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JPH0121146B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0121146B2
JPH0121146B2 JP56151124A JP15112481A JPH0121146B2 JP H0121146 B2 JPH0121146 B2 JP H0121146B2 JP 56151124 A JP56151124 A JP 56151124A JP 15112481 A JP15112481 A JP 15112481A JP H0121146 B2 JPH0121146 B2 JP H0121146B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
kbr
nax
etoh
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP56151124A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58135878A (ja
Inventor
Tadashi Honda
Kayoko Imao
Nobuo Nakatsuka
Toshihiro Nakanishi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Priority to JP56151124A priority Critical patent/JPS58135878A/ja
Priority to EP82108776A priority patent/EP0080570B1/en
Priority to AT82108776T priority patent/ATE24319T1/de
Priority to DE8282108776T priority patent/DE3274740D1/de
Publication of JPS58135878A publication Critical patent/JPS58135878A/ja
Priority to US06/691,723 priority patent/US4665201A/en
Publication of JPH0121146B2 publication Critical patent/JPH0121146B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
(A) 発明の背景と概要 本発明は下式ａ及びｂで示される15β−ヒ
ドロキシアイラントン−15−カルボン酸エステル
又はそのトリアシレート及びその製造法に関す
る。
【式】及び
【式】 （式中、R1はハロゲンで置換され又はされない
C2〜C5のアシル基またはベンゾイル基、R2はC4
〜C17の直鎖アルケン残基である。） 従来から、種々の天然物や天然物由来の化合物
について抗腫瘍効果がテストされ、それらの中少
数のものは制癌剤として実用に供されているが、
効力、毒性などの点でいづれにも一長一短があ
り、未だ満足と云えるものは存在しない。 本発明者は、従来からニガキ科、シンジユ（神
樹）（又はニワウルシ）（Ailanthusaltissima
Swingle、Simarubaceae）の植物体中に含まれ
るトリテルペンであるアイラントン（11β，20−
エポキシ−1β，11α，12α−トリヒドロキシピク
ラサ−３，13（21）−ジエン−２，16−ジオン
（CHEMISTRY LETTERS、pp.661−662
（1982））、下式（））に着目し その種々の誘導体を合成して薬理テストを行つた
結果、上式ｂで表わされる15β−ヒドロキシア
イラントンの15−カルボン酸エステル、殊にC5
〜18直鎖アルケンカルボン酸とのエステルが顕著
な抗腫瘍作用を有することを見出した。 本発明化合物（）（ａ及びｂ）は上記ア
イラントン（）を出発原料として例えば下記の
工程により合成されることができる。 （式中、R1はハロゲンで置換され又はされない
C2〜C5のアシル基またはベンゾイル基、R2はC4
〜C17の直鎖アルケン残基である。） 即ち、シンジユから常法により抽出、単離され
たアイラントン（）を例えば無水酢酸、アセチ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド又はクロロ
アセチルクロライドの如きアシル化剤を用い常法
どおりアシル化して１，12，20−トリアシル化合
物（）を得る。この反応は実質的に化合物
（）中の遊離水酸基を事後の還元、脱水、酸化
などの工程における試薬の影響から保護しようと
するためのものであるから、慣用のアシル化剤は
すべてこの目的に使用できるが、一般には例示の
ような慣用のアシル化剤によるのが有利である。
このアシル化の際11位のヘミアセタール基は開裂
し、20位がアシル化される。 次に、アシル基で保護されたトリアシル化合物
（）をナトリウムボロンヒドリドの如き選択的
還元試薬で処理して16位のケトン基のみを還元
し、第二級アルコール（）に変える。この際生
成するアルコールは当然立体異性体の混合物であ
る。次に、このアルコール（）を酸塩化リン又
は五酸化リンのような脱水剤で処理すると対応す
る△15の化合物（）が得られ、これをさらにＮ
−メチルモルフオリン−Ｎ−オキシド及び四酸化
オスミウムを用いて酸化すれば対応する15，16−
ジヒドロキシ化合物（）が得られる。この化合
物（）を酸化銀を用い緩和に酸化すると16−ケ
トン化合物（）に変化する。このケトン（）
を所望のC5〜C18直鎖アルケンカルボン酸、１−
エチル−２−フルオロピリジニウムテトラフルオ
ロボレート又は１−メチル−２−フルオロピリジ
ニウムトシレート及びフツ化セシウムによりエス
テル化すると本発明目的物の一つであるトリアシ
ル化合物（ａ）が得られ、さらにこれを加水分
解すると他の目的物（ｂ）が得られる。 本発明化合物ａ又はｂにおける置換基R2
はC4〜C17のアルケン残基であつて、例えばトラ
ンス−１−ペンテン基、トランス−１−ヘキセン
基、トランス−１−ヘプテン基、トランス−１−
オクテン基、トランス−１−ノネン基、トランス
−１−デセン基、トランス−１−ウンデセン基、
トランス−１−ドデセン基、トランス−１−トリ
デセン基、トランス−１−テトラデセン基、トラ
ンス−１−ペンタデセン基、トランス−１−ヘキ
サデセン基、トランス−１−ヘプタデセン基、シ
ス−１−デセン基、シス−１−ドデセン基などが
例示される。 本発明における化合物、ａを得るためのエス
テル化反応は、原料化合物とカルボン酸とを後
者の無水物又はハライドの形で反応させる方法、
トリフルオロアセトンを脱水剤としてａとカル
ボン酸を反応させる方法その他、種々の一般的方
法により合成されうる。しかし発明者の実験によ
れば、前述した１−エチルフルオロピリジニウム
テトラフルオロボレート又は１−メチル−２−フ
ルオロピリジニウムトシレート及びフツ化セシウ
ムを脱水剤として反応させる方法が収量の点で好
適であつた。 本発明化合物ａは緩和な加水分解条件で化合
物ｂに加水分解される。この場合強い条件で加
水分解すると15位のエステル基自体も加水分解さ
れるので、強い条件は避けるべきである。緩和な
加水分解手段としては、例えばアルカリ金属アル
コキサイドのアルコール溶液中で長時間反応させ
る方法が好ましい。 (B) 本発明化合物の物理、化学的恒数 (i) 化学物、ａ（R1＝CH3CO−） (1) ｎ＝14 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕24 D−2.00（ｃ＝0.15、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1750、1740、
1730、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：0.90（末端
−CH3）1.28（5′〜17′CH2）；1.45（3H、ｓ、
10−CH3）1.97（3H、ｓ、４−CH3）；
2.04、2.10、2.16（3H、ｓ、
【式】）；3.12（1H、brd、５− Ｈ）；3.34（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、14−Ｈ）；
3.58、4.58（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、−CH2−Ｏ
−）；3.72（1H、ｓ、９−Ｈ）；4.74（1H、
ｔ、７−Ｈ）；5.26（1H、ｓ、12−Ｈ）、
5.42（1H、ｓ、１−Ｈ）；5.30、5.50（1H、
ｓ、
【式】）；5.86（1H、dt、Ｊ＝16、１ Hz、2′−Ｈ）；6.06（1H、brs、３−Ｈ）；
6.28（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、15−Ｈ）；7.08
（1H、dt、Ｊ＝16、７Hz、3′−Ｈ）。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：782、740、698、
680、638、514、490、472 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：67.37 7.89 計算値：67.52 7.93 (2) ｎ＝13 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1750、1740、
1730、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
16′CH2） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：67.01 7.79 計算値：67.19 7.81 (3) ｎ＝12 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕23 D−4.35（ｃ＝0.23、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1750、
1730、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
15′−CH2） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：66.71 7.73 計算値：66.84 7.69 (4) ｎ＝11 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1740、
1730、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
14′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：66.30 7.55 計算値：66.49 7.57 (5) ｎ＝10 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕24 D−1.58（ｃ＝0.19、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1740、
1730、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
13′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：726、684、642、
624、582、458、434、416 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：66.03 7.43 計算値：66.10 7.49 (6) ｎ＝９ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕24 D−1.18（ｃ＝0.17、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1740、1730、
1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
12′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：712、670、628、
500、476、458 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：65.80 7.34 計算値：65.71 7.35 (7) ｎ＝８ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕24 D−3.46（ｃ＝0.26、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1750、
1740、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
11′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：698、656、638、
614、596、458、434、416 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：65.22 7.22 計算値：65.31 7.21 (8) ｎ＝７ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕24 D−9.38（ｃ＝0.16、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1750、1740、
1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
10′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：684、642、600、
472、448、430 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：64.82 7.03 計算値：64.91 7.02 (9) ｎ＝６ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕27 D−7.50（ｃ＝0.20、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1740、
1690 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
9′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：670、628、586、
458、434、416 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：64.24 6.88 計算値：64.46 6.91 (10) ｎ＝５ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕24 D＋6.47（ｃ＝0.17、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）： 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
8′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：656、614、572、
444、420、402 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：63.90 6.77 計算値：64.01 6.75 (11) ｎ＝４ 結晶形：無定形 赤外吸収（KBr、cm-1）：1760、1750、1730、
1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
7′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：63.36 6.56 計算値：63.54 6.59 (12) ｎ＝３ 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1730、
1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
6′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：62.91 6.33 計算値：63.06 6.37 (13) ｎ＝２ 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1750、
1730、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：210nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′−
CH2−） (1) 一般式 ｎ＝７ 結晶形：無定形粉末 旋光度：〔α〕26 D−22.3゜（ｃ＝0.39 CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1750、1690 紫外部吸収（λEtOH nax）：213nｍ（ε19200）、
240nｍ（sh）（ε12800） プロトンNMR（CDCl3、δin ppm） 0.84（3H、t.末端−CH3）、1.42（3H、ｓ、
10−CH3）、1.93（3H、ｓ、４−CH3）、
2.00、2.07、2.13（each 3H、ｓ、
【式】）、3.08（1H、brd、５− Ｈ）、3.28（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz 14−Ｈ）、
3.56、4.56（each 1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、−
CH2O−）、3.67（1H、ｓ、９−Ｈ）、4.70
（1H、ｔ、７−Ｈ）、5.20（1H、ｓ、12−
Ｈ）、5.27、5.47（each 1H、ｓ、
【式】）、5.40（1H、ｓ、１−Ｈ）、5.76 （1H、dt、Ｊ＝12Hz、１Hz、2′−Ｈ）、6.02
（1H、brs、３−Ｈ）、6.24（1H、ｄ、Ｊ＝
12Hz、15−Ｈ）、6.36（1H、dt、Ｊ＝12Hz、
８Hz、3′−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：684（M+）、642、
600、458、416 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値 65.01％ 7.17％ 計算値 64.89％ 7.07％ ｎ＝10 結晶形：無定形粉末 旋光度：〔α〕26 D−2.38゜（ｃ＝0.24、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1750、1690 紫外部吸収（λEtOH nax）：213nｍ（ε19600）、
240nｍ（sh）（ε12600） プロトンNMR（CDCl3、δin ppm） 0.84（3H、ｔ、末端−CH3）、1.42（3H、
ｓ、10−CH2）、1.93（3H、ｓ、４−
CH3）、2.00、2.07、2.13（each 3H、ｓ、
【式】）、3.08（1H、brd、５− Ｈ）、3.28（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、14−Ｈ）、
3.56、4.56（each 1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、−
CH2O−）、3.67（1H、ｓ、９−Ｈ）、4.70
（1H、ｔ、７−Ｈ）、5.20（1H、ｓ、12−
Ｈ）、5.27、5.47（each 1H、ｓ、
【式】）、5.40（1H、ｓ、１−Ｈ）、5.76 （1H、dt、Ｊ＝12Hz、１Hz、2′−Ｈ）、6.02
（1H、brs、３−Ｈ）、6.24（1H、ｄ、Ｊ＝
12Hz、15−Ｈ）、6.36（1H、dt、Ｊ＝12Hz、
８Hz、3′−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：726（M+）、684、
642、458、416 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：66.29％ 7.32％ 計算値：66.10％ 7.49％ (ii) 化合物、ｂ 一般式 (1) ｎ＝14 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕27 D＋56.1（ｃ＝0.13、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3250、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：0.90（末端
CH3）；1.23（3H、ｓ、10−CH3）；1.28
（brs、5′〜17′CH2）；2.04（3H、ｓ、４−
CH3）；308（1H、ｓ、９−Ｈ）；3.55、3.93
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CH2O−）；4.07
（1H、ｓ、12−Ｈ）；4.21（1H、ｓ、１−
Ｈ）；4.63（1H、ｔ、７−Ｈ）；5.87（1H、
dt、Ｊ＝16Hz、１Hz、2′−Ｈ）；5.18、5.36
（1H、ｓ、
【式】）；5.73（1H、ｄ、Ｊ＝ 11Hz、15−Ｈ）；6.16（1H、brs、３−Ｈ）、
7.06（1H、dt、Ｊ＝16Hz、７Hz、3′−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｅ）：656、638、612、
568 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：68.68 8.33 計算値：68.76 8.34 (2) ｎ＝13 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3300、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（brs、
5′−16′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測 69.01 8.45 計算 69.13 8.47 (3) ｎ＝12 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕23 D＋50.0（ｃ＝0.15、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3300、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（brs、
5′〜15′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：628、610、600、
586、568、558、556、540 高分解能マススペクトル：実測値ｍ／
e628.3595（計算値C36H52O9として、ｍ／
e628.3610） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：68.68 8.33 計算値：68.76 8.34 (4) ｎ＝11 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3310、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（brs、
5′〜14′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：68.19 8.18 計算値：68.38 8.20 (5) ｎ＝10 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕23 D＋38.2（ｃ＝0.11、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3320、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
13′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：600、582、572、
558、516、512、434、416 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：67.81 8.07 計算値：67.98 8.05 (6) ｎ＝９ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕25 D＋37.9（ｃ＝0.28、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3300、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
12′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：67.40 7.87 計算値：67.55 7.90 (7) ｎ＝８ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕23 D＋49.2（ｃ＝0.12、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3300、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（5′〜
11′−CH2−） 高分解能マススペクトル：実測値ｍ／
e572.2940（計算値C32H44O9としてｍ／
e572.2983） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：66.98 7.74 計算値：66.61 7.74 (8) ｎ＝７ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕23 D＋36.0（ｃ＝0.15、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3250、1760、
1730、1670 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ マススペクトル（ｍ／ｅ）：558、540、530、
516、486、470 高分解能マススペクトル：実測値ｍ／
e558.2807（計算C31H42O9として、ｍ／
e558.2825） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：66.45 7.58 計算値：66.65 7.58 (9) ｎ＝６ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕27 D＋53.0（ｃ＝0.20、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3250、1750、
1720、1660 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、ppm）：1.28（brs、
5′〜9′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：544、526、516、
502、498、472、458、456 高分解能マススペクトル：実測値ｍ／
e544.2694（計算値C30H40O9として、ｍ／
e544.2672） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：66.07 7.39 計算値：66.16 7.40 (10) ｎ＝５ 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕23 D＋45.0（ｃ＝0.16、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3300、1760、
1730、1660 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（brs、
5′〜8′−CH2−） マススペクトル（ｍ／ｅ）：530、512、502、
488、458、442 高分解能マススペクトル：実測値ｍ／
e530.2510（計算値C29H38O9として、ｍ／
e530.2513） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：65.50 7.19 計算値：65.64 7.22 (11) ｎ＝４ 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）．3300、1760、
1730、1660 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（brs、
5′〜7′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：64.93 6.95 計算値：65.11 6.98 (12) ｎ＝３ 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3310、1760、
1730、1660 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（brs、
5′〜6′−CH2−） 元素分析： Ｃ Ｈ 実測値：64.29 6.79 計算値：64.53 6.82 (13) ｎ＝２ 結晶形：無定形 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3300、1750、
1730、1660 紫外部吸収（λEtOH nax）：214nｍ、238nｍ プロトンNMR（CDCl3、δppm）：1.28（brs、
５−CH2−） 元素分析 Ｃ Ｈ 実測値：63.78 6.58 計算値：63.28 6.60 (2) 一般式 ｎ＝７ 結晶形：無定形粉末 旋光度：〔α〕26 D＋50.0゜（ｃ＝0.10、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3300、1750、
1720、1660 紫外部吸収（λEtOH nax）：216nｍ（ε18700） 240nｍ（sh）（ε10200） プロトンNMR（CDCl3、δin ppm） 0.84（3H、ｔ、末端−CH3）、1.16（3H、
ｓ、10−CH3）、2.00（3H、ｓ、４−
CH3）、3.02（1H、ｓ、９−Ｈ）、3.50、
3.89（3.89（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CH2O
−）、4.01（1H、ｓ、12−Ｈ）、4.12（1H、
ｓ、１−Ｈ）、4.59（1H、ｔ、７−Ｈ）、
5.13、5.32（each 1H、ｓ、
【式】）、 5.66（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz、15−Ｈ）、5.80
（1H、dt、Ｊ＝12Hz、１Hz、2′−Ｈ）、6.12
（1H、brs、３−Ｈ）、6.34（1H、dt、Ｊ＝
12Hz、８Hz、3′−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：558、540、530、
514、485、470 高分解能マススペクトル 実測値ｍ／ｚ 558.2841 C31H42O9としての計算値ｍ／ｚ 558.2828 ｎ＝10 結晶形：無定形粉末 旋光度：〔α〕26 D＋41.3゜（ｃ＝0.15、CHCl3） 赤外部吸収（KBr cm-1）：3300、1750、
1720、1660 紫外部吸収（λEtOH nax）：217nｍ（ε17900）、 240nｍ（ε11300） プロトンNMR（CDCl3、δin ppm） 0.84（3H、ｔ、末端−CH3）、1.16（3H、
ｓ、10−CH3）、2.00（3H、ｓ、４−
CH3）、3.02（1H、ｓ、９−Ｈ）、3.50、
3.89（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CH2O−）、
4.01（1H、ｓ、12−Ｈ）、4.12（1H、ｓ、１
−Ｈ）、4.59（1H、ｔ、７−Ｈ）、5.13、
5.32（each 1H、ｓ、
【式】）、5.66（1H、 ｄ、Ｊ＝11Hz、15−Ｈ）、5.80（1H、dt、
Ｊ＝12Hz、１Hz、2′−Ｈ）、6.12（1H、brs、
３−Ｈ）、6.34（1H、dt、Ｊ＝12Hz、８Hz、
3′−Ｈ） マスマペクトル（ｍ／ｚ）：600（M+）、582、
572、556、527、512 高分解能マススペクトル 実測値ｍ／ｚ 600.3298 C34H48O9としての計算値ｍ／ｚ 600.3298 (C) 本発明化合物の製造法 (i) 本発明化合物、ａ（15β−ヒドロキシアイ
ラントンアセテート−不飽和カルボン酸エステ
ル類）の一般製法 不飽和カルボン酸（1.24当量）、１−エチル
−２−フルオロピリジニウムテトラフルオロボ
レイト又は１−メチル−２−フルオロピリジニ
ウムトシレイト（1.50当量）を無水塩化メチレ
ンに溶かし、これにフツ化セシウム（4.87当
量）を加える。この溶液を30分間室温で撹拌
し、N2気流下に15β−ヒドロキシアイラントン
−トリアセテート（）1.00ｇ（1.93ｍＭ）を
一挙に加える。次いで室温で20時間撹拌後、反
応を終結させる。反応混合物を塩化メチレンを
用いて３回抽出し、得られた溶媒層を先づ飽和
重炭酸水素ナトリウムで２回、次いで飽和食塩
水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。この溶媒層を減圧下に濃縮する
と油状物が残留する。この残留物をマリンクロ
ツト社製シリカゲル（CC−７）30ｇを充填し
たカラムに吸着させた後、ベンゼン：酢酸エチ
ル＝９：11の混液で溶出すると、無色油状物質
として頭記の化合物が収得される。 参考までに以上の一般法によるデータの一部
を下表１として示す。
【表】 (ii) 本発明化合物、ｂ（15β−ヒドロキシアイ
ラントン−不飽和カルボン酸エステル類）の一
般製法 参考例(i)で得られたトリアセチルアイラント
ン−カルボン酸エステル1.0（ｍＭ）を0.85当量
のカリウムメトキシドを含むメタノール溶液中
に溶かし、N2気流中、室温で２時間撹拌する。
反応液に1N塩酸を加えてPHを４〜５にし、メ
タノールを溜去後、残渣に水を加え、塩化メチ
レンで３回抽出する。分取された塩化メチレン
層を飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させる。この乾燥抽出液から
減圧下に溶媒を除き、残渣をシリカゲル カラ
ム（メルク社製キーゼルゲル60、70〜230メツ
シユASTM）に負荷した後、酢酸エチル：ヘ
キサン＝５：２の混液で溶出すると、上記化合
物（）が取得される。 なお、上のクロマトグラフイーにて分別され
たモノアセテートとジアセテートとの混合物
は、これを10倍量の無水ピリジンと20倍量の無
水酢酸との混液中で室温下、48時間撹拌して再
アセチル化した後、上と同様に加水分解するこ
とにより目的化合物（ｂ）として回収される
ことができる。 以下、参考までに以上の一般製法によるデー
タの一部を下表２として示す。
【表】 (D) 本発明化合物の制癌作用 （実験材料） 動物：マウス（BDF1、♀、４〜５週令、平均体
重18ｇ） 細胞：マウス白血病P388 薬剤：ｂ（ｎ＝５、６、７、８、９、10、12及
び14） （実験方法） マウス白血病P388を移植後、７日目のマウス
腹水を採取し、これを生理食塩水で癌細胞数が１
ml当り10×106個になるように稀釈する。これを
６匹１群のBDF1系マウスの腹腔肉へ0.1mlづつ接
種する。接種１日後より下表３に示す量の薬剤を
連日５日間に亘り投与する。以後、マウスの死亡
日数から下式に従つて延命率（ILS）を求める。 延命率（ILS）＝投与群の生存数／対照群の生存数×100
−100％
【表】 ＊ 対照としてマイトマイシンＣを使用
以上の如く、本発明化合物（ｂ）は、マウス
の白血病P388に対し著しい効果を有し、特にｎ
＝６及びｎ＝10のものは対照群に比し２倍以上の
延命効果を有する事実が窺われる。この事実は、
本発明化合物を将来制癌剤として利用することへ
の展望を与えるものである。 (E) 参考例 （15β−アセトキシアイラントン−トリアセテ
ートの製造） 本発明化合物（ｂ）の原料である15β−アセ
トキシアイラントン−トリアセテートは公知のア
イラントン−１，12，20−トリアセテートより、
以下のようにして得られる。 (i) 16−ヒドロキシアイラントン−トリアセテー
ト（１，12，20−トリアセチルアイラントン−
16−オール）（）の製造 アイラントントリアセテート（）15ｇ（30
ｍＭ）を1.5のテトラヒドロフランと1.5の
エタノールとからなる混液中に溶かし、氷冷し
つつ水素化ホウ素ナトリウム2.25ｇ（60ｍＭ）
を加える。２時間氷冷下に撹拌後、飽和塩化ア
ンモン水溶液を加え、さらに水を加えて生成し
た沈澱を溶解させた後、減圧下に有機溶媒を除
く。得られた水溶液（残液）に塩化メチレンを
加えて抽出する操作を５回繰り返し、分液され
た有機溶媒層を水で２回、次いで飽和食塩水で
１回洗浄し、最後に硫酸マグネシウムを用いて
乾燥後溶媒を減圧下に除くと、上の目的物
（）1.4.7ｇが無色の粉末として得られる。収
率98％。 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕24 D＋5.00（ｃ＝0.14、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3450、1750、1740、
1680 (ii) 15，16−デヒドロアイラントン−トリアセテ
ート（１，12，20−トリアセチルアイラントン
−15−エン）（）の製造 １，12，20−トリアセチルアイラントン−16
−オール（16−ヒドロキシアイラントン−トリ
アセテート）（）3.48ｇ（6.9ｍＭ）を無水ピ
リジン35mlに溶かし、これにオキシ塩化リン
2.1ｇ（12.9ｍＭ）を加える。反応液をアルゴ
ン気流下で５分間還流加熱し、次いで氷冷下に
反応液に水を加えて反応を中止させた後、減圧
下にピリジンを除く。残留した油状物を水で稀
め、酢酸エチルを用いて５回抽出し、有機溶媒
層を分液する。得られた有機溶媒層を２回飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ソーダ上にて乾燥さ
せた後、溶媒を減圧下に溜去すると無色の結晶
が得られる。この結晶をエタノールから再結晶
すると、所望の△15化合物（）2.01ｇが無無
色の結晶として得られる。収率60％。 結晶形：無色針状晶 融点：186〜187℃ 旋光度：〔α〕25 D−2.86（ｃ＝0.21、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：1760、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：206nｍ（ε＝12000）、 238nｍ（ε＝11400） (iii) 15，16−ジヒドロキシアイラントン−トリア
セテート（１，12，20−トリアセチルアイラン
トン−15，16−ジオール）（）の製造 先づ酸化剤の溶液を下記の方法で調製する。
Ｎ−メチルモルフオリン−Ｎ−オキシド5.06ｇ
（43ｍＭ）を水72.5mlとアセトン29.0mlの混液
中に溶かし、これに21.8mg（0.0857ｍＭ）の四
酸化オスミウムを10mlのｔ−ブタノールに溶か
した溶液を加える。 上の酸化剤溶液に13.45ｇ（27.6ｍＭ）の１，
12，20−トリアセチルアイラントン−15−エン
（15，16−デヒドロアイラントン−トリアセテ
ート）（）を加え、反応液に144mlのアセトン
を加えて稀める。室温下に24時間撹拌後、反応
液に亜硫酸水素ナトリウム290mg（2.79ｍＭ）
を加え、さらに水を注加して均一な溶液とす
る。これを減圧濃縮して溶媒を除き、残渣に
2N塩酸を加えてPHを２まで下げる。これに食
塩を加えて水を飽和させた後、酢酸エチルで５
回抽出し、各注出液（有機溶媒層）を合併し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱
水する。この乾燥有機溶媒層から溶媒を除く
と、目的のジオール化合物（）が無色の粉末
として得られる（このものは16位の水酸基に関
し異性体の混合物であるため結晶化できない）。 上の粉末をマリンクロツト（Mallinckrodt）
社製シリカゲル（CC−７）25ｇを用いてカラ
ムクロマトに附し、酢酸エチルで溶出させると
精品13ｇが得られる。収率90％。 結晶形：無定形 旋光度：〔α〕25 D＋3.81（ｃ＝0.21、CHCl3） 赤外部吸収（KBr、cm-1）：3450、1760、1470、
1680 (iv) 15β−ヒドロキシアイラントン−トリアセテ
ート（１，12，20−トリアセトキシアイラント
ン−15β−オール）（）の製造 ジオール化合物（）17.4ｇ（33.4ｍＭ）を
850mlの無水アセトニトリルに溶かし、これに
活性化した酸化銀52.2ｇ（421ｍＭ）を加える。
混合物を１時間加熱、還流させた後、これを室
温まで放冷し、セライトを用いて銀塩を除く。
液から減圧下に溶媒を除くと、22.6ｇの抽出
物が残留する。この油状物を上掲シリカゲル
（CC−７）300ｇによるクロマト精製に附し、
酢酸エチル：クロロホルム＝４：６の混液によ
る溶出部分を集める。溶出液を濃縮後、アセト
ン−エーテルから再結晶すると、最終目的化合
物の１，12，20−トリアセチルアイラントン−
15β−オール（15β−ヒドロキシアイラントン
−トリアセテート）（）10.4ｇが結晶として
得られる。収率60％。（化合物（）からの綜
合収率31.7％） 結晶形：無色針状晶 融点：231〜232℃ 旋光度：〔α〕25 D＋20.5（ｃ＝0.20、CHCl3） 赤外部吸収部（KBr、cm-1）：3540、1760、
1740、1680 紫外部吸収（λEtOH nax）：238nｍ（ε＝9000） 203nｍ（ε＝5400） Ｘ線解析 Ｒ値 0.1％（｜FOBS｜＝０は除く）0.071 結晶 エタノール・水で再結晶 比重 1.37 空間群 P21（単斜晶形）Ｚ＝２ 格子定数 ａ＝10.254Å（σ(a)＝0.001） ｂ＝14560Å（σ(b)＝0.002） ｃ＝8.4670Å（σ(c)＝0.0009） β＝101.45゜（σ（β）＝0.01゜）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】又は 【式】 （式中、R1はハロゲンで置換され又はされない
    C2〜C5のアシル基またはベンゾイル基、R2はC4
    〜C17の直鎖アルケン残基である。） で表される新規アイラントン誘導体。 ２ 一般式 【式】 （式中、R1はハロゲンで置換され又はされない
    C2〜C5のアシル基またはベンゾイル基である）
    で示される15β−ヒドロキシアイラントン−トリ
    アシレートの15位水酸基をC5〜C18のアルケンカ
    ルボン酸の残基でエステル化して一般式、 【式】 （式中、R1は上述の意味を有し、R2はC4〜C17の
    直鎖アルケン残基である。） で示される対応する15β−カルボン酸エステルに
    変じるか又はさらにこれを加水分解して、一般式 【式】 （式中、R2は上述の意味を有する） で表されるトリヒドロキシ化合物に変じることを
    特徴とする新規アイラントン誘導体の製造法。
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