JPH01258671A - ５−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗血栓薬および抗真菌薬として有用な新規５
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン誘導体並びにその酸付加塩に関するものであ
る。

〔従来の技術〕

６−（１（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル）
−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体（特開昭５８−７４
６７９）は、抗血栓及び強心作用を有することが知られ
ている。

また、ファルマジイ（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）、　　３２
，５５５（１９７７）に３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導
体に抗菌作用を有することが報告されている。

しかしながら、５−（１１（−イミダゾール−１−イル
）−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体ないしその抗血栓
作用および抗真菌作用について何ら示唆するところはな
い。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、抗血栓薬および抗真菌薬として薬効、
安全性ともに優れた新規化合物を提供することにある。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明は、下記−数式［１３で表される５−（ｌ　Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
誘導体並びにその酸付加塩に係わる。

ド１ （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ，−Ｃ，、のアルキル基、
ハロゲン原子で置換されていることもあるベンジル基、
シンナミル基、ナフトキシエチル基、又はハロゲン原子
で置換されていることもあるフェノキシエチル基を示す
。Ｒ２は水素原子又は１■１−イミダゾール−１−イル
基を示す。Ｒ３は水素原子、又はハロゲン原子で置換さ
れていることもあるフェニル基を示す、） 上記定義中のＲ’　として具体的には、水素原子、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テト
ラデシル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベ
ンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジ
ル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジルＬ２
，４−ジクロロベンジル基、シンナミルＬｉ（１−ナフ
トキシ）エチル基、ｌ−（２−ナフトキシ）エチル基、
２−フェノキシエチル基、２−　（２゜４−ジクロロフ
ェノキシ）エチル基などが挙げられる。

１１１記−数式（１〕で示される本発明化合物のより好
ましい態様としては、Ｒ′が前記と同し意義であり、且
つＲ２およびＲ１に関して次のようなものが挙げられる
。

Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がフェニル基、４−クロロ
フェニルｌ又ハ２．　４−）クロ１コフエニル基である
化合物、又はＲ２がＩＨ−イミダゾール−１−イル基で
あり、Ｒ３が水素原子である化合物が好ましい。

酸付加塩を形成し得る酸としては、塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸および酢酸、プ
ロピオン酸、ンユ・”１酸、マロン酸、コハク酸、グル
タル酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸
、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸
等が挙げられるが、塩化水素酸が本発明化合物と特に良
好な結晶を形成するので好ましい。

本発明化合物は、以下に示す〔反応式−１及び２］の方
法により容易に製造できる。

（式中、Ｒ’　は前記と同し意義を示し、Ｒ４およびＲ
５は水素原子又は塩素原子を示す、）工程Ａ すなわち、上記本発明化合物（Ｉａ）は、トウリー（Ｄ
ｕｒｙ）等の方法（フランス公開特許第１３５２０９９
）に準拠して得られる５−クロロ−６−フェニル−３（
２Ｈ）−ピリダジノン誘導体（Ｉ＋）にイミダゾールを
反応させることにより製造することができる。本反応に
用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル等
のエーテル類、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルホルホキンド等が挙げられ、又は無
溶媒でもよいが、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い
るのが好ましい。反応温度は、通常５０〜１８０°Ｃ５
好ましくは１００〜１５０°Ｃで行われ、反応時間は１
〜８時間、好ましくは３〜５時間である。また本反応に
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリ
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の三級アミ
ン類、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム
等の塩基を用いることができるが、塩基として過剰のイ
ミダゾールを使用するのが好ましい。化合物［ＩＩ］と
イミダゾールの使用割合は、通常前者に対して後者を２
〜５倍モル使用する。

工程Ｂ 次に、前記本発明化合物〔１ｂ〕は、化合物〔Ｉａ）に
アルキルハライド類又はベンジルハライドｍ（Ｒ’−ｘ
（式中、Ｒ１は前記と同しａ義を示し、Ｘは塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子を示す、）〕を塩基の存在下で
反応させることにより製造できる。使用する塩基、溶媒
、反応温度及び反応時間は、前記工程Ａに準拠すればよ
く、化合物（Ｉａ）とアルキルハライド類又はヘンシル
ハライド類の使用割合は、通常前者に対して後者を１〜
３倍モル、好ましくは１．２倍モルである。

（ＩＩＩ　）　　　　　　　　　　（Ｉｃ）（式中、Ｒ
’　は前記と同じ意義を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子を示す。）また、本発明化合物（Ｉ　ｃ
）は、シェーンヘノク（Ｓｃｈｏｎｂｅｋ）等の方法〔
モーナトシェフテ・フユア・ヘミ−（Ｍｏｎａｔｓｃｈ
ｅｆｔｅ　ｆｕｒ　Ｃｈｅｍｉｅ）、　９９　。

１５　（１９６８））に準拠して得られる４、５−ジハ
ロゲノ−３（２Ｈ）−ビリダジノン誘導体〔ＩＩＩ　）
にイミダゾールを反応させることにより製造することが
できる０本反応も前記工程Ａに準拠すればよい。

なお、前記−数式（１）の酸付加塩は、常法に従って容
易に製造できる。

かくして得られた本発明化合物（１）は、抗血栓作用及
び抗真菌作用を示し、且つ低毒性であるため、脳血栓症
、脳塞栓症、末梢動・静脈閉塞症、真菌症等の予防及び
治療薬として有用であり、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等
の固形にして経口的に投与するか、又は軟膏剤、ゼリー
剤、クリーム剤、粉末剤、溶液剤、乳液剤或いはスプレ
ー剤等の外用剤にして使用するのが好ましい。これらの
製剤化に際し特に困難はなく、公知の方法に準拠すれば
よい。

本発明化合物の経口投与蟹は、年令、体重、症状等によ
って異なるが、通常、成人に対して１０当たり約１０〜
ｌ１０００ＩＩＩの範囲で適宜増減される。外用製剤中
の本発明化合物（１）の濃度は、０．１〜５重景％の範
囲が好ましい。

［実施例］ 実施例１ ５−クロロ−６−フェニル−３（２Ｈ）−ビリダジノン
１０．３３ｇとイミダゾールｉｏ、２ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド １４０℃で４時間加熱攪拌した。６後、水２０〇−を加
えて一夜放置した．析出した結晶を濾取、水洗後、ジオ
キサン−エタノールから再結晶して無色プリズム品の５
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン７、５ｇ（収率６３％）を得
た。融点２４５〜２４６°Ｃ。

ｒＲν８↓０１ｃｍ−’　：　３　１　４　０　（ＮＩ
Ｐ）　。

１６５０　（Ｃ＝０）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　２３８　（Ｍ”　）。

実施例　２〜３ 対応する原料化合物を実施例１と同様に処理して第１表
に示した化合物を好収率で１％た。

第１表 実施例　４ ５−（１！■−イミダゾール−１−イル）−６−フェニ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．３８ｇ。

ヘキシルプロミド１．９８ｇおよび炭酸カリウム１．３
８ｇをジオキサン５０ｍ１に加え、４時間加熱還流した
。６後、析出物を濾取し、溶媒を残圧留去した。残留物
を塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物を２０％エタノール性塩酸溶液５ｄに溶
解し、減圧乾固した。

残渣をアセトン−ジエチルエーテルから再結晶して淡黄
色プリズム品の２−へキシル−５−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンの一塩酸塩３．３ｇ（収率９２％）を得た。融点１
４４〜１４５°ＣゆＩ　Ｒｖ３Ａ”　ｃｍ−’　：　１
６６０　（Ｃ＝Ｏ）　。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３２２　（Ｍ’　）。

実施例　５〜１６ 対応する原料化合物を実施例４と同様に処理して第２表
に示した化合物を好収率で得た。

実施例　１７ ４．５−ジクロロ−２−デシル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン６．１ｇとイミダゾール５．４４ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド １４０°Ｃで４時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去後、
残留物を５％塩酸１００−に溶解し、酢酸エチル抽出し
た，水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐ　Ｈ　
１　０とし、析出した油状物を塩化メチレンで抽出した
．塩化メチレン抽出液を水洗、乾燥後、減圧乾固した。

残留物を２０％エタノール性塩酸溶液１０ｄに溶解し、
減圧Ｆａ縮した後、アセトン２０−を加えることにより
淡黄色粉末結晶の２−デシル−４、５−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンの二塩
酸塩６．２ｇ（収率７０％）を得た。

ＩＲ＋ｚ；スＡｏｔｃｒ’　：　ｌ　６　６　５　（Ｃ
＝Ｏ）　。

ＭＳ　　（ＩＩ／Ｚ）：　　３６８　　（Ｍ”　　）。

実施例　１８〜２２ 対応する原料化合物を実施例１７と同様に処理して第３
表に示した化合物を好収率で得た。

第３表 製剤例　１ 本発明化合物　　　　　　　　　５０■乳糖　　　　　
　　　　　　　　２００■結晶セルロース　　　　　　
　　４０■ステアリン酸マグネシウム　　　　５　ｒｎ
ｇ上記混合物を常法に従って混合し、打錠することによ
り１錠中主薬５０ｍｇを含有する錠剤を作製する。

製剤例　２ 本発明化合物　　　　　　　　　５０ｍｇ乳ｔＪ！　　
　　　　　　　　　　　　９０ｍｇとうもろこし澱粉　
　　　　　　６０ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　
　３０■ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ上記
混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とする。

〔薬理実験〕

（１）血小板凝集抑制作用 本発明化合物の血小板凝集抑制作用をポーン（Ｇ、Ｖ、
Ｒ，Ｂｏｒｎ）の方法〔ネーチャ（Ｎａｔｕｒｅ）　、
　９２７〜９２９（１９６２）　）により測定した。

すなわち、クエン酸加ウサギ血液を採取し、遠心分離操
作により血小板濃度の高い血Ｗｉ（ＰＰＰ）及び血小板
濃度の低い血漿（ＰＰＰ）を１１だ。

次いで、ジメチルスルホキシドに溶解した被検化合物１
．５μＰをＰＲＰ２７０μｌに加え３７°Ｃで１分間イ
ンキエベーションした後、アラキドン酸又はコラーゲン
を加え凝集を惹起した。血小板凝集はＮＫＫヘマトレー
サーで測定し、被検化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ６゜
（μＭ））は濃度抑制率曲線から求めた。

なお、対照薬としてアスピリンを用い、代表例の結果を
第４表に示す。

第４表 （２）各種真菌に対する最小発育阻止４度（ＭＩＣ）の
測定 サブローデキストロース培地を用い、日本化学療法学会
標準法（１９８０年改訂）に準じて寒天子４Ｉｉ、希釈
法によりＭＩＣを求めた。

なお、対照薬としてクロトリマゾールを用い、代表例の
結果を第５表に示す。

第５表 ａ　）　（Ｃ，ａ、）　：カンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）　　Ｉ　Ｆ　０　１
０６０、（Ｔ、ｍ、）：トリコツイートン・メンタグロ
ファイテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｓｅｎｔａｇ
ｒｏｐｈｙＬｅｓ）　Ｉ　Ｆ　Ｏ６１２４、（Ａ、ν、
）：アストロデルマ・バンプレオセゲミー（Ａｒｔｈｒ
ｏｄｅｒｍａ　ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ　）Ｓ
Ｍ　　７４２０゜ ｂ）ＣＴＺ：クロトリマゾール（Ｃｌｏｔｒｉｍａｚｌ
ｅ）。

（３）急性毒性試験 被検化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース溶液
に悲濁し、体重２０〜２５ｇのＤＤＹ系雄性マウス（１
群１０匹）に経口投与して、投与後７日間の累積死亡率
から５０％致死量（１、Ｄ、。）を算出した０代表例の
結果を第６表に示す。

（発明の効果〕 本発明化合物は、ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおける血小板凝
集抑制試験においてアスピリンよりも強い活性を示し、
また、各種真菌に対するＭＩＣ測定実験においてクロト
リマゾールと同程度の活性を示した。

更に、動物実験において毒性が低いことが確認された。

本発明化合物は、抗血栓薬又は抗真菌薬として優れた効
果を特徴する

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿４のアル
   キル基、ハロゲン原子で置換されていることもあるベン
   ジル基、シンナミル基、ナフトキシエチル基、又はハロ
   ゲン原子で置換されていることもあるフェノキシエチル
   基を示す。Ｒ＾２は水素原子又は１Ｈ−イミダゾール−
   １−イル基を示す。Ｒ＾３は水素原子、又はハロゲン原
   子で置換されていることもあるフェニル基を示す。）で
   表される５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−）−３
   （２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその酸付加塩。
2. （２）一般式〔 I 〕において、Ｒ＾１が水素原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿４のアルキル基、ハロゲン原子で置換さ
   れていることもあるベンジル基、シンナミル基、ナフト
   キシエチル基、又はハロゲン原子で置換されていること
   もあるフェノキシエチル基を示し、Ｒ＾２が水素原子で
   あり、且つＲ＾３がハロゲン原子で置換されていること
   もあるフェニル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
3. （３）一般式〔 I 〕において、Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿
   １＿４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されているこ
   ともあるベンジル基又はフェノキシエチル基を示し、Ｒ
   ＾２が１Ｈ−イミダゾール−１−イル基であり、且つＲ
   ＾３が水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。