JPH01299273A - キノリン―２，５―ジオンを含有する医薬組成物、新規なキノリン―２，５―ジオンおよびその製造方法 - Google Patents
キノリン―２，５―ジオンを含有する医薬組成物、新規なキノリン―２，５―ジオンおよびその製造方法Info
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- JPH01299273A JPH01299273A JP1059464A JP5946489A JPH01299273A JP H01299273 A JPH01299273 A JP H01299273A JP 1059464 A JP1059464 A JP 1059464A JP 5946489 A JP5946489 A JP 5946489A JP H01299273 A JPH01299273 A JP H01299273A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
キノリン−２，５−ジオン類はすでに文献に記載されて
いるがその薬理学上の性質については何ら言及されてい
ないＣＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、 ３０８．５８８−５９
４ （１９７５）、 Ｊ、 Ｈｅｔ、 Ｃｈｅｍ、 ２
２．１５０３−１５０９（１９８５）； Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、 ３３．１０８９−１０９２ （１９６８
）；εｕｒ、Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 １４．４９
９−５０６（１９７９）； Ｃｈｅｍ。
いるがその薬理学上の性質については何ら言及されてい
ないＣＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、 ３０８．５８８−５９
４ （１９７５）、 Ｊ、 Ｈｅｔ、 Ｃｈｅｍ、 ２
２．１５０３−１５０９（１９８５）； Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、 ３３．１０８９−１０９２ （１９６８
）；εｕｒ、Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 １４．４９
９−５０６（１９７９）； Ｃｈｅｍ。
Ｂｅｒ、１０３．２４０３−２４１０ （１９７０）；
Ｃ，Ａ、 ６７゜９９６８９； Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ
、 Ｃｈｉｍ、 Ｂｅｌｇｅ ８８．６７１−６７
６（１９７９）； Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ４６
．３７１９−３７２１ （１９８１）；Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９６５．２４４１−２４
４４； Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
１９６？、 ２５６３−２５６６およびＪ。
Ｃ，Ａ、 ６７゜９９６８９； Ｂｕｌｌ、 Ｓｏｃ
、 Ｃｈｉｍ、 Ｂｅｌｇｅ ８８．６７１−６７
６（１９７９）； Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ４６
．３７１９−３７２１ （１９８１）；Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９６５．２４４１−２４
４４； Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
１９６？、 ２５６３−２５６６およびＪ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、
ｌ １９８４．２８７−２９０を参照されたい〕。
ｌ １９８４．２８７−２９０を参照されたい〕。
また、特開昭第！５１−３２５６８号は、なかんずく、
エチルまたはアリル基でもっである位置で置換した５−
（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，４−
ジヒドローカルポスチライル誘導体を開示しているが、
これら誘導体を調製するのに必要な１−エチルおよび１
−アリル−５−オフソーへキサヒドローカルボスチライ
ルは明白には記載されていない、。
エチルまたはアリル基でもっである位置で置換した５−
（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，４−
ジヒドローカルポスチライル誘導体を開示しているが、
これら誘導体を調製するのに必要な１−エチルおよび１
−アリル−５−オフソーへキサヒドローカルボスチライ
ルは明白には記載されていない、。
今回、式：
のキノリン−２，５−ジオン、および該化合物が光学活
性炭素原子を含む場合の光学活性鏡像体が価値ある薬理
学上の性質、特に鎮痛、解熱および／薫たは抗炎症効果
を有することを見い出した。
性炭素原子を含む場合の光学活性鏡像体が価値ある薬理
学上の性質、特に鎮痛、解熱および／薫たは抗炎症効果
を有することを見い出した。
上記の式Ｉにおいて、
ＡおよびＢは各々水素原子を示すかあるいは一緒になっ
て炭素−炭素結合を示し、 Ｒ，は水素原子；フェニル、フルオロフェニル、クロロ
フェニルまたはブロモフェニル基により、カルボキシル
基によりまたは総計で２〜４の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基により任意に置換されていてもよい１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭素
原子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基；３〜５個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基；２−または３−位置でヒドロ
キシ、アルコキシまたはアルキルメルカプト基（このア
ルコキシまたはアルコキシメルカプト置換基は１〜３個
の炭素原子を含み得る）で置換した２〜３個の炭素原子
を有するアルキル基；ハロゲン原子によりまたはアルキ
ル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルコキシ基によって任意に置換されていてもよいフェニ
ル基；またはテトラヒドロフルフリル基を示し、Ｒ２は
水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、 Ｒ１は水素原子、トリオフルオロメチル、フェニルまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ある
いは Ｒ２とＲ３は一緒になって３〜５個の炭素原子を含むｎ
−アルキレン基を示し、 Ｘは１〜３個の炭素原子を有する１個または２個のアル
キル基で任意に置換されていてもよいメチレン基を示す
。
て炭素−炭素結合を示し、 Ｒ，は水素原子；フェニル、フルオロフェニル、クロロ
フェニルまたはブロモフェニル基により、カルボキシル
基によりまたは総計で２〜４の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基により任意に置換されていてもよい１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭素
原子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基；３〜５個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基；２−または３−位置でヒドロ
キシ、アルコキシまたはアルキルメルカプト基（このア
ルコキシまたはアルコキシメルカプト置換基は１〜３個
の炭素原子を含み得る）で置換した２〜３個の炭素原子
を有するアルキル基；ハロゲン原子によりまたはアルキ
ル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルコキシ基によって任意に置換されていてもよいフェニ
ル基；またはテトラヒドロフルフリル基を示し、Ｒ２は
水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、 Ｒ１は水素原子、トリオフルオロメチル、フェニルまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ある
いは Ｒ２とＲ３は一緒になって３〜５個の炭素原子を含むｎ
−アルキレン基を示し、 Ｘは１〜３個の炭素原子を有する１個または２個のアル
キル基で任意に置換されていてもよいメチレン基を示す
。
新規であるキノリン−２，５−ジオン類は、ＡおよびＢ
が一緒になって炭素−炭素結合を示す場合には、Ｒ２が
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ｒ１，
Ｒ３およびＸが前述したとおりであるか、またはＲ，が
水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述のＲ３に
ついて定義した意味を有し、Ｒ２、Ｒ１およびＸは前述
したとおりであるか；あるいはＡおよびＢが各々水素原
子である場合には、Ｒ８が水素原子、メチル基およびベ
ンジル基以外の前述のＲ９について定義した意味を有し
、Ｒ，、Ｒ，およびＸが前述したとおりであるか、また
はＲ２が２〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し
、Ｒ，、Ｒ，およびＸが前述したとおりであるものであ
る。
が一緒になって炭素−炭素結合を示す場合には、Ｒ２が
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ｒ１，
Ｒ３およびＸが前述したとおりであるか、またはＲ，が
水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述のＲ３に
ついて定義した意味を有し、Ｒ２、Ｒ１およびＸは前述
したとおりであるか；あるいはＡおよびＢが各々水素原
子である場合には、Ｒ８が水素原子、メチル基およびベ
ンジル基以外の前述のＲ９について定義した意味を有し
、Ｒ，、Ｒ，およびＸが前述したとおりであるか、また
はＲ２が２〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し
、Ｒ，、Ｒ，およびＸが前述したとおりであるものであ
る。
かくして、本発明は疼痛、熱および炎症の制御およびか
ぜ症状の制御に適する式Ｉの化合物を含有する医薬組成
物、式Ｉの新規なキノリン−２゜５−ジオン類、並びに
これらの調製方法に関する。
ぜ症状の制御に適する式Ｉの化合物を含有する医薬組成
物、式Ｉの新規なキノリン−２゜５−ジオン類、並びに
これらの調製方法に関する。
前述の基Ｒ＋ 、Ｒｚ 、Ｒ３およびＸの定義の例とし
ては、 Ｒ５は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−フェニル、ｎ
−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフ
ェニル、シクロヘキシル、アリル、ｎ−ブドー２−エニ
ル、ｎ−ブドー３−エニル、ｎ−ベント−２−エニル、
ｎ−ベント−３−エニル、プロパルギル、ｎ ７’ト
ー２−イニル、ｎ−ブドー３−イニル、ｎ−ベント−２
−イニル、ｎ−ベント−３−イニル、２−メチル−ｎ−
ブドー２−エニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロ
ロベンジル、ブロモベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２− （２
−クロロフェニル）−エチル、カルボキシメチル、１−
カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、１−カルボ
キシ−ｎ−プロピル、２−カルボキシ−ｎ−プロピル、
３−カルボキシ−プロピル、メトキシカルボニルメチル
、１−エトキシカルボニル−エチル、２−イソプロポキ
シカルボニル−エチル、３−エトキシカルボニル−ｎ−
プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ
−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２
−メトキシ−エチル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、２
−ｎ−プロポキシ−１−メチル−エチル、２−メチルメ
ルカプト−エチル、２−エチルメルカプト−ｎ−プロピ
ル、２−イソブチルメルカプ）−１−メチル−エチル、
３−メチル−メルカプト−ｎ−プロピル、フェニル、フ
ルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、
イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフ
ェニル、ｎ−プロポキシフェニルまたはテトラヒドロフ
ルフリル基を示し得・ Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは
イソプロピル基を示し得、 Ｒ３は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、トリフルオロメチルまたはフェニル基を示し
得、または、 Ｒ２とＲ３は一緒になってｎ−プロピレン、ｎ−ブチレ
ンまたはｎ−ペンチレン基を示し得、さらに、 Ｘはメチレン、メチル−メチレン、ジメチルメチレン、
メチル−エチル−メチレン、ジエチル−メチレンまたは
ｎ−プロピル−メチレン基を示し得る。
ては、 Ｒ５は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−フェニル、ｎ
−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフ
ェニル、シクロヘキシル、アリル、ｎ−ブドー２−エニ
ル、ｎ−ブドー３−エニル、ｎ−ベント−２−エニル、
ｎ−ベント−３−エニル、プロパルギル、ｎ ７’ト
ー２−イニル、ｎ−ブドー３−イニル、ｎ−ベント−２
−イニル、ｎ−ベント−３−イニル、２−メチル−ｎ−
ブドー２−エニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロ
ロベンジル、ブロモベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２− （２
−クロロフェニル）−エチル、カルボキシメチル、１−
カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、１−カルボ
キシ−ｎ−プロピル、２−カルボキシ−ｎ−プロピル、
３−カルボキシ−プロピル、メトキシカルボニルメチル
、１−エトキシカルボニル−エチル、２−イソプロポキ
シカルボニル−エチル、３−エトキシカルボニル−ｎ−
プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ
−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２
−メトキシ−エチル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、２
−ｎ−プロポキシ−１−メチル−エチル、２−メチルメ
ルカプト−エチル、２−エチルメルカプト−ｎ−プロピ
ル、２−イソブチルメルカプ）−１−メチル−エチル、
３−メチル−メルカプト−ｎ−プロピル、フェニル、フ
ルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、
イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフ
ェニル、ｎ−プロポキシフェニルまたはテトラヒドロフ
ルフリル基を示し得・ Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは
イソプロピル基を示し得、 Ｒ３は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、トリフルオロメチルまたはフェニル基を示し
得、または、 Ｒ２とＲ３は一緒になってｎ−プロピレン、ｎ−ブチレ
ンまたはｎ−ペンチレン基を示し得、さらに、 Ｘはメチレン、メチル−メチレン、ジメチルメチレン、
メチル−エチル−メチレン、ジエチル−メチレンまたは
ｎ−プロピル−メチレン基を示し得る。
次の各化合物は、本発明の範囲に属するものの実施例で
は明示しないものであるが、例として以下に記する： ■−プロピルー３．４，７．８−テトラヒドロ−２，５
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、１−ｎ−ブチル−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリン−ジオン、１−アリル−３，４，７，８−テ
トラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、
および１−プロパルギル−３，４，７，８−テトラヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンしかしなが
ら、前述の一般式Ｉの好ましい化合物は、 ＡおよびＢが各々水素原子を示すかまたは一緒になって
炭素−炭素結合を示し、 Ｒ１が水素原子；１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基；２−位置でヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカプ
トまたはフェニル基で置換したエチル基；フッ素、塩素
または臭素原子によりまたはメチルまたはメトキシ基に
より任意に置換されていてもよいフェニル基；シクロヘ
キシル、３−メトキシ−プロピル、アリル、プロパルギ
ル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ベ
ンジル、クロロベンジルまたはテトラヒドロフルフリル
基を示し； Ｒ２が水素原子またはメチル基を示し；Ｒ３が水素原子
、メチル、エチノペ トリフルオロメチルまたはフェニ
ル基を示すか、または １Ｒ２およびＲ３が一緒になっ
てｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン基を示し、そして Ｘがメチレン、メチル−メチレンまたはジメチルメチレ
ン基を示す、 ところの化合物であり、一方、好ましい新規なキノリン
−２，５−ジオン類は、 ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示す場合に
は、Ｒ２がメチル基を示し、Ｒｔ 、Ｒ３およびＸが前
述したとおりであるか、あるいはＲ１が水素原子、メチ
ル基およびエチル基以外の前述のＲ，について定義した
意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＸが前述したとおりであ
るか、あるいはＡおよびＢが各々水素原子を示す場合に
は、Ｒ。
は明示しないものであるが、例として以下に記する： ■−プロピルー３．４，７．８−テトラヒドロ−２，５
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、１−ｎ−ブチル−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリン−ジオン、１−アリル−３，４，７，８−テ
トラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、
および１−プロパルギル−３，４，７，８−テトラヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンしかしなが
ら、前述の一般式Ｉの好ましい化合物は、 ＡおよびＢが各々水素原子を示すかまたは一緒になって
炭素−炭素結合を示し、 Ｒ１が水素原子；１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基；２−位置でヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカプ
トまたはフェニル基で置換したエチル基；フッ素、塩素
または臭素原子によりまたはメチルまたはメトキシ基に
より任意に置換されていてもよいフェニル基；シクロヘ
キシル、３−メトキシ−プロピル、アリル、プロパルギ
ル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ベ
ンジル、クロロベンジルまたはテトラヒドロフルフリル
基を示し； Ｒ２が水素原子またはメチル基を示し；Ｒ３が水素原子
、メチル、エチノペ トリフルオロメチルまたはフェニ
ル基を示すか、または １Ｒ２およびＲ３が一緒になっ
てｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン基を示し、そして Ｘがメチレン、メチル−メチレンまたはジメチルメチレ
ン基を示す、 ところの化合物であり、一方、好ましい新規なキノリン
−２，５−ジオン類は、 ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示す場合に
は、Ｒ２がメチル基を示し、Ｒｔ 、Ｒ３およびＸが前
述したとおりであるか、あるいはＲ１が水素原子、メチ
ル基およびエチル基以外の前述のＲ，について定義した
意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＸが前述したとおりであ
るか、あるいはＡおよびＢが各々水素原子を示す場合に
は、Ｒ。
が水素原子、メチル基、エチル基、アリル基およびベン
ジル基以外の前述のＲ１について定義した意味を有し、
Ｒ２、ＲａおよびＸが前述したとおりである化合物であ
る。
ジル基以外の前述のＲ１について定義した意味を有し、
Ｒ２、ＲａおよびＸが前述したとおりである化合物であ
る。
特に好ましい前述の式１の化合物は、
ＡおよびＢが各々水素原子を示すかまたは一緒になって
炭素−炭素結合を示し、 Ｒ１が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、または２−位置でヒドロキシ、メトキシまたはメチ
ルメルカプト基で置換したエチル基であり、 Ｒ２が水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３が水素原子
を示すか、またはＲ２が水素原子を示し、Ｒ５がメチル
またはエチル基を示し、 Ｘがメチレン基を示す、 化合物であり、また、特に好ましい新規なキノリン−２
，５−ジオン類は、 ＡおよびＢが一緒になってもう一つの炭素−炭素結合を
示す場合には、Ｒ２がメチル基を示し、Ｒ３が水素原子
を示し、Ｒ２およびＸが前述したとおりであるか、また
はＲ，が水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述
のＲ４について定義した意味を有し、Ｒ２、Ｒ３および
Ｘが前述したとおりであるか、または ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合には、Ｒ７が水素
原子、メチル基およびエチル基以外の前述のＲｔ につ
いて定義した意味を有し、Ｒ，、Ｒ。
炭素−炭素結合を示し、 Ｒ１が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、または２−位置でヒドロキシ、メトキシまたはメチ
ルメルカプト基で置換したエチル基であり、 Ｒ２が水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３が水素原子
を示すか、またはＲ２が水素原子を示し、Ｒ５がメチル
またはエチル基を示し、 Ｘがメチレン基を示す、 化合物であり、また、特に好ましい新規なキノリン−２
，５−ジオン類は、 ＡおよびＢが一緒になってもう一つの炭素−炭素結合を
示す場合には、Ｒ２がメチル基を示し、Ｒ３が水素原子
を示し、Ｒ２およびＸが前述したとおりであるか、また
はＲ，が水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述
のＲ４について定義した意味を有し、Ｒ２、Ｒ３および
Ｘが前述したとおりであるか、または ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合には、Ｒ７が水素
原子、メチル基およびエチル基以外の前述のＲｔ につ
いて定義した意味を有し、Ｒ，、Ｒ。
およびＸが前述したとおりである、
化合物である。
上述の新規なキノリン−２，５−ジオン類は次の方法に
より本発明に従って得られる：（ａ）式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，、Ｒ１およびＸは前述したとおり
である） の化合物と式： （式中、Ｒ，は前述したとおりである）のアミンとの反
応。
より本発明に従って得られる：（ａ）式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，、Ｒ１およびＸは前述したとおり
である） の化合物と式： （式中、Ｒ，は前述したとおりである）のアミンとの反
応。
この反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンまたはベンゼンのような溶媒中または溶媒と
しての過剰の弐■のアミン中で、−３０℃〜１８０℃の
温度好ましくは１５〜５０℃の温度で実施する。しかし
ながら、反応は溶媒なしで行ってもよい。
ンプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンまたはベンゼンのような溶媒中または溶媒と
しての過剰の弐■のアミン中で、−３０℃〜１８０℃の
温度好ましくは１５〜５０℃の温度で実施する。しかし
ながら、反応は溶媒なしで行ってもよい。
（ｂ）式：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，、Ｒ３およびＸは前述したとおり
であり、Ｚｌはヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシ基またはハロゲン原子のような求核性残
基を示す）と式： （式中、Ｒ１は前述したとおりである）との反応。
であり、Ｚｌはヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシ基またはハロゲン原子のような求核性残
基を示す）と式： （式中、Ｒ１は前述したとおりである）との反応。
この反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンまたはベンゼンのような溶媒中または溶媒と
しての過剰の式■のアミン中で一３０℃〜２００℃の温
度で好ましくは１４０℃〜１８０℃の温度で行う。しか
しながら、反応は溶媒なしで行ってもよい。
ンプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンまたはベンゼンのような溶媒中または溶媒と
しての過剰の式■のアミン中で一３０℃〜２００℃の温
度で好ましくは１４０℃〜１８０℃の温度で行う。しか
しながら、反応は溶媒なしで行ってもよい。
（Ｃ） Ｒ１が水素原子である式Ｉの化合物の調製＝
Ｒ。
Ｒ。
（式中、Ａ、 Ｂ、 Ｒ２、Ｒ３およびＸｉｔ前述し
たとおりである） の脱カルボキシル化。
たとおりである） の脱カルボキシル化。
この脱カルボキシル化は、好ましくは、キノリン、コリ
ジン、ジメチルスルホキシド、ジフェニル、テトラリン
、デカリン、０−ジクロロベンゼン、エチレングリコー
ルまたは２−ｎ−ブトキシェタノールのような高沸点溶
媒中および必要に応じての銅粉末のような反応促進剤の
存在下で昇温下、例えば、８０℃以上の温度好ましくは
１００℃〜２００℃の温度で行う。しかしながら、反応
は溶媒なしで行ってもよい。
ジン、ジメチルスルホキシド、ジフェニル、テトラリン
、デカリン、０−ジクロロベンゼン、エチレングリコー
ルまたは２−ｎ−ブトキシェタノールのような高沸点溶
媒中および必要に応じての銅粉末のような反応促進剤の
存在下で昇温下、例えば、８０℃以上の温度好ましくは
１００℃〜２００℃の温度で行う。しかしながら、反応
は溶媒なしで行ってもよい。
しかしながら、特に有利なのは反応を反応混合物中で一
数式■の化合物を調製することによって、例えば、メチ
ルまたはイソプロピルエステルのような相応するエステ
ルをジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中でアル
カリ金属ハライド好ましくは塩化リチウムまたは塩化ナ
トリウムの存在下および水の存在下で加熱することによ
って行うことである。必要な水の量は使用するエステル
基準で通常等モル量の２〜６倍、好ましくは、等モル量
の３〜４倍である。
数式■の化合物を調製することによって、例えば、メチ
ルまたはイソプロピルエステルのような相応するエステ
ルをジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中でアル
カリ金属ハライド好ましくは塩化リチウムまたは塩化ナ
トリウムの存在下および水の存在下で加熱することによ
って行うことである。必要な水の量は使用するエステル
基準で通常等モル量の２〜６倍、好ましくは、等モル量
の３〜４倍である。
弐Ｖの化合物は反応混合物中でも調製し得る。
（ｃｔ） Ｒ１が水素原子以外の前述した意味を有す
る場合の式Ｉの化合物の調製： 式： （式中、Ａ、 Ｂ、 Ｒ２、Ｒ３およびｘ＋を前述し
たとおりである） の化合物と、式： ％式％（） （式中、Ｒ＋’は水素原子以外の前述のＲ，について定
義した意味を有し、Ｙは）１０ゲン原子、例えば、塩素
、臭素または沃素原子、またはスルホニルオキシ基、例
えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスル
ホニルオキシ基のような求核性残基を示すか、Ｙは基Ｒ
１’の２〜６個の炭素原子を有するアルキル基のβ−水
素原子と一緒になって酸素原子を示す）の化合物との反
応。
る場合の式Ｉの化合物の調製： 式： （式中、Ａ、 Ｂ、 Ｒ２、Ｒ３およびｘ＋を前述し
たとおりである） の化合物と、式： ％式％（） （式中、Ｒ＋’は水素原子以外の前述のＲ，について定
義した意味を有し、Ｙは）１０ゲン原子、例えば、塩素
、臭素または沃素原子、またはスルホニルオキシ基、例
えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスル
ホニルオキシ基のような求核性残基を示すか、Ｙは基Ｒ
１’の２〜６個の炭素原子を有するアルキル基のβ−水
素原子と一緒になって酸素原子を示す）の化合物との反
応。
上記アルキル化は、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、アセトン、塩化メチル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシドのような適当な溶媒中で好ましくはアセトン
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの
ような非プロトン性溶媒中で、炭素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのよ
うな無機塩基の存在下に、沃化メチル、硫酸ジメチル、
臭化エチル、硫酸ジエチル、ベンジルクロライド、臭化
ｎ−プロピル、臭化イソプロピル、２−ヒドロキシ−エ
チルブロマイド、エチレンオキサイドまたはｎ−プロピ
レン−２，３−オキシドのような適当なアルキル化剤に
よって０〜１００℃の温度好ましくは１０〜５０℃の温
度において行う。
エーテル、アセトン、塩化メチル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシドのような適当な溶媒中で好ましくはアセトン
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの
ような非プロトン性溶媒中で、炭素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのよ
うな無機塩基の存在下に、沃化メチル、硫酸ジメチル、
臭化エチル、硫酸ジエチル、ベンジルクロライド、臭化
ｎ−プロピル、臭化イソプロピル、２−ヒドロキシ−エ
チルブロマイド、エチレンオキサイドまたはｎ−プロピ
レン−２，３−オキシドのような適当なアルキル化剤に
よって０〜１００℃の温度好ましくは１０〜５０℃の温
度において行う。
（ｅ）ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合の式Ｉの化
合物の調製： 式： （式中、Ｒ３およびＸは前述したとおりである）のエナ
ミノケトンと式： Ｒ，−ＣＨ＝Ｃ−Ｃｏ−Ｚ２ （ｒＸ）（式中、
Ｒ２およびＲ３は前述したとおりであり、Ｚ２はヒドロ
キシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基また
はハロゲン原子のような求核性残基を示す） の化合物との反応。
合物の調製： 式： （式中、Ｒ３およびＸは前述したとおりである）のエナ
ミノケトンと式： Ｒ，−ＣＨ＝Ｃ−Ｃｏ−Ｚ２ （ｒＸ）（式中、
Ｒ２およびＲ３は前述したとおりであり、Ｚ２はヒドロ
キシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基また
はハロゲン原子のような求核性残基を示す） の化合物との反応。
この反応は、テトラリン、デカリン、ジフェニルマフ’
ｌ： ｉ；！ ｏ−ジクロロベンゼンのような高沸点溶
媒中で好ましくは溶媒なしで、昇温下、例えば、１００
〜２５０℃の温度好ましくは１２０〜１８０℃の温度で
通常行う。しかしながら、特に有利なのは反応を加圧容
器中で行うことである。
ｌ： ｉ；！ ｏ−ジクロロベンゼンのような高沸点溶
媒中で好ましくは溶媒なしで、昇温下、例えば、１００
〜２５０℃の温度好ましくは１２０〜１８０℃の温度で
通常行う。しかしながら、特に有利なのは反応を加圧容
器中で行うことである。
すでに前述したように、新規な化合物はその各鏡像異性
体、鏡像異性体混合物またはラセミ体の形で、あるいは
、これら化合物が２個の不斉炭素を含む場合には、その
ジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体混合物の
形で生じ得る。
体、鏡像異性体混合物またはラセミ体の形で、あるいは
、これら化合物が２個の不斉炭素を含む場合には、その
ジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体混合物の
形で生じ得る。
即ち、１個の光学活性センターのみを含有する一数式■
の化合物はそれ自体公知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｔ岨し
、およびＥｌｅｉｌ Ｗ、Ｌ、、 ” ）ピックス イ
ンステレオケミストリー（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅ
ｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、 Ｖｏｌ、 ６． Ｗ
ｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９７１を参
照されたい）、例えば、光学活性溶媒からの再結晶によ
りその光学鏡像体に分割される。
の化合物はそれ自体公知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｔ岨し
、およびＥｌｅｉｌ Ｗ、Ｌ、、 ” ）ピックス イ
ンステレオケミストリー（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅ
ｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、 Ｖｏｌ、 ６． Ｗ
ｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９７１を参
照されたい）、例えば、光学活性溶媒からの再結晶によ
りその光学鏡像体に分割される。
さらに、得られた２個の不斉炭素原子を有する一数式■
の化合物はそれ自体公知の方法、例えば、クロマトグラ
フィーおよび／または分別晶出を用いてその物理的−化
学的差異に基づく各ジアステレオ異性体に分離できる。
の化合物はそれ自体公知の方法、例えば、クロマトグラ
フィーおよび／または分別晶出を用いてその物理的−化
学的差異に基づく各ジアステレオ異性体に分離できる。
かくして得られた対の鏡像異性体は、その後、前述した
ようにして、その各光学鏡像体に分割できる。
ようにして、その各光学鏡像体に分割できる。
出発物質として使用する式■〜式■の各化合物は文献公
知の方法により得られる。
知の方法により得られる。
即ち、式■または■の化合物は相応するシクロヘキサン
−１，３−ジオンを相応するカルボン酸誘導体と反応さ
せることによって得られる。
−１，３−ジオンを相応するカルボン酸誘導体と反応さ
せることによって得られる。
新規であり得る式■の化合物は相応する２−アミノ−メ
チレン−シクロヘキサン−１，３−ジオンをシアノアセ
テートと反応させ次いでケン化することによりまたは相
応するシクロヘキサン−１゜３−ジオンをアルコキシメ
チレンシアノアセテートと反応させ次いでケン化するこ
とにより得られ、式■の化合物は相応する１−アミノ−
シクロヘキサン−３−オンの相応するα、β−不飽和カ
ルボン酸誘導体による環化によって得られる。
チレン−シクロヘキサン−１，３−ジオンをシアノアセ
テートと反応させ次いでケン化することによりまたは相
応するシクロヘキサン−１゜３−ジオンをアルコキシメ
チレンシアノアセテートと反応させ次いでケン化するこ
とにより得られ、式■の化合物は相応する１−アミノ−
シクロヘキサン−３−オンの相応するα、β−不飽和カ
ルボン酸誘導体による環化によって得られる。
４−位置に唯一の光学活性中心を有する式Ｖの立体選択
性出発化合物はＢｎｄｅｒｓ等により“７ｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ：こ８． ３７
９５−３７９８（１９８７）”に記載された方法と同様
にして調製できる。そのためには、例えば、（Ｓ）−１
−アミノ−２−メトキシメチル−ピロリジンをジメドン
またはシクロヘキサン−１，３−ジオンによって相応す
る（Ｓ）−ヒドラジン誘導体に転化し二次いで、これを
、例えば、ｎ−ブチルリチウムによる一７８℃での金属
化後、相応するベンジリデン−マロネートと反応させる
。得られる（ＳＲ）−２−Ｃ（２−ビス（アルコキシカ
ルボニル）−１−フェニル）−エチル］ −３−Ｃ（２
−メトキシメチル）−ピロシゾンー１−イル〕−エンー
アミノ−シクロヘキサン−３−オンは環化して相応する
キノリンジオンを調製し、これを、例えば、亜鉛／氷酢
酸による酸性還元および同時ケン化によって所望の弐■
化合物に転化し、これは単離しない。
性出発化合物はＢｎｄｅｒｓ等により“７ｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ：こ８． ３７
９５−３７９８（１９８７）”に記載された方法と同様
にして調製できる。そのためには、例えば、（Ｓ）−１
−アミノ−２−メトキシメチル−ピロリジンをジメドン
またはシクロヘキサン−１，３−ジオンによって相応す
る（Ｓ）−ヒドラジン誘導体に転化し二次いで、これを
、例えば、ｎ−ブチルリチウムによる一７８℃での金属
化後、相応するベンジリデン−マロネートと反応させる
。得られる（ＳＲ）−２−Ｃ（２−ビス（アルコキシカ
ルボニル）−１−フェニル）−エチル］ −３−Ｃ（２
−メトキシメチル）−ピロシゾンー１−イル〕−エンー
アミノ−シクロヘキサン−３−オンは環化して相応する
キノリンジオンを調製し、これを、例えば、亜鉛／氷酢
酸による酸性還元および同時ケン化によって所望の弐■
化合物に転化し、これは単離しない。
本発明さらに別の局面は、式：
〔式中、Ｒ１およびＸは前述したとおりであり、Ｒ１’
は水ｓ原子；フェニノペフロオロフェニル、クロロフ
ェニルマタはブロモフェニル基により、カルボキシ基に
よりまたは全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基により任意に置換されていてもよい１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭素原
子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、２−または３−位置でヒドロキン、ア
ルコキシまたはアルキルメルカプト基（該アルコキシま
たはアルキルメルカプト置換基は各々１〜３個の炭素原
子を有し得る）により置換した３〜５個の炭素原子を有
するアルケニルまたはアルキニル基；またはテトラヒド
ロフルフリル基を示し、Ｒ１は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基を示し、あるいは 、 Ｒ１’は水素原子以外の上記Ｒ１’について定義した意
味を有し、Ｒ４は直接または相応するカルボン酸に転化
後に相応するＲ、’、Ｒ３およびＸが前述したような式
Ｉの化合物に転化できる水素原子を示す〕 の新規なキノリンジオン類である。
は水ｓ原子；フェニノペフロオロフェニル、クロロフ
ェニルマタはブロモフェニル基により、カルボキシ基に
よりまたは全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基により任意に置換されていてもよい１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭素原
子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、２−または３−位置でヒドロキン、ア
ルコキシまたはアルキルメルカプト基（該アルコキシま
たはアルキルメルカプト置換基は各々１〜３個の炭素原
子を有し得る）により置換した３〜５個の炭素原子を有
するアルケニルまたはアルキニル基；またはテトラヒド
ロフルフリル基を示し、Ｒ１は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基を示し、あるいは 、 Ｒ１’は水素原子以外の上記Ｒ１’について定義した意
味を有し、Ｒ４は直接または相応するカルボン酸に転化
後に相応するＲ、’、Ｒ３およびＸが前述したような式
Ｉの化合物に転化できる水素原子を示す〕 の新規なキノリンジオン類である。
本発明によれは、上記の新規化合物は、式：（式中、Ｘ
は前述したとおりである） のシクロヘキサン−１，３−ジオンを式：〔式中、Ｕｌ
は水素原子を示し、Ｕ２は隣接のＣＨ基の水素原子と一
緒になって式： ％式％ Ｕｌは隣接のＣＨ基の水素原子と一緒になって式： の基を示し、Ｕ２は水素原子を示し、 Ｒ５は前述したとおりであり、各Ｒ５は、同一または異
なっていてもよく、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示すコ のシアノアセテートと反応させ； 得られる式： （式中、Ｒ５およびＸは前述したとおりであり、またＲ
３も前述したとおりである） のテトラヒドロフマリノンを、式： （式中、ＴＩＲＩ′は前述したとおりである）のアミン
と反応させ、次いで、必要に応じて、かくして得られた
エステルの加水分解を行うことによって得られる。
は前述したとおりである） のシクロヘキサン−１，３−ジオンを式：〔式中、Ｕｌ
は水素原子を示し、Ｕ２は隣接のＣＨ基の水素原子と一
緒になって式： ％式％ Ｕｌは隣接のＣＨ基の水素原子と一緒になって式： の基を示し、Ｕ２は水素原子を示し、 Ｒ５は前述したとおりであり、各Ｒ５は、同一または異
なっていてもよく、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示すコ のシアノアセテートと反応させ； 得られる式： （式中、Ｒ５およびＸは前述したとおりであり、またＲ
３も前述したとおりである） のテトラヒドロフマリノンを、式： （式中、ＴＩＲＩ′は前述したとおりである）のアミン
と反応させ、次いで、必要に応じて、かくして得られた
エステルの加水分解を行うことによって得られる。
環化反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサンまたはクロロホルム中で
、必要に応じてナトリウムエトキサイド、水酸化カリウ
ム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドまたは水素化ナト
リウムのような塩基の存在下に、−２０〜＋５０℃の温
度好ましくは周囲温度で行う。
チルスルホキシド、ジオキサンまたはクロロホルム中で
、必要に応じてナトリウムエトキサイド、水酸化カリウ
ム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドまたは水素化ナト
リウムのような塩基の存在下に、−２０〜＋５０℃の温
度好ましくは周囲温度で行う。
式■のアミンとのその後の反応はエタノーノペジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ク
ロロホルムのような溶媒中でまたは式■のアミン自体を
溶媒として、０〜５０℃の温度好ましくは周囲温度で行
う。
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ク
ロロホルムのような溶媒中でまたは式■のアミン自体を
溶媒として、０〜５０℃の温度好ましくは周囲温度で行
う。
弐■またはＸの生成物が得られるその後の加水分解は、
好ましくは、エタノール／水、ジオキサン／水または水
のような水性溶媒中で好ましくは塩酸または硫酸のよう
な酸の存在下または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基の存在下に、昇温下好ましくは反応混
合物の沸点下に行う。
好ましくは、エタノール／水、ジオキサン／水または水
のような水性溶媒中で好ましくは塩酸または硫酸のよう
な酸の存在下または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基の存在下に、昇温下好ましくは反応混
合物の沸点下に行う。
式Ｉａの化合物は、上記のようにして得られた式Ｘの化
合物から前述の方法（Ｃ）に従って特許請求の範囲１８
項で特徴付けしたようにして特に有利に得ることができ
る。
合物から前述の方法（Ｃ）に従って特許請求の範囲１８
項で特徴付けしたようにして特に有利に得ることができ
る。
すでに前述したように、−数式■の各化合物は価値ある
薬理特性、特に解熱、鎮痛および／または抗炎症特性を
有する。
薬理特性、特に解熱、鎮痛および／または抗炎症特性を
有する。
例えば、次の各化合物：
Ａ＝１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン、 Ｂ＝３−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、Ｃ＝ｔ−メチル
−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ
）−キノリンジオン、Ｄ＝４−メチル−７，８−ジヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、 Ｅ＝３−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン、 Ｆ＝１．３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２゜５
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、Ｇ＝１−エチル−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン、Ｈ＝１−ｎ−ブチル−４−メチル−
７，３−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オン、および １＝１−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを次のようにして試
験した。
Ｈ）−キノリンジオン、 Ｂ＝３−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、Ｃ＝ｔ−メチル
−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ
）−キノリンジオン、Ｄ＝４−メチル−７，８−ジヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、 Ｅ＝３−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン、 Ｆ＝１．３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２゜５
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、Ｇ＝１−エチル−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン、Ｈ＝１−ｎ−ブチル−４−メチル−
７，３−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オン、および １＝１−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを次のようにして試
験した。
１、 ラットにおける炎症の痛みに対する効果をＲＡＮ
ＤＡＬＬおよび５ＥＬＩＴＴＯの方法を用いて試験した
（Ａｒｃｈ、 ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、
１１１． ４０９（１９５７））。各試験物質を体重
１００〜１３０ｇの雄ラットに、酵母の皮下投与の９０
分または１３０分後に、１％メチルセルロース中の粉砕
物（１，Ｏｍｆ／動物１００ｇ）として、食道チューブ
により投与した。種々の投与量を投与後９０分または４
５分で測定した疼痛限界値から、ＥＤｓ。を直線回帰分
析により疼痛限界値を５０％まで上昇させる投与量とし
て測定した。
ＤＡＬＬおよび５ＥＬＩＴＴＯの方法を用いて試験した
（Ａｒｃｈ、 ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、
１１１． ４０９（１９５７））。各試験物質を体重
１００〜１３０ｇの雄ラットに、酵母の皮下投与の９０
分または１３０分後に、１％メチルセルロース中の粉砕
物（１，Ｏｍｆ／動物１００ｇ）として、食道チューブ
により投与した。種々の投与量を投与後９０分または４
５分で測定した疼痛限界値から、ＥＤｓ。を直線回帰分
析により疼痛限界値を５０％まで上昇させる投与量とし
て測定した。
次の表は得られた結果を示す：
Ａ ８．７ ８．１Ｂ
３７．０ ３９、ＯＣ１
５，０２１、Ｏ Ｄ ２１０ ３４．０Ｅ
３１．０ ３６． ＯＦ
１２．５ １２．１Ｇ
５．１ ５．９８
１９、１！
ｌ ３．０ １６．０２、 マウス
における熱透発痛みに対する結果をＣＨＥＮおよびＢＥ
ＣＫＭＡＮの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ １１３゜６３１
（１９５１））を用いて試験した。平均体重２０ｇの
雄マウスに各試験物質を１％メチルセルロース中の粉砕
物（０，１ｍｇ／動物１０ｇ）として食道チューブによ
り投与した。種々の投与量を投与後に観察した個々の反
応時間の延長から、ＥＤ、。、を直線回帰分析により反
応時間を２倍にした投与量として計算した。
３７．０ ３９、ＯＣ１
５，０２１、Ｏ Ｄ ２１０ ３４．０Ｅ
３１．０ ３６． ＯＦ
１２．５ １２．１Ｇ
５．１ ５．９８
１９、１！
ｌ ３．０ １６．０２、 マウス
における熱透発痛みに対する結果をＣＨＥＮおよびＢＥ
ＣＫＭＡＮの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ １１３゜６３１
（１９５１））を用いて試験した。平均体重２０ｇの
雄マウスに各試験物質を１％メチルセルロース中の粉砕
物（０，１ｍｇ／動物１０ｇ）として食道チューブによ
り投与した。種々の投与量を投与後に観察した個々の反
応時間の延長から、ＥＤ、。、を直線回帰分析により反
応時間を２倍にした投与量として計算した。
次の表は得られた結果を示す：
Ａ ７１
Ｂ １５５
Ｃ９９
Ｄ ９８
Ｅ １３５
Ｆ １０９
Ｇ ５９
Ｈ１０１
１Ｔ。
３、機械的に誘発させた痛みに対する効果をＨＡＦＦＮ
ＥＲによるティルクランプ法により試験した（Ｄｔｃｈ
、 ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、５４． ７３１ （１９２
９））。
ＥＲによるティルクランプ法により試験した（Ｄｔｃｈ
、 ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、５４． ７３１ （１９２
９））。
体重１９〜２４ｇの雄マウスに各試験物質を１％メチル
セルロース中の粉砕物（０，１ｍｇ／動物１０ｇ）とし
て食道チューブにより投与した。
セルロース中の粉砕物（０，１ｍｇ／動物１０ｇ）とし
て食道チューブにより投与した。
３０分間隔で、もはやクランプの締付けに反応しないマ
ウスの数を処理後に測定した。
ウスの数を処理後に測定した。
ＥＤｓｏはプロビット分析により種々の投与後に疼痛反
応を示さない動物の割合から計算した。
応を示さない動物の割合から計算した。
次の表は得られた結果を示す：
Ａ ８０
Ｂ １００
ｃ １２９
Ｄ １２９
Ｅ １０２
Ｆ ８６
Ｇ ２６
４、体温上の効果を体重１２０〜１４０ｇの正常体温ラ
ットで試験した。各試験物質を食道チューブにより１％
メチルセルロース中粉砕物として投与した（Ｌ、Ｏｍｌ
／動物１００ｇ）、種々の投与量後に観察した直腸体温
の低下から、ＥＤ〜１．５’ Ｃを体温を１゜５℃まで
低下させた投与量として直線回帰分析により計算した。
ットで試験した。各試験物質を食道チューブにより１％
メチルセルロース中粉砕物として投与した（Ｌ、Ｏｍｌ
／動物１００ｇ）、種々の投与量後に観察した直腸体温
の低下から、ＥＤ〜１．５’ Ｃを体温を１゜５℃まで
低下させた投与量として直線回帰分析により計算した。
次の表は得られた結果を示す：
Ａ ２９
Ｂ ３５
Ｃ２６
Ｄ ２５
Ｅ ３４
Ｆ ３６
Ｇ １１
Ｈ３６
５、急性毒性を平均体重２０ｇの雄雌両方のマウスまた
はラットにおいて測定した。各試験物質を食道チューブ
により１％メチルセルロース中の粉砕物として投与した
（０．２ｒｄ／動物１０ｇ）。可能な限り、ＬＤｓ。を
ＬＩＴＣＨＦＩＥＬＤおよびＷＩＬＣＯＸＯＮ （Ｊ、
Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、９６
．９９（１９４９））に従って種々の投与量を受は入れ
た後１４日以内に死亡した動物の割合から計算した。
はラットにおいて測定した。各試験物質を食道チューブ
により１％メチルセルロース中の粉砕物として投与した
（０．２ｒｄ／動物１０ｇ）。可能な限り、ＬＤｓ。を
ＬＩＴＣＨＦＩＥＬＤおよびＷＩＬＣＯＸＯＮ （Ｊ、
Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、９６
．９９（１９４９））に従って種々の投与量を受は入れ
た後１４日以内に死亡した動物の割合から計算した。
次の表は得られた結果を示す：
Ａ ７６７ ４８９Ｂ １
２２０ ６５９Ｃ９８５７４８ Ｄ １３７０Ｅ ８
２５ − Ｆ ２９６ ３９６Ｇ
−− Ｈ−− Ｉ −− 知見した上記の薬理特性は一般式Ｉの化合物がアミノフ
ェナジンと同じタイプの鎮痛剤および／または解熱剤で
あることを示している。従って、−数式Ｉの化合物は頭
痛、歯痛、生理痛、神経痛、片頭痛、手術後および出血
後疼痛のような疼痛を鎮静するのにまた発熱および炎症
またはカゼ症伏を鎮静するのに適している。
２２０ ６５９Ｃ９８５７４８ Ｄ １３７０Ｅ ８
２５ − Ｆ ２９６ ３９６Ｇ
−− Ｈ−− Ｉ −− 知見した上記の薬理特性は一般式Ｉの化合物がアミノフ
ェナジンと同じタイプの鎮痛剤および／または解熱剤で
あることを示している。従って、−数式Ｉの化合物は頭
痛、歯痛、生理痛、神経痛、片頭痛、手術後および出血
後疼痛のような疼痛を鎮静するのにまた発熱および炎症
またはカゼ症伏を鎮静するのに適している。
一般式Ｉの化合物は、必要に応じて他の活性物質と組合
せて、１種またはそれ以上の不活性担体および／または
希釈剤、例えば、水、コーンスターチ、ポテトスターチ
、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、硬質油
脂、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの適当な
混合物と調合してそのままのまたはコーティングした錠
剤、カプセル、粉末、坐薬、懸濁液および溶液のような
通常のガレヌス製剤として調合できる。成人における一
回投与量は２５〜１２００ｍｇ、好都合には５０〜６０
０ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇである。
せて、１種またはそれ以上の不活性担体および／または
希釈剤、例えば、水、コーンスターチ、ポテトスターチ
、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、硬質油
脂、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの適当な
混合物と調合してそのままのまたはコーティングした錠
剤、カプセル、粉末、坐薬、懸濁液および溶液のような
通常のガレヌス製剤として調合できる。成人における一
回投与量は２５〜１２００ｍｇ、好都合には５０〜６０
０ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇである。
以下の実施例を本発明を例示することを目的とする：
実施例Ａ
７．８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オン ａ）エチル７．８−ジヒドロ−’２．５ （１Ｈ，６
Ｈ）４５、Ｏｇ（０，２６９モル〉の２−ジメチルアミ
ノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオンおよび４
３ｍ （１，５Ｘ０．２６９モル）のエチルシアノアセ
テートを４００ｄの無水アルコール中で１．５時間還流
させた。冷却後、沈殿した淡黄色結晶を吸引濾過し、少
量の冷エタノールで洗浄し乾燥させた。
オン ａ）エチル７．８−ジヒドロ−’２．５ （１Ｈ，６
Ｈ）４５、Ｏｇ（０，２６９モル〉の２−ジメチルアミ
ノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオンおよび４
３ｍ （１，５Ｘ０．２６９モル）のエチルシアノアセ
テートを４００ｄの無水アルコール中で１．５時間還流
させた。冷却後、沈殿した淡黄色結晶を吸引濾過し、少
量の冷エタノールで洗浄し乾燥させた。
融点： ２２７〜２３３．５℃
収量：６０．９ｇ（理論値の９６．１％）５０、０ ｇ
のエチル７．８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キ
ノリンジオン−３−カルホキ／レートを１０００ｍｊ！
の半濃縮塩酸と１６時間撹拌した。生成した結晶沈澱物
を吸引濾過し、小量の水で洗浄し、７０℃で乾燥させた
。
のエチル７．８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キ
ノリンジオン−３−カルホキ／レートを１０００ｍｊ！
の半濃縮塩酸と１６時間撹拌した。生成した結晶沈澱物
を吸引濾過し、小量の水で洗浄し、７０℃で乾燥させた
。
融点： ２５０℃
収量：３３．９ｇ（理論値の７７．７％）ｃ）７．８−
ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン ３６．５ｇ （０，１７６２モル）の７．８−ジヒドロ
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｌのキノリン中４．Ｏｇの銅粉末と共に
窒素雰囲気下に２３０℃の油浴中で加熱した。内部温度
が６０℃を越えるとすぐに、ガスが初めはゆっくりと次
いでかなり激しく発生し始め、ガスの発生は３０分後に
再び消え始め４０分後に止った。次いで、銅粉末を静置
して残存させ、まだ１６０℃の上澄液をデカンテーショ
ンし、次いで、さらに冷却しながら、最終的には水浴中
で撹拌し、その時点で結晶が生じた。粗生成物を吸引濾
過し、活性炭を加えた４００ｍ１のエタノール／水（７
： ３）から再結晶させた。
ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン ３６．５ｇ （０，１７６２モル）の７．８−ジヒドロ
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｌのキノリン中４．Ｏｇの銅粉末と共に
窒素雰囲気下に２３０℃の油浴中で加熱した。内部温度
が６０℃を越えるとすぐに、ガスが初めはゆっくりと次
いでかなり激しく発生し始め、ガスの発生は３０分後に
再び消え始め４０分後に止った。次いで、銅粉末を静置
して残存させ、まだ１６０℃の上澄液をデカンテーショ
ンし、次いで、さらに冷却しながら、最終的には水浴中
で撹拌し、その時点で結晶が生じた。粗生成物を吸引濾
過し、活性炭を加えた４００ｍ１のエタノール／水（７
： ３）から再結晶させた。
融点＝ ３０２〜３０３℃
収量：１６．６ｇ（理論値の５７．６％）実施例Ｂ
３．３６ｇ （０，０２０６モル）の７．８−ジヒドロ
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを５．６９ｇ
（２ｘ０．０２０６モル）の粉末無水炭酸カリウムお
よび１．９２ｍ１（１，５Ｘｏ、０２０６モル）の沃化
メチルと３５ｍ１のジメチルホルムアミド中で１６時間
、周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を吸引濾過し、
溶媒を真空下で蒸発除去し、残留物をクロロホルム／酢
酸エチルから再結晶させた。
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを５．６９ｇ
（２ｘ０．０２０６モル）の粉末無水炭酸カリウムお
よび１．９２ｍ１（１，５Ｘｏ、０２０６モル）の沃化
メチルと３５ｍ１のジメチルホルムアミド中で１６時間
、周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を吸引濾過し、
溶媒を真空下で蒸発除去し、残留物をクロロホルム／酢
酸エチルから再結晶させた。
融点： ２０３〜２０５℃
収量：３．１ｇ（理論値８４．９％）
実権例Ｃ
２３１，２ｇ（２，０モル）のシクロヘキサン−１゜３
−ジオン（９７％）を窒素雰囲気下に２．５時間６７０
ｍｌの無水アルコール中で３２５．３ｇ（１，２５×２
．０モル）のエチルアセトアセテートおよび４．８８ｇ
（０，０２ｘ２モル）の４−ジメチルアミノピリジン
とリフラックスさせた。次いで、６５．１ｇ （０，２
５Ｘ２．０モル）のエチルアセトアセテートを再び加え
、混合物をさらに３時間沸とうさせた。その後、上記の
ピリジンを真空中で蒸発除去し、次いで油状残留物をま
だ温いうちに１００ｍｔ’のシクロヘキサン／酢酸エチ
ル（１： ｌ）混合物と共に撹拌した。晶出する反応生
成物を吸引濾過し乾燥させた。
−ジオン（９７％）を窒素雰囲気下に２．５時間６７０
ｍｌの無水アルコール中で３２５．３ｇ（１，２５×２
．０モル）のエチルアセトアセテートおよび４．８８ｇ
（０，０２ｘ２モル）の４−ジメチルアミノピリジン
とリフラックスさせた。次いで、６５．１ｇ （０，２
５Ｘ２．０モル）のエチルアセトアセテートを再び加え
、混合物をさらに３時間沸とうさせた。その後、上記の
ピリジンを真空中で蒸発除去し、次いで油状残留物をま
だ温いうちに１００ｍｔ’のシクロヘキサン／酢酸エチ
ル（１： ｌ）混合物と共に撹拌した。晶出する反応生
成物を吸引濾過し乾燥させた。
収量： １３６．９ｇ（理論値の３９．２％）母液を
ロータリーエバポレーターを用いて真空中で溶媒から分
離し、さらに油状残留物を真空中で蒸発させた。蒸留物
は白色結晶物質に固化した。
ロータリーエバポレーターを用いて真空中で溶媒から分
離し、さらに油状残留物を真空中で蒸発させた。蒸留物
は白色結晶物質に固化した。
ＢｐＯ，１〜０．１５＝１９０〜２１０℃収 量：
１２６ｇ（理論値の３５．４％）総収量： ２６５．
６ｇ（理論値の７４．５％）融 点： ９６〜９７℃（
酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカゲル上でのカ ラムクロマトグラフィ後） 次の化合物を同様にして調製した： ４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン
−５−オン 融点： ５４〜５５℃ ４．４６ｇ （０，０２５モル）の４−メチル−５゜６
．７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを撹拌オ
ートクレーブ中で１５０ｍ１の飽和メタノール性アンモ
ニア中で１８０℃に３時間加熱した。
１２６ｇ（理論値の３５．４％）総収量： ２６５．
６ｇ（理論値の７４．５％）融 点： ９６〜９７℃（
酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカゲル上でのカ ラムクロマトグラフィ後） 次の化合物を同様にして調製した： ４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン
−５−オン 融点： ５４〜５５℃ ４．４６ｇ （０，０２５モル）の４−メチル−５゜６
．７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを撹拌オ
ートクレーブ中で１５０ｍ１の飽和メタノール性アンモ
ニア中で１８０℃に３時間加熱した。
冷却後、メタノール性アンモニアをロータリーエバポレ
ーターを用いて蒸発除去し、残留物を活性炭を用いエタ
ノールから再結晶させた。
ーターを用いて蒸発除去し、残留物を活性炭を用いエタ
ノールから再結晶させた。
融点＝ ２７８〜２８０℃
収量：４．０１ｇ（理論値の６４．７％）実施例Ｄ
４．４６ｇ（０，０２５モル）の４−メチル−５゜６、
７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを一９℃に
予冷した１００−のメタノール中４１．９ｇの液状メチ
ルアミンの混合物中で溶解し、オートクレーブ中で１８
０℃に３時間加熱した。冷却後、メタノールとメチルア
ミンをロータリーエバポレーターを用いて蒸発除去し、
残留物を塩化エチレン／エタノール（９５： ５）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しさらにシ
クロヘキサン／酢酸エチル（１：１）から再結晶させた
。
７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを一９℃に
予冷した１００−のメタノール中４１．９ｇの液状メチ
ルアミンの混合物中で溶解し、オートクレーブ中で１８
０℃に３時間加熱した。冷却後、メタノールとメチルア
ミンをロータリーエバポレーターを用いて蒸発除去し、
残留物を塩化エチレン／エタノール（９５： ５）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しさらにシ
クロヘキサン／酢酸エチル（１：１）から再結晶させた
。
融点： １２０〜１２１．５℃
収量：３．７７ｇ（理論値の７８．９％）実施例Ｅ
ンジオン
実施例Ｇと同様にして１−アミノ−５，５−ジメチルシ
クロヘキサン−３−オンとメタクリル酸とからオートク
レーブ中で１時間で調製した。
クロヘキサン−３−オンとメタクリル酸とからオートク
レーブ中で１時間で調製した。
融点： １９８〜２００℃
収量： 理論値の２８．９％
実施例Ｆ
４．７，７．−）ジメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−クマリン−５−オンとメタノール性アンモニアか
ら実施例Ｃの（ｂ）と同様にして調製した。
ドロ−クマリン−５−オンとメタノール性アンモニアか
ら実施例Ｃの（ｂ）と同様にして調製した。
融点： ３０５〜３０７℃
収量： 理論値の５６．０％
実施例Ｇ
７５．００ｇ （０，６７５モル〉の１−アミノ−シク
ロヘキサン−３−オンおよび６５．６５ｇ（１，３５Ｘ
０．６７５モル）のアクリル酸を窒素雰囲気下に１８０
℃に加熱した油浴中で３時間撹拌した。混合物を冷却し
１０１００Ｏ’のメタノールから再結晶させた。
ロヘキサン−３−オンおよび６５．６５ｇ（１，３５Ｘ
０．６７５モル）のアクリル酸を窒素雰囲気下に１８０
℃に加熱した油浴中で３時間撹拌した。混合物を冷却し
１０１００Ｏ’のメタノールから再結晶させた。
融点＝ １９２〜１９４．５℃
収量： 理論値の４５．１％
実施例Ｈ
３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（ＩＨ。
６Ｈ）−キノリンジオンと沃化メチルとから炭酸カリウ
ムを用いてアセトン中で調製した。
ムを用いてアセトン中で調製した。
融点＝ ７２〜７４℃
収量： 理論値の８２．９％
実施例Ｉ
実施例Ｈと同様にして、３，４．７．８−テトラヒドロ
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオント臭化ベンジ
ルとから調製した。
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオント臭化ベンジ
ルとから調製した。
融点：６３．５℃〜６５℃
収量： 理論値の９８．４％
実施例に
実施例Ｇと同様にして、１−アミノーシクロヘキサン−
３−オンとメタクリル酸とからオートクレーブ中で１８
０℃で１時間で調製した。再結晶はメタノールから次い
で酢酸エチル／エタノール（３： １）の混合物から行
った。
３−オンとメタクリル酸とからオートクレーブ中で１８
０℃で１時間で調製した。再結晶はメタノールから次い
で酢酸エチル／エタノール（３： １）の混合物から行
った。
融点： ２１０〜２１２℃
収量： 理論値の２８．８％
実施例し
実施例Ｇと同様にして、１−アミノ−５，５−シメチル
ーシクロヘキサン−３−オンとアクリル酸から１４０℃
で３時間で調製した。
ーシクロヘキサン−３−オンとアクリル酸から１４０℃
で３時間で調製した。
融点＝ １６１〜１６５．５℃
収量二 理論値の９５％
実施例Ｍ
３３．６ｇ（０，３モル）の９７％１．３−シクロヘキ
サンジオンを５００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶
解し、３３．７ｇ（０，３モル）のカリウムｔｅｒｔ、
ブトキサイドを氷で冷却しながら加えた。次いで、
１００−のジメチルホルムアミド中に溶解させた５０．
７５ｇ（０，３モル）のエトキシメチレンシアノアセテ
ートを２０分以内で加え、温度を１５〜２０℃に維持し
た。この溶液を周囲温度で一夜撹拌し、次いで７５０ｇ
の氷と３２０ｍＩ！の２Ｎ塩酸との混合物に加え２０分
間撹拌した。最後に、１００−の酢酸エチルで５回抽出
した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で５回洗浄し次
いで蒸発により濃縮した。
サンジオンを５００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶
解し、３３．７ｇ（０，３モル）のカリウムｔｅｒｔ、
ブトキサイドを氷で冷却しながら加えた。次いで、
１００−のジメチルホルムアミド中に溶解させた５０．
７５ｇ（０，３モル）のエトキシメチレンシアノアセテ
ートを２０分以内で加え、温度を１５〜２０℃に維持し
た。この溶液を周囲温度で一夜撹拌し、次いで７５０ｇ
の氷と３２０ｍＩ！の２Ｎ塩酸との混合物に加え２０分
間撹拌した。最後に、１００−の酢酸エチルで５回抽出
した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で５回洗浄し次
いで蒸発により濃縮した。
収量：６５．９ｇ（理論値の９３％）
次の各化合物を同様にして調製した：
エチル７．８−ジヒドロ−７−メチル−５−オクソ（６
Ｈ）クマリン−３−カルボキシレート エチル７．８−ジヒドロ−７，７−シメチルー５−オク
ソ（６Ｈ）クマリン−３−カルボキシレート 融点： ９３〜９５℃ キシレート ４０．５８ｇ（０，１７モル）の二チル７，８−ジヒド
ロー５−オクソー（５Ｈ）−クマリン−３−カルボキシ
レートを２００−のエタノール中に溶解し、周囲温度で
１当量の５モルメチルアミンエタノール溶液を滴下して
加えた。沈殿物が生成し、これをさらに２時間周囲温度
で撹拌した。反応混合物を１５０ｍ１に蒸発濃縮し水浴
中で冷却した。沈澱物を吸引濾過し冷エタノールで２回
洗浄した。
Ｈ）クマリン−３−カルボキシレート エチル７．８−ジヒドロ−７，７−シメチルー５−オク
ソ（６Ｈ）クマリン−３−カルボキシレート 融点： ９３〜９５℃ キシレート ４０．５８ｇ（０，１７モル）の二チル７，８−ジヒド
ロー５−オクソー（５Ｈ）−クマリン−３−カルボキシ
レートを２００−のエタノール中に溶解し、周囲温度で
１当量の５モルメチルアミンエタノール溶液を滴下して
加えた。沈殿物が生成し、これをさらに２時間周囲温度
で撹拌した。反応混合物を１５０ｍ１に蒸発濃縮し水浴
中で冷却した。沈澱物を吸引濾過し冷エタノールで２回
洗浄した。
融点： １４０〜１４２℃
収量： ３５ｇ（理論値の８１％）
２９．１ｇ（０，５モル）の微粉末化塩化リチウムを３
．５−の水にｇ５させ、これに５０ｍ１のジメチルスル
ホキシドと１２．１ｇ（０，０５モル）のエチル１−メ
チル−７、８−ジヒドロ−２゜５ （ｉＨ，６Ｈ）−
キノリンジオン−３−カルボキシレートをバッチで加え
た。反応混合物を１９０℃の熱油浴中で６時間撹拌した
。二酸化炭素の発生が止まった後、懸濁液を３００ｇの
氷上に注いだ。次いで、溶液を１００ｍ１のクロロホル
ムで５回抽出した。有機相を５０ｍ１の飽和塩化ナトリ
ウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。
．５−の水にｇ５させ、これに５０ｍ１のジメチルスル
ホキシドと１２．１ｇ（０，０５モル）のエチル１−メ
チル−７、８−ジヒドロ−２゜５ （ｉＨ，６Ｈ）−
キノリンジオン−３−カルボキシレートをバッチで加え
た。反応混合物を１９０℃の熱油浴中で６時間撹拌した
。二酸化炭素の発生が止まった後、懸濁液を３００ｇの
氷上に注いだ。次いで、溶液を１００ｍ１のクロロホル
ムで５回抽出した。有機相を５０ｍ１の飽和塩化ナトリ
ウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。
融点＝ ２０５〜２０８℃（エタノール）収量：５．９
ｇ（理論値の６７．３％）次の各化合物を実施例Ｍと同
様にして調製した： １−エチル−７，８−ジヒドロ−２，５（ＩＨ。
ｇ（理論値の６７．３％）次の各化合物を実施例Ｍと同
様にして調製した： １−エチル−７，８−ジヒドロ−２，５（ＩＨ。
６Ｈ）−キノリンジオン
融点： １４９〜１５０℃
１−メチル−７−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン１−メチル−７，７−シ
メチルー７．８−ジヒじロー２．５ （１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン 融点： １３０−１３１℃ 実施例１ ボキシレート ４３ｇ（０，２モル）の２−フェニルアミノメチレン−
シクロヘキサン−１，３−ジオンを８０℃で１５０ｍ１
の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解した。２９．２
ｇのエチルシアノアセテ−４を加え、次いで、これに、
１０分以内で、２００ｍｌの無水エタノール中２０ｇ（
１，７８ｘＯ０２モル）の水酸化カリウム溶液を滴下し
て加えた。反応混合物は沸とうし始めるまで発熱した。
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン１−メチル−７，７−シ
メチルー７．８−ジヒじロー２．５ （１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン 融点： １３０−１３１℃ 実施例１ ボキシレート ４３ｇ（０，２モル）の２−フェニルアミノメチレン−
シクロヘキサン−１，３−ジオンを８０℃で１５０ｍ１
の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解した。２９．２
ｇのエチルシアノアセテ−４を加え、次いで、これに、
１０分以内で、２００ｍｌの無水エタノール中２０ｇ（
１，７８ｘＯ０２モル）の水酸化カリウム溶液を滴下し
て加えた。反応混合物は沸とうし始めるまで発熱した。
次に、反応混合物を８０℃で５分間撹拌し、１５℃に冷
却し、１０００ｒｄ！の水中に注ぎ入れ、濃塩酸でｐＨ
１，０に調製した。−夜装置したのち、ピンク色の結晶
が生成し、これを吸収濾過し乾燥させた。
却し、１０００ｒｄ！の水中に注ぎ入れ、濃塩酸でｐＨ
１，０に調製した。−夜装置したのち、ピンク色の結晶
が生成し、これを吸収濾過し乾燥させた。
融点： ２５４℃（分解）
収量：３６．９ｇ（理論値の５９．３％）６１．７ｇ（
０，２モル）のエチル１−フェニル７．８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルホキ
シレー）ヲ７５０−の６Ｎ塩酸中で４８時間周囲温度で
撹拌した。
０，２モル）のエチル１−フェニル７．８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルホキ
シレー）ヲ７５０−の６Ｎ塩酸中で４８時間周囲温度で
撹拌した。
白色結晶をわずかに蛍光色の溶液から吸引濾過すること
により分離し乾燥させた。
により分離し乾燥させた。
融点： ２７０℃以上
収量：５２．２ｇ（理論値の９２．１％）３３．０ｇ（
０，１２モル）の１−フェニル−７゜８−ジヒドロ−２
，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボン酸
を実施例Ａ−ｃ）と同様にしてキノリン中で１４０℃に
て小最の銅粉末を添加することによって脱カルボキシ化
した。８００ｍ１の石油エーテルを反応混合物に加え、
沈澱した灰かっ色反応生成物を吸引濾過した。生成物を
溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムでク
ロマトグラフィー処理し融点＝ １４７〜１４９．２℃ 収量：２１．３ｇ（理論値の７６．６％）実施例２ 実施例１と同様にして、２− （４−クロロフェニル）
−アミノメチレン−シクロヘキサン−１゜３−ジオンか
ら出発し、得られたエチル１−（４−クロロフェニル）
−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン
ジオン−３−カルボキシレートのケン化および脱カルボ
キシ化により調製した。
０，１２モル）の１−フェニル−７゜８−ジヒドロ−２
，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボン酸
を実施例Ａ−ｃ）と同様にしてキノリン中で１４０℃に
て小最の銅粉末を添加することによって脱カルボキシ化
した。８００ｍ１の石油エーテルを反応混合物に加え、
沈澱した灰かっ色反応生成物を吸引濾過した。生成物を
溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムでク
ロマトグラフィー処理し融点＝ １４７〜１４９．２℃ 収量：２１．３ｇ（理論値の７６．６％）実施例２ 実施例１と同様にして、２− （４−クロロフェニル）
−アミノメチレン−シクロヘキサン−１゜３−ジオンか
ら出発し、得られたエチル１−（４−クロロフェニル）
−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン
ジオン−３−カルボキシレートのケン化および脱カルボ
キシ化により調製した。
融点： １９６〜１９９．５℃
収量： 理論値の６０，４％
実施例３
実施例１と同様にして、２− （４−メチル−フェニル
）−アミノメチレン−シクロヘキサン−１゜３−ジオン
から出発し、得られたエチル１−（４−メチル−フェニ
ル）−７，８−ジヒドロ−２゜５ （１Ｈ，６Ｈ）−
キノリンジオン−３−カルボキシレートのケン化および
脱カルボキシ化によって調製した。
）−アミノメチレン−シクロヘキサン−１゜３−ジオン
から出発し、得られたエチル１−（４−メチル−フェニ
ル）−７，８−ジヒドロ−２゜５ （１Ｈ，６Ｈ）−
キノリンジオン−３−カルボキシレートのケン化および
脱カルボキシ化によって調製した。
融点＝ １９２〜１９４℃
収量： 理論値の５３，３％
実施例４
実施例１と同様にして、２−（４−メトキシ−フェニル
）−アミノメチレン−シクロヘキサン−１、３−ジオン
から出発し、その後の得られたエチル１−（４−メトキ
シ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボキシレートのケン化
および脱カルボキシ化によって調製した。
）−アミノメチレン−シクロヘキサン−１、３−ジオン
から出発し、その後の得られたエチル１−（４−メトキ
シ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボキシレートのケン化
および脱カルボキシ化によって調製した。
融点＝ １６４〜１６６℃
収量： 理論値の２８．６％
実施例５
実施例Ｃ−ａ）と同様にしてシクロヘキサン−ｌ ３
−ジオンとエチル２−ホルミル−プロピオネートから調
製した。
−ジオンとエチル２−ホルミル−プロピオネートから調
製した。
融点＝ ８３〜８６℃
収量： 理論値の７５．７％
３．０ ｇ （０，０１６８モル）の３−メチル−５゜
６．７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを５０
−の飽和メタノール性アンモニアに溶解し周囲温度で２
日間放置した。次いで、沈殿した光沢のある小板状結晶
を吸引濾過し、小量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させ
た。
６．７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを５０
−の飽和メタノール性アンモニアに溶解し周囲温度で２
日間放置した。次いで、沈殿した光沢のある小板状結晶
を吸引濾過し、小量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させ
た。
融点： ２８７〜２９０℃（分解）
収量：２．１６ｇ（理論値の７２．６％）実施例６
実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとメタノール
性メチルアミン溶液とから周囲温度で調製した。メタノ
ール性アンモニアの蒸発後、残留物を活性炭を加えた水
から再結晶させた。
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとメタノール
性メチルアミン溶液とから周囲温度で調製した。メタノ
ール性アンモニアの蒸発後、残留物を活性炭を加えた水
から再結晶させた。
融点： １２７〜１２９℃
収量： 理論値の７０．２％
実施例７
実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとエチルアミ
ンから調製した。
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとエチルアミ
ンから調製した。
融点： １５５〜１５６℃
収量： 理論値の８１．９％
実施例８
ジアミン
実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−ヒドロ
キシ−エチルアミンから調製した。
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−ヒドロ
キシ−エチルアミンから調製した。
融点： １４６〜１５２℃
収量： 理論値の８８．４％
実施例９
実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−メチル
メルカプトエチルアミンから調製した。
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−メチル
メルカプトエチルアミンから調製した。
融点＝ ８６〜８８．５℃
収量： 理論値の５３．１％
実施例ＩＯ
リンジオン
実施例５−ｂ）と同様にして、４−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−ヒドロ
キシエチルアミンから調製した。
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−ヒドロ
キシエチルアミンから調製した。
融点： １１１〜１１２℃
収量： 理論値の９１．６％
実施例１１
ジオン
実施例５−ｂ）と同様にして、４−メチル−５゜６Ｌ
７． ８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−
メトキシエチルアミンから調製した。
７． ８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−
メトキシエチルアミンから調製した。
融点＝ １０５〜１０７℃
収量二 理論値の８３．７％
実施例１２
実施例５−ｂ）と同様にして、４−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとイソプロピ
ルアミンとから調製した。
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとイソプロピ
ルアミンとから調製した。
融点：８９．５〜９０．５℃
収量： 理論値の１６．８％
実施例１３
実施例５−ｂ）と同様にして４−メチル−５゜６、 ７
． ８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとｎ−ブチ
ルアミンから調製した。
． ８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとｎ−ブチ
ルアミンから調製した。
融点：５８．５〜６０℃
収量： 理論値の８６．１％
実施例１４
ａ） ４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テ実
施例Ｃ−ａ）と同様にして、シクロヘキサン−１，３−
ジオンとエチルω、ω、ω−トリフルオロアセトアセテ
ートから調製した。
施例Ｃ−ａ）と同様にして、シクロヘキサン−１，３−
ジオンとエチルω、ω、ω−トリフルオロアセトアセテ
ートから調製した。
融点＝ ７８〜８０℃
収量： 理論値の１０．１％
ジオン
実施例５−ｂ）と同様にして、４−トリフルオロ−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン−５−オ
ンとメチルアミンから周囲温度で調製した。
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン−５−オ
ンとメチルアミンから周囲温度で調製した。
融点： ９８〜９９℃
収量： 理論値の８％
実施例１５
４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン
−５−オン（エチル３−オクソーｎ−バレリエートとシ
クロヘキサン−１，３−ジオンから調製）とメタノール
性アンモニアからオートクレーブ中で１４０℃で１時間
にて調製した。
−５−オン（エチル３−オクソーｎ−バレリエートとシ
クロヘキサン−１，３−ジオンから調製）とメタノール
性アンモニアからオートクレーブ中で１４０℃で１時間
にて調製した。
融点： ２１８〜２２０℃
収量： 理論値の６２．０％
実施例１６
４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン
−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から周囲温
度で３１時間で調製した。
−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から周囲温
度で３１時間で調製した。
融点： １０８〜１０３℃
収量： 理論値の７８％
実施例１７
３．４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ク
マリン−５−オン（融点：１０９〜１１１℃、メチル２
−メチルアセトアセテートとシクロヘキサン−１，３−
ジオンから調製）とメタノール性アンモニアからオート
クレーブ中で１５０℃、１時間で調製した。
マリン−５−オン（融点：１０９〜１１１℃、メチル２
−メチルアセトアセテートとシクロヘキサン−１，３−
ジオンから調製）とメタノール性アンモニアからオート
クレーブ中で１５０℃、１時間で調製した。
融点＝ ２７４〜２７６℃
収量： 理論値の７２．０％
実施例１８
３．４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ク
マリン−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から
周囲温度で１５時間で調製した。
マリン−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から
周囲温度で１５時間で調製した。
融点： １９７〜１９９℃
収量： 理論値の９８．６％
実施例１９
３．４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ク
マリン−５−オンと２−ヒドロキシ−エチルアミンから
１３０℃で２５分間で調製した。
マリン−５−オンと２−ヒドロキシ−エチルアミンから
１３０℃で２５分間で調製した。
融点： １４０〜１４１℃
収量二 理論値の５６．０％
実施例２０
ヱ
２．３．６．７−チトラヒドロー４．９ （１８゜８
Ｈ）−シクロペンタ［：ｃｌ 〔１］ベンゾピランジ
オン（シクロヘキサン−１，３−ジオンとエチルシクロ
ペンタノン−２−カルボキシレートカラ調製）とメタノ
ール性アンモニアからオートクレーブ中で１４０℃、１
時間で調製した。
Ｈ）−シクロペンタ［：ｃｌ 〔１］ベンゾピランジ
オン（シクロヘキサン−１，３−ジオンとエチルシクロ
ペンタノン−２−カルボキシレートカラ調製）とメタノ
ール性アンモニアからオートクレーブ中で１４０℃、１
時間で調製した。
融点： ３０５〜３１２℃
収量二 理論値の９１．２％
実施例２１
２．３．６．７−チトラヒドロー４．９ （ＩＨ。
８Ｈ）−シクロペンタ（Ｃ〕 （１：ｌベンゾピランジ
オンとメチルアミンから周囲温度で１．５時間で調製し
た。
オンとメチルアミンから周囲温度で１．５時間で調製し
た。
融点： ２２４〜２２６℃
収量： 理論値の９２．１％
実施例２２
２．３．６．７−チトラヒドロー４．９ （ＩＨ。
８Ｈ）−シクロペンタ〔Ｃ〕 〔１〕ペンソヒランジオ
ンと２−ヒドロキシ−エチルアミンから調製した。
ンと２−ヒドロキシ−エチルアミンから調製した。
融点：１６２．５〜１６３．５℃
収量： 理論値の８１．１％
実施例２３
３．４．７．８．９．１０−へキサヒドロ−１゜６
（２Ｈ）−ジベンゾ−［ｂ、 ｄ］ ピラン（シクロ
ヘキサン−１，３−ジオンとエチルシクロヘキサン−２
−カルボキシレートから調製）とメタノール性アンモニ
アからオートクレーブ中で１４０℃、１時間で調製した
。
（２Ｈ）−ジベンゾ−［ｂ、 ｄ］ ピラン（シクロ
ヘキサン−１，３−ジオンとエチルシクロヘキサン−２
−カルボキシレートから調製）とメタノール性アンモニ
アからオートクレーブ中で１４０℃、１時間で調製した
。
融点二 ３０３〜３０６℃
収量： 理論値の９１．７％
実施例２４
３．４，７．８．９．１０−へキサヒドロ−１゜６（２
８）−ジベンゾ−（ｂ、ｄ）ピランと２−ヒドロキシ−
エチルアミンから１２５℃、５５分間で調製した。
８）−ジベンゾ−（ｂ、ｄ）ピランと２−ヒドロキシ−
エチルアミンから１２５℃、５５分間で調製した。
融点： １５２〜１５３℃
収量： 理論値の７７．１％
実施例２５
４−フェニル−５，６，７，８〜テトラヒドロ−クマリ
ン−５−オン（融点：１６７〜１６８℃、エチルベンゾ
イルアセテートとシクロヘキサン−１，３−ジオンから
調製）とメタノール性アンモニアからオートクレーブ中
で１３５℃、１時間で調製した。
ン−５−オン（融点：１６７〜１６８℃、エチルベンゾ
イルアセテートとシクロヘキサン−１，３−ジオンから
調製）とメタノール性アンモニアからオートクレーブ中
で１３５℃、１時間で調製した。
融点： ２７８〜２８１℃
収量： 理論値の８２．５％
実施例２６
．４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマ
リン−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から周
囲温度で調製した。
リン−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から周
囲温度で調製した。
融点： １６４〜１６５℃
収量： 理論値の８５．７％
実施例２７
２１．２ｇ（０，１モル）の２−（カルボエトキシ−エ
チル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２００ｒＩ
ｔｌの２４％エタノール性エチルアミン溶液を撹拌オー
トクレーブ中で１８０℃に３時間加熱した。反応溶液を
ロータリーエバポレーターを用いて蒸発濃縮し、残留物
をシリカゲルカラム上でシクロへ牛サン／酢酸エチル（
１：１）によりクロマトグラフィ処理した。
チル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２００ｒＩ
ｔｌの２４％エタノール性エチルアミン溶液を撹拌オー
トクレーブ中で１８０℃に３時間加熱した。反応溶液を
ロータリーエバポレーターを用いて蒸発濃縮し、残留物
をシリカゲルカラム上でシクロへ牛サン／酢酸エチル（
１：１）によりクロマトグラフィ処理した。
融点： ８８〜９２℃
収量：１１．６ｇ（理論値の６０．０％）実施例２８
ンジオン
実施例２７と同様にして、２−（２−カルボエトキシ−
エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２−ヒド
ロキシ−エチルアミンから調製した。
エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２−ヒド
ロキシ−エチルアミンから調製した。
融点： １０３〜１０４．５℃
収量： 理論値の４５％
実施例２９
オン
３．１７ｇ （０，０１９モル）の３． ４． ７．
８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オンを２５ｒｎｌのジメチルホルムアミドに溶解し、５
．３ｇ （１，２ｘｏ、０１９モル）の無水炭酸カリウ
ムと次いで３．５２ｇ （２Ｘ０．０１９モル）のメチ
ルブロモアセテートと混合し、混合物を周囲温度で１６
時間撹拌した。混合物をメタノール性塩酸で中和し、ロ
ータリーエバポレーター中で蒸発濃縮させた。残留物を
カラムクロマトグラフィ （シリカゲル、溶出液ニジク
ロヘキサン／酢酸エチル（１： ｌ） ）で精製した。
８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オンを２５ｒｎｌのジメチルホルムアミドに溶解し、５
．３ｇ （１，２ｘｏ、０１９モル）の無水炭酸カリウ
ムと次いで３．５２ｇ （２Ｘ０．０１９モル）のメチ
ルブロモアセテートと混合し、混合物を周囲温度で１６
時間撹拌した。混合物をメタノール性塩酸で中和し、ロ
ータリーエバポレーター中で蒸発濃縮させた。残留物を
カラムクロマトグラフィ （シリカゲル、溶出液ニジク
ロヘキサン／酢酸エチル（１： ｌ） ）で精製した。
融点： ８７〜８９℃
収量：３．４６ｇ（理論値の７６％）
実施例３０
ジオン
実施例２９と同様にして、３．４，７．８−テトラヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンと４−クロ
ロベンジル−クロライドから調製した。
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンと４−クロ
ロベンジル−クロライドから調製した。
融点： １００〜１０２℃
収量： 理論値の５５．４％
実施例３１
ジオン
実施例２７と同様にして、２−（２−カルボエトキシ−
エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２−フェ
ニルエチルアミンから煮沸キシレン中で水分離装置を用
いて調製した。
エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２−フェ
ニルエチルアミンから煮沸キシレン中で水分離装置を用
いて調製した。
融点：９４．５〜９７℃
収量： 理論値の３６．８％
実施例３２
実施例２９と同様にして、３−メチル−３，４゜７．８
−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオ
ンと沃化メチルから煮沸アセトン中で調製した。
−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオ
ンと沃化メチルから煮沸アセトン中で調製した。
融点＝ ６３〜６４℃
収量： 理論値の８４．５％
実施例３３
１２．５ｇ（０，０７モル）の４−メチル−５，６゜７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを２４％エタ
ノール性エチルアミン溶液に溶解し周囲温度で３日間放
置した。混合物を蒸発濃縮し、残留物を酢酸二チル／シ
クロヘキサンから再結晶させた。
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを２４％エタ
ノール性エチルアミン溶液に溶解し周囲温度で３日間放
置した。混合物を蒸発濃縮し、残留物を酢酸二チル／シ
クロヘキサンから再結晶させた。
融点： ９７〜９８℃
収量：１３．３ｇ（理論値の９２．６％）次の各化合物
を実施例３３と同様にして調製した： １−７’口ピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点＝ １０８〜１
０９℃ ■−イソプロピルー４−メチル−７，８−ジヒドロー２
．５ （１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点：８９．
５〜９０．５℃ ４−エチル−１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点＝ １０２〜１０３
℃ １．４−ジエチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，
６Ｈ）−キノリンジオン 融点二 ６５〜７０℃ 実施例３４ ２３．６ｇ（０，１モル）のエチル７．８−ジヒドロ−
５−オフソー（５Ｈ）−クマリン−３−カルボキシレー
トを４０−のエタノールに溶解し、周囲温度で、２０ｍ
ｊ！のエタノール中に溶解シタ７．５ｇ（０，１モル）
の２−メトキシ−エチルアミンを滴下して加えた。沈澱
物が生成し、これを周囲温度でさらに２時間撹拌した。
を実施例３３と同様にして調製した： １−７’口ピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点＝ １０８〜１
０９℃ ■−イソプロピルー４−メチル−７，８−ジヒドロー２
．５ （１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点：８９．
５〜９０．５℃ ４−エチル−１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点＝ １０２〜１０３
℃ １．４−ジエチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，
６Ｈ）−キノリンジオン 融点二 ６５〜７０℃ 実施例３４ ２３．６ｇ（０，１モル）のエチル７．８−ジヒドロ−
５−オフソー（５Ｈ）−クマリン−３−カルボキシレー
トを４０−のエタノールに溶解し、周囲温度で、２０ｍ
ｊ！のエタノール中に溶解シタ７．５ｇ（０，１モル）
の２−メトキシ−エチルアミンを滴下して加えた。沈澱
物が生成し、これを周囲温度でさらに２時間撹拌した。
反応混合物を蒸発濃縮し、沈澱物を吸引濾過して取り出
し、５００ｒｒｄ！の酢酸エチルに溶解し、シリカゲル
カラムで濾過した。
し、５００ｒｒｄ！の酢酸エチルに溶解し、シリカゲル
カラムで濾過した。
収量：１４．３ｇ（理論値の４８％）
２１．９ｇ（０，３７５モル）の微粉末塩化ナトリウム
を２．７−の水と６０−のジメチルスルホキシド中に懸
濁し、これに、１１．０ｇ （０，３７５モル）のエチ
ル１−（２−メトキシ−メチル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボキ
シレートをバッチ式で加えた。反応混合物を１９０℃の
油浴中で６時間撹拌した。二酸化炭素の発生が止まった
のち、懸濁液を３００ｇの氷上に注いだ。次いで、溶液
を１５０ｒｎｉ！のクロロホルムで３回抽出した。有機
相を５０−の飽和塩化す） ＩＪウム溶液で５回洗浄し
、硫酸ナトＩＪウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮し
た。最後に、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラ
フィ処理したく溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１５
／１）。
を２．７−の水と６０−のジメチルスルホキシド中に懸
濁し、これに、１１．０ｇ （０，３７５モル）のエチ
ル１−（２−メトキシ−メチル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボキ
シレートをバッチ式で加えた。反応混合物を１９０℃の
油浴中で６時間撹拌した。二酸化炭素の発生が止まった
のち、懸濁液を３００ｇの氷上に注いだ。次いで、溶液
を１５０ｒｎｉ！のクロロホルムで３回抽出した。有機
相を５０−の飽和塩化す） ＩＪウム溶液で５回洗浄し
、硫酸ナトＩＪウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮し
た。最後に、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラ
フィ処理したく溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１５
／１）。
融点： １１９〜１２１℃
収量：３．Ｏｇ（理論値の３６％）
次の各化合物を実施例３４と同様にして調製した：
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン 融点： １４５〜１４８℃ ■−（３−メトキシ−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン 融点＝ ９８〜１０２℃ ｌ−プロピル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｍ
）−キノリンジオン 融点： ６９〜７０℃ １−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−２゜５ （１
Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点： １１０〜１１２℃ ■−ブチル−７，８−ジヒドロ−２，５（ＩＨ。
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン 融点： １４５〜１４８℃ ■−（３−メトキシ−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン 融点＝ ９８〜１０２℃ ｌ−プロピル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｍ
）−キノリンジオン 融点： ６９〜７０℃ １−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−２゜５ （１
Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点： １１０〜１１２℃ ■−ブチル−７，８−ジヒドロ−２，５（ＩＨ。
６Ｈ）−キノリンジオン
融点二 ６４〜７０℃
１−（２−メチルプロピル）−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン油状物、Ｒｆ値：
Ｑ、５５ （Ｍｅｓｓｒｓ、 Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇ
ｅｌのポリグラムシリカ ケ）ｌ／ブレー ）ＳＩＬＧ／ＵＶ２Ｓ４、系：クロロ
ホルム／エタノ ール＝１９／１容量） １−テトラヒドロフルフリル−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６）り一キノリンジオン油状物、Ｒｆ値：
Ｑ、 ５８（Ｍｅｓｓｒｓ、 Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇ
ｅｌのポリグラムシリカ ゲルブレー）ＳＩＬＧ／１ｌＶ２ｓ１、系：クロロホル
ム／エタノ ール＝１９／１容量） １−シクロへキジルーフ、８−ジヒドロ−２゜５ （
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点： １６２〜１６３
℃ １−アリル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン 融点＝ １１５〜１１７℃ １−プロパルギル−７，８−ジヒドロ−２゜５ （１
Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点： ２０８〜２１０℃ 実施例３５ 実施例２９と同様にして、７．８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンとメチルブロモアセテー
トから調製した。
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン油状物、Ｒｆ値：
Ｑ、５５ （Ｍｅｓｓｒｓ、 Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇ
ｅｌのポリグラムシリカ ケ）ｌ／ブレー ）ＳＩＬＧ／ＵＶ２Ｓ４、系：クロロ
ホルム／エタノ ール＝１９／１容量） １−テトラヒドロフルフリル−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６）り一キノリンジオン油状物、Ｒｆ値：
Ｑ、 ５８（Ｍｅｓｓｒｓ、 Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇ
ｅｌのポリグラムシリカ ゲルブレー）ＳＩＬＧ／１ｌＶ２ｓ１、系：クロロホル
ム／エタノ ール＝１９／１容量） １−シクロへキジルーフ、８−ジヒドロ−２゜５ （
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点： １６２〜１６３
℃ １−アリル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン 融点＝ １１５〜１１７℃ １−プロパルギル−７，８−ジヒドロ−２゜５ （１
Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点： ２０８〜２１０℃ 実施例３５ 実施例２９と同様にして、７．８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンとメチルブロモアセテー
トから調製した。
融点＝ １２９〜１３０℃
実施例３６
１−メトキシカルボニルメチル−７，８−ジヒドロ−２
，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンからＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液中での室温でのケン化により調製した。反
応混合物を２時間後ｐＨ２に調整し酢酸エチルで抽出し
た。
，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンからＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液中での室温でのケン化により調製した。反
応混合物を２時間後ｐＨ２に調整し酢酸エチルで抽出し
た。
融点： ２３８〜２４０℃（分解）
実施例■
」
組成：
活性物質 １２５．０ｍｇ微結晶セ
ルロース ６３．５ｍｇ錠剤調製用のラク
トース １１０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム
１．５ｍｇ３００．０ｍｇ 調製： 各賦形剤を活性物質と十分に混合し圧縮して錠剤を形成
した。丸い２平面錠剤が得られ、２面に切面を片面に抜
目を入れた。
ルロース ６３．５ｍｇ錠剤調製用のラク
トース １１０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム
１．５ｍｇ３００．０ｍｇ 調製： 各賦形剤を活性物質と十分に混合し圧縮して錠剤を形成
した。丸い２平面錠剤が得られ、２面に切面を片面に抜
目を入れた。
錠剤重量： 約３００ｍｇ
錠剤直径：１０ｍｍ
実施例■
１２５ｍｇの１−メチル−７，８−ジヒドロ−２゜５
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを含有するコ組成： 活性物質 １２５．０ａ＋ｇ微結晶
性セルロース ６３．５ ｍｇ錠剤調製用ラ
クトース Ｌ Ｌ ０．０ ｍｇステアリン酸マ
グネシウム １．５ ｍｇ３００、０ ｍｇ 調製： 各賦形剤を活性物質と十分に混合し、圧縮して錠剤を形
成した。次に、得られた錠剤を、コーティングパン中で
、通常の砂糖溶液を用いて砂糖コーティングし、続いて
純粋砂糖シロップでコーティングして重量３９０ｍｇの
コーティング錠剤を得た。
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを含有するコ組成： 活性物質 １２５．０ａ＋ｇ微結晶
性セルロース ６３．５ ｍｇ錠剤調製用ラ
クトース Ｌ Ｌ ０．０ ｍｇステアリン酸マ
グネシウム １．５ ｍｇ３００、０ ｍｇ 調製： 各賦形剤を活性物質と十分に混合し、圧縮して錠剤を形
成した。次に、得られた錠剤を、コーティングパン中で
、通常の砂糖溶液を用いて砂糖コーティングし、続いて
純粋砂糖シロップでコーティングして重量３９０ｍｇの
コーティング錠剤を得た。
錠剤コアの重量： 約３００ｍｇ
錠剤コアの直径： ｌＯ市
外 観 ： 丸型、両凸面
実施例■
ヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン組成：
活性物質 １２５．０ｍｇラクト
ース ７５．０ ｍｇコーンス
ターチ ３３．８ ｍｇポリビニル
ピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５＞ ５．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．２ ｍｇ２４
０、０■ 調製： ラクトースおよびコーンスターチと十分に混合した活性
物質をアルコール系ポリビニルピロリドン溶液で均一に
湿潤させ、塊状物を２．５Ｍメツシュスクリーンに通し
、乾燥させ、再びｌ、 ５ ｍｍメツシュに通した。潤
滑剤を得られた粒子に加え、圧縮用の混合物を調製した
。混合物を圧縮して錠剤を形成した。丸型の２平面錠剤
が両面に切面を片面に抜目を有して得られた。
ース ７５．０ ｍｇコーンス
ターチ ３３．８ ｍｇポリビニル
ピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５＞ ５．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．２ ｍｇ２４
０、０■ 調製： ラクトースおよびコーンスターチと十分に混合した活性
物質をアルコール系ポリビニルピロリドン溶液で均一に
湿潤させ、塊状物を２．５Ｍメツシュスクリーンに通し
、乾燥させ、再びｌ、 ５ ｍｍメツシュに通した。潤
滑剤を得られた粒子に加え、圧縮用の混合物を調製した
。混合物を圧縮して錠剤を形成した。丸型の２平面錠剤
が両面に切面を片面に抜目を有して得られた。
錠剤の重量： 約２４０ｍｇ
錠剤の直径： ９ｍｎ＋
実施例■
組成：
活性物質 １２５．０ ｍｇラ
クトース ７５．０ ｍｇコ
ーンスターチ ３３．８ ｍｇポ
リビニルピロリドン（にｏｌｌｉｄｏｎ２５） ５
．０ ｍｇステアリン酸マグネシウム １．
２ ｍｇ２４０、０ ｍｇ 調製： ラクトースとコーンスターチと十分に混合した活性物質
をアルコール系ポリビニルピロリドン溶液で十分に湿潤
させ、塊状物を２．５ ｍｍメツシュに通し、乾燥させ
、再び１．５ ｍａ＋メツシュに通した。
クトース ７５．０ ｍｇコ
ーンスターチ ３３．８ ｍｇポ
リビニルピロリドン（にｏｌｌｉｄｏｎ２５） ５
．０ ｍｇステアリン酸マグネシウム １．
２ ｍｇ２４０、０ ｍｇ 調製： ラクトースとコーンスターチと十分に混合した活性物質
をアルコール系ポリビニルピロリドン溶液で十分に湿潤
させ、塊状物を２．５ ｍｍメツシュに通し、乾燥させ
、再び１．５ ｍａ＋メツシュに通した。
混合物を圧縮して錠剤コアを形成した。次に、得られた
錠剤を通常の砂糖コーティング溶液で次いでコーティン
グパン中で純粋砂糖シロップでコーティングして２９０
ｍｇ重量のコーティング錠剤を得た。
錠剤を通常の砂糖コーティング溶液で次いでコーティン
グパン中で純粋砂糖シロップでコーティングして２９０
ｍｇ重量のコーティング錠剤を得た。
錠剤コアの重量： 約２４０ｍｇ
〃 の直径＋ ９ ｍｍ
外 観 ： 丸型、両凸面
実施例Ｖ
組成：
（０１）活性物質 １２．５％（０２）
ソルビトール ８６．０％（０３）二酸化ケ
イ素 １．３％（０４）ステアリン酸マグ
ネシウム ０．２％１００．０％ 調製： 成分（０１）、（０２）および（０３）を−緒に混合し
エタノールで湿潤造粒した。乾燥しスクリーニング（メ
ツシュサイズ１．０ｍｍ）したのち、粒状物を（０４）
と混合し包装中に充填した。１ｇの粒状物を含む１ケの
包装は１２５ｍｇの活性物質を含有する。
ソルビトール ８６．０％（０３）二酸化ケ
イ素 １．３％（０４）ステアリン酸マグ
ネシウム ０．２％１００．０％ 調製： 成分（０１）、（０２）および（０３）を−緒に混合し
エタノールで湿潤造粒した。乾燥しスクリーニング（メ
ツシュサイズ１．０ｍｍ）したのち、粒状物を（０４）
と混合し包装中に充填した。１ｇの粒状物を含む１ケの
包装は１２５ｍｇの活性物質を含有する。
実施例■
細粒状物
組成：
（Ｏｌ）活性物質 １２．５％（０２
）ポリビニルピロリドン ２．８％（０３）ラク
トース ８３．０％（０４）二酸化ケイ
素 １．２％１００．０％ 調 製： 粒度０．２〜０．４５ ｍｍを有する成分（０３）を回
転コーティングパン中に入れた。（０２）をインプロパ
ツールに溶解し、次いで（０１）と（０４）を懸濁させ
た。懸濁液を、乾燥空気流の存在下にパン内のラクトー
ス結晶上に注意深くコーティングした。乾燥後、（０５
）と混合し、１２５ｍｇの活性物質に相応する量の粒状
物を包装に充填した。
）ポリビニルピロリドン ２．８％（０３）ラク
トース ８３．０％（０４）二酸化ケイ
素 １．２％１００．０％ 調 製： 粒度０．２〜０．４５ ｍｍを有する成分（０３）を回
転コーティングパン中に入れた。（０２）をインプロパ
ツールに溶解し、次いで（０１）と（０４）を懸濁させ
た。懸濁液を、乾燥空気流の存在下にパン内のラクトー
ス結晶上に注意深くコーティングした。乾燥後、（０５
）と混合し、１２５ｍｇの活性物質に相応する量の粒状
物を包装に充填した。
実施例■
組成：
■、カプセル充填物の重量：
活性物質 １２５、Ｏｍｇラクトー
スＸＨ，０４１，０のｇ 乾燥コーンスターチ ８２．０ ｍｇステア
リン酸マグネシウム ２．０ ｍｇ２５０、０
ｍｇ ２、造粒液： 蒸留水 ｇ、ｓｌ十分量）硬質ゼラ
チンカプセル、サイズ２ 調製： 造粒液： ラクトースの一部を温蒸留水に溶解して約２０％溶液を
調製した。
スＸＨ，０４１，０のｇ 乾燥コーンスターチ ８２．０ ｍｇステア
リン酸マグネシウム ２．０ ｍｇ２５０、０
ｍｇ ２、造粒液： 蒸留水 ｇ、ｓｌ十分量）硬質ゼラ
チンカプセル、サイズ２ 調製： 造粒液： ラクトースの一部を温蒸留水に溶解して約２０％溶液を
調製した。
粒状物：
活性物質、残りのラクトースおよびコーンスタ−チを一
緒に混合し、造粒液で湿潤させた。塊状物をスクリーニ
ングし、乾燥させ、もう−度スクリーニングしてステア
リン酸マグネシウムと均質に混合した。
緒に混合し、造粒液で湿潤させた。塊状物をスクリーニ
ングし、乾燥させ、もう−度スクリーニングしてステア
リン酸マグネシウムと均質に混合した。
微細最終混合物を適当な装置内でサイズ２の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填した。
ンカプセルに充填した。
実施例■
組成：
活性物質 １２５．０ ｍｇ注
射用水（ａｄ） ２ ｍｉ
’調製： 活性物質を周囲温度で注射用水に溶解した。溶液を滅菌
濾過し、清浄アンプルに移し、１２１℃で２０分間オー
トクレーブ処理した。
射用水（ａｄ） ２ ｍｉ
’調製： 活性物質を周囲温度で注射用水に溶解した。溶液を滅菌
濾過し、清浄アンプルに移し、１２１℃で２０分間オー
トクレーブ処理した。
実施例■
を含有する注射液
組成：
活性物質 １２５．０■ポリエ
チレングリコール ２００． Ｏｍｇ注射用水
（ａｄ） ２ ｒｎ！！調
製： 活性物質を周囲温度で注射用水、平均分子量６００を有
するポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンポリマー中に溶解した。溶液を
滅菌濾過し、清浄アンプルに移し、１２１℃で２０分間
オートクレーブ処理した。
チレングリコール ２００． Ｏｍｇ注射用水
（ａｄ） ２ ｒｎ！！調
製： 活性物質を周囲温度で注射用水、平均分子量６００を有
するポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンポリマー中に溶解した。溶液を
滅菌濾過し、清浄アンプルに移し、１２１℃で２０分間
オートクレーブ処理した。
実施例Ｘ
対液
組成：
活性物質 １２５．０ ｍｇポ
リエチレングリコール ２００． Ｏｍｇ注射
用水（ａｄ） ２ ｒｎｌ
！調製： 実施例■を参照されたい。
リエチレングリコール ２００． Ｏｍｇ注射
用水（ａｄ） ２ ｒｎｌ
！調製： 実施例■を参照されたい。
実施例ＸＩ
薬
組成：
活性物質 ２００．０ ｍｇ調
製： 硬質油脂を溶解させた。３８℃で、粉砕した活性物質を
溶融物中に均質に分散させた。これを３５℃に冷却し、
わずかに冷却した座薬モールド中に注ぎ込んだ。
製： 硬質油脂を溶解させた。３８℃で、粉砕した活性物質を
溶融物中に均質に分散させた。これを３５℃に冷却し、
わずかに冷却した座薬モールド中に注ぎ込んだ。
実施例Ｘｌ＋
有する座薬
組成：
活性物質 ２００． Ｏｍｇ調
！！！： 実施例ＸＩを参照されたい。
！！！： 実施例ＸＩを参照されたい。
実施例ＸＩ［Ｉ
組成：
活性物質 ２．５０ｇカル
ボキシメチルセルロース ０．１０ ｇメチル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０５ｇプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート０．０３ｇサクロース
１０．００ ｇグリセリン
５．００ ｇ７０％ソルビトール溶液
２０．００ ｇ香味料
０．３０ ｇ蒸留水（ａｄ）
１００．００ ｇ調製： 蒸留水を７０℃に加熱した。この中に、メチルおよびプ
ロピルの各ｐ−ヒドロキシベンゾエート、グリセリンお
よびカルボキシメチルセルロースを撹拌しながら溶解し
た。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌し
ながら溶解させた。サクロース、ソルビトール溶液およ
び香味料を加え溶解させたのち、シロップを撹拌しなが
ら減圧して空気を除去した。
ボキシメチルセルロース ０．１０ ｇメチル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０５ｇプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート０．０３ｇサクロース
１０．００ ｇグリセリン
５．００ ｇ７０％ソルビトール溶液
２０．００ ｇ香味料
０．３０ ｇ蒸留水（ａｄ）
１００．００ ｇ調製： 蒸留水を７０℃に加熱した。この中に、メチルおよびプ
ロピルの各ｐ−ヒドロキシベンゾエート、グリセリンお
よびカルボキシメチルセルロースを撹拌しながら溶解し
た。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌し
ながら溶解させた。サクロース、ソルビトール溶液およ
び香味料を加え溶解させたのち、シロップを撹拌しなが
ら減圧して空気を除去した。
実施例ＸＩＶ
組成：
活性物質 ２．５０ ｇカ
ルボキシメチルセルロース ０．１０ ｇメチ
ルｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０．０５ｇプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０３ ｇサクロー
ス １０．００ ｇグリセリ
ン ５．００ ｇ７０％ソルビト
ール溶液 ２０．００ ｇ香味料
０．３０ ｇ蒸留水（ａｄ）
１００．００ ｇ調 製： 実施例Ｘ１ｌｌを参照されたい。
ルボキシメチルセルロース ０．１０ ｇメチ
ルｐ−ヒドロキシベンゾニー） ０．０５ｇプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０３ ｇサクロー
ス １０．００ ｇグリセリ
ン ５．００ ｇ７０％ソルビト
ール溶液 ２０．００ ｇ香味料
０．３０ ｇ蒸留水（ａｄ）
１００．００ ｇ調 製： 実施例Ｘ１ｌｌを参照されたい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡおよびＢは各々水素原子を示すかまたは一緒
になって炭素−炭素結合を示し、Ｒ＿１は水素原子；フ
ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロ
モフェニル基により、カルボキシ基によりまたは全部で
２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基に
より任意に置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基；４〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；
３〜５個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニ
ル基；２−または３−位置でヒドロキシ、アルコキシま
たはアルキルメルカプト基（このアルコキシまたはアル
キルメルカプト置換基は１〜３個の炭素原子を含み得る
）により置換した２〜３個の炭素原子を有するアルキル
基；ハロゲン原子によりまたはアルキル部分に１〜３個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基により
任意に置換されていてもよいフェニル基；またはテトラ
ヒドロフルフリル基を示し、 Ｒ＿２は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基を示し、 Ｒ＿３は水素原子、トリフルオロメチル、フェニルまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、また
はＲ＿２とＲ＿３は一緒になって３〜５個の炭素原子を
有するｎ−アルキレン基を示し、 Ｘは各々１〜３個の炭素原子を有する１個または２個の
アルキル基により任意に置換されていてもよいメチレン
基を示す〕 の化合物；並びに１種またはそれ以上の不活性担体およ
び／または希釈剤とを含有する医薬組成物。 ２、ＡおよびＢが各々水素原子を示すかまたは一緒にな
って炭素−炭素結合を示し、 Ｒ＿１が水素原子；１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基；２−位置でヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカ
プトまたはフェニル基により置換したエチル基；フッ素
、塩素または臭素原子によりまたはメチルまたはメトキ
シ基により任意に置換されていてもよいフェニル基；シ
クロヘキシル、３−メトキシプロピル、アリル、プロパ
ルギル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル
、ベンジル、クロロベンジルまたはテトラヒドロフルフ
リル基を示し、 Ｒ＿２が水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ＿３が水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチ
ルまたはフェニル基を示し、または Ｒ＿２およびＲ＿３が一緒になってｎ−プロピレンまた
はｎ−ブチレン基を示し、 Ｘがメチレン、メチル−メチレンまたはジメチル−メチ
レン基を示す、 式 I の化合物を含有する請求項１記載の医薬組成物。 ３、ＡおよびＢが各々水素原子を示すかあるいは一緒に
なって炭素−炭素結合を示し、 Ｒ＿１が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、または２−位置でヒドロキシ、メトキシまたはメ
チルメルカプト基により置換したエチル基を示し、 Ｒ＿２が水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＿３が水素
原子を示すか、または、Ｒ＿２が水素原子を示し、Ｒ＿
３がメチルまたはエチル基を示し、Ｘがメチレン基を示
す、 式 I の化合物を含有する請求項１記載の医薬組成物。 ４、１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン、 ３−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、１−メチル−３，４，
７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリ
ンジオン、４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５− （１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、 ３−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン、 １，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，
６Ｈ）−キノリンジオン、 １−エチル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、１−ｎ−ブチル−４−
メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キ
ノリンジオン、または １−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、を含有する請求項１記
載の医薬組成物。 ５、１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオンを含有する請求項１記載の医薬組
成物。 ６、１−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを含有する請求項１
記載の医薬組成物。 ７、疼痛、発熱および炎症の鎮静用およびかぜ症状の鎮
静用として適する請求項１ないし６の少なくとも１項記
載の医薬組成物。 ８、疼痛、発熱および炎症の鎮静用およびかぜ症状の鎮
静用に適する医薬組成物の調製用としての請求項１ない
し６の少なくとも１項記載の化合物の用途。 ９、非化学的方法によって、請求項１ないし６の少なく
とも１項記載の化合物を１種またはそれ以上の不活性担
体および／または希釈剤に含有させることを特徴とする
請求項１ないし７の少なくとも１項記載の医薬組成物の
調製方法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示
す場合には、 Ｒ＿１は水素原子；フェニル、フルオロフェニル、クロ
ロフェニルまたはブロモフェニル基により、カルボキシ
基によりまたは全部で２〜４個の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル基により任意に置換されていてもよい
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭
素原子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基；３〜５個の炭素原子を有するアル
ケニルまたはアルキニル基；２−または３−位置でヒド
ロキシ、アルコキシまたはアルキルメルカプト基（該ア
ルコキシまたはアルキルメルカプト基は１〜３個の炭素
原子を含み得る）により置換した２または３個の炭素原
子を有するアルキル基；ハロゲン原子によりまたはアル
キル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは
アルコキシ基により任意に置換されていてもよいフェニ
ル基；またはテトラヒドロフルフリル基を示し、 Ｒ＿２は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し
、 Ｒ＿３は水素原子、トリフルオロメチル、フェニルまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、また
は、 Ｒ＿２とＲ＿３は一緒になって３〜５個の炭素原子を有
するｎ−アルキレン基を示し、 Ｘは各々が１〜３個の炭素原子を有する１個または２個
のアルキル基により任意に置換されていてもよいメチレ
ン基を示し、または、Ｒ＿１は水素原子、メチル基およ
びエチル基以外の前述のＲ＿１について定義した意味を
有し、Ｒ＿３およびＸは前述したとおりであり、かつＲ
＿２は水素原子を示し、 あるいは、ＡおよびＢが各々水素原子を示 す場合には、Ｒ＿１は水素原子、メチル基およびベンジ
ル基以外の前述のＲ＿１について定義した意味を有し、
Ｒ＿３およびＸは前述したとおりであり、かつＲ＿２が
水素原子であるか、または Ｒ＿２は２〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し
、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＸは前述したとおりである〕 のキノリン−２，５−ジオン。 １１、ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示す
場合には、 Ｒ＿１は水素原子；１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基；２−位置でヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカ
プトまたはフェニル基で置換したエチル基；フッ素、塩
素または臭素原子によりまたはメチルまたはメトキシ基
により必要に応じて置換したフェニル基；またはシクロ
ヘキシル、３−メトキシプロピル、アリル、プロパルギ
ル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ベ
ンジル、クロロベンジルまたはテトラヒドロフルフリル
基を示し、 Ｒ＿２はメチル基を示し、 Ｒ＿３は水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチ
ルまたはフェニル基を示し、または Ｒ＿２とＲ＿３は一緒になってｎ−プロピレンまたはｎ
−ブチレン基を示し、 Ｘはメチレン、メチル−メチレンまたはジメチル−メチ
レン基を示し、または、 Ｒ＿１は水素原子、メチルおよびエチル基以外の前述の
Ｒ＿１について定義した意味を有し、Ｒ＿３およびＸは
前述したとおりであり、かつＲ＿２は水素原子を示し、 あるいは、ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合には、 Ｒ＿１は水素原子、メチル、エチル、アリルおよびベン
ジル基以外の前述のＲ＿１について定義した意味を有し
、Ｒ＿３およびＸは前述したとおりであり、かつＲ＿２
が水素原子である、 請求項１記載の式 I のキノリン−２，５−ジオン。 １２、ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示す
場合には、 Ｒ＿１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、または２−位置でヒドロキシ、メトキシまたはメ
チルメルカプト基により置換したエチル基を示し、 Ｒ＿２はメチル基であり、 Ｒ＿３は水素原子であり、 Ｘはメチレン基であり、または Ｒ＿１は水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述
のＲ＿１について定義した意味を有し、Ｒ＿３およびＸ
は前述したとおりであり、かつＲ＿２は水素原子を示し
、 あるいは、ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合には、
Ｒ＿１は水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述
のＲ＿１について定義した意味を有し、Ｒ＿３およびＸ
は前述したとおりであり、Ｒ＿２は水素原子である、 請求項１記載の式 I のキノリン−２，５−ジオン。 １３、３−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，
６Ｈ）−キノリンジオン、 １，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２，５−（１Ｈ
，６Ｈ）−キノリンジオン、 １−エチル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、１−ｎ−ブチル−４−
メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キ
ノリンジオン、または １−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン である請求項１記載の式 I のキノリン−２，５−ジオ
ン。 １４、１−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２
，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン。 １５、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
ないし１４の少なくとも１項において定義したとおりで
ある） の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は請求項１０ないし１４の少なくとも１
項において定義したとおりである）のアミンと反応させ
るか、または ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
ないし１４の少なくとも１項において定義したとおりで
あり、 Ｚ＿１はヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するア
ルコキシ基またはハロゲン原子のような求核性残基であ
る） の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は請求項１０ないし１４の少なくとも１
項において定義したとおりである） のアミンと反応させるか、または ｃ）Ｒ＿２が水素原子である式 I の化合物を調製する
ために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
ないし１４のいずれか１項において定義したとおりであ
る） の化合物を脱カルボキシ化するか、または ｄ）Ｒ＿１が水素原子以外の請求項１０ないし１４の少
なくとも１項において定義した意味を有する式 I の化
合物を調製するために、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
ないし１４の少なくとも１項において定義したとおりで
ある） の化合物を式： Ｙ−Ｒ＿１′（VII） （式中、Ｒ＿１′は水素原子以外の前述のＲ＿１につい
て定義した意味を有し、Ｙはハロゲン原子、例えば、塩
素、臭素または沃素原子、またはスルホニルオキシ基、
例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基のような求核性残基を示すか、または
Ｙは基Ｒ＿１の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
のβ−水素原子と一緒になって酸素原子を示す） の化合物と反応させるか、または ｅ）ＡおよびＢが各々水素原子を示す式 I の化合物を
調製するために、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１およびＸは請求項１０ないし１４の少な
くとも１項において定義したとおりである） のエナミノケトンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１０ないし１４の
少なくとも１項において定義したとおりであり、 Ｚ＿２はヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するア
ルコキシ基またはハロゲン原子のような求核性残基を示
す） の化合物と反応させ、 次いで、必要に応じて、かくして得られた式 I の化合
物を、これら化合物が１個または２個の不斉炭素を含む
場合には、その各鏡像異性体、鏡像異性体混合物または
ラセミ体に分割するか、またはこれら化合物が２個の不
斉炭素を含む場合には、そのジアステレオ異性体または
ジアステレオ異性体混合物に分割することを特徴とする
請求項１０ないし１４の少なくとも１項記載の新規な式
I のキノリン−２，５−ジオンの調製方法。 １６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿３およびＸは請求項１ないし６の少なくと
も１項において定義したとおりであり、 Ｒ＿１″は水素原子；フェニル、フルオロフェニル、ク
ロロフェニルまたはブロモフェニル基により、カルボキ
シ基によりまたは全部で２〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基により任意に置換されていてもよ
い１〜３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の
炭素原子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル基；２−または３−位置でヒドロキ
シ、アルコキシまたはアルキルメルカプト基（該アルコ
キシまたはアルキルメルカプト置換基は各々１〜３個の
炭素原子を有し得る）により置換した３〜５個の炭素原
子を有するアルケニルまたはアルキニル基、またはテト
ラヒドロフルフリル基を示し、Ｒ＿４は１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基を示し、または、 Ｒ＿１″は水素原子以外の上記でＲ＿１″について定義
した意味を有し、Ｒ＿４は水素原子を示す）の新規なキ
ノリンジオン。 １７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） のシクロヘキサン−１，３−ジオンを、式：▲数式、化
学式、表等があります▼（ＸII）のシアノアセテートと
反応させ、 （各式中、Ｘは請求項１ないし６の少なくとも１項にお
いて定義したとおりであり、 Ｕ＿１は水素原子を示し、Ｕ＿２は隣接のＣＨ基の水素
原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示すか、または Ｕ＿１は隣接のＣＨ基の水素原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、Ｕ＿２は水素原子を示し、また、Ｒ＿３は
請求項１ないし６の少なくとも１項で定義した意味を有
し、各Ｒ＿５は、同一または異なるものでもよく、１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基を示す）、 得られた式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＿３およびＸは請求項１ないし６の少なくと
も１項で定義したとおりであり、Ｒ＿５は前述のとおり
である） のテトラヒドロクマリノンを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒ＿１″は前述したとおりである）のアミンと
反応させ、必要ならば、かくして得られたエステルを加
水分解することを特徴とする請求項１６記載の式Ｘのキ
ノリンジオンの調製方法。 １８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１″は請求項１６において定義したとおり
であり、Ｘは請求項１ないし６において定着したとおり
である） の化合物の調製方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） のシクロヘキサン−１，３−ジオンを、式：▲数式、化
学式、表等があります▼（ＸII）のシアノアセテートと
反応させ、 （各式中、Ｘは請求項１ないし６の少なくとも１項にお
いて定義したとおりであり、 Ｕ＿１は水素原子を示し、Ｕ＿２は隣接のＣＨ基の水素
原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示すか、または Ｕ＿１は隣接のＣＨ基の水素原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、Ｕ＿２は水素原子を示し、またＲ＿３は請
求項１ないし６の少なくとも１項において定義したとお
りであり、各Ｒ＿５は、同一または異なるものであって
もよく、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す
）、かくして得られた式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＿３およびＸは請求項１ないし６の少なくと
も１項において定義したとおりであり、Ｒ＿５は前述し
たとおりである） を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒ＿１″は請求項１６で定義したとおりである
） のアミンと反応させ、次いで、必要に応じて、得られた
エステルを加水分解し、さらに、かくして得られた式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿１″およびＲ＿４は請求項１６で定義した
とおりであり、Ｒ＿３およびＸは請求項１〜６の少なく
とも１項において定義したとおりである） のキノリンジオンを脱カルボキシ化することを特徴とす
る上記の調製方法。 １９、反応を溶媒中で行うことを特徴とする請求項１５
、１７または１８記載の方法。 ２０、反応−３０〜１８０℃の温度好ましくは１５〜５
０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１５ａ、１５
ｂおよび１９記載の方法。 ２１、式ＶまたはＸ I のカルボン酸の脱カルボキシ化
を銅粉末のような反応促進剤の存在下に昇温下に行うこ
とを特徴とする請求項１５ｃ、１８および１９記載の方
法。 ２２、反応を８０℃以上の温度好ましくは１００〜２０
０℃で行うことを特徴とする請求項１５ｃ、１９および
２１記載の方法。 ２３、使用する式ＶおよびＸ I のカルボン酸を反応混
合物中で対応するエステルをアルカリ金属ハライドの存
在下および水の存在下に加熱することによって調製する
ことを特徴とする請求項１５ｃ、１８、１９、２１およ
び２２項記載の方法。 ２４、使用するアルキル化剤がＺが求核性残基である式
VIIの化合物である場合、反応を無機塩基の存在下に行
うことを特徴とする請求項１５ｄおよび１９記載の方法
。 ２５、反応を０〜１００℃の温度好ましくは１０〜５０
℃の温度で行うことを特徴とする１５ｄ、１９および２
４項記載の方法。 ２６、反応を１００〜２５０℃の温度好ましくは１２０
〜１８０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１５ｅ
および１９項記載の方法。
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