JPH0121827B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、ジヒドロピリジン誘導体の中間体お
よびその塩に関する。 本発明の目的は、新規かつ有用なジヒドロピリ
ジン誘導体の中間体およびその塩を提供するにあ
る。 本発明に係るジヒドロピリジン誘導体の中間体
は、次の式で表わされる。 ［式中、R1はニトロ基、シアノ基またはトリ
ハロ（低級）アルキル基、R2は［Ｎ―低級アル
キル―Ｎ―ハロアル（低級）アルキル］アミノ
（低級）アルキル基、R3およびR4はそれぞれ低級
アルキル基、R5はホルミル基またはジ（低級）
アルコキシメチル基を意味する］ 上記式（）の目的化合物に関して、化合物
（）は、可能な光学異性体をすべて含むものと
して表示されている。これらの異性体は化合物
（）の分子中の不斉炭素および／またはR5で表
わされる基における不斉炭素によつて生ずるもの
である。従つて、かかる光学異性体もまた、本発
明の範囲内に包含されるものである。 本発明によれば、目的化合物（）は、次の反
応式に示される方法によつて製造される。 (1) 方法１ (2) 方法２ （式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同意義
であり、R2′はハロ（低級）アルキル基、R5 aはジ
（低級）アルコキシメチル基、Raは［Ｎ―（低
級）アルキル―Ｎ―ハロアル（低級）アルキル］
アミノ基をそれぞれ意味する） 以下に、本明細書を通じて使用されている定義
についての詳細な説明とそれらの適当な具体例を
列挙する。 “低級”なる用語は、炭素数１〜８のもの、好
ましくは炭素数１〜６のもの、より好ましくは炭
素数１〜４のものを意味するものとする。 R3およびR4における“低級アルキル”には、
直鎖もしくは分岐鎖（低級）アルカン類の一価の
基が含まれ、好適なアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが、より
好ましくはC1〜C4アルキル基があげられ、特に
好ましいものはR3がエチルおよびR4がエチルで
ある。 R1における“トリハロ（低級）アルキル”と
しては、好ましくはトリフルオロメチルなどのト
リハロメチルがあげられる。 R2における“［Ｎ―（低級）アルキル―Ｎ―ハ
ロアル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキ
ル”は、［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ハロアル（低
級）アルキル］アミノ基を有する低級アルキルを
意味し、詳細には［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―モノ
ハロアル（低級）アルキル］アミノ（低級）アル
キル、［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ジハロアル（低
級）アルキル］アミノ（低級）アルキル等を包含
し、その好ましい例としては、［Ｎ―低級アルキ
ル―Ｎ―モノハロフエニル（低級）アルキル］ア
ミノ（低級）アルキル、例えばＮ―低級アルキル
―Ｎ―モノハロベンジルアミノ（低級）アミキル
［たとえば、Ｎ―メチル―Ｎ―（２―又は３―又
は４―クロロベンジル）アミノメチル、１―又は
２―［Ｎ―メチル―Ｎ―（２―又は３―又４―ク
ロロベンジル）アミノ］エチル、１―又は２―
［Ｎ―エチル―Ｎ―（２―又は３―又は４―クロ
ロベンジル）アミノ］エチル、１―又は２―又は
３―［Ｎ―プロピル―Ｎ―（２―又は３―又は４
―クロロベンジル）アミノ］プロピル、１―又は
２―［Ｎ―メチル―Ｎ―（２―又は３―又は４―
ブロモベンジル）アミノ］エチルなど］、Ｎ―低
級アルキル―Ｎ―ジハロベンジルアミノ（低級）
アルキル［例えば、Ｎ―メチル―Ｎ―（２，３―
又は３，４―又は２，４―又は３，５―ジクロロ
ベンジル）アミノメチル、１―又は２―［Ｎ―メ
チル―Ｎ―（２，３―又は３，５―又は２，４―
又は３，４―ジクロロベンジル）アミノ］エチ
ル、１―又は２―［Ｎ―エチル―Ｎ―（２，３―
又は３，４―又は２，４―又は３，５―ジクロロ
ベンジル）アミノ］エチル、１―又は２―又は３
―［Ｎ―プロピル―Ｎ―（２，３―又は３，４―
又は２，４―又は３，５―ジブロモベンジル）ア
ミノプロピル等］などの如き［Ｎ―低級アルキル
―Ｎ―ジハロフエニル（低級）アルキル］アミノ
（低級）アルキル等があげられ、特に好ましいも
のとしては、２―［Ｎ―メチル―Ｎ―（４―クロ
ロベンジル）アミノ］エチルおよび２―［Ｎ―メ
チル―Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）アミ
ノ］エチルがあげられる。 R2′における“ハロ（低級）アルキル”は、ハ
ロゲン置換（低級）アルキル基を意味し、ここで
ハロゲンはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含
し、好ましいものとしては塩素、臭素があげられ
る。このような基の好ましい例としては、クロロ
メチル、１―又は２―クロロエチル、１―又は２
―又は３―クロロプロピル、１―又は２―又は３
―又は４―クロロブチル、ブロモメチル、１―又
は２―ブロモエチルなどがあげられ、より好まし
くは２―クロロエチルがあげられる。 R5およびR5 aにおける“ジ（低級）アルコキシ
メチル”としては、ジメトキシメチル、ジエトキ
シメチル、ジプロポキシメチル、ジイソプロポキ
シメチルなど、好ましくはジメトキシメチルおよ
びジエトキシメチルがあげられる。 Raにおける“［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ハロ
アル（低級）アルキル］アミノ”は、先に述べ
た”［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ハロアル（低級）
アルキル］アミノ（低級）アルキル”における上
記部分の例示が引用される。 本発明の出発物質（―Ａ）としては、既知の
もの、新規なものを含み、下記の反応式あるいは
それと類似の方法によつて製造される。 （式中、R1，R2′，R3，R4およびR5 aはそれぞれ
前記と同意義） 本発明のジヒドロピリジン誘導体（）の製造
方法を以下に詳述する。 (1) 方法１ 本方法は、化合物（―Ａ）に式Ra―Ｈ（式中
Raは前記と同意義）で表わされる求核試薬また
はその塩を反応させることにより化合物（―
１）を製造する方法に関するものである。 Ra―Ｈで表わされる求核試薬の塩としては、
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカル金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩などがあげられる。 本反応は、好ましくは、塩基の存在下に行わ
れ、かかる塩基の例としてはアルカリ金属水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物あるいはアミ
ド（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミドなど）等の如き無機塩基、
アルカリ金属アルコキサイド（例えば、ナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウムエトキサイド、リチウムメトキサイド等）、
有機酸の塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等）、アミンまたはイミン塩基（トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ―ジメチル
アニリン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―メチルモ
ルホリン等）の如き有機塩基があげられる。 更に、本反応は、好ましくは、塩基に加えてヨ
ウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムなどの如きアル
カリ金属ヨカ化物の存在下に行われる。本反応は
適当な溶媒たとえば、クロロホルム、メチレンク
ロライド、ベンゼン、アセトン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、水その他の常用溶媒あるいはこ
れらの混合物中で行われる。 反応温度には特に制限はないが、通常室温ある
いは加温、加熱下で行われる。 (2) 方法２ 本方法は、化合物（―１）を加水分解するこ
とにより化合物（―２）を製造する方法に関す
る。 化合物（―１）は、前述の方法１によつ製造
できる。 本方法において、R5 aにおけるジ（低級）アル
コキシメチル基は、加水分解によつて、ホルミル
基に転換される。 加水分解は、常法手段によつて、即ちいわゆる
アセタールを対応するカルボニルに転ずる場合に
通常用いられる方法が適用される。 たとえば、この加水分解は無機酸（例えば塩
酸、硫酸など）、有機酸（例えば、義酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、Ｐ―トルエンスルホン酸な
ど）などの酸、あるいは酸性イオン交換樹脂など
の存在下に行われる。 本加水分解は、水、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジオキサン、エタノール、メタノール、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイドおよびこれらの適当な混合溶媒または緩
衝溶液などの如き適当な溶媒中で行われる。反応
温度には、特に制限はないが、通常冷却下室温
下、あるいは加温下に行われる。 時として、化合物（）、（―１）、（―２）
または（―Ａ）はすくなくとも１，４―ジヒド
ロピリジン核の第４位の不斉炭素原子における一
対の光学異性体、R5またはR5 aとしてのジ（低級）
アルコキシメチル基中の不斉炭素についての光学
異性体を含み、各光学異性体あるいはそれらの混
合物として存在する。ラセミ化合物は、公知の光
学的に活性な酸（例えば、酒石酸あるいはカンフ
アースルホルン酸など）とのジアステレオマーの
塩の光学分割のごとき公知のラセミ分割手段によ
つて各光学異性体に分割することができる。 化合物（）およびその塩はすぐれた血管拡張
作用を有し、それ自体医薬として有用であるが、
さらによりすぐれた血管拡張作用を有し高血圧や
冠動脈不全、狭心症あるいは心筋梗塞のごとき心
臓血管病の治療に極めて有用である下記の一般式
（）で示されるジヒドロピリジン誘導体または
その塩を製造する合成中間体として有用である。 ［式中、R1，R2，R3およびR4は前と同じ意
味、R5′はシアノ基またはヒドロキシメチル基を
意味する］ 上記のジヒドロピリジン誘導体（）は例え
ば、本発明の化合物（）を出発原料として下記
に示す方法により製造でき、これらの方法につい
ては後述する参考例において具体的に説明する。 方法 １ （式中、R1，R2，R3およびR4はそれぞれ前記
と同意義） 方法 ２ （式中、R1，R2，R3およびR4はそれぞれ前記
と同意義） 化合物（）の中間体としての有用性を示すた
めに、化合物（）から得られるジヒドロピリジ
ン誘導体の若干の化合物の薬理試験の結果を以下
に示す。 降圧作用 試験方法 ウイスターラツトを５匹１群として用いた。各
動物を、拘束ケージに固定した。血圧は、大腿動
脈で圧力トランスデユーサーで測定し、平均動脈
圧の電気的積分値を記録する。心拍数をパルス波
検出器で測定した。カテーテル操作は軽度のエー
テル麻酔下で行なつた。カテーテル挿入後３時間
後に試験化合物を経口投与した。 試験化合物 化合物Ａ：（対照化合物）：６―シアノ―５―エ
トキシカルボニル―２―メチル―４―（３
―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３―カルボン酸の２―（Ｎ―ベン
ジル―Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル 化合物Ｂ：６―シアノ―５―エトキシカルボニ
ル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル 化合物Ｃ：６―シアノ―５―エトキシカルボニ
ル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロ
ベンジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエ
ステル塩酸塩 試験結果； 血圧（mmHg）の最大降下量の平均値を次表に
示した。
よびその塩に関する。 本発明の目的は、新規かつ有用なジヒドロピリ
ジン誘導体の中間体およびその塩を提供するにあ
る。 本発明に係るジヒドロピリジン誘導体の中間体
は、次の式で表わされる。 ［式中、R1はニトロ基、シアノ基またはトリ
ハロ（低級）アルキル基、R2は［Ｎ―低級アル
キル―Ｎ―ハロアル（低級）アルキル］アミノ
（低級）アルキル基、R3およびR4はそれぞれ低級
アルキル基、R5はホルミル基またはジ（低級）
アルコキシメチル基を意味する］ 上記式（）の目的化合物に関して、化合物
（）は、可能な光学異性体をすべて含むものと
して表示されている。これらの異性体は化合物
（）の分子中の不斉炭素および／またはR5で表
わされる基における不斉炭素によつて生ずるもの
である。従つて、かかる光学異性体もまた、本発
明の範囲内に包含されるものである。 本発明によれば、目的化合物（）は、次の反
応式に示される方法によつて製造される。 (1) 方法１ (2) 方法２ （式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同意義
であり、R2′はハロ（低級）アルキル基、R5 aはジ
（低級）アルコキシメチル基、Raは［Ｎ―（低
級）アルキル―Ｎ―ハロアル（低級）アルキル］
アミノ基をそれぞれ意味する） 以下に、本明細書を通じて使用されている定義
についての詳細な説明とそれらの適当な具体例を
列挙する。 “低級”なる用語は、炭素数１〜８のもの、好
ましくは炭素数１〜６のもの、より好ましくは炭
素数１〜４のものを意味するものとする。 R3およびR4における“低級アルキル”には、
直鎖もしくは分岐鎖（低級）アルカン類の一価の
基が含まれ、好適なアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが、より
好ましくはC1〜C4アルキル基があげられ、特に
好ましいものはR3がエチルおよびR4がエチルで
ある。 R1における“トリハロ（低級）アルキル”と
しては、好ましくはトリフルオロメチルなどのト
リハロメチルがあげられる。 R2における“［Ｎ―（低級）アルキル―Ｎ―ハ
ロアル（低級）アルキル］アミノ（低級）アルキ
ル”は、［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ハロアル（低
級）アルキル］アミノ基を有する低級アルキルを
意味し、詳細には［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―モノ
ハロアル（低級）アルキル］アミノ（低級）アル
キル、［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ジハロアル（低
級）アルキル］アミノ（低級）アルキル等を包含
し、その好ましい例としては、［Ｎ―低級アルキ
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―Ｎ―モノハロベンジルアミノ（低級）アミキル
［たとえば、Ｎ―メチル―Ｎ―（２―又は３―又
は４―クロロベンジル）アミノメチル、１―又は
２―［Ｎ―メチル―Ｎ―（２―又は３―又４―ク
ロロベンジル）アミノ］エチル、１―又は２―
［Ｎ―エチル―Ｎ―（２―又は３―又は４―クロ
ロベンジル）アミノ］エチル、１―又は２―又は
３―［Ｎ―プロピル―Ｎ―（２―又は３―又は４
―クロロベンジル）アミノ］プロピル、１―又は
２―［Ｎ―メチル―Ｎ―（２―又は３―又は４―
ブロモベンジル）アミノ］エチルなど］、Ｎ―低
級アルキル―Ｎ―ジハロベンジルアミノ（低級）
アルキル［例えば、Ｎ―メチル―Ｎ―（２，３―
又は３，４―又は２，４―又は３，５―ジクロロ
ベンジル）アミノメチル、１―又は２―［Ｎ―メ
チル―Ｎ―（２，３―又は３，５―又は２，４―
又は３，４―ジクロロベンジル）アミノ］エチ
ル、１―又は２―［Ｎ―エチル―Ｎ―（２，３―
又は３，４―又は２，４―又は３，５―ジクロロ
ベンジル）アミノ］エチル、１―又は２―又は３
―［Ｎ―プロピル―Ｎ―（２，３―又は３，４―
又は２，４―又は３，５―ジブロモベンジル）ア
ミノプロピル等］などの如き［Ｎ―低級アルキル
―Ｎ―ジハロフエニル（低級）アルキル］アミノ
（低級）アルキル等があげられ、特に好ましいも
のとしては、２―［Ｎ―メチル―Ｎ―（４―クロ
ロベンジル）アミノ］エチルおよび２―［Ｎ―メ
チル―Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）アミ
ノ］エチルがあげられる。 R2′における“ハロ（低級）アルキル”は、ハ
ロゲン置換（低級）アルキル基を意味し、ここで
ハロゲンはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含
し、好ましいものとしては塩素、臭素があげられ
る。このような基の好ましい例としては、クロロ
メチル、１―又は２―クロロエチル、１―又は２
―又は３―クロロプロピル、１―又は２―又は３
―又は４―クロロブチル、ブロモメチル、１―又
は２―ブロモエチルなどがあげられ、より好まし
くは２―クロロエチルがあげられる。 R5およびR5 aにおける“ジ（低級）アルコキシ
メチル”としては、ジメトキシメチル、ジエトキ
シメチル、ジプロポキシメチル、ジイソプロポキ
シメチルなど、好ましくはジメトキシメチルおよ
びジエトキシメチルがあげられる。 Raにおける“［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ハロ
アル（低級）アルキル］アミノ”は、先に述べ
た”［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―ハロアル（低級）
アルキル］アミノ（低級）アルキル”における上
記部分の例示が引用される。 本発明の出発物質（―Ａ）としては、既知の
もの、新規なものを含み、下記の反応式あるいは
それと類似の方法によつて製造される。 （式中、R1，R2′，R3，R4およびR5 aはそれぞれ
前記と同意義） 本発明のジヒドロピリジン誘導体（）の製造
方法を以下に詳述する。 (1) 方法１ 本方法は、化合物（―Ａ）に式Ra―Ｈ（式中
Raは前記と同意義）で表わされる求核試薬また
はその塩を反応させることにより化合物（―
１）を製造する方法に関するものである。 Ra―Ｈで表わされる求核試薬の塩としては、
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカル金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩などがあげられる。 本反応は、好ましくは、塩基の存在下に行わ
れ、かかる塩基の例としてはアルカリ金属水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物あるいはアミ
ド（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミドなど）等の如き無機塩基、
アルカリ金属アルコキサイド（例えば、ナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウムエトキサイド、リチウムメトキサイド等）、
有機酸の塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等）、アミンまたはイミン塩基（トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ―ジメチル
アニリン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―メチルモ
ルホリン等）の如き有機塩基があげられる。 更に、本反応は、好ましくは、塩基に加えてヨ
ウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムなどの如きアル
カリ金属ヨカ化物の存在下に行われる。本反応は
適当な溶媒たとえば、クロロホルム、メチレンク
ロライド、ベンゼン、アセトン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、水その他の常用溶媒あるいはこ
れらの混合物中で行われる。 反応温度には特に制限はないが、通常室温ある
いは加温、加熱下で行われる。 (2) 方法２ 本方法は、化合物（―１）を加水分解するこ
とにより化合物（―２）を製造する方法に関す
る。 化合物（―１）は、前述の方法１によつ製造
できる。 本方法において、R5 aにおけるジ（低級）アル
コキシメチル基は、加水分解によつて、ホルミル
基に転換される。 加水分解は、常法手段によつて、即ちいわゆる
アセタールを対応するカルボニルに転ずる場合に
通常用いられる方法が適用される。 たとえば、この加水分解は無機酸（例えば塩
酸、硫酸など）、有機酸（例えば、義酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、Ｐ―トルエンスルホン酸な
ど）などの酸、あるいは酸性イオン交換樹脂など
の存在下に行われる。 本加水分解は、水、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジオキサン、エタノール、メタノール、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイドおよびこれらの適当な混合溶媒または緩
衝溶液などの如き適当な溶媒中で行われる。反応
温度には、特に制限はないが、通常冷却下室温
下、あるいは加温下に行われる。 時として、化合物（）、（―１）、（―２）
または（―Ａ）はすくなくとも１，４―ジヒド
ロピリジン核の第４位の不斉炭素原子における一
対の光学異性体、R5またはR5 aとしてのジ（低級）
アルコキシメチル基中の不斉炭素についての光学
異性体を含み、各光学異性体あるいはそれらの混
合物として存在する。ラセミ化合物は、公知の光
学的に活性な酸（例えば、酒石酸あるいはカンフ
アースルホルン酸など）とのジアステレオマーの
塩の光学分割のごとき公知のラセミ分割手段によ
つて各光学異性体に分割することができる。 化合物（）およびその塩はすぐれた血管拡張
作用を有し、それ自体医薬として有用であるが、
さらによりすぐれた血管拡張作用を有し高血圧や
冠動脈不全、狭心症あるいは心筋梗塞のごとき心
臓血管病の治療に極めて有用である下記の一般式
（）で示されるジヒドロピリジン誘導体または
その塩を製造する合成中間体として有用である。 ［式中、R1，R2，R3およびR4は前と同じ意
味、R5′はシアノ基またはヒドロキシメチル基を
意味する］ 上記のジヒドロピリジン誘導体（）は例え
ば、本発明の化合物（）を出発原料として下記
に示す方法により製造でき、これらの方法につい
ては後述する参考例において具体的に説明する。 方法 １ （式中、R1，R2，R3およびR4はそれぞれ前記
と同意義） 方法 ２ （式中、R1，R2，R3およびR4はそれぞれ前記
と同意義） 化合物（）の中間体としての有用性を示すた
めに、化合物（）から得られるジヒドロピリジ
ン誘導体の若干の化合物の薬理試験の結果を以下
に示す。 降圧作用 試験方法 ウイスターラツトを５匹１群として用いた。各
動物を、拘束ケージに固定した。血圧は、大腿動
脈で圧力トランスデユーサーで測定し、平均動脈
圧の電気的積分値を記録する。心拍数をパルス波
検出器で測定した。カテーテル操作は軽度のエー
テル麻酔下で行なつた。カテーテル挿入後３時間
後に試験化合物を経口投与した。 試験化合物 化合物Ａ：（対照化合物）：６―シアノ―５―エ
トキシカルボニル―２―メチル―４―（３
―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３―カルボン酸の２―（Ｎ―ベン
ジル―Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル 化合物Ｂ：６―シアノ―５―エトキシカルボニ
ル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル 化合物Ｃ：６―シアノ―５―エトキシカルボニ
ル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロ
ベンジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエ
ステル塩酸塩 試験結果； 血圧（mmHg）の最大降下量の平均値を次表に
示した。
【表】
以下の例は、本発明化合物のうち数例について
その合成法を示したものである。 目的化合物の製造 実施例 １ (1) ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―クロロエチルエステル（8.08ｇ）、
Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルアミ
ン（3.80ｇ）、トリエチルアミン（2.47ｇ）及
び沃化ナトリウム（0.24ｇ）のプロパノール
（15ml）中混合物を室温下15時間撹拌した。反
応混合物から溶媒を留去した後、残渣に水と酢
酸エチルを加えた。有機層を分離して水洗し
た。洗液と残つた水層を合し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を合わせて、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮する
と、５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシ
メチル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ
―メチルアミノ］エチルエステルが油状物
（11.13ｇ）として得られた。 NMR（CDCl3，δ）：2.19（3H，ｓ）、2.36（3H，
ｓ）、3.43（2H，ｓ） 製造例１―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (2) ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：2.19（3H，ｓ）、2.41（3H，
ｓ）、3.41（2H，ｓ） (3) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ジエトキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―
メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.1―1.5（9H，ｍ）、2.17
（3H，ｓ）、2.36（3H，ｓ）、2.66（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、3.44（2H，ｓ）、3.4―4.1（6H，
ｍ）、4.23（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、5.41（1H，
ｓ）、6.28（1H，ｓ）、6.83（1H，broad ｓ）、
7.0―7.6（8H，ｍ） (4) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ジエトキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）
―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.1―1.5（9H，ｍ）、2.15
（3H，ｓ）、2.38（3H，ｓ）、2.66（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、3.42（2H，ｓ）、3.4―4.1（6H，
ｍ）、4.23（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、5.38（1H，
ｓ）、6.25（1H，ｓ）、6.81（1H，broad ｓ）、
6.9―7.6（7H，ｍ） 実施例 ２ 実施例１―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (1) ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメチ
ル―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロ
ロベンジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエス
テル NMR（CDCl3，δ）：1.07―1.36（9H，ｍ）、
2.14（3H，ｓ）、2.33（3H，ｓ）、2.57（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.39（2H，ｓ）、3.4―4.4
（8H，ｍ）、5.62（1H，broad ｓ）、6.11（1H，
ｓ）、6.72（1H，ｓ）、7.0―7.7（7H，ｍ） (2) ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメチ
ル―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベン
ジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.16（ｔ，Ｊ＝6.5Hz）｝
（9H）、1.23（ｔ，Ｊ＝７Hz）｝（9H）、2.14
（3H，ｓ）、2.30（3H，ｓ）、2.57（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、3.42（ｓ）｝（10H）、5.53―5.65
3.3―4.3（ｍ）｝（10H）、5.53―5.65（1H，ｍ）、
6.09（1H，ｓ）、6.68（1H，broad）、7.1―7.6
（8H，ｍ） 実施例 ３ (1) ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンゼン）―Ｎ
―メチルアミノ］エチルエステル（11.13ｇ）
と6N塩酸（11ml）のアセトン（120ml）中混合
物を室温で２時間撹拌した。反応混合物からア
セトンを留去した後、残渣に水を加えた。水層
をクロロホルムで２度抽出し、抽出液を炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥した。減
圧下に溶媒を留去した後、赤色油状残渣を粉末
化し、ジエチルエーテルで洗浄した。この粉末
を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢
酸エチルで２度抽出した。抽出液を合わせて塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下
に溶媒を留去して油状物（8.54ｇ）を得た。該
抽状物の一部（2.05ｇ）をシリカゲル（60ｇ）
のカラムクロマトグラフに展開し、ベンゼンと
酢酸エチルの混合液（容量比＝５：１）で溶出
し、目的物質含有画分を集めた。減圧下に溶媒
を留去すると、５―エトキシカルボニル―６―
ホルミル―２―メチル―４―（３―ニトロフエ
ニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―
Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル（0.68ｇ）
が油状物で得られた。これに少量のジイソプロ
ピルエーテルを加えて結晶化し、同じ溶媒で再
結晶すると、精製目的物質mp84〜84.5℃が得
られた。 実施例３―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (2) ５―エトキシカルボニル―６―ホルミル―２
―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル、mp104〜105℃ (3) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ホルミル―２―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、2.17（3H，ｓ）、2.42（3H，ｓ）、2.67
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.43（2H，ｓ）、4.23
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.25（2H，ｑ，Ｊ＝
7.5Hz）、5.48（1H，ｓ）、7.00（1H，broad
ｓ）、7.1―7.7（8H，ｍ）、10.52（1H，ｓ） (4) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ホルミル―２―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz）、2.16（3H，ｓ）、2.44（3H，ｓ）、2.68
（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）、3.42（2H，ｓ）、4.0
―4.4（4H，ｍ）、5.47（1H，ｓ）、6.9―7.6
（8H，ｍ）、10.53（1H，ｓ） 実施例 ４ 実施例３―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (1) ５―エトキシカルボニル―６―ホルミル―２
―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエ
ニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、2.17（3H，ｓ）、2.43（3H，ｓ）、2.60
（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、3.43（2H，ｓ）、3.95
―4.5（4H，ｍ）、5.71（1H，broad ｓ）、7.0
（1H，ｍ）、7.1―7.8（7H，ｍ）、10.29（1H，
ｓ） (2) ５―エトキシカルボニル―４―（２―トリフ
ルオロメチルフエニル）―６―ホルミル―２―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロフエニル）―
Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、2.18（3H，ｓ）、2.42（3H，ｓ）、2.60
（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、3.45（2H，ｓ）、3.9
―4.4（4H，ｍ）、5.70（1H，broad ｓ）、6.95
（1H，broad ｓ）、7.2―7.7（8H，ｍ）、10.26
（1H，ｓ） ジヒドロピリジン誘導体の製造 参考例 １ (1) ５―エトキシカルボニル―６―ホルミル―２
―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル（6.5ｇ）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（1.0ｇ）、酢酸ナトリウム（1.48
ｇ）の酢酸（20ml）中混合物を室温で１時間撹
拌した。この反応混合物に無水酢酸（4.29ｇ）
を加え、室温で２時間、及び10℃で４時間の撹
拌を行なつた。反応混合物から酢酸を留去した
後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで２度抽出した。抽出液を合わせて
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に蒸発乾燥すると油状残渣（6.54ｇ）が得ら
れた。これをシリカゲル（200ｇ）のカラムク
ロマトグラフに展開し、ベンゼンと酢酸エチル
の混液（容量比＝５：１）で溶出したた。目的
物質を含む画分を集め、減圧下に蒸発乾燥させ
ると、橙黄色油状の６―シアノ―５―エトキシ
カルボニル―２―メチル―４―（３―ニトロフ
エニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）
―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル（3.15
ｇ）が得られた。 NMR（CDCl3，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、2.17（3H，ｓ）、2.40（3H，ｓ）、2.61
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.46（2H，ｓ）、4.21
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.27（2H，ｑ，Ｊ＝
7.5Hz）、5.26（1H，ｓ）、7.3―8.2（9H，ｍ） 上記で得た化合物を、常法によつて塩化水素の
エタノール溶液と反応させ、ジエチルエーテルで
結晶化した後、水性エタノールで再結晶すること
により、mp223〜225℃（分解）の塩酸塩に導い
た。 参考例１―(1)と実質上同様の処理として下記化
合物を得た。 (2) ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―２―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル塩酸塩、mp233.5
〜234℃（分解） (3) ６―シアノ―４―（２―シアノフエニル）―
５―エトキシカルボニル―２―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル塩酸塩、mp232〜233℃
（分解） (4) ６―シアノ―４―（２―シアノフエニル）―
５―エトキシカルボニル―２―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル塩酸塩、mp240℃
（分解） 参考例 ２ 参考例１―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (1) ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―２―
メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル塩酸
塩、mp228〜229℃（分解） (2) ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―４―
（２―トリフルオロメチルフエニル）―２―メ
チル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ
―メチルアミノ］エチルエステル塩酸塩、
mp226〜227℃（分解） IRヌジヨール max：3190，2700―2400、2270、
1711，1700，1380，1320，1318，1310，
1279，1215，1165，1130，1106，1038、762
cm-1 参考例 ３ (1) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ホルミル―２―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル（1.63ｇ）のエタノール
（33ml）溶液に、０℃に冷却撹拌下、水素化ほ
う素ナトリウム（0.12ｇ）を、徐々に滴下し、
更に同温度で10分撹拌を続けた。反応混合物に
50％酢酸を加えてわずかに酸性とし、35℃以上
の温度で減圧下いエタノールを留去した。残渣
に水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基
性とし、折出した結晶を濾取し、水洗後風乾し
て、粗製淡黄色粉末状の、４―（２―シアノフ
エニル）―５―エトキシカルボニル―６―ヒド
ロキシメチル―２―メチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３―カルボン酸の２―［Ｎ―（４―
クロロベンジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチル
エステルが得られた。 この粗製物をエタノールで再結晶すると、精
製された淡黄色結晶（1.24ｇ）が得られた。
mp158〜159℃ 参考例３―(1)と実質上同様の処理によつて下記
の化合物を得た。 (2) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ヒドロキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル、mp167
〜169℃ 参考例 参考例３―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 ５―エトキシカルボニル―６―ヒドロキシメチ
ル―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチル
フエニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル、
mp135〜137℃。
その合成法を示したものである。 目的化合物の製造 実施例 １ (1) ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―クロロエチルエステル（8.08ｇ）、
Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルアミ
ン（3.80ｇ）、トリエチルアミン（2.47ｇ）及
び沃化ナトリウム（0.24ｇ）のプロパノール
（15ml）中混合物を室温下15時間撹拌した。反
応混合物から溶媒を留去した後、残渣に水と酢
酸エチルを加えた。有機層を分離して水洗し
た。洗液と残つた水層を合し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を合わせて、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮する
と、５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシ
メチル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ
―メチルアミノ］エチルエステルが油状物
（11.13ｇ）として得られた。 NMR（CDCl3，δ）：2.19（3H，ｓ）、2.36（3H，
ｓ）、3.43（2H，ｓ） 製造例１―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (2) ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：2.19（3H，ｓ）、2.41（3H，
ｓ）、3.41（2H，ｓ） (3) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ジエトキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―
メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.1―1.5（9H，ｍ）、2.17
（3H，ｓ）、2.36（3H，ｓ）、2.66（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、3.44（2H，ｓ）、3.4―4.1（6H，
ｍ）、4.23（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、5.41（1H，
ｓ）、6.28（1H，ｓ）、6.83（1H，broad ｓ）、
7.0―7.6（8H，ｍ） (4) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ジエトキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）
―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.1―1.5（9H，ｍ）、2.15
（3H，ｓ）、2.38（3H，ｓ）、2.66（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、3.42（2H，ｓ）、3.4―4.1（6H，
ｍ）、4.23（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、5.38（1H，
ｓ）、6.25（1H，ｓ）、6.81（1H，broad ｓ）、
6.9―7.6（7H，ｍ） 実施例 ２ 実施例１―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (1) ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメチ
ル―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロ
ロベンジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエス
テル NMR（CDCl3，δ）：1.07―1.36（9H，ｍ）、
2.14（3H，ｓ）、2.33（3H，ｓ）、2.57（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.39（2H，ｓ）、3.4―4.4
（8H，ｍ）、5.62（1H，broad ｓ）、6.11（1H，
ｓ）、6.72（1H，ｓ）、7.0―7.7（7H，ｍ） (2) ４―（２―トリフルオロメチルフエニル）―
５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメチ
ル―２―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３―カルボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベン
ジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.16（ｔ，Ｊ＝6.5Hz）｝
（9H）、1.23（ｔ，Ｊ＝７Hz）｝（9H）、2.14
（3H，ｓ）、2.30（3H，ｓ）、2.57（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、3.42（ｓ）｝（10H）、5.53―5.65
3.3―4.3（ｍ）｝（10H）、5.53―5.65（1H，ｍ）、
6.09（1H，ｓ）、6.68（1H，broad）、7.1―7.6
（8H，ｍ） 実施例 ３ (1) ５―エトキシカルボニル―６―ジエトキシメ
チル―２―メチル―４―（３―ニトロフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンゼン）―Ｎ
―メチルアミノ］エチルエステル（11.13ｇ）
と6N塩酸（11ml）のアセトン（120ml）中混合
物を室温で２時間撹拌した。反応混合物からア
セトンを留去した後、残渣に水を加えた。水層
をクロロホルムで２度抽出し、抽出液を炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥した。減
圧下に溶媒を留去した後、赤色油状残渣を粉末
化し、ジエチルエーテルで洗浄した。この粉末
を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢
酸エチルで２度抽出した。抽出液を合わせて塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下
に溶媒を留去して油状物（8.54ｇ）を得た。該
抽状物の一部（2.05ｇ）をシリカゲル（60ｇ）
のカラムクロマトグラフに展開し、ベンゼンと
酢酸エチルの混合液（容量比＝５：１）で溶出
し、目的物質含有画分を集めた。減圧下に溶媒
を留去すると、５―エトキシカルボニル―６―
ホルミル―２―メチル―４―（３―ニトロフエ
ニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―
Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル（0.68ｇ）
が油状物で得られた。これに少量のジイソプロ
ピルエーテルを加えて結晶化し、同じ溶媒で再
結晶すると、精製目的物質mp84〜84.5℃が得
られた。 実施例３―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (2) ５―エトキシカルボニル―６―ホルミル―２
―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル、mp104〜105℃ (3) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ホルミル―２―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、2.17（3H，ｓ）、2.42（3H，ｓ）、2.67
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.43（2H，ｓ）、4.23
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.25（2H，ｑ，Ｊ＝
7.5Hz）、5.48（1H，ｓ）、7.00（1H，broad
ｓ）、7.1―7.7（8H，ｍ）、10.52（1H，ｓ） (4) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ホルミル―２―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz）、2.16（3H，ｓ）、2.44（3H，ｓ）、2.68
（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）、3.42（2H，ｓ）、4.0
―4.4（4H，ｍ）、5.47（1H，ｓ）、6.9―7.6
（8H，ｍ）、10.53（1H，ｓ） 実施例 ４ 実施例３―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (1) ５―エトキシカルボニル―６―ホルミル―２
―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエ
ニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、2.17（3H，ｓ）、2.43（3H，ｓ）、2.60
（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、3.43（2H，ｓ）、3.95
―4.5（4H，ｍ）、5.71（1H，broad ｓ）、7.0
（1H，ｍ）、7.1―7.8（7H，ｍ）、10.29（1H，
ｓ） (2) ５―エトキシカルボニル―４―（２―トリフ
ルオロメチルフエニル）―６―ホルミル―２―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カル
ボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロフエニル）―
Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル NMR（CDCl3，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、2.18（3H，ｓ）、2.42（3H，ｓ）、2.60
（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、3.45（2H，ｓ）、3.9
―4.4（4H，ｍ）、5.70（1H，broad ｓ）、6.95
（1H，broad ｓ）、7.2―7.7（8H，ｍ）、10.26
（1H，ｓ） ジヒドロピリジン誘導体の製造 参考例 １ (1) ５―エトキシカルボニル―６―ホルミル―２
―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル（6.5ｇ）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（1.0ｇ）、酢酸ナトリウム（1.48
ｇ）の酢酸（20ml）中混合物を室温で１時間撹
拌した。この反応混合物に無水酢酸（4.29ｇ）
を加え、室温で２時間、及び10℃で４時間の撹
拌を行なつた。反応混合物から酢酸を留去した
後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで２度抽出した。抽出液を合わせて
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に蒸発乾燥すると油状残渣（6.54ｇ）が得ら
れた。これをシリカゲル（200ｇ）のカラムク
ロマトグラフに展開し、ベンゼンと酢酸エチル
の混液（容量比＝５：１）で溶出したた。目的
物質を含む画分を集め、減圧下に蒸発乾燥させ
ると、橙黄色油状の６―シアノ―５―エトキシ
カルボニル―２―メチル―４―（３―ニトロフ
エニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）
―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル（3.15
ｇ）が得られた。 NMR（CDCl3，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz）、2.17（3H，ｓ）、2.40（3H，ｓ）、2.61
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.46（2H，ｓ）、4.21
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.27（2H，ｑ，Ｊ＝
7.5Hz）、5.26（1H，ｓ）、7.3―8.2（9H，ｍ） 上記で得た化合物を、常法によつて塩化水素の
エタノール溶液と反応させ、ジエチルエーテルで
結晶化した後、水性エタノールで再結晶すること
により、mp223〜225℃（分解）の塩酸塩に導い
た。 参考例１―(1)と実質上同様の処理として下記化
合物を得た。 (2) ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―２―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル塩酸塩、mp233.5
〜234℃（分解） (3) ６―シアノ―４―（２―シアノフエニル）―
５―エトキシカルボニル―２―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル塩酸塩、mp232〜233℃
（分解） (4) ６―シアノ―４―（２―シアノフエニル）―
５―エトキシカルボニル―２―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジル）―Ｎ―メ
チルアミノ］エチルエステル塩酸塩、mp240℃
（分解） 参考例 ２ 参考例１―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 (1) ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―２―
メチル―４―（２―トリフルオロメチルフエニ
ル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル塩酸
塩、mp228〜229℃（分解） (2) ６―シアノ―５―エトキシカルボニル―４―
（２―トリフルオロメチルフエニル）―２―メ
チル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボ
ン酸の２―［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ
―メチルアミノ］エチルエステル塩酸塩、
mp226〜227℃（分解） IRヌジヨール max：3190，2700―2400、2270、
1711，1700，1380，1320，1318，1310，
1279，1215，1165，1130，1106，1038、762
cm-1 参考例 ３ (1) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ホルミル―２―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３―カルボン酸の２―
［Ｎ―（４―クロロベンジル）―Ｎ―メチルア
ミノ］エチルエステル（1.63ｇ）のエタノール
（33ml）溶液に、０℃に冷却撹拌下、水素化ほ
う素ナトリウム（0.12ｇ）を、徐々に滴下し、
更に同温度で10分撹拌を続けた。反応混合物に
50％酢酸を加えてわずかに酸性とし、35℃以上
の温度で減圧下いエタノールを留去した。残渣
に水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基
性とし、折出した結晶を濾取し、水洗後風乾し
て、粗製淡黄色粉末状の、４―（２―シアノフ
エニル）―５―エトキシカルボニル―６―ヒド
ロキシメチル―２―メチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３―カルボン酸の２―［Ｎ―（４―
クロロベンジル）―Ｎ―メチルアミノ］エチル
エステルが得られた。 この粗製物をエタノールで再結晶すると、精
製された淡黄色結晶（1.24ｇ）が得られた。
mp158〜159℃ 参考例３―(1)と実質上同様の処理によつて下記
の化合物を得た。 (2) ４―（２―シアノフエニル）―５―エトキシ
カルボニル―６―ヒドロキシメチル―２―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３―カルボン
酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル、mp167
〜169℃ 参考例 参考例３―(1)と実質上同様の処理をして下記の
化合物を得た。 ５―エトキシカルボニル―６―ヒドロキシメチ
ル―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチル
フエニル）―１，４―ジヒドロピリジン―３―カ
ルボン酸の２―［Ｎ―（３，４―ジクロロベンジ
ル）―Ｎ―メチルアミノ］エチルエステル、
mp135〜137℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はニトロ基、シアノ基またはトリ
ハロ（低級）アルキル基、R2は［Ｎ―低級アル
キル―Ｎ―ハロアル（低級）アルキル］アミノ
（低級）アルキル基、R3およびR4はそれぞれ低級
アルキル基、R5はホルミル基またはジ（低級）
アルコキシメチル基を意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２ R2が［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―モノ―もし
くはジ―ハロフエニル（低級）アルキル］アミノ
（低級）アルキル基である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 ３ R2が［Ｎ―低級アルキル―Ｎ―モノ―もし
くはジ―ハロベンジル］アミノ（低級）アルキル
基である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R1が３―ニトロ基、２―シアノ基または２
―トリフルオロメチル基、R2が２―（Ｎ―メチ
ル―Ｎ―４―モノ―もしくは３，４―ジ―クロロ
ベンジルアミノ）エチル基、R3がエチル基、R4
がメチル基、R5がホルミル基またはジエトキシ
メチル基である特許請求の範囲第３項に記載の化
合物。 ５ R1が３―ニトロ基、R2が２―（Ｎ―メチル
―Ｎ―４―クロロベンジルアミノ）エチル基、
R3がエチル基、R4がメチル基、R5がホルミル基
である特許請求の範囲第４項に記載の化合物また
はその塩酸塩。 ６ R1が３―ニトロ基、R2が２―（Ｎ―メチル
―Ｎ―３，４―ジクロロベンジルアミノ）エチル
基、R3がエチル基、R4がメチル基、R5がホルミ
ル基である特許請求の範囲第４項に記載の化合物
またはその塩酸塩。 ７ R1が２―シアノ基、R2が２―（Ｎ―メチル
―Ｎ―４―クロロベンジルアミノ）エチル基、
R3がエチル基、R4がメチル基、R5がホルミル基
である特許請求の範囲第４項に記載の化合物また
はその塩酸塩。 ８ R1が２―シアノ基、R2が２―（Ｎ―メチル
―Ｎ―３，４―ジクロロベンジルアミノ）エチル
基、R3がエチル基、R4がメチル基、R5がホルミ
ル基である特許請求の範囲第４項に記載の化合物
またはその塩酸塩。 ９ R1が２―トリフルオロメチル基、R2が２―
（Ｎ―メチル―Ｎ―４―クロロベンジルアミノ）
エチル基、R3がエチル基、R4がメチル基、R5が
ホルミル基である特許請求の範囲第４項に記載の
化合物またはその塩酸塩。 １０ R1が２―トリフルオロメチル基、R2が２
―（Ｎ―メチル―Ｎ―３，４―ジクロロベンジル
アミノ）エチル基、R3がエチル基、R4がメチル
基、R5がホルミル基である特許請求の範囲第４
項に記載の化合物またはその塩酸塩。
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| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0111453A1 (de) * | 1982-12-10 | 1984-06-20 | Ciba-Geigy Ag | Amid-Verbindungen |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| US4686217A (en) * | 1983-04-27 | 1987-08-11 | Fisons Plc | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| JPS60104065A (ja) * | 1983-11-09 | 1985-06-08 | Teijin Ltd | １，４―ジヒドロピリジン―３．５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
| DE3477669D1 (en) * | 1983-09-26 | 1989-05-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3400765A1 (de) * | 1984-01-12 | 1985-07-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1.4-dihydropyrazine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8401288D0 (en) * | 1984-01-18 | 1984-02-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4755512A (en) * | 1984-04-11 | 1988-07-05 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities |
| US4895846A (en) * | 1984-04-11 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties |
| GR851819B (ja) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0174654A3 (de) * | 1984-09-14 | 1987-07-22 | Ciba-Geigy Ag | Carbonylverbindungen |
| GB8431119D0 (en) * | 1984-12-10 | 1985-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Anti-arteriosclerotic composition |
| US4652573A (en) * | 1985-03-14 | 1987-03-24 | Nelson Research & Development Co. | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines |
| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| IT1201454B (it) * | 1985-08-19 | 1989-02-02 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine-2-sostituite |
| NZ217282A (en) * | 1985-08-21 | 1989-01-27 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
| US4659717A (en) * | 1985-08-21 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| JPH02501736A (ja) * | 1986-12-24 | 1990-06-14 | ベリンガー マンハイム イタリア エッセ ピ ア | 新規なアラルキル‐１，４‐ジヒドロピリジンおよびその製造法、ならびにそれを含有する製薬組成物 |
| IT1222591B (it) * | 1987-09-04 | 1990-09-05 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine 2-alchil- ed alchenil-sostituite,metodo per la loro preparazione e composizione farmaceutiche che le contengono |
| CA1334752C (en) * | 1988-08-02 | 1995-03-14 | Ryozo Sakoda | Drug effect-enhancing agent for antitumor drug |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS525777A (en) * | 1975-07-02 | 1977-01-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydroxypyridine derivatives |
| JPS5395977A (en) * | 1976-12-17 | 1978-08-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyrimidine compounds and process for their preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3946027A (en) * | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3974278A (en) * | 1973-07-12 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine esters |
| CH607848A5 (ja) * | 1974-06-04 | 1978-11-30 | Bayer Ag | |
| DE2629292A1 (de) * | 1976-06-30 | 1978-01-05 | Wolff Hans Dietrich | Selbsttaetige steuerung- und regelvorrichtung fuer sicherheitsgurt-rueckzugsbegrenzungssperre |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1979
- 1979-08-27 US US06/070,098 patent/US4307103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-05 DE DE19792935772 patent/DE2935772A1/de not_active Ceased
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- 1979-09-07 GB GB7931030A patent/GB2034693B/en not_active Expired
- 1979-09-07 FR FR7922511A patent/FR2435471A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-12-04 US US06/213,047 patent/US4393070A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-09 JP JP63028275A patent/JPS63211266A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS525777A (en) * | 1975-07-02 | 1977-01-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydroxypyridine derivatives |
| JPS5395977A (en) * | 1976-12-17 | 1978-08-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyrimidine compounds and process for their preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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