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JPH01279865A - 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体 - Google Patents

新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体

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Publication number
JPH01279865A
JPH01279865A JP1071588A JP7158889A JPH01279865A JP H01279865 A JPH01279865 A JP H01279865A JP 1071588 A JP1071588 A JP 1071588A JP 7158889 A JP7158889 A JP 7158889A JP H01279865 A JPH01279865 A JP H01279865A
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JP
Japan
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carbon atoms
amino
compound
formula
group
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Application number
JP1071588A
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JPH0428697B2 (ja
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Jr Carroll G Temple
キャロル　ジー　テンプル　ジュニア
John A Montgomery
ジョン　エイ　モントゴメリー
Robert D Elliott
ロバート　ディ　エリオット
Glynn P Wheeler
グリン　ピー　ウィーラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southern Research Institute
Original Assignee
Southern Research Institute
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Publication date
Priority claimed from US06/354,164 external-priority patent/US4450160A/en
Application filed by Southern Research Institute filed Critical Southern Research Institute
Publication of JPH01279865A publication Critical patent/JPH01279865A/ja
Publication of JPH0428697B2 publication Critical patent/JPH0428697B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物１．２−ジヒドロピリド（３，４−
ｂ）ピラジンＭ（このものは１−デアザ−７，８−ジヒ
ドロプテリジン類とも称される）の製造の過程で得られ
る新規中間物質及びその製造方法に関する。
紡錘体毒（５ｐｉｎｄｌｅ　ｐｏｉｓｏｎｓ　）として
周知されている抗有糸分裂性の化学物質は植物体から得
られるがそのうちで最もよく知られているものはコルヒ
チン、ポドフィロトキシン及びビンカ（ツルニチニチソ
ウ）アルカロイド（ｖｉｎｃａ　ａｌｋａｌｏｉｄｓ）
である（Ｌ、　Ｗｉｌｓｏｎ、　Ｊ、　Ｒ，Ｂａａ＋ｂ
ｕｒｇ、Ｓ、　Ｂ、　Ｍｉｚｅｌ。
Ｌ、　Ｍ、　Ｇｒｉｓｈａｍ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｍ、　Ｃ
ｒｅｓｗｅｌｌ、ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇｓ、３３．　１５８　（１９７４）　）。
ビンカアルカロイドのうちの三者即ちビンクリスチン（
ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｒｉｅ　）及びビンブラスチン（ｖ
ｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ　）は腫瘍の治療に臨床的に現在
使用中である。これらの薬物は大分干物生成の抑制のご
とき多くの生物学的作用を発現するけれどもその初期作
用は微小管（ｍ１ｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ　）の作用を阻
害することによって細胞核の有糸分裂（ｎ＋１ｔｏｓｉ
ｓ）を阻止するにあり、その結果として核分裂の中期（
１ｅｔａｐｈａｓｅ　）における細胞群を集積させる。
更に数種のベンズイミダゾール−２−イルカルバメート
類は殺真菌剤、殺虫剤及び抗腫瘍剤として導入された（
　Ｌ、　Ｃ，Ｄａｖｉｄｓｅ　ａｎｄ　ＩＡ、　Ｆｌａ
ｃｈ、　Ｊ。
Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏｌ、、　　７２．　１７４　　（１９
７７）　）、これらの諸化合物は有糸分裂を阻止するが
その生物学的活性は恐らく微小管の形成又は作用を阻害
することに帰因すると言い得る。
１−デアザプテリジン類製造操作の開発はモンゴメリイ
等（Ｊ、八、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　ａｎｄ　Ｎ、　
Ｆ、　Ｗｏｏｄ。
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、２９．　７３４　（１９
６４）；Ｒ，Ｄ。
Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｓ＋ｐｌｅ＋　Ｊｒ、　ａ
ｎｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｓ＋ｅｒｙ＋Ｊ、　　
Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｗ、　　　３３．　　５３３　　（
１９６Ｂ）　　　；Ｒ，Ｄ。
Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ、　　Ｊｒ、、　
Ｊ、　Ｌ、　Ｆｒｙｅ　ａｎｄＪ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇ
ｏａ＋ｅｒｙ、　Ｊ、　　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋＋＋、、
　　３６．２８１８（１９７１）　　；　ａｎｄ　Ｒ，
Ｄ、　Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ。
Ｊｒ、　　ａｎｄ　　Ｊ、Ａ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ＋
　　Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｗ、、１　７　。
５５３　（１９７４））により報告されている。これら
の文献は諸種の１，２−ジヒドロ（３，４−ｂ〕−ピラ
ジン誘導体の製造及び使用について開示している。すな
わち文献：　Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９６４は下
記化合物即ち ＋１ 及び を開示し、文献：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１
９６８は下記化合物即ち ■ を開示し、文献：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　１
９７１は下記化合物即ち 及び を開示し、文献：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、は
１−デアザメトトレキゼートの前駆物質であるジヒドロ
−１−デアサブテリジンはマウスのりウケミア（白血病
）Ｌ１２１０に対し活性を示すことを開示している。
１９７６年１０月２７〜２９日のテネシイ州ガイシンプ
ルクにおけるアメリカ化学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅ
ｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）の第２８回南東地方集
会（Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔ
ｉｎｇ　）で提出された抄録は下記化合物即ち がＫＢ細胞培養スクリン（Ｋ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｃｕｌｔ
ｕｒｅｓｃｒｅｅｎ　）において細胞障害性を示しマウ
スのりウケミアＬ１２１０に対し活性を示すことを開示
している。
上文中に論ぜられたいかなる文献にも開示されていない
収積の１．２−ジヒドロピリド−〔３゜４−ｂ〕ピラジ
ン類が抗真菌及び抗ガン活性を有することが今や本発明
において発見された。本発明の化合物は下記構造（式■
）を有する。
但し上式中Ｘは１．２又は３の数値をもち；Ｒ１は低級
アルキル基例えば炭素原子数６未満を有するアルキル基
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等であり；Ｒ
８は水素、約１〜約１２の炭素原子数好ましくは約１〜
６の炭素原子数のアルキル基、約２〜１５の炭素原子数
好ましくは約２〜約１０の炭素原子数のアルケニル基、
約３〜約２０の炭素原子数好ましくは約３〜約１５の炭
素原子数のシクロアルキル基、約６〜約２０の炭素原子
数好ましくは約６〜約１５の炭素原子数のアラルキル及
びアルカリール基、ハロゲン基例えば塩素、フッ素、臭
素及びヨウ素（但しＸが１の値をもちＲ２がバラ位にあ
ってＲ１とＲ４とが共に水素である場合にはＲ２は塩素
ではない）、ヒドロキシル基、アミノ基、アルコキシ又
はアリールオキシ基、カルボキシル基又は約１〜約１０
の炭素原子数好ましくは約１〜約５の炭素原子数のアル
キルカルボキシル基、約１〜約２０の炭素原子数好まし
くは約１〜約１５の炭素原子数のアルキルチオ基又はア
リールチオ基、スルホン酸基又は約１〜約２０の炭素原
子数好ましくは約１〜約１５の炭素原子数のアルキル−
又は了り−ルスルホン酸基、約１〜約２０の炭素原子数
好ましくは約１〜約１５の炭素原子数のアルキル−又は
アリールスルフィニル基、約１〜約２０の炭素原子数好
ましくは約１〜約１５の炭素原子数のアルキル−又はア
リールモノ−又はジ−アミノ基、ヒドロカルビル基であ
って上文中に定義されているごときハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、アルコキシ又はアリールオキシを有しそ
れに対し芳香族環が付着している場合に閉環構造例えば
ナフチルを形成する該ヒドロカルビル基から成る群から
選ばれる一員であり；そしてＲ１及びＲ４は共に水素で
あるか又は一方が水素で他方が低級アルキル基である。
Ｒ３が水素である式■の化合物は下記の手続ききによっ
て製造される。即ち式■： の構造をもつ６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリ
ジン−２−イルカルバメートの低級アルキルエステルを
弐■： の構造をもつアルファーアミノケトンのオキシムムの使
用下にアミノ化することにより式■：（但し上式中Ｒ＋
　、Ｒｚ　、Ｒａ及びＸは前定義と同じであるがＲ２は
ニトロ基であってよい）の構造をもつ６−アミノ−５−
ニトロ−４−（（２−オキソ−エチル）アミノコピリジ
ン−２−イルカルバメートオキシムの低級アルキルエス
テルを得る０式■の化合物を例えば酸加水分解により加
水分解すると式■： （但し上式中Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒａ及びＸは前定義と同
じであるがＲｔはニトロ基であってよい）の対応するケ
トンを与える０式■の化合物を接触的水素添加によって
式■の化合物へ転化させる。水素添加の際に生成される
中間生成物は次式＝（但し上式中Ｒ＋　、Ｒｔ　、Ｒａ
及びＸは前定義と同じであるがＲ２はニトロ基であって
よい）を有する。
Ｒ４が水素である式Ｉの化合物は次のようにして製造さ
れる。即ち下式： を有するアルファーアミノアルコールを用いて式■の化
合物をアミノ化することにより式：を与え、該式■の化
合物を酸化すると式■Ａ：（但し上式中Ｒ＋　、Ｒ１、
Ｒ３及びＸは前定義の通りであるがＲ２はニトロ基であ
ってよい）の構造を有するケトンを与える。式ＶＡの化
合物を接触的水素化により式Ｉの化合物へ転化させる。
６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イ
ルカルバメートの好適な低級アルキルエステルはエチル
エステル即ちエチル６−アミノ−４−クロロ−５−二ト
ロピリジン−２−イルカルバメートである。この化合物
はエリオツド等（Ｒ。
Ｄ、　Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｊｒ、
　ａｎｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ。
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、３１．１８９０　（１９
６６）　）記載の手続きに従って製造される。
アルファーアミノケトンのオキシム即ち式■の化合物は
既知方法により製造され得る。即ち対応するアルファブ
ロモアセトフェノンとへキサメチレンテトラミンとを反
応させて反応するアンモニウム塩を作り、これをエタノ
ール−塩酸により加水分解して対応するアルファーアミ
ノアセトフェノン塩酸塩を得ることにより該弐■の化合
物を製造する（　Ｌ、　Ｍ、　Ｌｏｎｇ　ａｎｄ　Ｈ，
Ｄ、　Ｔｒｏｕｔｍａｎ、　Ｊ。
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　　７１．　２４
７３　（１９４９）　；ａｎｄ　Ａ、　Ｂ、　Ｓｅｎ　
ａｎｄ　Ｄ、　Ｄ、　Ｍｕｋｅｒｊｉ、　Ｊ、　Ｉｎｄ
ｉａｎＣｈｅｎ＋、　Ｓａｃ、、　　２８．　４０１　
　（１９５１）　）−これらのアルファーアミノケトン
をピリジンとエタノールとの還流混合物中でヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と縮合させるとオキシム誘導体を与える
（Ｒ，Ｄ。
Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｊｒ、　ａｎ
ｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ。
Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３５．　１６７６　（１９
７０）　）。
式■の化合物は別法としてフタルイミドを対応アルファ
ープロモーアセトフェノンでアルキル化し、このアルフ
ァー（フタルイミド）−アセトフェノンＣＧ、　Ｃ，Ｓ
ｃｈｗｅｉｋｅｒ、　ＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎＡｂｓ
ｔｒａｃｔｓ、　２１．　４６４　　（１９５３）　）
をヒドロキシルアミンと処理して得られるオキシムから
ヒドラジン使用によりフタロイル保護基を除去すること
によっても製造され得る［　Ｒ，Ｄ、　Ｅｌｌｉｏｔｔ
。
Ｃ，Ｔｅ＋ｗｐｌｅ＋　Ｊｒ、　ａｎｄ　Ｊ、　Ａ、　
Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、、３５．１６７６　　（１９７０））。
弐■の化合物の製造操作は下女の通りである：α、２．
４−１リクロロアセトフエノン（１５ｇｓ　６７ｍ　ｍ
ｏｌ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８ｍ＋１
）中５℃においてフタルイミドカリウム（１６ｇ、８６
ｍｍｏｌ）のサスペンションに対し撹拌下に添加した。
５分間の後に得られた溶液を室温にまで温めてから５０
℃に１５分間加熱した。この溶液をＣ）ＩＣｆｆｉ３（
１０３ｍｌ）及び）１２０（３４１ｎ１１）と順次に混
合してから水相を分は追加量のＣＨＣｌｚ　　（３Ｘ　
４６ｎｌりを用いて抽出した。ＣＨＣ１３抽出物を合併
し２％ＮａＯＨ（５７ｒａｌ　）及び１１□０（５７ｍ
ｆ）で洗浄してから真空中（４０℃）で少量となるまで
蒸発した。残留物を冷水（２２５ｍｊ’）で希釈し混合
物を冷凍して半固体を析出させこの析出物をデカンテー
ションによって分別した。残留物をＣ，Ｈ，ＯＲ及び（
Ｃ２Ｈ５）　ｔＯによって洗浄し乾燥しフェナシルフタ
ルイミドを与えた：収量９．２ｇ、この固体物質（２８
ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２，９ｇ、
４１　ａ＋ｍｏｌ）のピリジン（２８１１１）とＣＪｓ
ＯＨ（１１７ｗｒ　ｌ　）との混合物中の溶液を還流下
に１．５時間攪拌した。
溶媒を真空下に蒸発して得られた油状のケトンオキシム
を水洗した：マススペクトラム、ｌ／　ｆｆｉ　３４Ｂ
（Ｍ”　）、エタノール（３３２ｎ＋／）中のオキシム
溶液を７０℃においてエタノール（２５ｎｌ）中９５％
ヒドラジン（２，０ｇ）の溶液に対し２０分間にわたり
滴下して処理した。得られた溶液を４０℃に２２時間加
熱してから冷却した反応混合物をｌＮＨＣｌ　（３０ａ
＋４りで処理した。水浴中で１時間攪拌した後に沈殿し
たフタルヒドラジドを濾別して１：１エタノール−水（
３６＋＋＋１）で洗浄した。濾液及び洗液を合併して真
空下（４０℃）に蒸発乾燥し残留物を温水（１２０ｎｌ
りで抽出し、濾液を濃ＮＨ４ＯＨ（２１１／）と処理し
て生成物を析出させた：収量３．２ｇ。
クロロホルム（３００ｎｌ）　中のα−ブロモ−ｐ−ニ
トロアセトフェノン（２０ｇ　、　８２ｍｍｏｌ）及び
ヘキサメチレンテトラミン（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）の
溶液を室温で２４時間攪拌した。第４級塩（３４ｇ）を
濾過によって集めエタノール（１７５１ＩＮ）と濃塩酸
（５５Ｉｌｌ）との混合物中で１９時間攪拌すると塩酸
塩を与えた：収量９．０ｇ。この生成物とヒドロキシル
アミン塩酸塩（ｌ　Ｏｇ）との１：１エタノール−ピリ
ジン（１３５ｎｌ）中のサスペンションを還流下に２時
間攪拌してから真空中で蒸発して乾燥し、得られた残留
物を水にとかし５０％水酸化ナトリウムで処理して生成
物を沈積させた；収量３．２ｇ。
方法Ｉ及び方法■により製造されたオキシム類を第１表
に示す。第１表の第■欄には弐■における基 の構造が示されている。既知化合物については第１表中
の引用文献を参照している。
式ＩＩＩ　Ａのアルファーアミンアルコール（但しＲ２
は水素でＲ１はＣＨｌである）は文献（Ｓ、　Ｐ。
ＭｃＭａｎｕｓ、　Ｃ，Ａ、　Ｌａｒｓｏｎ　ａｎｄ　
Ｒ，Ａ、　Ｈｅａｒｎ。
５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎ、　３．１７７　（
１９７３）　）記載の操作に従って製造された。生成物
は実験式Ｃ９Ｈｌ３ＮＯ、Ｉｌ／ｌ　１５１　　（Ｍ”
　）を有し融点７５〜７７℃、−船釣収率は５２％であ
った。
酸受容体としてのトリエチルアミンを含有するエタノー
ル中でチッ素下に式■の化合物を還流させて弐■の化合
物によってアミノ化すると弐■の化合物を与える。この
操作の一例は丁亥の通りである。
貫−上（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−（（２−オキソ−
２−フェニルエチル）アミノコ−ピリジン−２−イルカ
ルバメートオキシム（ＩＶ：Ｒ，＝ＣｔＨｓ　；　Ｒｚ
＝　Ｈ；　Ｒ４＝　Ｈ）エチル６−アミノ−４−クロロ
−５−ニトロピリジン−２−イルカルバメート（１４，
０ｇ、　５３．８諺■ｏ１）、アルファーアミノアセト
フェノンオキシム（８，０７ｇ、５３．８　ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（５，４３ｇ　、　５３．８ｍｍ
ｏｌ）のエチルアルコール（３００ｍ１）中の溶液をＮ
２下に８時間攪拌しながら還流させた。冷却反応混合物
から沈積した固体を濾過して集めＲ２０，上で真空下に
乾燥した：収１１０．４ｇ、このものの性質を第■表に
示す。
アルファーアミノアセトフェノンオキシムの代りに置換
アルファーアミノアセトフェノンオキシム類を用いて同
様に諸化合物を製造した。これらの化合物の性質を第■
表に示す。第■表の第１欄には出発物質アルファーアミ
ノアセトフェノンオキシム中及び最終物質中の基： の構造が示されており、最終化合物についてその式は第
■表に示されている。
式■の化合物を６０℃においてＩＮ塩酸とジオキサンと
の１：１混合物で処理してオキシム官能基を加水分解す
ると式■の化合物を与える。この操作の一例を丁亥に示
す。
エチル６−アミノ−５−ニトロ−４〔（２−オキソ−２
−フェニルエチル）アミノコピリジン−２−イルカルバ
メートジオキサネート（Ｖ、：Ｒ＋＝ＣＪｓ；　Ｒｚ＝
Ｈ；　Ｒ４＝Ｈ）エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−
（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノコピリジ
ン−２−イルカルバメートオキシム（４，７２ｇ。
１２、６　ｎｕｗｏｌ）のＩＮＨＣＡ！−ジオキサンの
１：１混合物（１７０ｒａｊ）中の溶液を６０℃に２時
間加熱攪拌した。冷却溶液から沈積させた黄色固体を濾
過して集めＨ，０−ジオキサンの１：１混合物（１１）
から再結した：収量３．１３　ｇゆかようにして得られ
た化合物の性質を第■表に示す、第■表第１１１ｊｌに
は出発物質としてのオキシム及び最終物質における基 の構造が示され、オキシムの化学式は第■表に、最終物
質の化学式は第■表に示される。
酸受容体としてトリエチルアミンを含有するエタノール
中で式■の化合物を還流させなから弐■Ａの化合物によ
ってアミノ化すると式■の化合物を与える。該式■の化
合物を酸化すれば式ＶＡのケトンを得る。この操作の一
例は下女の通りである。
貫主人（参考例） エチル６−アミノ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル−Ｎ−メチル）アミンツー５−ニトロピ
リジン−２−イルカルバメート（■：　Ｒ１＝ＣｚＨｓ
；　Ｒ２＝Ｈ；　Ｒｚ＝ＣＨｓ）エタノール（７５ｎ＋
Ｊ）中のエチル６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピ
リジン−２−イルカルバメート（３，４０ｇ、１３．１
ｍｍｏｌ）　、２　　　（メチルアミノ）−１−フェニ
ル−エタノール（２，１７ｇ、１４．４　ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（１３２ｇ　、　１３．１　ｍｍｏ
ｌ）を乾燥管による保護下に２時間還流させてから真空
中で蒸発乾燥した。残留物をＩＮＨ（ｌと１時間攪拌し
てからＩ　Ｎ　ＮａＯＨで中和（ｐｌ＋７）した、濾過
して生成物を集めた（精製せずにこれを次工程に用いる
）：収ｆｆ１４．８１ｇ；融点１０８〜１１０℃。式：
　Ｃ１７Ｈ２１ＮＳＯ５ｍ／　ｌ　３７５（Ｍ゛）。
Ｍユ旦 エチル６−アミノ−４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）アミノコ−５−ニトロピリジ
ン−２−イルカルバメート（Ｖ　Ａ　：　Ｒ＋＝ＣＪｓ
　；　Ｒｚ＝　Ｈ；　Ｒ：１＝ＣＨ３）乾燥管による保
護の下にＣＨｚＣ／ｚ（１３１ｍｆ）中のピリジン（８
，７０ｇ、　１１０ｍｍｏｌ）の溶液に対し酸化クロム
（Ｖｌ）　　（５，５２ｇ、５５．２　ｍｍｏｌ）を攪
拌下に加えた。１５分後にＣＨｚＣｊ！　ｚ（３５ｍｊ
ｉ！　）中のエチル６−アミノ−４−（（Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル）アミノ
コ−５−ニトロピリジン−２−イルカルバメ）　（３，
４５ｇ、　９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
更に２０分間攪拌の後にデカンテーションによって残留
物を分け（ＣＪｓ）ｚｏ　（２４２涌ｌ）で洗浄した。
デカンテーション液と洗液とを合併し蒸発して乾燥した
。残留物を（ＣｚＨｓ）ｚＯ（１７００ｍｊりに溶かし
この溶液を５％Ｎａ）Ｉｃｅｓ水溶液（２００ｍｊり　
、ＨｚＯ（２００ｍ１）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００
ｎｆ）で洗浄した−　（ＣＪｓ）ｔＯ温溶液少量となる
まで濃縮してから水浴中で冷却すると目的生成物を与え
た：収量１．９９ｇ；融点１３９〜１４０℃；分析：　
Ｃ＋Ｊ＋ＪｓＯｓとしての計算値：Ｃ９５４，６９、Ｈ
，５，１３、Ｎ、　　１８．７６実験値：Ｃ１５４，８
８、Ｈ，５，４９；Ｎ、　　１８．５０本発明によって
得られた上記の式■又は式ＶＡの中間体化合物を大気圧
下室温の下に又は水浴を用いる間接加温（例えば６０℃
以下）の下に３倍量のラネーニッケルを用いて大量（即
ち１ｇにつき１！以上）のエタノール中で接触的に水素
添加すると式■の中間化合物を与え、これをその場所で
脱水し環化すると式■の化合物を得る。この反応を下記
の例４に示す。式Ｉの化合物は又ラネーニッケル存在下
に式■の化合物を水素添加することにより直接製造され
得るがこれは例５に示される。
例　４（参考例） エチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−フェニル−
ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−７−イルカルバメート
（１：　Ｒ＋＝ＣＪｓ；　Ｒｚ＝Ｈ；Ｒ３＝Ｈ；　Ｒ，
＝Ｈ） 例２で得られたエチル６−アミノ−５−ニトロ−４−（
（２−オキソフェニル−２−エチル）アミノコピリジン
−２−イルカルバメートジオキサネート（１０：　７）
　　（３，１０ｇ＋　）　　（７，２５ｍｍｏｌ）のエ
チルアルコール（４Ｌ）中の溶液をラネーニッケル（９
ｇ、但しエチルアルコールで洗浄した後の湿時秤量）の
存在下に大気圧中で水浴を用いる間接加温の下に水素添
加した。６時間後に触媒を濾別し濾液を真空下に濃縮（
く４０℃）して１７１６の容積とした。冷凍混合物から
沈積した固体を濾過によって集めＰｚＯｓ上で真空乾燥
した：収量１．８２ｇ。濾液から２回目の収得物が得ら
れた：収量０．１７ｇ、全収量は１．９９ｇ、このもの
の性質を第■表に示す。
炭−１（参考例） エチル６−アミノ−５−ニトロ−４−（（２−（４’−
（）リフルオロメチル）−フェニル〕−２−オキソエチ
ル）−アミノコピリジン−２＝カルバメーＩ・オキシム
の水素添加 ラネーニッケル（１，５ｇ、但しＨ２Ｏ及びエタノール
で順次に洗った後の湿潤？＋）を含有するエタノール（
１０００ｍ１）中のオキシム（０，５ｇ）の溶液を室温
で大気圧下に７時間水素添加した。
触媒を窒素下にセライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通す濾
過によって除き、濾液を真空中でｌ／２０容となるまで
濃縮してエチル５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−（
４’−（トリフルオロメチル）フェニルコピリド（３，
４−ｂ）ピラジン−７−イルカルバメートを析出させた
。この生成物を濾過によって集めエーテルで洗い、エタ
ノール（３５ｍ１）とＩＮ　ＨＣＩ　　（１５＋１りと
の混液中に加温して溶かした。セライトを通して濾過し
た後に濾液をｌＮＮａＯＨで中和し真空濃縮して生成物
を沈積させた：収１０．２０ｇ（４７％）。このものは
薄層クロマトグラフィにより対応ケトンの水添にもとづ
いて製造されたものと同一であることが判った。
第■表に示される諸化合物は例４及び例５の操作により
製造された。該諸化合物の性質を第■表に示す。第■表
第１欄に出発物質及び最終生成物における基 の構造を示す。出発物質の化学式は第■又は第■表に、
最終物質の化学式は第■表に示される。
本発明の中間体の使用による化合物１．２−ジヒドロピ
リド（３，４−ｂ）ピラジン類は第１表に示される通り
リンパ性白血病Ｌ１２１０培養細胞群の増殖に対する強
力な阻止剤である。２４時間内の細胞増殖の５０％阻止
を達成する濃度はビンクリスチン、ビンブラスチン及び
コルヒチンについて観察された濃度と同様である。又供
試培養基へのイノシン、チミジン、グリシン、シトロボ
ルム因子（ポリニン酸）を夫々単独に又は組合せて添加
したり、高濃度のアミノ酸及びビタミンを添加したりし
ても該阻止に打ち克つことはない。
細胞に対する細胞毒性以外に１．２−ジヒドロ−ピリド
（３，４−ｂ）ピラジン類はマウス腹腔内に移植された
リンパ球性白血病Ｐ３８８細胞群（１０ｈ）に対して活
性を示した。マウスにおけるビンクリスチンに抵抗性で
あるＰ３８８細胞群に対しエチル５−アミノ−１，２−
ジヒドロ−３−フェニルピリド（３，４−ｂ）ピラジン
−７−イルカルバメートも又活性である。
１．２−ジヒドロピリド（３，４−ｂ）ピラジン類は２
４時間における核細胞数増加を阻止する濃度においても
培養Ｌ１２１０細胞群によるＤＮＡ。
ＲＮＡ及び蛋白質の合成に対し４時間の曝露時間にわた
りほとんど影響しない。この成績と上述の諸結果とは１
．２−ジヒドロピリド（３，４−ｂ）ピラジン類の細胞
分裂に対する影響の測定へみちびいた。Ｌ１２１０培養
細胞群を１，２−ジヒドロピリド（３，４−ｂ）ピラジ
ン類に対して曝露すると有余分裂係数（ｍ１ｔｏｔｉｃ
　１ｎｄｅｘ、旧）（第Ｖ表〕により測定される通り細
胞分裂を阻止する。
これは核分裂中期の細胞群を形成する細胞群のフラクシ
ョンである。それに続く諸実験は上記の薬物がプラスチ
ック表面上に生育したヒトの類表皮ガン腫２号細胞群、
Ｐ３８８細胞群、結腸腫２６号細胞群及び結腸腫３８号
細胞群の核分裂中期における集合を起すことを示し、又
Ｐ３８８細胞群は懸濁培養において生育した場合にビン
クリスチンに対し抵抗性であることを示した。更に行わ
れた諸実験は１−デアザ−７，８−ジヒドロプテリジン
類がヒト及び植物の病原菌に対し抗菌作用を有すること
を示した。例えば５−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−
フェニルピリド（３，４−ｂ）−ピラジン−フィルカル
バメートはサツカロミセスセレビシェ（Ｓａｃｃｈａｒ
ｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、アスペルギル
スニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ　）　
、ペニシリウムイタリクム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　
１ｔａｌｉｃｕｓ＋）及びボトリチスシネレ（Ｂｏｔｒ
ｙｔｉｓ　ｃｉｎｅｒｅａｅ　）に対し活性である。
第７表において本発明の利用に基づく１−デアザ−７，
８−ジヒドロプテリジン類及び先行技術による２種化合
物についての生物学的データが示される。第１表第１欄
は該表の上方部に示された供試物１−デアザ−７，８−
ジヒドロプテリンジンの化学式中の基 の構造を示す。
第Ｖ表のデータは１−デアザ−７，８−ジヒドロプテリ
ジン類が研究用供試動物の白血病に対し活性を呈するこ
とを証明するものである。
本発明の利用に基づく諸化合物は有機及び無機の酸と製
薬掌上許容され得る塩を形成する。塩形成に好適な酸の
例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、修酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及び類似
物である。遊離塩基形の該化合物を当量の所望の酸と常
法により接触させてこれらの塩を製造する。塩を塩基と
処理すれば遊離塩基が再生される。例えば塩基の希薄水
溶液を用いる。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アン
モニア及び重炭酸ナトリウムの若水溶液がこの目的に適
する。遊離塩基形の化合物はそれらの塩の形の化合物と
は成る物理的性質例えば極性溶媒に対する溶解性の点で
幾分相違するけれども本発明の諸口的からは塩はそれら
の個々の遊離塩基形の化合物と均等である。
本発明は又哺乳動物のガンからの回復に有用である１−
デアザ−７，８−ジヒドロプテリジン類又は製薬掌上受
容可能なそれらの塩を含有する治療学的組成物にも関連
する。
該治療学的組成物の活性成分である上記の新規化合物は
体重１ｋｇ当り１日量約５〜約２００ｍｇの量で投与さ
れたときマウス移植腫瘍の成長を阻止する。最適成績を
達成する好適投与量は体重１ｋｇ当り１日量約５〜約５
ｈｇであろう。従って体重約７０ｋｇの患者に対する該
活性化合物の２４時間中の全投与量は約３５０ｍｇ〜約
３．５ｇである。この投与量は最適治療応答が得られる
ように調節され得る０例えば１日当りの投与量を成る数
に分割し得るし又は治療状況に応じて比例的に減少し得
る。この活性化合物を慣用法例えば経口、血管内、筋肉
内もしくは皮下投与により投与し得ることは実用面から
決定的に有利である。
例えばこの活性化合物を不活性希釈剤を用いて、又は同
化性可食性担体を用いて経口投与し得るし、或はこれを
硬質又は軟質ゼラチン殻カプセル中に包み得るし、もし
くは錠荊に圧縮してもよく、又は食物と共に直接摂取さ
せてもよい、治療用経口投与のためにこの活性化合物を
付形剤に混じ摂取可能なタブレフト、口内錠、トローチ
、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップ、
ウェファ及び類似物の形で使用し得る。これらの組成物
及び製剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべき
である。該組成物及び製剤中のこの含有率は単位体中約
２〜約６０重量％の範囲内で便宜に変化し得ることはも
ちろんである。治療学的に有用な組成物中の活性化合物
含有量は適切な投与が達成されるべき量である。好適組
成物及び製剤は経口投与の一単位体が約５〜約２０（１
ｍｇの活性化合物を含むように製造される。
上記のタブレフト、トローチ、ピル、カプセル及び類似
物は下記のものを含有してもよい：結合剤例えばトラガ
ントガム、アカシア、トウモロコシ殿粉又はゼラチン；
付形剤例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤例えばトウモ
ロコシ殿粉、バレイショ殿粉、アルギン酸及び類似物；
潤滑剤例えばマグネシウムステアレート；甘味剤例えば
シュクロース、ラクトース又はサッカリン；付香料例え
ばペパーミント、冬緑油又はチェリイ香、投与単位形が
カプセルであるならばそれは上記の諸成分以外に液状担
体を含んでもよい。被覆物として、又は投与単位の物理
的形状の修整のため、諸種の材料を用いてもよい。例え
ばタブレット、ビル又はカプセルをシェラツク、砂糖又
はそれら両者で被覆し得る。シロップ又はエリキシルは
活性化合物以外に甘味剤としてシュクロース、保存料と
してメチル及びプロピルパラベン、着色料及び付香料例
えばチェリイ或はオレンジ香を含有し得る。
投与単位の製造に際して使用される諸材料は製薬学的に
純粋であって使用量において実質上無害であるべきこと
はもちろんである。更に本発明の活性化合物は支持−放
出可能な製剤及び配合物中に含有され得る。
この活性化合物を又非経口的に又は腹腔内に投与し得る
。遊離塩基又は製薬掌上許容され得る塩としての活性化
合物の溶液を水中で、好適には界面活性剤例えばヒドロ
キシプロピルセルロースと混合して製造することができ
る。又グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及
びそれらの混合物ならびに油類の中で分散物を製造し得
る。通常の貯蔵と使用との条件の下でこれらの製品に保
存料を含有させて微生物の生育を防止する。
注射使用に適する製薬学的形体は滅菌水溶液又は分散物
及び滅菌粉末であって該粉末は注射用溶液又は分散物を
臨機に製造するためのものである。
いずれの場合においてもこれらは滅菌されねばならずそ
して容易に注射可能であるように流体であらねばならな
い、これは製造及び貯蔵の条件下に安定で細菌及びカビ
の如き微生物の汚染から守られねばならない、担体は溶
媒又は分散媒であり得て例えば水、エタノール、ポリオ
ール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液
状ポリエチレングリコール及び類似物）、それらの好適
混合物及び植物油を包含する。適正な流動性を保持すべ
きでそれには例えばレシチンのような被覆物を使用し、
分散物の場合には所要の粒径保持により及び界面活性剤
の使用による。微生物作用防止の達成には諸種の抗菌及
び抗カビ剤例えばパラベン、クロロブタノール、フェノ
ール、ソルビン酸、チメロサル及び類似物を使用する。
多くの場合に等張剤例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含
有させることが好ましい。注射用組成物の吸収を遅らせ
るには組成物中に吸収遅延剤例えばアルミニウムモノス
テアレート及びゼラチンを使用する。
滅菌注射用組成物の製造は所望量の滅菌活性化合物を、
必要ならば既述の諸種成分と共に添加し、次いで濾過に
より滅菌する。−船釣には塩基性分散媒と既述の諸材料
の必要分とを含む滅菌担体中に滅菌活性性分を添加する
ことによって分散物を製造する。滅菌注射用溶液の製造
のための滅菌粉末の場合の好適製法は真空乾燥及び凍結
乾燥技術であって上述の滅菌濾過溶液から活性成分プラ
ス所望追加成分の粉末を製造させ得る。
本明細書中の用語“製薬掌上許容され得る担体”はすべ
ての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌抗カビ剤、等張剤及び
吸収遅延剤ならびに類似物を包含する。
製薬学的活性物質のためのこれらの媒体及び諸剤の使用
は１業周知である０本発明の活性成分と共存不能の常用
媒体及び諸剤を除き、これらを治療用組成物中に使用す
るよう企図される。この組成物へ補助的活性成分を添加
することもできる。
投与の容易化と投与量の均一化とのために投与単位形の
非経口用組成物を処方することは特に有利である０本明
細書における投与単位形は治療対象の哺乳類に与えられ
る一回投与分として適当な単位形であって物理的に分離
された単位形を意味する。即ち各単位は所要の製薬学的
担体との組合せにおいて所望の治療効果を奏するように
予め計算された量の活性物質を含有するものである。上
記の新規の投与単位形のための詳細は＋ａ＋活性物質の
独自の特性及び達成されるべき特別な治療効果、及び（
ｂｌ健康を損する病状をもつ生体に対する治病用の活性
物質に関する白菜に固有の制約、に直接依存することは
本明細書において詳述された通りである。
便利で有効な投与のためには活性主成分の有効量を既述
の投与単位形の適切な製薬学的許容可能担体と共に調合
する。−個の投与単位形は例えば約０．１〜約４００＋
ｗｇ好適には約１〜約３０ｍｇの量の活性主成分を含有
し得る。比率について表わせば担体１ｍｌ中の活性化合
物は一般に約０．１〜約４００ｗｇの量で存在する。補
助的活性成分を含有する組成物の場合には該補助的活性
成分の常用投与量と投与方法とを参酌して活性主成分の
投与量が決定される。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し上式中ｘは１、２又は３の数値をもち；Ｒ＿１は
    低級アルキル基；Ｒ＿２は水素、炭素原子数約１〜約１
    ２のアルキル基、炭素原子数約２〜約１５のアルケニル
    基、炭素原子数約３〜約２０のシクロアルキル基、炭素
    原子数約６〜約２０のアラルキル又はアルカリール基、
    ハロゲン基（但しｘが１の数値をもちＲ＿２がパラ位に
    あってＲ＿３とＲ＿４とが共に水素である場合にはＲ＿
    ２は塩素ではない）；ヒドロキシル、アミノ、チオール
    、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル
    、炭素原子数約１〜約１０のアルキルカルボキシル基、
    炭素原子数約１〜約２０のアルキルチオ及びアリールチ
    オ基、スルホニル、炭素原子数約１〜約２０のアルキル
    スルホニル及びアリールスルホニル基、炭素原子数約１
    〜約２０のアルキルスルフィニル及びアリールスルフィ
    ニル基、炭素原子数約１〜約２０のアルキルアミノ及び
    アリールアミノ基；又はヒドロカルビル基であってハロ
    ゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ又はアリール
    オキシをもちそれに対し芳香族環が付着している場合に
    閉環構造をとる該ヒドロカルビル基から成る群から選ば
    れる一員であり、そしてＲ＿３及びＲ＿４は共に水素で
    あるか又は一方が水素で他方が低級アルキル基である〕
    を有する化合物。
  2. （２）Ｒ＿１がエチルである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿３とＲ＿４とがそれぞれ水素であり、基▲数
    式、化学式、表等があります▼ が下記構造即ちＣ＿６Ｈ＿５、４−ＣＨ＿３Ｃ＿６Ｈ＿
    ４、３，４−（ＣＨ＿３）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、４−ＦＣ
    ＿６Ｈ＿４、３，４−（Ｃｌ）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、３−
    ＣＨ＿３ＯＣ＿６Ｈ＿４、４−ＣＨ＿３ＯＣ＿６Ｈ＿４
    、３，４，５−（ＣＨ＿３Ｏ）＿３Ｃ＿６Ｈ＿２４−Ｏ
    ＿２ＮＣ＿６Ｈ＿４、４−ＣＦ＿３Ｃ＿６Ｈ＿４及び２
    −Ｃ＿１＿０Ｈ＿７を有する基から選ばれる特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿２とＲ＿４とがそれぞれ水素でＲ＿３がメチ
    ルである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿２とＲ＿３とがそれぞれ水素でＲ＿４がメチ
    ルである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  6. （６）６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリミジン
    −２−イルカルバメートの低級アルキルエステルを下式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルファ−アミノケトンのオキシムの使用によりアミ
    ノ化して下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−アミノ−５−ニトロ−４−〔（２−オキソ−エチ
    ル）アミノ〕ピリジン−２−イルカルバメートオキシム
    を製造し、次いで該化合物を加水分解することを特徴と
    する下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し上式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びｘは特許請求
    の範囲第１項に定義された通りであるがＲ＿２は該中間
    生成物においてはニトロであってよい）のケトンの製造
    方法。
  7. （７）６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロピリジン−
    ２−イルカルバメートの低級アルキルエステルを下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルファ−アミノアルコールの使用によりアミノ化し
    て下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造し、次いで該化合物を酸化することを特
    徴とする下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し上式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｘは特許請求
    の範囲第１項に定義された通りであるがＲ＿２は該中間
    生成物においてニトロであってよい）のケトンの製造方
    法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600716A (en) * 1982-03-26 1986-07-15 Southern Research Institute 1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazines
US4866059A (en) * 1988-04-04 1989-09-12 Warner-Lambert Company '(2S)-(5-amino-1,2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido(3,4-b)pyrazin-7-yl)-carbamic acid, ethyl ester
US6388076B1 (en) * 1995-06-19 2002-05-14 Ontogen Corporation Protein tyrosine phosphatase-inhibiting compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1070878A2 (en) 1999-07-21 2001-01-24 Tokyo Automatic Machinery Co., Ltd. Pulley thrust pressure control apparatus for belt-type continuously variable transmission

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