DK151627B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK151627B DK151627B DK057281AA DK57281A DK151627B DK 151627 B DK151627 B DK 151627B DK 057281A A DK057281A A DK 057281AA DK 57281 A DK57281 A DK 57281A DK 151627 B DK151627 B DK 151627B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- compound
- imidazole
- compounds
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
DK 151627B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater med den i krav 1 2 3 l's indledning almene formel I, hvor R , R , R og n har 5 de sammesteds angivne betydninger, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne med formel I kan danne syreadditions-10 salte med både organiske og uorganiske salte. De kan således danne mange farmaceutisk brugbare syreadditionssalte som fx hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citratet, benzoater, silicylater og askorbater.
15 Forbindelserne med formel I og deres syreadditions salte kan oparbejdes til farmaceutiske præparater der indeholder mindst en sådan forbindelse eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et foreneligt, farmaceutisk bærestof derfor.
20 De omhandlede forbindelser har gode antihyperten- sive egenskaber. Foreløbige forsøg har vist at de også har andre værdifulde farmakologiske egenskaber som fx β-blokerende, antithrombotisk og diuretisk aktivitet. Desuden har forbindelserne vist sig at have bemærkelsesvær-25 dig antimikrobiel aktivitet.
Ved fremstilling af de omhandlede forbindelser ved dehydratisering af tilsvarende imidazoler med den almene formel II kan man ifølge opfindelsen udføre dehydratise-ringen under tilbagesvaling af den hydroxysubstituerede 30 forbindelse i sur opløsning, fx koncentreret saltsyre.
Man kan også ifølge opfindelsen dehydratisere den hydroxysubstituerede imidazolforbindelse ved at opvarme den sammen med vandfrit kaliumhydrogensulfat.
Forbindelserne med den almene formel II kan frem-35 stilles ved en Grignard-reaktion ved hvilken et imidazol-aldehyd med formlen
DK 151627 B
2
O
il
N . C-H
ΓΎ
^N "^R4 I
5 H
4 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, omsættes med et arylalkylmagniumhalogenidderivat med formlen
10 -V
S— (CH, ) , MgHal
Rr>—/
RJ
1 2 3 hvor R , R og R og n1 har de i krav 1 angivne betydnin-15 ger, og Hal er et halogenatom.
Arylalkylmagniumhalogenidderivatet kan fx være et arylalkylmagniumbromidderivat, der kan fremstilles ved omsætning af det tilsvarende arylalkylbromidderivat med magnium. Egnede opløsningsmidler til reaktionen omfatter for-20 skellige ætere, fortrinsvis tetrahydrofuran. Arylalkylmag-niumhalogenidderivatet fremstilles på den sædvanlige måde ved tilsætning af arylalkylhalogenidderivatet i opløsningsmidlet, fx tetrahydrofuran, dråbevis på magniumspåner der er dækket med tetrahydrofuran, ved reaktionsblan-25 dingens kogepunkt. Når magniumspånerne har reageret afkøles blandingen en smule og 4-imidazolderivatet tilsættes i fast form i småportioner. Efter tilsætningen tilbagesvales reaktionsblandingen indtil alt 4-imidazolderi-vatet har reageret.
30 Reaktionstiden varierer mellem 1 og 5 timer. Ved reaktionen bruges der mindst to ækvivalenter arylalkyl-magniumhalogenid pr. ækvivalent 4-imidazolaldehyd, idet sidstnævnte forbindelse indeholder aktivt hydrogen som binder en del af Grignard-reagenset.
35 Den foran beskrevne Grignard-reaktion under udnyt telse af 4-imidazolaldehyd som udgangsmateriale er en overraskende hidtil ukendt fremgangsmåde til .syntese af 3
DK 151627B
imidazolderivater. Processen er overraskende i betragtning af hvad der angives i kendt teknik. Således siger fx Deulofeu et al., J. Org. Chem. 14, 1949, 915, at 4-imida-zolaldehyd ikke reagerer med metylmagniumjodid, dvs. i 5 Grignard-reaktionen.
Når man går frem i henhold til reaktionen b) kan man fortrinsvis fremstille aralkylidentrifenylfosforaner-ne IV ved at omsætte det tilsvarende aralkyltrifenylfos-foniumhalogenid med formlen 10 1 _
R2^~^V(CH2)n,ip'(C6B5)3'Ha1’ V
12 3 hvor R , R og R og n' har de i krav 1 angivne betydnm-15 ger, og Hal er et halogenatom, med et basisk reagens og fortrinsvis butyllitium.
Den ovenfor beskrevne proces til fremstilling af forbindelser med den almene formel I resulterer hovedsagelig i forbindelsens trans-isomer. Trans-isomeren kan om-20 dannes til cis-isomeren ved gængse metoder, fx ved opvarmning deraf i nærværelse af en syre eller ved bestråling deraf med ultraviolet lys.
Som anført foran har forbindelserne med den almene formel I og deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syre-25 additionssalte værdifulde farmakologiske egenskaber og har vist sig at have god antihypertensiv virkning hos pattedyr. Denne virkning gør disse imidazolderivater særdeles nyttige til behandling af høje blodtryk. Desuden har forbindelserne vist sig at have bemærkelsesværdig antimikro-30 biel lægemiddelvirkning. Præliminære forsøg har vist at de desforuden har andre farmakologiske egenskaber, fx /3-blokerende, antithrombotisk og diuretisk aktivitet.
Indgivelse af forbindelserne med den almene formel I eller deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreaddi-35 tionssalte eller blandinger deraf kan ske ad parenteral, intravenøs eller oral vej. Typisk kombineres en effektiv mængde af deri-
DK 151627 B
4 vatet med et passende farmaceutisk bærestof. I^nærværende beskrivelse menes der med en "effektiv mængde" en sådan mængde som giver den ønskede virkning uden at fremkalde uønskede bivirkninger. Den præcise mængde der anvendes i en given situa-5 tion af hasnger af talrige faktorer såsom indgiftsmåden, dyrearten, den tilstand for hvilken derivatet indgives etc., og naturligvis derivatets præcise art.
De farmaceutiske bærestoffer son typisk anvendes saninen med de omhandlede forbindelser med den almene formel I eller de-10 res syreadditionssalte kan være faste eller flydende og udvælges generelt under hensyn til den påtænkte indgiftsmåde. Som eksempler på faste bærestoffer kan nævnes laktose, sakkarose, gelatine og agar mens der som eksempler på flydende bærestoffer kan nævnes vand, saft, jordnøddeolie og olivenolie. Andre 15 mulige bærestoffer er velkendte for de sagkyndige med hensyn til farmaceutiske præparater. Kombinationer af derivatet og bærestoffer kan ske på talrige forskelige acceptable måder såsom i form af tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pulvere.
20 De antihypertensive egenskaber hos de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede imidazoIderivater er bestemt ved følgende fremgangsmåde. Rotter af stammen Sprague-Dawley og normalvægt blev først anæsteseret med uretan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af et polyætylenrør forbundet med 25 en blodtryksmåler. Prøvestoffet blev derefter injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsfrekvensen blev registreret med et dertil indrettet apparat.
Den antimikrobielle lægemiddelvirkning bestemtes in vitro ved en kvalitativ prøve for antibakteriel og antifungal aktivitet un-30 der anvendelse af agardiffusionsmetoden mod følgende standardorganismer: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candida albicans og Aspergillus niger.
Den β-blokerende aktivitet måltes in vitro på følgende 35 måde: Et marsvins forkammer blev isoleret. Forbindelsens in- hiberende virkning mod isoprenalin-induceret kronotrop og ino-trop virkning for det isolerede forkammer måltes.
DK 151627 B
5
Den antithrombotiske aktivitet undersøgtes in vivo hos mus på følgende måde: De til afprøvning værende forbindelser blev indgivet oralt. Herefter blev der indgivet arachidon-syre intravenøst. Testforbindelsernes inhiberende aktivitet 5 mod.den af arachidonsyre inducerede pulmonære thromboembolisme undersøgtes.
Ved en anden prøve undersøgtes den antithrombotiske aktivitet in vitro. Den inhiberende aktivitet af forbindelserne mod ÅDP- og kollagen-induceret aggregering af thrombocyterne 10 måltes. Ved forsøgene brugtes der thrombocyter fra en ko. Til 1,2 ml plasma indeholdende 250.000 thrombocyter/mm sattes der 50 μΐ af en opløsning af den til afprøvning værende forbindelse. Efter 10 minutters inkubering tilsattes der enten ADP eller kollagen. Aggregeringen af thrombocyterne bestemtes 15 turbidimetrisk ved λ = 605 nm.
Den akutte toxicitet bestemtes ved anvendelse af hunmus af stammen NMRI med en alder på ca. 7 måneder og med en vægt på ca. 30-40 g. Testforbindelsen blev indgivet intravenøst.
Således viste trans-isomeren at forbindelsen 4—[2—(2',6 * — 20 dimetylfenyl)-ætenyl]-imidazol, der har en LD,-q på 50 mg/kg intravenøst hos mus, ved blodtryksundersøgelsen med anæstese-rede rotter af normal vægt at bevirke en registrebar nedsættelse af blodtrykket efter intravenøs indgift af en dosis på 10 yg/kg. Med en dosis på 300 yg/kg intravenøst var nedsæt-25 teisen af blodtrykket 20% og nedsættelsen af pulsfrekvensen 24%. Effekten måltes 20 minutter efter indgiften.
For forbindelsen 4-[2-(2',S'-diklorfenylJ-ætenylJ-S-metylimidazol, der har en intravenøs LDjjq på 100 mg/kg hos mus, måltes en registrerbar nedsættelse af blodtrykket ved en 30 dosis på 300 yg/kg intravenøst, og der konstateres nedgang i pulsfrekvensen ved en dosis på 1 mg/kg intravenøst.
En dosis på 3 mg/kg intravenøst bevirkede 30%s nedsættelse af blodtrykket, målt 20 minutter efter indgiften.
For forbindelsen 4-[3-(2',6'-dimetylfenyl)-1-propenyl]-35 imidazol, der har en intravenøs LD^q på 75 mg/kg hos mus, gav en intravenøst indgivet dosis på 1-3 mg/kg en nedsættelse af blodtrykket på 20%, målt 20 minutter efter indgiften.
For forbindelsen 4-[3-(2*,3’-dimetylfenyl)-1-propenyl]- • I ί ·ι i _ <i 1 . ____I „ * M _ O m r· /i _____ 1_ _
DK 151627B
6 virkede en intravenøst indgivet dosis på 0,3-1 mg/kg en nedgang på 20% i blodtrykket, målt 20 minutter efter indgiften.
For forbindelsen 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-ætenyl]-imi-dazol, med en intravenøs LD^-q på 85 mg/kg hos mus, var ned-5 sætteisen af blodtrykket 25% efter en intravenøs dosis på 1 mg/kg. Ved samme dosis gik pulsfrekvensen ned med 30%. Registreringen skete 20 minutter efter indgiften.
Ved den antimikrobielle prøve var forbindelsen 4—[2— (2’,6'-diklorfenyl)-ætenyl]-imidazol aktiv ved 1000 yg/ml mod 10 alle standardbakterie- og svampearter.
Forbindelsen 4-[2-(21-klorfenyl)-ætenyl]-5-metylimidazol, hvis LDj-q efter intravenøs indgift hos mus er 85 mg/kg, var aktiv ved en dosis på 1000 yg/ml mod alle de nævnte bakteriearter, men ikke mod svampene.
15 Forbindelsen 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-ætenyl]-5-metyl- imidazol var aktiv ved en dosis på 1000 yg/ml mod alle bakteriearterne og Candida albicans, men var inaktiv mod Aspergillus niger.
Forbindelsen 4-[5-(21,6'-dimetyIfeny1)-1-pentenyl]-imi-20 dazol, med en LD,-0 på 40 mg/kg intravenøst hos mus, var aktiv ved en dosis på 100 yg/ml mod Escherichia coli og Staphylococcus aureus. Ved en dosis på 1000 yg/ml var den virksom mod alle de andre bakteriearter og svampearter.
Ved prøven for β-blokerende virkning gav forbindelsen 25 4-[2-(2'-klorfenyl)-ætenyl]-5-metylimidazol ved en koncentra tion på 1 yg/ml’ en inhibering på 67% af isoprenalin-induceret kronotrop effekt.
Forbindelsen 4-[5-(21,6'-dimetylfenyl)-1-pentenyl]-imidazol bevirkede en inhibering på 57% af isoprenalin-induce-30 ret kronotrop effekt ved en koncentration på 1 yg/ml.
Ved prøven på antithrombotisk aktivitet in vivo beskyttede forbindelsen 4-[2-(2'-klorfenyl)-ætenyl]-5-metylimidazol 4 ud af 5 mus mod arachidonsyre-induceret pulmonær thromboem-bolisme ved en dosis på 10 mg/kg oralt.
35 Ved prøven in vitro på antithrombotisk aktivitet inhibe- rede forbindelsen 4-[3-(21,31-dimetylfenyl)-1-propenyl]-imidazol den kollagen-inducerede thrombocytaggregering fuldstændigt og den ADP-inducerede aggregation tydeligt. LD5q = 75 mg/kg hos mus.
DK 151627B
7
Forbindelsen 4- [2- (2 ', 6 ’-diklorfenyl) -ætenyl] -imidazol gav følgende diuretisk virkning:
Dosis, mg/kg Diuretisk virkning/ % (5h) 0,005 128 5 0,05 132 0,5 135
Den diuretiske virkning undersøgtes hos rotter ved opsamling af den afgivne urin i timerne 0-5 efter intraperitoneal indgift af forbindelsen. Før forsøget havde rotterne fastet nat-10 ten over og fået 10 ml vand oralt umiddelbart før injektionen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler. I disse, hvor der anføres lg-NMR- eller 13^-NMR spektrum-skifter, bestemtes NMR-spektre-ne med et "Brucker WB 80 DS" apparat med anvendelse af en te-15 trametylsilan eller 3-(trimetylsilyl)-propansulfonsyre-natri-umsalt standard, fra hvilke de viste kemiske skifter (δ, ppm) er anført. Bogstaverne s, d, t og m bruges til at angive henholdsvis en singlet, dublet, triplet og multiplet. I samme sammenhæng er antallet af hydrogenatomer også angivet. I nogle 20 eksempler er koblingskonstanterne J (H ) anført for protoner typisk for trans- og cis-isomerer. De forbindelser som angives som baser er afprøvet i deuteriummetanol, deuteriumacetone eller deuteriumkloroform, mens værdierne for forbindelser som er angivet som hydrokloridet bestemtes i deuteriumoxyd.
25 Massespektrene bestemtes med et "Perkin-Elmer RMU-ap- parat under anvendelse af direkte indgangssystem. De anvendte temperaturer var de laveste temperaturer der behøvedes til afdampning af forbindelsen som base. I eksanpleme er de kraftigste og fra et strukturelt synspunkt vigtigste fragmentioner an-30 givet som m/e-værdier. I parentes er anført intensiteten af fragmentionen i relation til hovedtoppen.
I eksemplerne optræder produkterne principielt som trans-isomerer, hvis der ikke er nogen angivelse om isomerre-lation.
Eksempel A belyser fremstilling af et udgangsmateriale, de nummererede eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindel-
DK 151627 B
8
Eksempel A
4-[3-(21, 61-Dimetylfenyl)-f-hydroxypropyi]-imidazol 4/8 g tørre magnesiumspåner dækkes med 100 ml tørt tetrahydrofuran (THF). Blandingen opvarmes til kogning og 5 der tilsættes dråbevis en opløsning af 42,6 g 2-(2',6'-di-metylfenyl)-1-bromætan i 100 ml tørt tetrahydrofuran med en sådan hastighed at der opretholdes forsigtig tilbagesvaling.
Når tilsætningen er fuldført tilbagesvales reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter.
10 Reaktionsblandingen afkøles til 50°C og der tilsættes langsomt 7,0 g 4-imidazolaldehyd i små portioner. Når tilsætningen er fuldført tilbagesvales blandingen i 5 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen og udhældes i 200 ml koldt vand indeholdende 20 ml koncentreret saltsyre. En del af te-15 trahydrofuranet afdestilleres til frembringelse af et mindre rumfang, og tetrahydrofuranet erstattes med vand. Blandingen vaskes med 2 x 50 ml kloroform. Det vandige lag gøres alkalisk med natriumhydroxydopløsning (pH ca. 8). Det dannede bundfald vaskes med vand og sættes til 100 ml 4N NaOH opløsning 20 og blandingen omrøres kraftigt 1 time. Bundfaldet frafiltre-res, vaskes nogle gange med vand og tørres. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af vand og ætanol og giver 10,1 g af ovennævnte produkt med smp. 157-158°C.
1H-NMR: 2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,0 (m, 2H), 5,15 (t, IH), 25 5,45 (s, 2H), 7,25 (s, 3H), 7,35 (s, IH), 8,0 (s, IH).
MS: 230 (21%), 212 (20%), 197 (13%), 133 (11%), 124 (7%), 119 (18%), 118 (23%), 117 (18%), 115 (11%), 111 (98%), 98 (100%), 97 (69%), 95 (8%), 93 (7%), 91 (21%), 82 (27%), 81 (10%) .
30 Eksempel 1 4-[3-(21,6'-Dimetylfenyl)-1-propenyl]-imidazol 10 g 4-[3-(2',6'-dimetylfenyl)-1-hydroxypropyl]-imidazol tilbagesvales i 100 ml koncentreret saltsyre i 10 timer.
Efter afkøling ekstraheres opløsningen med kloroform. De for-35 enede kloroformekstrakter vaskes med 10%s natriumhydroxydop løsning og derpå med vand, tørres og inddampes til tørhed. Re-
DK 151627 B
9 manensen, der er råproduktet, renses yderligere ved søjlekromatografi med en "Merck" reversfasekolonne og under eluering af'.kolonnen med metanol. Produktets smp. er 162-168°C (som hydroklorid, fra ætylacetat).
5 ^H-NMR (HCl-salt): trans-isomer: 2,0 (s, 6H), 3,2 (d, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,7 (d, IH J: 16,5 H , typisk for trans-isomer), z 6,05 (m, IH), 6,6 (s, IH), 6,7 (s, 3H), 8,4 (s, IH).
Eksempel 2 4-[2-(21,61-Diklorfenyl)-æteny1]-imidazol 10 6,5 g 4-[2-(21,61-diklorfenyl)-1-hydroxyætyl)-imidazol blandes med 25 g vandfrit kaliumhydrogensulfat, og blandingen opvarmes på et oliebad til 150-155°C i 3 timer. Derefter afkøles blandingen og der tilsætes 30 ml metanol. Blandingen orarø-res og filtreres. Filterkagen vaskes med metanol og metanol-15 filtraterne forenes og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i metylenklorid der vaskes først med en tynd natrium-hydroxydopløsning og derpå med vand. Derpå inddampes der til tørhed. Remanensen opløses i isopropanol og pH reguleres til 4 med HCl/ætylacetat. Produktets hydroklorid filtreres og 20 vaskes med ætylacetat. Hydrokloridsaltet smelter ved 207-212°C.
Den fri base frigøres fra hydrokloridet i vand med natrium-hydroxyd. Basens smp. er 156-157°C.
Eksempel 3 4-[2-(21,3'-Dimetylfeny1)-ætenyi]-imidazol 25 51,5 g 2,3-dimetylbenzyl-trifenylfosfoniumklorid oplø ses i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes til 40°C.
Derpå tilsættes 78 ml af en hexanopløsning af butyllitium (butyllitiumkoncentration 1,66 mol/1) under en nitrogenatmosfære i løbet af 1-2 timer med en sådan hastighed at der opret-30 holdes en temperatur på 40-50°C ved forsigtig afkøling. Når tilsætningen er fuldført omrøres blandingen ved ca. 60°C i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derpå til 20°C, hvorefter der tilsættes 9,6 g 4-imidazolaldehyd i små-portioner. Blandingen omrøres ved 60°C i 5 timer. Reaktions- 3.5 hl anrH nnmn sflcoilAS dp>rnå til na ånr hi 1 Rettes 300 ml
DK 151627B
10 vand. Derpå inddampes blandingen til et mindre rumfang, hvorefter der på ny tilsættes vand for at erstatte de afdampede opløsningsmidler. pH reguleres til 3-4 med HC1 og blandingen vaskes med toluen. Det vandige lag gøres alkalisk og bund-5 faldet, der indeholder råproduktet, fjernes ved filtrering, vaskes og tørres. Produktet omdannes til hydrokloridet deraf i toluen ved tilsætning af HCl/ætylacetat. Efter omkrystallisation fra vand smelter hydrokloridet ved 204-207°C. Basen, der frigøres fra hydrokloridet i vand, har smp. 179-183°C.
10 ’H-NMR (trans-isomer) : 2,3 (s, 6H) , 3,75 (s, IH) , 6,8 (d, IH.
J: 16,1 H , typisk for trans-isomeren), 7,0-7,57 (m, 6H).
Z
Eksempel 4 4- [ 2- (21,61 -Dimety If e'nyi) -ætenyl] -imidazol
Fremgangsmåden i eksempel 3 gentages med den forskel 15 at der bruges 2,6-dimetylbenzyltrifenylfosfoniumklorid som udgangsmateriale i stedet for 2,3-dimetylbenzyltrifenylfosfo-niumklorid. Der vindes næsten ren trans-isomer som reaktionsprodukt. Den omdannes til hydrokloridet i ætylacetat ved tilsætning af HCl/ætylacetat. Hydrokloridets smp. er 208-215°C.
20 Basen, der frigives fra hydrokloridet i vand ved hjælp af na-triumhydroxyd, har smp. 123-130°C.
Trans-isomeren omdannes til cis-isomeren ved bestråling af førstnævnte med ultraviolet lys i 2 dage i toluenopløsning. Dette resulterer i en blanding indeholdende ca. 30% af trans-25 isomeren og ca. 70% af cis-isomeren. Isomererne adskilles ved væskekromatografi under eluering med en blanding af metanol og kloroform. Trans-isomerens HCl-salt har smp. 213-217°C. Cis-isomerens HCl-salt smelter ved 237-240°C.
1H-NMR (trans-isomer): 2,3 (s, 6H), 5,6 (s, lfi), 6,45 (d, IH, 30 J: 16,8 H, typisk for trans-isomeren), 6,9-7,2 (m, 5H), 7,6 (S, IH).
^C-NMR (trans-isomer): 115,13 (d) , 117,67 (d) , 127,66 (d), 128,11 (d), 132,14 (d), 132,44 (s), 133,38 (d) , 134,86 (s), 136,20 (s).
35 ^H-NMR (cis-isomer): 2,2 (s, 6H), 6,3 (d, IH. J: 11,8 Hz, typisk for cis-isomeren), 6,4 (s, IH), 6,6 (d, IH. J: 11,8 Hz, typisk for cis-isomeren), 7,1 (s, 3H), 7,3 (s, IH), 9,8 (s, 11
DK 151627B
13C-NMR (cis-isomer): 114,91 (d) , 116,55 (d), 128,20 (d), 128,20 (d), 130,44 (s), 131,96 (d), 134,62 (d), 134,83 (s), 135,35 (s).
5 I eksemplerne 5-12 gentages fremgangsmåden i eksempel 2 med den forskel at der i stedet for 4-[2-(2',6'-diklorfe-nyl)-l-hydroxyætyl]-imidazol bruges den tilsvarende 4-[(substitueret f enyl.) -1-hydroxyalkyl] -imidazol.
10 Eksempel 5 4-[5-(21,6'-Dimetylfenyl)-1-pentenyl]-imidazol Hydrokloridets smp, 172-180°C.
. Eksempel 6 15__________ 4-[3-(2', 4'-Dimetylfenyl)-T-pr openyl 3-imidazol Smp. 158-165°C (fra diisopropylæter).
Eksempel 7 20 ---------- 4- [ 3- (2',3'-Dimetylfenyl)-l-propeny1]-imidazol
Hydrokloridets smp. 172-182°c (fra isopropanol/æter).
Eksempel 8 25 4-(3-Fenyl-i-propenyi)-imidazol
Hydrokloridets smp. 148-153°C (fra isopropanol).
Eksempel 9 4-[3-(21-Metylfeny1)-T-propenyi]-imidazol
Hydrokloridets smp. 174-178°C (fra isopropanol).
Eksempel 10 35 4-[3-(41-MetyIfenyl)-1-propenyl) -imidazol
Hydrokloridets smp. 179-184°C (fra isopropanol).
" DK 151627 Β 12
Eksempel 11 4-[3-(21,41,61-Trimetylfenyl)-1-propeny1]-imidazol Basens smp. 74-84°C.
5 Eksempel 12 4-[5-(21-MetyIfenyl)-1-pentenyl]-imidazol 1H-NMR (HCl-salt): 1,8 (m, 2H) , 2,2 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 5,8-6,3 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 8,6 (s, 1H) .
10 I eksemplerne 13-20 gentages fremgangsmåden i eksempel 2 med den forskel at der i stedet for 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-1-hydroxyætyl]-imidazol bruges den tilsvarende 4-[(substitueret fenyl)-1-hydroxyalkyl]-5-metylimidazol.
15
Eksempel 13 4-(3-Fenyi-l-propenyi)-5-metylimidazol Hydrokloridets smp. 202-205°C.
20
Eksempel 14 4- (2-Fenylætenyl) -5-metylimidazol Hydrokloridets smp. 250°C.
^ Eksempel 15 4-[2-(2*,31-Dimetylfenyl)-ætenyl]-5-metylimidazbl Basens smp. 204-206°C.
30 Eksempel 16 4- [2- (21,6 * -Diklorfenyl) ætenyl ] - 5-metylimi'dazOl
Hydrokloridets smp. 104-109°C. Basens smp. 80-86°C.
35
Eksempel 17
DK 151627B
13 4- [ 2- (2' -Klorfenyl) -aetenyl ] -5-metylimidazb 1
Hydrokloridets smp. 230-234°C (fra isopropanol/æter).
5 Eksempel 18 4-[2-(21,51 -Dimetylfenyl·) -ætenyl] -5-metylimidazol Hydrokloridets smp. 204-208°C.
Eksempel 19 4- [2- (31 ,-4' -Dimetylfenyl) -ætenyl] -5-metylimidazol
Hydrokloridets smp. 214-226°C (produktet indbefatter ca. 10% af cis-isomeren).
15
Eksempel 20 4-(3-(41 -Metylfenyl)-l~propenyl]-5-metylimidazol Hydrokloridets smp. 215-216°C.
20
Eksempel 21 4- [ 2 ('21,6'-Dimetylfenyl)-ætenyl]-5-metylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel 2 gentages med den forskel at der bruges 4-[2-(2*,6'-dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-5- 25 metylimidazol i stedet for 4-[2-(2',6'-diklorfenyl)-1-hydroxyætyl] -imidazole Hydrokloridets smp. er 207-210°C.
1H-NMR: 2,415 (s, 6H), 2,441 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,51 (d, IH), 7,14 (s, 3H), 7,24 (d, IH), 8,78 (s, IH). 1 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater med den almene formel 5 _ 1 N-r CH=CH- (CH ) -/ “5— R2 α i H 10 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, 4 hver betegner hydrogen, klor eller metyl, R betegner hydrogen eller metyl og n 15 betegner 0 eller et helt tal 1-3, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man a) dehydratiserer en forbindelse med den almene formel
20 T -J~Ix*1 ./«V CH-(CH2)n,\ ^r2 II < L N N/^R4 i 25 12 3 4 hvor R , R , R og R har de foran angivne betydninger og n' er et helt tal 1-4, eller b) omsætter et imidazolaldehyd med den almene formel 30 O t-H < T \n^r4 H 35 DK 151627B hvor har den ovenfor angivne betydning, med et aral-kylidentrifenylfosforan med formlen (W3^CH-{CU2)n-/ V2 IV
5 E3 12 3 hvor R , R , og R har de ovenfor angivne betydninger og n er 0 eller et helt tal 1-3, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et ugiftigt, farmaceutisk 10 acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man dehydratiserer en forbindelse med den almene 12 3 4 formel II, hvor R , R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger og n' er et helt tal 1-4, under tilbagesva-15 ling af forbindelsen med en sur opløsning.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man dehydratiserer en forbindelse med formlen II 12 3 4 hvor R , R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger og n' er et helt tal 1-4, ved opvarmning med vandfrit ka-20 liumhydrogensulfat. 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8004748 | 1980-02-13 | ||
| GB8004748A GB2069481B (en) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Substituted imidazole derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK57281A DK57281A (da) | 1981-08-14 |
| DK151627B true DK151627B (da) | 1987-12-21 |
| DK151627C DK151627C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=10511309
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK057181A DK157861C (da) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DK057281A DK151627C (da) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK057181A DK157861C (da) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4568686A (da) |
| EP (2) | EP0034473B1 (da) |
| JP (2) | JPS56128768A (da) |
| AT (2) | ATE2322T1 (da) |
| AU (2) | AU528275B2 (da) |
| CA (2) | CA1167454A (da) |
| DD (1) | DD156260A1 (da) |
| DE (2) | DE3160905D1 (da) |
| DK (2) | DK157861C (da) |
| FI (2) | FI73415C (da) |
| GB (1) | GB2069481B (da) |
| IE (2) | IE50772B1 (da) |
| IL (2) | IL62110A (da) |
| NO (2) | NO153455C (da) |
| NZ (2) | NZ196251A (da) |
| SU (1) | SU1074404A3 (da) |
| ZA (2) | ZA81977B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| HU194808B (en) * | 1983-08-17 | 1988-03-28 | Syntex Inc | Process for producing new alpha-allene-alpha-aminoacids and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPH062746B2 (ja) * | 1984-07-23 | 1994-01-12 | 三井石油化学工業株式会社 | イミダゾ−ル類の製造方法 |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
| GB8523255D0 (en) * | 1985-09-20 | 1985-10-23 | Shell Int Research | Imidazoles |
| DE3539629A1 (de) * | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Basf Ag | Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8726110D0 (en) * | 1987-11-06 | 1987-12-09 | Shell Int Research | Imidazole ketone derivatives |
| US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5304569A (en) * | 1989-11-13 | 1994-04-19 | Orion-Yhtyma Oy | Compositions and their use in lowering intraocular pressure |
| DE4003243A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Basf Ag | Verwendung von trialkanolaminpolyethern als demulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen |
| DE4006255A1 (de) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Basf Ag | Als emulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen geeignete kondensationsprodukte |
| GB2256135B (en) * | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| DE4136661A1 (de) * | 1991-11-07 | 1993-05-13 | Basf Ag | Erdoelemulsionsspalter |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| FR2732017B1 (fr) * | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| KR19990022136A (ko) * | 1995-05-30 | 1999-03-25 | 로버트 씨. 에이. 프레드릭슨 | １ｈ-４(５)-치환 이미다졸 유도체 |
| JPH099441A (ja) * | 1995-06-21 | 1997-01-10 | Yoshinari Denki Kogyosho:Kk | ケーブルベンダー |
| WO2000039716A2 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Astrazeneca Ab | Arylpropenylimidazoles as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| CA2517081A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives having 2-6, disubtituted styryl |
| EP1918282A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
| US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| KR20240164496A (ko) * | 2022-01-20 | 2024-11-19 | 발로리제이션 리쉐르쉐 에이치에스씨엠, 리미티드 파트너쉽 | 레졸빈 유사체 화합물, 이의 방법 및 용도 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
| US3050520A (en) * | 1960-03-31 | 1962-08-21 | Air Prod & Chem | Process of preparing 2-olefinic imidazoles |
| US3188315A (en) * | 1960-05-18 | 1965-06-08 | Schering Corp | Novel compounds for lowering blood cholesterol levels |
| US3202660A (en) * | 1961-10-09 | 1965-08-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes |
| US3448108A (en) * | 1965-04-16 | 1969-06-03 | Schering Corp | Substituted phenethyl heterocycles and their derivatives |
| US3502661A (en) * | 1967-02-14 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Process for making 1,4,5,6-tetrahydro-2-((2-substituted)vinyl) pyrimidines and 2-((2-substituted)vinyl)-2-imidazolines |
| BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
| US3812111A (en) * | 1972-12-04 | 1974-05-21 | Commercial Solvents Corp | Imidazoline tranquilizing agents |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| US3991201A (en) * | 1974-06-27 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents |
| US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
| US4006137A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Ethenyl imidazolium derivatives |
| US4115578A (en) * | 1975-12-18 | 1978-09-19 | Rohm And Haas Company | 1-Substituted aralkyl imidazoles |
| US4238497A (en) * | 1977-10-26 | 1980-12-09 | Burroughs Wellcome Co. | Imidazoline derivatives, salts thereof and their use as pesticides |
| GB2025934B (en) * | 1978-06-22 | 1982-08-04 | Grissmann Chem Ltd | (1 - alkyl - 5 - nitro - 2 - imidozolyl)-vinylglyoxal-diacetals their preparation and their use |
| IT1097314B (it) * | 1978-07-26 | 1985-08-31 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
| DE2851116A1 (de) * | 1978-11-25 | 1980-06-12 | Bayer Ag | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4260626A (en) * | 1979-03-26 | 1981-04-07 | Richardson-Merrell Inc. | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1980
- 1980-02-13 GB GB8004748A patent/GB2069481B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-29 FI FI810250A patent/FI73415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 DK DK057181A patent/DK157861C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 CA CA000370645A patent/CA1167454A/en not_active Expired
- 1981-02-11 IL IL62110A patent/IL62110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67163/81A patent/AU528275B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 FI FI810389A patent/FI73416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 US US06/233,306 patent/US4568686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 IL IL62111A patent/IL62111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 DK DK057281A patent/DK151627C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67164/81A patent/AU537028B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 CA CA000370641A patent/CA1160238A/en not_active Expired
- 1981-02-11 US US06/233,305 patent/US4333947A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-12 NZ NZ196251A patent/NZ196251A/xx unknown
- 1981-02-12 EP EP81300584A patent/EP0034473B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 IE IE275/81A patent/IE50772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 DD DD81227588A patent/DD156260A1/de unknown
- 1981-02-12 DE DE8181300584T patent/DE3160905D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 DE DE8181300585T patent/DE3160036D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 IE IE274/81A patent/IE50771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 SU SU813243254A patent/SU1074404A3/ru active
- 1981-02-12 NZ NZ196250A patent/NZ196250A/xx unknown
- 1981-02-12 AT AT81300585T patent/ATE2322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 EP EP81300585A patent/EP0034474B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 AT AT81300584T patent/ATE4709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 JP JP1999481A patent/JPS56128768A/ja active Granted
- 1981-02-12 JP JP1999581A patent/JPS56128767A/ja active Granted
- 1981-02-12 NO NO810478A patent/NO153455C/no unknown
- 1981-02-12 NO NO810479A patent/NO154089C/no unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810977A patent/ZA81977B/xx unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810978A patent/ZA81978B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-28 US US06/823,239 patent/US4684659A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| US5489591A (en) | S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component | |
| US4632934A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| HU226232B1 (en) | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions | |
| SK736787A3 (en) | Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same | |
| DK158307B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| HU196971B (en) | Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI75821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. | |
| US4602093A (en) | Novel substituted imidazoles, their preparation and use | |
| IE901665L (en) | Arylthiazolylmethylimidazoles | |
| US5342960A (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process | |
| US5190961A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antulcer agent containing the same | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| JP3207417B2 (ja) | シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 | |
| US4866066A (en) | Thiomethylpyridine derivatives and their use for eliciting a bronchosecretolytic or mucolytic response | |
| US5214053A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| US4735961A (en) | Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety | |
| EP0064820A1 (en) | Substituted imidazole and imidazoline derivatives and their preparation and use | |
| US3882134A (en) | 1-Substituted-3,5-dipyridyl-1,2,4-triazoles | |
| US3414582A (en) | 4-(dialkylaminoethoxyphenyl) pyrazoles | |
| US3681373A (en) | Xanthenyl-amines | |
| US3984558A (en) | 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds used as bronchodilators | |
| US4732986A (en) | Benzothiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| SK286320B6 (en) | Imidazole derivative, method for its preparing and use and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4600721A (en) | Pharmaceutical preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |