JPH01212559A - 生物学的インプラント物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、軟質組織部を充填、閉塞するためおよび軟質
組織部と置き換えるための生物学的吸収性インプラント
物質（ｉｍｐｌａｎｔ　ｍａｔｅｒｉａｌ）、ならびに
その調製方法に関する。

整形外科学の分野では、管腔を充填するためのインプラ
ント物質は既知であり、これは海綿質骨組織（ｓｐｏｎ
ｇｉｏｓａ　ｂｏｎｅ　ｔｉｓｓｕｅ）から残余タンパ
ク質を部分的に脱タンパクし、変性することによって調
製される［西独国特許第９６１，６５４号］。

この「ケーラーφスボンギオサ（Ｋｉｅｌｅｒ　ｓｐｏ
ｎｇｉｏｓａ）Ｊとして知られる物質は、天然の海綿組
織のカルシウム含量と同量のカルシウム含有量を本質的
に有している。従って、これは硬く、全体的に非弾性で
あるので、軟質組織部分に適用するのには不適である。

骨の外科手術学に於いては、皮質骨（ｃｏｒｔｉｃａｌ
ｂｏｎｅｓ）、即ち管状骨を脱カルシウム化（ｄｅｃａ
ｌｃｉｆｉｃａｔ　１ｏｎ）することによって調製され
る物質が既知であるが［ジャーナル・オブ・サージカル
・リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｓｕｒｇｉｃａｌ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３７，４８７−４９６（１９８
４）］　、これは、膏の形態形成タンパク質をその内容
物として含有していることに由来するものと考えられる
骨形成誘導作用（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅｅｆｆ
ｅｃｔ）を備えており、骨量外のものに使用することは
、禁忌である。

ＥＰ−Ａ第０．１７１，１７６舟には、骨の損傷を修復
するための組成物が記載されており、これは骨コラーゲ
ンを脱カルシウム化して凍結乾燥し、再構成してゲルを
形成させることによって調製される。この組成物の調製
時には、この物質の所望の骨形成誘導作用を考慮して、
コラーゲンの架橋形成が起こらないよう注意すべきであ
る。

さらに、コラーゲンを基礎とした骨の代替物質は、西独
国公開公報第２８　５４　４９０号に開示されている。

これは、骨から血色素および他の水可溶性タンパク質を
除去し、脱脂し、そして錯生成剤ままたはイオン交換体
を使用して鉱質部分を除去し、最後に凍結乾燥すること
によって調製される。再構成しても、この物質の弾性は
不十分であり、軟質組織部への適用は不適である。

現在まであところ、軟質組織部位またはその中に適用で
きる被覆およびインプラント物質としては、コラーゲン
毛被（ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｆｌｅｅｃｅｓ）のみしか知
られていない。しかし、このような上被は、立体的に安
定でなく、湿潤状態では弾性が逓＜、従・て動く組織、
・例えば肺への結合を固守するには限られた程度までし
か適当でない。同様に試みられたアクリレートなどの合
成物質も、他に欠点を有しており、なかでも、特に、異
物によって惹起される強烈な刺激、被包（ｅｎｃａｐｓ
ｕｌａｔｔｏｎ）、不十分な治癒、ならびに毒性分解物
および副生成物の放出の可能性が強調される。

また、従来から既知の補綴インプラント物質（ｐｒｏｓ
ｔｈｅｔｉｃ　ｉｍｐｌａｎｔ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ）
は、体組織（ｂｏｄｙｔｉｓｓｕｅｓ）をタンパク架橋
剤で処理することによって調製される。このような物質
は、特定の器官、例えば心臓弁または血管の人工装具（
ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）の安定性を高めるために使用さ
れる。このようなインプラント物質は、例えばＥＰ−Ｂ
第０．１７４．７３７号および米国特許第４，１２０，
６４９号に記載されている。

本発明は、その対象として、組織腔を閉塞すると共に、
特定の組織部分を代用させるのに使用することのできる
十分に寛容性のあるインプラント物質を提供するもので
あり、これは、治療的用途が制限されている既知の製品
の持つ不利な特性を有していない。

肺を切除した後、また他の肺疾患の後には、気管支胸腔
層が発現し得る。これは、気管支樹状構造および胸膜間
に形成される敗血症性孔または腔であり、分泌物および
膿で充満されている。これは、呼吸および咳きをする時
、常に空気および分泌物に通行されており、このサイズ
は直径で数ミリメーターから数センチメーターである。

従って、胸部の手術に於いては、特に、最も速く、最も
穏やかな方法であると考えられる内視鏡検査法によって
インプラント物質を挿入する場合には、このような気管
支瘍をいかにして閉ざすか、また、その治療効率をいか
にして高めるか、ということが、いまだ未解決の問題で
ある。内視鏡検査法によって挿入し、固定化するべきイ
ンプラント物質に対しては特別な注文が要求される。そ
れは、機械的に広げるのに適していなければならず、他
方気管支樹状構造を介してその痩管（フィステル）に挿
入することができなければならない。

インプラント物質は、変形および圧縮できなければなら
ない。それは、また、水分の存在下に元の形に戻ること
ができなければならず、即ち高度な記憶作用を有してい
なければならない。さらに、微生惣というものは非吸収
性物質には付着することができるので（これが原因とな
って膿瘍および新しい痩管が再三発現され得る）、イン
プラント物質は、相当の強度を示し、それでもなお吸収
性が保持されなければならない。その上、本発明のさら
なる態様ではあるが、本発明によって、本発明のインプ
ラント物質の挿入直後に、ガスおよび液体に対しての気
密状態が達成できるものである。

最後に、本発明の物質には、抗菌性物質および／または
他の医薬物質または傷の治癒を刺激する物質などを加え
ることができる。

本発明は、かかる目的に照らし、軟質組織部を充填、閉
塞するためおよび軟質組織部と置き換えるための生物学
的吸収性インプラント物質を用いて上記目的を達成する
ものであり、これは、（ａ）造形品に成形されたヒトま
たは動物起源の骨組織で構成されるインプラント物質で
あって、（ｂ）脱カルシウム化され、 （Ｃ）その骨組織本来のタンパク質（天然タンパク質）
がタンパク架橋剤によって架橋されて骨形成誘導作用が
排除され、 （ｄ）その造形品が荷重および非荷重状態間の低いヒス
テリシスに於いて高い弾性を示すインプラント物質から
なるものである。

このように、本発明は、脱カルシウム化された硬い骨物
質の初期タンパク含有量を殆ど変化させないで残し、さ
らに、天然タンパクに於ける架橋形成によって高い弾性
および安定性を提供することができる。

骨組織から形成される造形品は、例えばブロック型、円
錐型または球型であり得る。

気管片などの管状組織部の置き換えのためには、好まし
くは本発明のインプラント物質を皮質骨部分から調製す
る。

組織腔を充填、閉塞するためには、インプラント物質を
海綿質誉部分から調製すればよく、これは海綿状のコン
シスチンシー（ｓｐｏｎｇｙ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ
）を有することができ、この物質の孔容量は５５〜９５
％である。この物質は乾燥状態で圧縮可能であるが、し
かし、水分の存在下に元の形に戻るものであり、このこ
とはこの物質が顕著な記憶作用を有していることを意味
している。

カルシウムの残存量が湿潤時で８０ｍＭ／ｇ湿潤重量に
なるまで脱カルシウム化工程を続ける。

好ましい態様として、本発明のインプラント物質には、
フィブリノーゲンまたはコラーゲン基体に基づく組織付
着性物質を含有させることができる。

さらに、本発明は、このインプラント物質の製造方法に
関するものであって、これは、天然タンパク含有の骨材
料を脱カルシウム化剤によって脱カルシウム化し、これ
を洗浄して脱カルシウム化剤を除去し、次いでタンパク
架橋剤で処理し、繰り返し洗浄してこのタンパク架橋剤
を除去し、要すればフィブリノーゲンまたはコラーゲン
基体に基づく組織付着性溶液などの医薬溶液剤と混合し
、最後に乾燥して滅菌することを特徴とする。

架橋剤としては、アルデヒド、特にグルタルアルデヒド
、ポリエポキシド化合物、イソジシアネート誘導体また
はカルボジイミド類を使用することができる。

骨材料は、脱カルシウム化反応の前または後に、クロロ
ホルム−メタノールなどの有機溶媒によって脱脂するこ
とが適当であるかもしれない。

骨材料は、タンパク架橋反応の前または後に、望ましく
ない抗原の量を減じることができる物質、例えば洗浄剤
または酵素で処理することによっても得ることができる
。

本発明のインプラント物質およびその調製法は、付加的
な薬理作用および効果を付与するために各種の態様で改
良できる。従って、洗浄剤、例えば洗浄溶液中、１％濃
度のオクチルフェノキシ−ポリエトキシエタノール・ト
リトンＸ−１００を使用する場合、望ましくない抗原の
含有量を減じるばかりでなく、以後のインプラントの石
灰化（ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の危険性をも低く
できることとなる。

さらに、洗浄溶液中に、低含量のエチレンジアミン四酢
酸ナトリウム（約０．５Ｍ）を加えることもでき、これ
によって脱カルシウム化が改善される。

同様に、最終製品の抗原量を減らすためには、本発明の
インプラント物質を酵素学的に有効な物質、例えばフィ
シン（ｆｉｃｉｎ）および／またはノイラミニダーゼ（
ｎｅｕｒａｉｍｉｎｉｄａｓｅ）を含有する緩衝溶液で
中間処理すればよい。

最終製品にグルタルアルデヒドの痕跡量をも含ませない
ようにするためには、インプラント物質を、架橋反応の
後にグリシンまたはりシン（ｌｙｓｉｌｅ）溶液（含有
量約５ｍｇ／１（２）で洗浄すればよい。

本発明のインプラント物質を海綿体から調製した場合、
このインプラント物質を圧縮するならば最終容器に充填
する前にその容量を約半分にすると都合がよい。

本発明のインプラント物質を適用するある特別な態様は
、気管部などの管状組織部の代替物質とすることである
。このようなインプラント物質の出発物質としては、本
発明の方法による脱カルシウム化反応およびタンパク架
橋反応を組合わせた処理を行う前に、旋盤による機械的
な表面剥離によって約２Ｒ′Ｒの壁厚に管状変形した大
腿骨を使用する。

本発明の最終製品を組織腔に充填する場合には、最終生
成物をナロック型にするのが好適である。

例えば、７０％エタノール溶液を含有する本発明の物質
の場合、ガンマ線によって滅菌することができ、また容
器内で貯蔵することができる。このブロック物質は、患
者に適用する前にリンゲル溶液で洗浄する。

・本発明の特に好ましい態様に従えば、このブロック型
物質はガンマ線で滅菌した後、乾燥状態で保存すること
も可能であり、このブロックを、滅菌環境下にフィブリ
ン密閉物質（フィブリン・シーラント）に浸漬し、次い
で最終容器内で凍結乾燥する。

当然ながら、本発明の製品は、既述のブロック型または
管型の物質に加えて、ディスク型またはシート状の形態
にすることができる。

本発明の方法およびそれによって製造される生成物を以
下の実施例によってさらに詳細に説明する。

実施例 修生の大腿骨の頭部をさいころ状に切断し、修生由来の
海綿状骨物質１ｋｇを得た。

これらの海綿質のさいころ物を温水（５０°Ｃ）で洗浄
し、続いて連続運動下に０．６Ｎ塩酸（１０Ｉ２）中室
温で、得られた海綿質ブロック物を変化させ、圧縮し、
洗浄することを繰り返して（２４〜７２時間）脱カルシ
ウム化反応を行った。次いで、得られたブロック物を洗
浄して酸を除去し、０．０５Ｍリン酸緩衝液（１リツト
ル）中、１％グルタルアルデヒド（ｐＨ＝７．４）と共
に室温で１時間インキュベートし、架橋反応を行った。

得られた海綿質を少なくとも５回滅菌洗浄液で洗浄し、
圧縮することで、残ったグルタルアルデヒドをこの海綿
質から除去した。得られたブロック物を凍結乾燥し、最
終容器に充填し、２．５Ｍラドのガンマ線によって同じ
容器内で滅菌した。

このようにして調製したブロック形態にあるインプラン
ト物質を信管閉塞物質として内視鏡を用いて患者に挿入
した。この患者に精密な気管支鏡を挿管し、噴射換気（
ｊｅｔ　ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）によって開放性シス
テム下に呼吸させた。所管を視診した後、適当な海綿質
の切片を切除して圧縮し、気管支鏡を気管支まで導いた
。本発明のインプラント物質をバイオプシー鉗子によっ
て瘤管内に入れた。

そこでは、このインプラント物質が気管支壁と接触して
湿潤化し、急速に膨張して広がった。このインプラント
物質を挿入した直後に、３−管腔噴射性力チーチル（ｔ
ｈｒｅｅ−１ｕｍｅｎ　ｓｐｒａｙｉｎｇ　ｃａｔｈｅ
ｔｅｒ）によってインプラント物質付近にフィブリン・
シーラント１〜２ＲＱを滴下すると、インプラントはさ
らに膨潤し、気管支壁と結合した。このようにして、直
接に空気に触れることのない所管の気密性が達成された
。

本発明のインプラント物質は、骨形成誘導作用を示すこ
とがなく、このことはアルカリホスファターゼの測定お
よび組織学的調査によって証明することができる。従っ
て、本発明の物質を軟質組織部位に適用したとしても、
安全に使用することができる。

本発明の方法によって調製されるインプラント物質は、
優れた弾性を示す。既知の調製物と比較するため、エツ
ジの長さ１，５ｃｊ＋の海綿質ブロックをそれぞれ、タ
ンパク架橋剤で１回処理することで、また、既述のよう
に脱カルシウム反応およびタンパク架橋反応を組合わせ
た本発明の処理を１回行うことで調製した。これらのブ
ロックを乾燥し、次いで０．９％ＮａＣＱ溶液で湿らせ
た。ブロックのすべてを荷重装置［トランスデューサー
：荷重速度１　ｃｍ／分で０−１０００ポントコを用い
て検査し、荷重およびレリーフ（ｒｅｌ　１ｅｆ）曲線
を得た［これらの曲線を添付の第１図に示す］。

添付の第１図中、架橋反応を行っていない海綿質ブロッ
クに於ける荷重曲線およびレリーフ曲線（カー距離）は
、ｌおよび２であり、ｌ゛および２゛は本発明の調製物
に於けるそれぞれの曲線を表している。架橋反応を行っ
ていない従来の調製物は比較的低い強度であり、強いヒ
ステリシスが起こっているが、−力木発明の海綿質ブロ
ックでは、ヒステリシスを示す何の兆候もな（、高い強
度値を示していることが明らかに示されている。

０．５Ｘ０．５Ｘｌｃｘの立体構造を有し、既述の態様
に従って調製した本発明の海綿質ブロックに於ける組織
寛容性を、ラットを用いた実験によって試験した。この
ブロックを様々な時間間隔でラットの背に皮下挿入し、
固定化し、組織学的な加工を行った。

架橋されていない海綿質ブロックは、２週間後には既に
炎症反応が増強し、異物−巨細胞が増加し、線維形成（
ｆｉｂｒｏｓｉｓ）が増大し、さらに吸収作用の傾向を
示し、４週間後には、明らかな分解の兆候が現れたよう
であった。これとは対照的に、本発明によって処理され
た試料ではこのような副作用は認められなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の方法によって調製されたインプラン
ト物質および既知の調製物に於ける荷重曲線およびレリ
ーフ曲線（カー距離）を示したグ。 ラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、軟質組織部を充填、閉塞するためおよび軟質組織部
   と置き換えるための、造形品に成形されたヒトまたは動
   物を起源とする骨組織で構成される、生物学的吸収性イ
   ンプラント物質であって、該骨組織は骨形成誘導作用を
   排除するためにタンパク架橋剤で架橋されたその本来の
   タンパク質と共に、脱カルシウム化された状態で使用さ
   れること、および該造形品が荷重および非荷重状態間の
   低いヒステリシスに於いて高い弾性を示すことを特徴と
   するインプラント物質。 ２、気管片などの管状軟質組織部と置き換えるのに使用
   される、皮質骨部分から調製された請求項１に記載のイ
   ンプラント物質。 ３、組織腔を充填、閉塞するために使用される、海綿状
   骨部分から調製されたインプラント物質であって、海綿
   状コンシステンシーを有し、その物質の孔容量が５５〜
   ９５％である請求項１に記載のインプラント物質。 ４、薬学的に活性な物質をさらに含有する請求項１に記
   載のインプラント物質。 ５、乾燥状態で圧縮できるが、水分の存在下で元の形に
   戻ることができる顕著な記憶作用を有する請求項１に記
   載のインプラント物質。 ６、残ったカルシウムの最大残存量が８０ｍＭ／ｇ湿潤
   重量である請求項１に記載のインプラント物質。 ７、フィブリノーゲンまたはコラーゲン基体に基づく組
   織付着性物質をさらに含有する請求項１に記載のインプ
   ラント物質。 ８、軟質組織部を充填、閉塞するためおよび軟質組織部
   と置き換えるための、造形品に成形されたヒトまたは動
   物を起源とする骨組織で構成される生物学的吸収性イン
   プラント物質の調製方法であって、 （ａ）本来のタンパク質を含有する骨材料を脱カルシウ
   ム化剤によって脱カルシウム化する工程、（ｂ）得られ
   た骨材料を洗浄して該脱カルシウム化剤を除去する工程
   、 （ｃ）得られた骨材料をタンパク架橋剤で処理する工程
   、 （ｄ）得られた骨材料の洗浄を繰り返し、該タンパク架
   橋剤を除去する工程、および （ｅ）得られた骨材料を乾燥し、滅菌する工程からなる
   ことを特徴とする方法。 ９、骨材料を、フィブリノーゲンまたはコラーゲン基体
   に基づく組織付着性溶液などの医薬溶液剤と混合する工
   程をさらに包含する請求項８に記載の方法。 １０、架橋剤が、アルデヒド、ポリエポキシド化合物、
   イソジシアネート誘導体、およびカルボジイミド類の中
   から選ばれる請求項８に記載の方法。 １１、アルデヒドがグルタルアルデヒドである請求項１
   ０に記載の方法。 １２、骨材料を脱カルシウム化する前または後に有機溶
   媒によって該骨材料を脱脂する工程をさらに包含する請
   求項８に記載の方法。 １３、有機溶媒がクロロホルム−メタノールからなる請
   求項１２に記載の方法。 １４、骨材料をタンパク架橋処理の前または後に望まし
   くない抗原の量を減らす活性物質で該骨材料を処理する
   工程をさらに包含する請求項８に記載の方法。 １５、活性物質が洗浄剤および酵素の中から選ばれる請
   求項１４に記載の方法。