JPH01199990A - アミノ配糖体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒ１は水素原子、水酸基又はメトキシ基を示す）
で表わされる化合物から、一般式（式中Ｒ１は前記の意
味を有する）で表わされるアミノ配糖体を製造する方法
に関する。

式Ｉの化合物は抗菌性を有し、医薬として有用な物質で
ある（特開昭５３−１２７４０１号、同５５−４０６０
５号、同５５−５５１９８号、同５５−１６４６９５号
、同５６−２９９７号及び同５６−１６４１９７号各明
細書参照）。

、式１の化合物は４位のメチルアミン基にグリシル基を
有しており、これが抗菌力増強の大きな因子となってい
る。しかし、このグリシル基は合成過程において、塩基
性条件下で容易に加水分解されるので、これらの化合物
の合成には、塩基性条件下で脱離する保護基を用いるこ
とは好ましくない。そこで従来、弱酸性条件下の接触還
元で脱離できるベンジルオキシカルボニル基が多用され
ているが、触媒が高価であり、装置も工業的な生産に適
していないため、接触還元法を利用しない式Ｉの化合物
の製造方法の開発が望まれている。

本発明者らは、式■の化合物に０−ヒドロキシ芳香族ア
ルデヒドを作用させて、１位、２′位及び６′位のアミ
ン基をシック塩基として保護したのち、β−ジカルボニ
ル化合物によってアミ７基を保護したグリシン又はその
反応性誘導体を作用させると、容易にグリシル基が導入
され、４個のアミノ基が保護された式■の化合物が得ら
れること、及びこのＮ−保護化合物に酸を作用させると
、保護基が脱離して目的の式Ｉの化合物が高収率で得ら
れることを見出して、本発明を完成した。

本発明は、一般式 （式中Ｒ１はメトキシ基、水酸基又は水素原子を示す）
で表わされる化合物に一般式 （式中Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基又はハロゲン原子を示す）で表わされる化合物を作
用させて一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）で表わされ
る化合物となし、次いで一般式 ％式％（） （式中Ｒ３及びＲ４は同一もしくは異なって、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよ
いフェニル基を示し、Ｒ８とＲ２は結合して低級アルキ
レン基を形成してもよい）で表わされるカルボン酸もし
くはその反応性誘導体を作用させて一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
合物となし、次いでこのものに酸を作用させることを特
徴とする、一般式 （式中Ｒ１は前記の意味を有する）で表わされるアミノ
グリコシド又はその酸付加塩の製造法である。

本発明方法によれば、安価かつ安全な原料及び装置を用
いて、高収率で目的化合物（１）を工業的に有利に製造
できる。

本発明方法を式で示せば、次のとおりである。

式中の記号は前記の意味を有する。

出発化合物（ｎ）は公知の化合物であり、Ｒ１がメトキ
シ基である化合物（ＩＩ）は、スポラリシンＢ（ＫＡ−
６６０６Ｈ：　１位のアミン基が２位の糖残基に対して
シス配位の化合物）及びスポラリシンｚ　（ＫＡ−６６
０６■：　１位のアミン基が２位の糖残基→に対してト
ランス配位の化合物）として知られ、サラカルボリスポ
ー２属の微生物の代謝産物として入手できる（特開昭５
３−１２７４０１号及び同５５−１１１４９７号明細書
参照）。Ｒ１が水酸基である化合物（ＩＩ）は、５−デ
ーＯ−メチルスポラリシンＢ　（５−チーｏ−メｆルー
ＫＡ−６６０６Ｉ［）及び５−デー○−メチルスポラリ
シンＥ（５，−デーｏ−メチル−ｘＡ−６６０６■）と
して知られ、前記のＲ１がメトキシ基である化合物（ｎ
）に酸、好ましくは鉱酸を作用させて、メチルエーテル
基を開裂することによって得られる（特開昭５５−５５
１９８号及び同５６−２９９７号明細書参照）。Ｒ１が
水素原子である化合物（ＩＩ）は、デメトキシスポラリ
シンＢ（５−デメトキシ−ＫＡ−６６０６１１）及びデ
メトキシスポラリシンＥ（５−デメトキシ−ＫＡ−６６
０６■）として知られ、前記のＲ１が水酸基であるとが
できる（特開昭５６−１６４１９７号明細書参照）。

一般式■〜■の化合物のＲ２、Ｒ８及び瓜のための低級
アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖のものが好ましい。低級アルコキシ基中のアルキル基
としては前記のアルキル基が好ましい。Ｒ２のためのハ
ロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子な
どが好ましい。Ｒ３及びＲ４のためのフェニル基は、前
記のような低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子などで置換されていてもよい。

Ｒ３と馬が結合して形成する低級アルキレン基としては
炭素数２〜８の直鎖もしくは分枝鎖のものが好ましい。

本発明方法を実施するに際しては、まず化合物（ｎ）に
化合物（Ｉｌｌ）を作用させて化合物ＧＶ）を製造する
。化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）に対して６当量以
上用いれば目的物（財）が得られるが、４位のメチルア
ミン基との反応を避けるため６当量用いることが好まし
い。反応は溶媒中で行うことが好ましり、メタノール、
エタノール、ジメチルホルムアミド及びこれらと水との
混合物などの溶媒を使用できる。反応は０〜１００℃、
好ましくは室温付近で数分間ないし数時間で完了する。

化合物（Ｉｖ）の分離精製は通常の方法で行えるが、粗
製のまま次の反応に用いることができる。

次いで化合物（財）に化合物（Ｖ）又はその反応性誘導
体を作用させると化合物■）が得られる。

化合物（Ｖ）は例えば、一般式 ％式％ （式中のＲ５及びＲ４は前記の意味を有する）で表わさ
れる化合物とグリシンを好ましくは塩基の存在下で反応
させることによって製造することができる。

反応性誘導体としては、酸ハロゲン原子、活性エステル
例エバフェニルエステル、シアンメチルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドエステルなど、酸アジド、酸無水物、混合酸
無水物、その他ペプチド合成の分野で用いられているも
のなどを使用できる。

反応は溶媒中、好ましくは塩基の存在下に化合物（ＩＶ
）と１〜３当量の化合物（Ｖ）を０〜２００℃で数分間
ないし数時間接触させることによって完了する。溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エー
テル類、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基が挙げられる。

こうして得られた化合物（ＶＤに酸を作用させると目的
の化合物（１）が得られる。酸としては塩酸、硫酸、臭
化水素酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などが用いられる。本反応は、化合物■とＶ又はその反
応性誘導体の反応終了後、その反応液に前記の酸を４〜
１０当量加え、０〜５０℃で１〜１０時間攪拌すること
にょって完了する。

目的化合物（１）の単離精製は常法により行われるが、
カラムクロマトグラフィな利用することが特に好ましい
。吸着剤としては、例えばＣＭ−セファデックス、アン
バーライトＩＲＣ−５０、同ＩＲＣ−８４、同ＣＧ−５
０、カルボキシメチル−セルロース等の陽イオン交換樹
脂を用いることが好ましい。展開は、アルカリ性水液、
例えばアンモニア水、蟻酸アンモニウム水溶液などを展
開溶媒として用い、濃度勾配法又は濃度段階法により行
うことができる。溶出液より活性画分を集め、凍結乾燥
すると、目的化合物の純品を得ることができる。

化合物（１）は常法により酸付加塩に導くことができる
。酸としては無機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、燐酸、炭酸、硝酸等ならびに有機酸、例え
ば酢酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸、
コノ・り酸等が用いられる。

実施例 ５−デーＯ−メチルスポラリシンＡＩ：５−７’　−０
−メチル−ＫＡ−６６０６Ｉ　：　Ｒｔが水酸基である
化合物Ｉ〕の製造： （ａ）５−デー０−メチルスポラリシンＢ１００■をメ
タノール２　ｍｌに溶解し、これにサリチルアルデヒド
のメタノール溶液（１０ｖ／ｖ％）１゜’ｌ　ｒｎｌを
加え、室温で３０分間靜装した。

反応液を濃縮すると、淡黄色の１．２’、６’　−ト！
ＪスーＮ−サリチリデンー５−デーＯ−メチルスポラリ
シンＢ　（Ｒ，が水酸基、Ｒ２が水素原子である化合物
■）の粗製物が得られた。このものはさらに精製するこ
とな（、次の反応に使用した。

（ｂ）　　（ａ）で得られたＮ−保護化合物をジオキサ
ン’ｌ、　５　ｍｌに溶解し、ベンゾイルイソプロペニ
ルグリシンシアノメチルエステル１２５ｒｎ９及びトリ
エチルアミン０．１　ｍｌを加え、６０℃に２時間加温
した。この反応液にジオキサン’ｌ、　５　ｍｌ及び６
規定塩酸Ｑ、　３ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。

水１５＋＋＋ｌを加え、３０℃以下で約１５ｍ／まで濃
縮し、クロロホルムで洗浄した。水層な水で希釈し、ア
ンモニア水で中和したのちＣＭ−セファデックスＣ−２
５（ＮＨ４型）１０ｍｌを充填したカラムに吸着させ、
０．０５規定及び０．５規定のアンモニア水苔１００ｍ
Ａ！を用い濃度勾配法で精製した。目的物を含む画分を
集め、凍結乾燥すると、無色固体の５−デーＯ−メチル
スポラリシンＡ　８９　ｍ９が得られた。このものの物
理化学的及び生物学的の性状は標品のそれと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はメトキシ基、水酸基又は水素原子を示す
   ）で表わされる化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基又はハロゲン原子を示す）で表わされる化合物を
   作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）で表わ
   される化合物となし、次いで一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３及びＲ＿４は同一もしくは異なつて、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有していて
   もよいフェニル基を示し、Ｒ＿３とＲ＿４は結合して低
   級アルキレン基を形成してもよい）で表わされるカルボ
   ン酸もしくはその反応性誘導体を作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
   合物となし、次いでこのものに酸を作用させることを特
   徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は前記の意味を有する）で表わされるアミ
   ノグリコシド又はその酸付加塩の製造法。