らしい培養後、プレートを再びＰＢＳで洗浄す る。対比染色をエバンスブルーで行いそして乾燥後、ＨＩＶ抗原含有細胞の頻度 を、顕微鏡で測定す第　１　表 第１表において、試験化合物が、ＨＩＶウィルス増殖の活性な阻害剤であること が判る。

試験■　細胞毒性 １プレート当り２Ｘ１０７細胞のＨ９細胞を、試験化合物の不存在下または存在 下において、１０％の牛脂仔血清、はニジリンフ　０　Ｑ／　ｌ、ストレプトマ イシン１００８９７１およびへはス１０ｍＭを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地 中で培養する＠１プレート当りの細胞の数を、４８時間後に測定する。次に試験 化合物の不存在下で培養した細胞を２回の細胞分裂サイクルに付す。

１プレート当り１ｘｉｏｓ細胞のヒト胎児細胞であるＦ５０００細胞を、試験化 合物の不存在下または存在下において、イアールの塩（Ｅａｒｌｅ’ｓ　５ａｌ ｔ）、非必須アミノ酸、１０％の牛脂仔血清、へはス１０ｍＭ、−？ニジリンフ ０ａｙ／ｌおよびストレプトマイシン１００Ｑ／ｌを補給したイーグル最小必要 培地中で培養する。１プレート当りの細胞の数を、４８時間後に測定する。試験 化合物の不存在下において培養した細胞は、１回の細胞分裂サイクルに付す。結 果は、細胞増殖の５０％阻害を与える化合物の濃度であるＴＣ５Ｑとして与える 。

第　２　表 Ｈ９およびＦ５０００１８胞に対する細胞毒性第２表において、試験化合物が、 ＨＩＶウィルス増殖の５０チ阻害に対する第１表による濃度ｒｃｓｏをはるかに 超えた’ｒｃ５０値を示すことが判る。

国際調査報告 一堵叩−１４１１自＾ａ＊ｌＪａ＋Ｊ１１ｋｌｐ（ニアＩ５１εε１００！６０ “０１１１”””０’ＰＣＴ／ＳＥ８ε）００１６００７−１１　ＡＭ′に°Ｐ Ｃ７，’ＳＥ８ε、′ＯＣ：６０

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の化合物およびその治療的に許容し得る塩。 上記式において、基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通り定義される。 Ａ；（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｂ）▲数式、化学式、表 等があります▼Ｘ：（ａ）Ｏ （ｂ）Ｓ （ｃ）ＣＨ２ Ｒ１：Ｈ、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル（シクロプロピルを包含する ）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、▲数式 、化学式、表等があります▼、−Ｃ≡ＣＨＲ２：Ｈ、またはＲ２はＲ３と一緒に なつて炭素−炭素結合を構成する Ｒ３：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ Ｈ２ＯＨ。式ＩのＲ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ 、ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである場合は、それは４′−位におけるヒドロキシ メチル官能基に関してシス−配置またはトランス−配置を有することができる。 またはＲ３はＲ２と一緒になつて炭素−炭素結合を構成する。 但し、以下の条件（ａ）〜（ｃ）を有する。 （ａ）Ａ、Ｘ、Ｒ２およびＲ３が、以下の通り組み合わされている場合、即ち、 Ａが▲数式、化学式、表等があります▼でありＸがＯであり Ｒ２がＨであり Ｒ３がＯＨである（３′−位におけるＯＨおよび４′−位におけるヒドロキシメ チルはトランス−配置を有する）場合は、 Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、▲数 式、化学式、表等があります▼またはシクロプロピルであり （ｂ）Ａ、Ｘ、Ｒ２およびＲ３が以下の通り組み合わされている場合、即ち Ａが▲数式、化学式、表等があります▼でありＸがＯであり Ｒ２がＨでありＲ３がＮ３である（３′−位におけるＮ３および４′−位におけ るヒドロキシメチルはトランス−配置を有する）場合は、 Ｒ１は、Ｈ、２〜３個の炭素原子を含有するアルキル（シクロプロピルを包含す る）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、▲数 式、化学式、表等があります▼または−Ｃ≡ＣＨであり（ｃ）Ａ、Ｘ、Ｒ２およ びＲ３が以下の通り組み合わされている場合、即ち Ａが▲数式、化学式、表等があります▼でありＸがＯであり Ｒ２がＨであり Ｒ３がＯＨである（３′−位のＯＨおよび４′−位におけるヒドロキシメチルは トランス−配置を有する）場合は、Ｒ１は１〜３個の炭素原子を含有するアルキ ル（シクロプロピルを包含する）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、− ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または▲数式、化学式、表等があります▼である。
2. ２．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およ びＸが請求項１に定義した通りである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１がＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｎ３であるかまたはＲ２およ びＲ３が一緒になつて炭素−炭素結合を構成しそしてＸがＯまたはＣＨ２である 請求項３記載の化合物。
5. ５．３′−位におけるＲ３および４′−位におけるヒドロキシメチルがトランス 配置を有する請求項４記載の化合物。
6. ６．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｂ３およ びＸが請求項１に定義した通りである請求項１記載の化合物。
7. ７．Ｒ１がＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である請求項６記載の化合物。
8. ８．Ｒ１がＨである請求項７記載の化合物。
9. ９．Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｎ３であるかまたはＲ２およ びＲ３が一緒になつて炭素−炭素結合を構成しそしてＸがＯまたはＣＨ２である 請求項８記載の化合物。
10. １０．３′−位におけるＲ３および４′−位におけるヒドロキシメチルがトラン ス−配置を有する請求項９記載の化合物。
11. １１．治療に使用するための式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の化合物およびその治療的に許容し得る塩。 上記式において、基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通り定義される。 Ａ：（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ ります▼Ｘ：（ａ）Ｏ （ｂ）Ｓ （ｃ）ＣＨ２ Ｒ１：Ｈ、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル（シクロプロピルを包含する ）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、▲数式 、化学式、表等があります▼、−Ｃ≡ＣＨＲ２：ＨまたはＲ２はＲ３と一緒にな つて炭素−炭素結合を構成する Ｒ３：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ Ｈ２ＯＨそしてＲ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、Ｏ ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである場合はそれは４′−位のヒドロキシメチル官能基 に関してシス−配置またはトランス−配置を有することができまたはＲ３はＲ２ と一緒になつて炭素−炭素結合を構成する。
12. １２．活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の化合物およびその治療的に許容し得る塩を含有する薬学的組成物。 上記式において、基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の通り定義される。 Ａ：（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｂ）▲数式、化学式、表 等があります▼Ｘ：（ａ）Ｏ （ｂ）Ｓ （ｃ）ＣＨ２ Ｒ１：Ｈ、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル（シクロプロピルを包含する ）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、▲数式 、化学式、表等があります▼、−Ｃ≡ＣＨＲ２：ＨまたはＲ２はＲ３と一緒にな つて炭素−炭素結合を形成する Ｒ３：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ ２ＯＨそしてＲ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ ３またはＣＨ２ＯＨである場合はそれは４′−位のヒドロキシメチル官能基に関 してシス−配置またはトランス−配置を有することができまたはＲ３はＲ２と一 緒になつて炭素−炭素結合を構成する。
13. １３．レトロウイルスによつてまたはＢ型肝炎ウイルスによつて起る感染の治療 的および（または）予防的処置のための医薬の製造に使用される式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ の化合物およびその治療的に許容し得る塩。 上記式において、基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は以下の通り定義される。 Ａ：（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｂ）▲数式、化学式、表 等があります▼Ｘ：（ａ）Ｏ （ｂ）Ｓ （ｃ）ＣＨ２ Ｒ１：Ｈ、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル（シクロプロピルを包含する ）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、▲数式 、化学式、表等があります▼、−Ｃ≡ＣＨＲ２：ＨまたはＲ２はＲ３と一緒にな つて炭素−炭素結合を構成する Ｒ３：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ Ｈ２ＯＨそしてＲ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＨ、ＯＯ Ｈ３またはＣＨ２ＯＨである場合は、それは４′−位のヒドロキシメチル官能基 に関してシス−配置またはトランス−配置を有することができまたはＲ３はＲ２ と一緒になつて炭素−炭素結合を構成する。
14. １４．ＨＩＶウイルスによつて起されたヒトの感染の治療的処置に使用するため の請求項１３記載の化合物。
15. １５．処置を必要とする宿主に請求項１１に定義したような式Ｉの化合物の有効 量を投与することによつてＨＩＶを包含するレトロウイルスまたはＢ型肝炎ウイ ルスによつて起される哺乳動物およびヒトの感染を治療的におよび（または）予 防的に処置する方法。
16. １６．ＨＩＶウイルスによつて起されたヒトの感染を治療的に処置するための請 求項１５記載の方法。
17. １７．Ａ．式Ｉに包含されるようなグリコシドを式Ｉの中の基Ａに相当するピリ ミジン誘導体のＮ−１位に縮合させ、その後このようにして得られた化合物Ｉの α−アノマーを分離しそして保護基を除去するか、Ｒ．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５ は前述した通りである）のβ−アノマーをアノマー化してα−およびβ−アノマ ーの混合物となし、その後α−アノマーを分離しそして保護基を除去するか、 Ｃ．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前述 した通りでありそしてＢはピリミジンまたはプリン塩基である）のヌクレオシド をトランスグリコシル化して前述したピリミジン基Ａを含有するヌクレオシドを 形成させ、その後α−アノマーを分離しそして保護基を除去するかＤ．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ａ、ＸおよびＲ５は前述した通りでありそしてＲ７は脱離基である）の化 合物の基Ｒ７を基Ｒ３で置換し、その後保護基を除去するか Ｅ．式Ｉの化合物中のウラシル部分 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ１は前述した通りである）をシトシン部分▲数式、化学式、表等があり ます▼ （式中Ｒ１は前述した通りである）に変換し、その後、もし所望するならばこの ようにして得られた式Ｉの化合物を治療的に許容し得る塩に変換することによつ て式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中Ａ、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した通りである）の化合物また はその治療的に許容し得る塩を製造する方法。