JPH01193295A - １７−ハロゲンメチレン−エストラトリエン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲン欠乏症候群の治療用医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、」規１７−ノ１０ｒンメチレンーエストラト
リエン、その製造方法および該化合物を含有するニスト
ロダン欠乏往候解の治療用医薬に関する。

〔従来の技術〕

１１．１７−ハロゲンメチレンーエストラトリエンは、
一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は水系原子、メチル基筒たはアシル基ｔ−六
わし、Ｒ１１はハロ）ｙ’　ｙ　（Ｑ子を衣わす〕で示
６れる。

アシル基としては、通常ヒドロ中システロイドのエステ
ル化のために使用される酸から誘導されるような生理学
的に認容性の基が挙げられる。これには、特に脂肪族、
環式脂肪族、芳香族、芳香・脂肪族または複素環式系列
に楓し、飽和ま九は不飽和で、−塩基または多塩基性で
νよび／ま九は置換されていてもよい、１〜１２個の炭
素原子を有する有機カルメン酸が数えられる。置換基の
例としては、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコ中シ基
、オキソ基またはアミノ基およびハロゲン原子が挙げら
れる。これには常用の無機酸も数えられる。

１〜１２個の炭素原子ＶＷするカルボン酸としてはたと
えば次のものが挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イン吉草酸、カプロン酸、
二ナンド酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、
ウンデシル酸、ラムリン酸、トリメチル酢酸、ち−ブチ
ル酢酸、シクロペンチル酢酸、ジエチルアミノ酢酸、モ
ルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸
、ニコチン酸等。

無機酸としては、たとえば硫酸およびリン酸が挙げられ
る。

コハク酸、アジぎン酸、硫酸およびリン酸のエステルは
、揚台によりアルカリによって水浴性の塩に変えること
ができる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨ’：’
ｍ、とくにフッ素および塩素が挙げられる。

〔発明を達成するための手段〕

１７位がハロゲンメチレンによって置換されたエストラ
トリエンはエストロンと明らかに異なることが見出され
た。エストラトリエンが製造されるエストロンと比較し
て、一般式ＩＯ化合物はエストラジオールよりもエスト
ロデンレセプターに対するわずかな親和性を示し、エス
トラジオールと比べて増加した細＠映−１血管−／りン
パＶ透過性會示す。

ブタの子宮ホモジネートからの細鞄買ゾルおよび参照物
質として６　、７３Ｈ−エストラジオールを使用する、
ニストロデフ作用’ｋｌＮべるエストロデン・レセプタ
ー・結合テストにおいて、一般式■の化合物はエストロ
デンレセプターに対してわずかな親和性を示す。

次懺に、レセプターの受容能力をパーセンテージで記載
する。

衆 ニストロダン・レセプター・結合テスト２　Ｘ　　１０
−”　　　　　４９ エストラジオール　　　　　　２　Ｘ　　１０−’　　
　　　８８２　Ｘ　　１０−’　　　　　９６ １７−フルオロメチレン−２Ｘ　１０”　　　　　１２
１．３．５（１０）−エスト　　２　Ｘ　　１０−’　
　　　　２３ラトリエン−６−オール　　　２　Ｘ　　
１０−’　　　　　７８年 生後２６日の幼χ期ラット（８ｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗ　
ｌｅ　７　）　　での子宮’ｌ！ｌｉｆテストで、予言
内液を含め九含水子１！１ｋｌｋを基礎にする場合、九
とえは１７−フルオンメチレン−１、３、５（１０）−
エストラトリエン−３−オールはエストラジオールの子
宮作用活性度の１／４（Ｉｎ有する、これに対してＤＮ
Ａ含普を子宮細胞数の尺度とする場合、１７−フルオロ
メチレン−１、３、５（１０）−エストラトリエンにつ
いてはエストラジオール作用の約１７７０が生じる。

年 テストの実施のために、幼！期のメスのラットに、エス
トラジオール−１７’ｊは１７−フルオロメチレンー１
　、３　、５　（１０）−エストラトリエン−３−オー
ル全１８１回３日間にわたシ皮下注射によシ与える。４
日目に動物を殺し、子宮１１ｋまたは子宮１個あたりの
ＤＮＡ含ＩＩｋを測定する。

６７〜の子’＊ｘｍは、エストラジオール０．１μｇま
たは１７−フルオンメチレン−１，６゜５　（１０）−
エストラトリエン−６−芽−ル４．２μｇで得られる。

６１８μｙのＤＮＡ　＠　輩は、ニス薗 トラジオール０．１μｇまたは１７−フルオンメチレン
−１、５、５（１０）−エストラトリエン−６−オール
７．３μ９で達成される。

四 エストラジオールまたは１７−フルオ／メチレン−１、
３、５（１０）−エストラトリエン−３−オールをブタ
の子宮腔中へ局部的に適用して子宮水ｍを生成させる、
この子宮水腫は１７−フルオロメチレン化合物の場合に
はエストラジオールの場合よりも特に顕著である。水腫
の程度は１．アルデミン含倉およびＤＮＡ含量の測定に
より確かめることができる。

調べるべき化合物の１×１０″″６モルＳａの子宮内注
射（２０〜５０鮭／子宮）では、１２０分後アルブミン
含量はエストラジオールの場合に約１７ηアルブミン／
　１１＃９ＤＮＡに上昇し、相応する１７−フルオロメ
チレン化合物の場合に３６ＩＩ９アルブミン／　１１＃
９ＤＮＡに上昇する。

ブタの予言角質への実験物質の投入はそこで水腫形成を
惹起するにすぎない；未処理の角質は影響されない。こ
の物質はレセプター消＊　ｔ−生じ、後続する新規に合
成作用を有しない。

従って一般式ＩＯ化会物には、エストラジオールと比較
して水腫形成が不変の場合、エストロデンレセプターに
よる細胞核内での作用が低い意味での作用不均化が見出
される。　　。

細胞内＃素（この＃素の生成物が細＠膜−および血管−
／りンパ管透過性を高め、この透過性の増加が目的器官
子宮内での中実水腫の形のいわゆる”水浸＠”として現
われる）に対する基質として、一般式■の化合物は災年
期障害の抑制ならひに一般にエストラジオールの第２作
用期の欠落により生じる症状の治療のために特に適して
いる。

作用物質は有利に経口で適用されるが、局所的νよび腸
管外で投与することもできる。このため、作用物質は薬
学におい℃常用の添加剤、担持物質および／または緩解
助剤と共に、自体公知の方法で通常の剤形に加工される
。有利な経口適用には、殊に錠剤、糖衣錠、カプセル剤
、九剤、水性懸濁液またはアルコール性＃液が挙げられ
、局所的およびＰＩＩ！管外適用には特に軟脅もしくは
油性酊液、たとえはデマ油筐ｆｃはヒマシ油浴＆（場合
により付加的に靜牌助剤、たとえはベンジルベンゾエー
トを富有してもよい）が挙げられる。

薬剤学的ｐｔ剤中の作用物質濃度は、適用形および使用
範囲に依存する。従ってたとえば錠剤、たは軟骨は１勧
につき作用物＊１〜２０μｙを含有する。

有利な実施形において、経口剤形は作用物質卵来摘除さ
れた女性ならびに史年期の女性を−が現われた＠ ７．１２−ジメチルベンズアントラセンによって引き起
こされた乳ｍ１ｌｌ！ｍ　？有するラット（５ｐｒａｑ
ｕｅ　Ｄａｗｌｓｙ　）　　に一般式ＩＯ化合物の系統
的投与は、月経周期の倒らかな影曽なしに、ｈ腸の成長
を停止させる。従って、この化合物はホルモン依存性ｍ
漬の治療にも過している。

毎日Ｉ　ＫｇＫつき０．１〜５μｇの量でこの化合物を
使用することによって、生じたホルモン依存性腫瘍の成
長促進は阻止される。この抗帽瘍作用は、たとえば“サ
イエンス５ｃｉｅｎｃｅ”、１３７巻（１９６２年）２
５７〜２６２頁に記載されているような自体公知の方法
で測定される。

選択的エストロゲン作用を有する物質として一般式ｌの
化合物は避妊用調剤中に１特にゲスターゲン作用のホル
モン成分、たとえばレゼノルゲストレル、ゲストーデン
またはデソゲストレルと組み合せて使用することができ
る。経口適用可能な剤形は、有利に一般式ｌの化合物１
０−１００μｇおよび強い作用のゲスターゲン５０〜５
００μｇを含有する。

一般式Ｉ　ノ新規１７−ハロゲンメチレンーエストラト
リエンは本発明によシ、一般式■：パリ 〔式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わす〕で示され
るエストロンをハロゲンメチレンイリドと反応させ、場
合によυ遊離ヒドロ中シ基をアシル化することによって
製造される。

ハロゲンメチレンイリドとの反応は、自体公知の方法で
、たとえば非プロトン性溶液、たと、ｔｔｆゾメテルス
ルホ中シト、ツメチルホルムアミド、ジオ中サン、テト
ラヒドロフランまたはこれらの浴剤の混合物中で、２０
〜４０℃の間の温度で行なわれ、その際有利には保護が
ス、ロメチルトリフェニルホスホニクム塩と塩基、たと
えば水素化ナトリクム、水酸化ナトリワム、カリクムー
も−ブチレート、ナトリクムメチレートまたはプチルリ
テクムとから反応齢液中でては、特にフルオロメチルト
リフエエルホスホニクムテトラフルオロポレートおよび
クロルメチルトリ７エ二ルホスホニクムクロリドが挙げ
られる。

場合により引続くアシル化は、フェノール性ヒドロ中シ
基を、とくにぎりシン／酸無水物またはぎリジン／Ｍ塩
化物を用いて室温でエステ例１ フルオロメテルトリフェニルホスホニワムテトラフルオ
ロポレート１７．２　Ｊｉ’　（Ｊ、　Ｆｌｕｏｒｉｎ
ｅＣｈｅｗ、　２７巻（１９８５年）８５〜８９頁〕を
ジオ中サン１５０μに懸濁し、２０℃でカリツム−１−
プチレー）　６．７９１−少量宛添加し、０．５時間、
後攪拌する。この浴液に、ジオ中すン３０創中の１　、
３　、５　（１０）−エストラトリエン−３−オール−
１７−オン２．０９　’に添加し、３０分間撹拌する。

後処理のため水に加え、硫款ナトリクム上で乾燥し、真
空中で纜縮乾個する。へ卑サン／酢酸エステルを用いる
シリカデルでのクロｉトゲラフイーｎ＊により、１７−
フルオロメチレン−１、３、５（１０）−エストラトリ
エン−６−オール１．６３ＩＩｔ−融点１２５〜１２９
℃、〔α〕ｐ　＋　６８．１°（クロロホルム〕のＥ／
Ｚ／合物として得る。

例２ １０ルメチルトリフエニルホスホエクムクロリド１７．
２ｇをジオキサン１５０ｄＩＣ懸濁し、２０℃でカリウ
ム−も一ブチレート６．７ｇを少量宛添加し、０．５時
間、後攪拌する。この涛液にジオキサン３０＃Ｉｊ中の
３−［（テトラヒドロビラ／−２−イル）オキシ）−１
、３、５（１０）−エストラトリエン−１７−オン２９
を添加し３０分間撹拌する。後処理のため水に加え、硫
酸ナトリウム上で乾燥し真空中で１１１４乾泗する。

得られる１７−クロルメテレンー３−〔（テトラヒドロ
ｔランー２−イル）オキシ）　−１，３゜５　（１０）
−エストラトリエンｔｍ生成物としてメｐノーｈ５０ｔ
ｎｌＶｃｆ＃解し、ｙ：Ｌり１１２＆と共に還流下に１
時間加熱する。次いで、氷水／食塩で沈殿させ、酢酸エ
ステルに収り、硫酸す）　ＩＪクム上で乾燥し、真空中
で磯細乾個する。へ中す／／／酸エステルを用いるシリ
カゾルでのクロマトグラフィー精製により、１７−クロ
ルメチレン−１、３、５（１０）−エストラトリエン−
３−オール１．７１１を融点１３０〜１３３℃、〔α）
、　＋　５２．８°　（りｏｏホルＡ　）　ＯＥ　／　
Ｚ混合物として得る。

例６ 例１と同様に、６−メドキシエストロン２．０１／　を
反応させ、１７−フルオロメチレン−６−メトヤシ−１
、３、５（１０）−エストラトリエン１．６７Ｉ／を油
状物として得る。

例４ ２１７ジン１０紅中の１７−フルオロメチレン−１、３
、５（１０）−エストラトリエン−６−オール１．０．
９１−１無水酢酸５紅と共に２０℃で２時間攪拌する。

次いで、硫酸性氷水を用いて沈殿させ、ジクロルメタン
に噴り、炭酸水素ナトリワム泗敵で中性に洗浄し、（ｊ
ｋ酸マグネジ９ム上で乾燥し、真空中で浴剤を除去する
。へ中サン／酢酸エステルを用いるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより、３−アセト中シー１７−フルオ
ロメチレン−１、３、５（１０）−エストラトリエン９
５５■を得る。

例５ 例４と同様に、１７−フルオロメチレン−１゜３　、５
　（１０）−エストラトリエン−３−オール１．０ｇを
酪酸無水物５ｊｌｊと反応させ、３−ブチルオキシ−１
７−フルオロメテレンー１．３゜５　（１０）−エスト
ラトリエン１．０３ｇを得る。

例６ 例４．！＝同様に、１７−フルオロメチレン−１゜３　
、５　（１０）−エストラトリエン−３−オール１．０
ｇをウンデシル酸無水物５鮭と反応させ、１７−フルオ
ロメチレン−６−クンゾシルオキンー１　、３　、５　
（１０）−エストラトリエン１．０６ｇを得る。

例７ 例２と同様に、６−メド中シエストロン２．Ｏｙを反応
させ、１７−クロルメチレン−３−メト孝シー１　　、
３　、５　（１０）−エストラトリエン１．５９９を油
状物として得る。

例８ ピリジン１Ｑｍｌ中の１７−クロルメチレン−１、３、
５（１０）−エストラトリエン−３−オール１．０１ｉ
を無水酢ｆｆ５ＪＩＪと共に２０℃で２時間攪拌する。

次いで、硫ＩＩ！［性氷水で沈殿させ、ジクロルメタン
に収り、炭酸水素ナトリウム饅叡で中性に洗浄し、硫酸
マグネシクム上で乾燥し、真空中で浴剤を除去する。へ
中サン／酢酸エステルを用いるシリカゲルでのクロマト
グラフィーにより、３−アセトキシ−１７−クロルメチ
レン−１、３、５（１０）−エストラトリエン９５５９
を得る。

例９ 例８と同様に、１７−クロルメチレン−１゜３　、５　
（１０）−エストラトリエン−３−オール１０９？：酪
酸無水物５１Ｌｔと反応させ、３−プチルオ中シー１７
−クロルメチレン−１，３，５（１０）−エストラトリ
エン１．０３＆を得る。

例１０ 例８と同様に、１７−クロルメチレン−１゜３　、５　
（１０）−エストラトリエン−６−オール１．０Ｉｉを
クンデシル酸無水物５紅と反応させ、１７−クロルメチ
レン−３−クンデシルオ中シー　１　　、３　、５　（
１０）−エストラトリエン１．０６，９を得る。

例１１ 抛衣錠の組成 １７−フルオロメチレン−１，３，５ （１０）−エストラトリエン−６−オール０．０１０１
ｎｇ ラクトース　　　　　　　　　　　　４６．４９０■コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　２６．８００１＃９
ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン） 平均分子量２５０００　　　　　　　　３．０００９こ
れを常用の糖混合物で約１４０ｍ９にする。

例１２ アルコール性ｆｈ敵の組成 １７−フルオロメチレン−１、３、５（１０）−エスト
ラトリエン−６−オール１ｍｇｔ４６％のエチルアルコ
ール１０−に溶解する。

１０滴（０，５ＪＩＪ）中に作用物質５０μｇが含有さ
れている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、メチル基またはアシル基を表
   わし、Ｒ＿２はハロゲン原子を表わす〕で示される１７
   −ハロゲンメチレン−エストラトリエン。 ２、１７−フルオロメチレン−１，３，５（１０）−エ
   ストラトリエン−３−オール、１７−フルオロメチレン
   −３−メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエ
   ン、３−アセトキシ−１７−フルオロメチレン−１，３
   ，５（１０）−エストラトリエン、３−ブチルオキシ− １７−フルオロメチレン−１，３，５（１０）−エスト
   ラトリエンおよび１７−フルオロメチレン−３−ウンデ
   シルオキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエンで
   ある請求項１記載の化合物。 ３、１７−クロルメチレン−１，３，５（１０）−エス
   トラトリエン−３−オール、１７−クロルメチレン−３
   −メトキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン、
   ３−アセトキシ−１７−クロルメチレン−１，３，５−
   （１０）−エストラトリエン、３−ブチルオキシ−１７
   −クロルメチレン−１，３，５（１０）−エストラトリ
   エンおよび１７−クロルメチレン−３−ウンデシルオキ
   シ−１，３，５（１０）−エストラトリエンである請求
   項１記載の化合物。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、メチル基またはアシル基を表
   わし、Ｒ＿２はハロゲン原子を表わす〕で示される１７
   −ハロゲンメチレン−エストラトリエンの製造方法にお
   いて、一般式II：▲数式、化学式、表等があります▼（
   II） 〔式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わす〕で示され
   るエストロゲンをハロゲンメチレンイリドと反応させ、
   場合により遊離３−ヒドロキシ基をアシル化することを
   特徴とする １７−ハロゲンメチレン−エストラトリエンの製造方法
   。 ５、請求項１から３までのいずれか１項記載の１種また
   は数種の化合物を含有する、エストロゲン欠乏症候群の
   治療用医薬。