JPH01180899A

JPH01180899A - Bicyclic peptide compound

Info

Publication number: JPH01180899A
Application number: JP63004743A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Inoue; 勗井上; Toru Sonobe; 徹薗部; Masayuki Yuasa; 雅之湯浅; Takayuki Inaba; 隆之稲葉
Original assignee: TOUBISHI YAKUHIN KOGYO KK; Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: TOUBISHI YAKUHIN KOGYO KK; Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-01-14
Filing date: 1988-01-14
Publication date: 1989-07-18

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (R1 is H, i-propyl, n-butyl, n-hexyl or benzyl; R2 is H, methyl, n-butyl or benzyl). EXAMPLE:The compound of formula II. USE:An antitumor agent having strong antitumor activity. PREPARATION:A bicyclic compound of formula III (R3 is H, methyl or benzyl) is made to react with an alkyl halide such as isopropyl iodide e.g., in the presence of potassium carbonate at room temperature for 18hr under stirring.

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規の抗腫瘍化合物及びそれらの新規製造方
法に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to novel antitumor compounds and novel methods for their production.

〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕従来、
抗腫瘍剤として数多くのアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗
腫瘍性抗生物質、植物アルカロイド剤、細菌製剤及びそ
の他の物質が用いられている。しかしながら、これら既
存の抗腫瘍剤は、有効性及び安全性において未だ十分と
は言い難く、より優れた性質をもつ新しい抗腫瘍化合物
を得ることは常に要望されている。[Problems to be solved by conventional technology and invention] Conventionally,
A large number of alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, plant alkaloids, bacterial preparations, and other substances are used as antitumor agents. However, the efficacy and safety of these existing antitumor agents are still far from satisfactory, and there is a constant desire to obtain new antitumor compounds with better properties.

[Means to solve the problem]

本発明者らは、昭和５６年７月２８日に特願昭５６−１
１７９６８号として茜草より抗腫瘍作用を有する二環構
造のペプチド化合物を抽出して出願し、次いて、１４員
環部の水酸基の種々のエステル・エーテルを製造し、又
、特願昭６１ｔ４６１０７号として、これらの化合物の
全合成による製法を出願しノー。The inventors filed a patent application on July 28, 1981
No. 17968, a bicyclic peptide compound with antitumor activity was extracted from madder grass, and various esters and ethers of the hydroxyl group in the 14-membered ring were produced, and patent application No. 17968 was filed. , we applied for a method for producing these compounds by total synthesis, and received no results.

本発明者らは、これら一連の二環構造を基本骨格として
、更に強力な抗腫瘍作用を有する化合物を得るべくこの
研究を継続していたところ、一般式（式中、Ｒ３は水素、ｌ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｎ−ヘキンル基又はベンジル基、Ｒ２は水素、メチル基
、ｎ−ブチル基又はヘンシル基を意味する）で表される二環性ペプチド化合物に強い抗腫瘍作用を見
い出し、本発明を完成するに至った。The present inventors continued their research in order to obtain a compound with an even stronger antitumor effect using a series of bicyclic structures as the basic skeleton, and found that the general formula (wherein R3 is hydrogen, l- Propyl group, n-butyl group,
They discovered that a bicyclic peptide compound represented by n-hexynyl group or benzyl group (R2 means hydrogen, methyl group, n-butyl group or hensyl group) has a strong antitumor effect, and completed the present invention. Ta.

即ち、本発明は、一般式（式中、Ｒ３は水素、メチル基又はベンノル基を意味す
る）で表される二環性化合物を、ノ＼ロゲン化アルキル
と反応させ、一般式（式中、Ｒｏは水素、１−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｎ−ヘキンル基又はヘンシル基、Ｒ２は水素、メチル基
、ｎ−ブチル基又はペンシル基を意味する）で表される二環性ペプチド化合物及びその製造方法に関
するものであり、更に、所望により還元することからな
る、一般式（式中、Ｒ４は１−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｎ−
ヘキンル基を意味する）で表される二環性ペプチド化合物及びその製造方法に関
するものでもある。That is, in the present invention, a bicyclic compound represented by the general formula (in the formula, R3 means hydrogen, a methyl group, or a benol group) is reacted with a halogenated alkyl, and the bicyclic compound represented by the general formula (in the formula, Ro is hydrogen, 1-propyl group, n-butyl group,
The present invention relates to a bicyclic peptide compound represented by n-hexyl group or hensyl group (R2 means hydrogen, methyl group, n-butyl group or pencil group) and a method for producing the same, and further reduced if desired. (wherein R4 is a 1-propyl group, n-butyl group or n-
The present invention also relates to a bicyclic peptide compound represented by (meaning a hekynyl group) and a method for producing the same.

本発明の化合物は、現在までに本発明者らが製造した当
該二環構造を基本骨格とする強い抗腫瘍化合物の中でも
、更に、ｉｎ　ＶｉｔｒＯ，ｉｎ　ｖｉｖｏに於いても
強い作用を有する抗腫瘍化合物である。The compound of the present invention is an antitumor compound that has a strong in vitro and in vivo action among the strong antitumor compounds having the bicyclic structure as a basic skeleton produced by the present inventors to date. It is.

[Anti-tumor test]

（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）Ｐ３８８マウス白血病細胞をｌＯ％牛脂児血清添加のＲ
ＰＭ１１６４０（８水製薬）培地中で３７℃、５％ｃｏ
３．９５％空気、湿度１００％条件下に培養した。この
細胞浮遊液を約５０００　ｃｅｌｌｓ／ｍｌに希釈し、
２４穴マルヂウエルデイツンユに１ｍｌづつ分注し、２
４時間培養した。その後、被検化合物をメタノールに溶
解し、培養液中での終濃度が１．１０μｇ／ｍｌとなる
よう希釈したものを加え４８時間培養の後、血球自動計
数装置で細胞数を計測した。この細胞数から下記の式に
よって増殖率を算出した。(in vitro) P388 mouse leukemia cells were incubated with 10% beef tallow serum.
PM11640 (8sui Seiyaku) medium at 37°C, 5% CO
Culture was performed under conditions of 3.95% air and 100% humidity. Dilute this cell suspension to about 5000 cells/ml,
Dispense 1 ml each into a 24-hole Mardiwell tube, and
It was cultured for 4 hours. Thereafter, the test compound was dissolved in methanol and diluted to a final concentration of 1.10 μg/ml in the culture medium, and after culturing for 48 hours, the number of cells was counted using an automatic blood cell counter. The proliferation rate was calculated from this cell number using the following formula.

′ｒ４８４８時間後の被検化合物処理細胞数゛１゛。　
０時間時の細胞数Ｃ４ｅ：４８時間後のコントロールの細胞数Ｃｏ　０時
間時の細胞数算出された増殖率と濃度を片対数グラフにプロットし、
５０％抑制濃度（ｌ　Ｃ６゜）を旧劇（７た。'r48 Number of cells treated with test compound after 48 hours '1'.
Number of cells at 0 hours C4e: Number of cells in the control after 48 hours Co Number of cells at 0 hours Plot the calculated proliferation rate and concentration on a semi-log graph,
The 50% inhibitory concentration (lC6°) was set at 7.

化合物番号　　　　　　　■Ｃ５゜２２．７８ｎｇ／ｍ１３　　　　　　　１．２３ｎｇ／ｍ１４　　　　　　　１．６５ｎｇ／ｍ１５　　　　　　　０．１０４μｇ／ｍ１７　　　　　　
　３　、８４　μｇ／１ｎ１８　　　　　　　０．３７
６μｇ／ｍ１９　　　　　　　０．８０２μｇ／ｍｌ］
　１．　　　　　　　１２．３ｎｇ／ｍ１１２　　　　
　　　５．５９ｎｇ／ｍ１１３　　　　　　　４１．６
ｎｇ／ｍ１１４　　　　　　　８．０８Ｄ／ｍ１１５　　　　　　　２．７４　ｎｇ／ｍ１１６　　　　
　　　２．７０ｎｇ／ｍ１１７　　　　　　　１．２８
μｇ／ｍ１１８　　　　　　　１．８３ｎｇ／ｍ１（ｉ
ｎ　ｖｉｖｏ）ＮＣＩのプロトコールに準じて検討した。Compound number ■C5゜22.78ng/m1 3 1.23ng/m1 4 1.65ng/m1 5 0.104μg/m17
3, 84 μg/1n18 0.37
6 μg/m19 0.802 μg/ml]
1. 12.3ng/m112
5.59ng/m113 41.6
ng/m114 8.08D/m1 15 2.74 ng/m116
2.70ng/m117 1.28
μg/m118 1.83ng/m1 (i
n vivo) The study was conducted according to the NCI protocol.

すなわち、ＤＢＡ／２マウス腹腔内で継代していたＰ３
８８細胞１００万個をＣＤＦｌマウスにｄａｙ　Ｏに腹
腔的接種し、その翌日から、被検化合物を０５％ＣＭＣ
（カルボキンメチルセルロースナトリウム）含有生理食
塩水溶液に懸濁し、被検化合物の濃度が０００１〜１０
　ｍｇ／　ｋｇ／　ｃｌａＹとなるように調製した検体
（適当な４つの濃度）を最高５回投与し、この試験を２
回行った。対照群には０５％ＣＭＣ生食液を１０ｍ１７
ｋｇ腹腔内投与し腹腔化合物番号　　　投　与　量　　　延命率（ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙ）　　　　（％）３　　　　　　０．１　　　
　１１６４　　　　　　０．０１　　　１３４１２　　　　　　０．２　　　　１４８１５　　　　　
　０．０１　　　１２０１６　　　　　　０．２　　　
　１４１１７　　　　　　　１０　　　　　　　　１、
３０１８　　　　　　　　０．２　　　　　　１５９次
に、本発明を実施例及び参考例により更に詳細に説明す
る。本発明は、ごれによって何隻限定されるものではな
い。That is, P3 that had been passaged intraperitoneally in DBA/2 mice.
One million 88 cells were intraperitoneally inoculated into CDF1 mice on day O, and from the next day, the test compound was added to 05% CMC.
(carboquine methylcellulose sodium)-containing physiological saline solution, and the concentration of the test compound is 0001 to 10.
The test was carried out twice by administering the sample (4 appropriate concentrations) prepared to give mg/kg/claY up to 5 times.
I went twice. The control group received 10ml of 05% CMC saline.
kg administered intraperitoneally Compound No. Dose Survival prolongation rate (mg/kg
/day) (%)3 0.1
116 4 0.01 134 12 0.2 14815
0.01 12016 0.2
14117 10 1,
3018 0.2 159 Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples. The present invention is not limited to the number of boats by dirt.

実施例１化合物（１）２００ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解後、ヨウ
化イソプロピル１３５ｍｇ及び炭酸カリウム８１．ｍｇ
を加え、室温下１８時間攪拌＝８− した。次いで、酢酸エチル１５ｍ１を加え、飽和食塩水
１０ｍ１で３回洗浄し、無水硫酸マクネシウム乾燥、ろ
退役、ろ液を濃縮し、残渣をンリカゲルカラムにかけ精
製し、化合物（２）の無色結晶２１ｏｍｇを得た。Example 1 After dissolving 200 mg of compound (1) in 2 ml of DMF, 135 mg of isopropyl iodide and 81. mg
was added and stirred at room temperature for 18 hours. Next, 15 ml of ethyl acetate was added, washed 3 times with 10 ml of saturated saline, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was purified using a phosphoric gel column to obtain 21 omg of colorless crystals of compound (2). Obtained.

融点　２４２℃（分解）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ　　　　１．．１　２（ｄ
Ｓ　　Ｊ＝６．５９Ｉ−Ｉｚ、　　　３Ｈ）、　　１３
１（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ
＝６．１ＯＩ−１ｚ、　６Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７
．０３Ｈｚ、３Ｈ）、２６５（ｂｄ、、　　Ｊ　　＝　
　１　１　．４　７　　Ｈｚ、　　　１　１−１）、　
　２．６９（ｓ、　　　３Ｈ）、　　２．８５（ｓ、３
Ｈ）、２．９８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ
、３１−Ｉ　）、３．３７（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、３．５
５〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３９４（ｓ、３Ｈ）、４．
３３（ｂｓ、　　Ｉ　Ｈ）、４．３４（ｔＳＪ＝９．０
３１−１ｚ、　　　ＩＨ）、　　４．５２（ｍ、　　　
ＬＨ）、　　４．５６（ｄｄ、　　　、Ｊ＝４．６４Ｈ
ｚ、　　１１．８９Ｈｚ、　　ｌ　Ｈ）、４．７１〜４
．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｂｄ、Ｊ＝Ｉ　Ｏ，０
ＯＨｚ、ＩＨ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝９０３Ｈｚ、ＩＨ
）、６．４２（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、ＩＨ）、６５８
（ｂｄ、　Ｊ＝８．０６Ｈｚ、　　Ｉ　ｌ−１）、６．
７１（ｄＸＪ＝７．５６Ｈｚ、ＬＨ）、６．８１（ｄ、
Ｊ＝８．０６１（ｚ、ＩＨ）、６８２（ｄＸ　　Ｊ＝８
．５５　　トＩｚ、２Ｈ）、　　６．８８（ｄｄ、、　
　Ｊ＝２．４４Ｈｚ。Melting point 242°C (decomposition) NMR (CDC13) δ 1. ．． 1 2(d
S J = 6.59I-Iz, 3H), 13
1 (d, J = 6.84Hz, 3H), 1.33 (d, J
=6.1OI-1z, 6H), 1.36(d, J=7
．． 03Hz, 3H), 265(bd,, J =
1 1. 4 7 Hz, 1 1-1),
2.69(s, 3H), 2.85(s, 3H)
H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.13 (s
, 31-I), 3.37 (m, IH), 3.5
5-3.75 (m, 2H), 394 (s, 3H), 4.
33 (bs, IH), 4.34 (tSJ=9.0
31-1z, IH), 4.52(m,
LH), 4.56(dd, , J=4.64H
z, 11.89Hz, lH), 4.71~4
．． 90 (m, 2H), 5.41 (bd, J=I O, 0
OHz, IH), 6.21 (d, J=903Hz, IH
), 6.42 (d, J=6.35Hz, IH), 658
(bd, J=8.06Hz, I l-1), 6.
71 (dXJ=7.56Hz, LH), 6.81 (d,
J=8.061 (z, IH), 682 (dX J=8
．． 55 tIz, 2H), 6.88(dd,,
J=2.44Hz.

８．３０Ｈｚ、ＩＨ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、　　　２Ｈ）、
　　７．４　３（ｄｄ、　　　Ｊ　　＝２．２　０ｌ−
１ｚ。8.30Hz, IH), 7.03(d, J=8.55H
z, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H),
7.4 3(dd, J = 2.2 0l-
1z.

８．５５Ｈｚ、ＬＨ）実施例２（１）−一→ 実施例１の方法において、ヨウ化イソプロピル１３５ｍ
ｇの代りにヨウ化−ｎ−ブチル１４６ｍｇを用い、他は
同様の操作を行い、化合物（３）の無色結晶２１５ｍｇ
を得た。8.55Hz, LH) Example 2 (1)-1 → In the method of Example 1, isopropyl iodide 135m
Using 146 mg of n-butyl iodide instead of g and carrying out the same procedure, 215 mg of colorless crystals of compound (3) were obtained.
I got it.

融点　２６８〜２６９℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３）６　０．９８（ｔ、Ｊ＝７．
３３Ｈｚ、３Ｈ）、１１３（ｄＸＪ＝６．６０Ｈｚ、３
Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）、１．
３６（ｄ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、
　２１−Ｄ、１．７５（ｍ、２ｉ（）、２．６４（ｂｄ
、Ｊ＝９．２８１−１ｚ、　　　１　１−Ｉ）、　　２
．６９（ｓ、　　　３Ｈ）、　　２．８５（ｓ、　　　
３Ｈ）、　　２　９８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１
３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、ＩＨ）、　　３．５５
−３．７７（ｍ、　　２　ト■）、　　３．９４（ｓ、
　　３Ｈ）、　　３９４（ｔ、、＋＝７．３２１−１ｚ
、２Ｈ）、４　、３３　（ｂｓ、　　１１−１）、４３
４（ｔ、Ｊ＝９．０３）Ｉｚ、ＩＨ）、４．５５（ｄｄ
Ｓ　Ｊ＝４．６４Ｈｚ、　　１１．８９Ｈｚ、　　Ｉ　
Ｈ）、４．７１−４．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｂ
ｄ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、ＬＨ）、６．１１（ｄＳ　Ｊ
＝８５４、　Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝
６．３５Ｈｚ、ＩＨ）、６５　９（ｂｄＳ　　Ｊ　　＝
８．３　０）Ｉｚ、　　　Ｉ　　Ｈ）、　　６．７０（
ｄ、　　　Ｊ＝７．５７Ｈｚ、ＩＨ）、６．８１（ｄ、
　　Ｊ　＝８．３０ＦＩｚ、　　Ｌ　Ｈ）、６８３（ｄ
、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄＳ　Ｊ＝
２．４４Ｈｚ。Melting point 268-269°C NMR (CDCI3)6 0.98 (t, J=7.
33Hz, 3H), 113(dXJ=6.60Hz, 3
H), 1.31 (d, J=7.08Hz, 3H), 1.
36 (d, J=7.08Hz, 3H), 1.49 (m,
21-D, 1.75(m, 2i(), 2.64(bd
, J=9.281-1z, 1 1-I), 2
．． 69 (s, 3H), 2.85 (s,
3H), 298-3.12 (m, 2H), 3.1
3 (s, 3H), 3.37 (m, IH), 3.55
-3.77 (m, 2 to), 3.94 (s,
3H), 394(t,, +=7.321-1z
, 2H), 4, 33 (bs, 11-1), 43
4 (t, J = 9.03) Iz, IH), 4.55 (dd
S J=4.64Hz, 11.89Hz, I
H), 4.71-4.90 (m, 2H), 5.41 (b
d, J=10.00Hz, LH), 6.11(dS J
=854, Hz, IH), 6.42(d, J=
6.35Hz, IH), 65 9 (bdS J =
8.3 0) Iz, I H), 6.70(
d, J=7.57Hz, IH), 6.81(d,
J = 8.30 FIz, L H), 683 (d
, J=8.55Hz, 2H), 6.88(ddS J=
2.44Hz.

８．５４１−１ｚ、ＩＨ）、７．０３（ｄＳ　Ｊ＝８．
５４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、
７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．２０１−１ｚ。8.541-1z, IH), 7.03 (dS J=8.
54Hz, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H),
7.43(dd, J=2.201-1z.

８．３０Ｈｚ、ＩＨ）実施例３（１）−→ 実施例１の方法において、ヨウ化イソプロピル１３５ｍ
ｇの代りにヨウ化−ｎ−ヘキシル１６９ｍｇを用い、他
は同様の操作を行い、化合物（４）の無色結晶２１８ｍ
ｇを得た。8.30Hz, IH) Example 3 (1)-→ In the method of Example 1, 135m of isopropyl iodide
Using 169 mg of n-hexyl iodide in place of
I got g.

融点　２６９〜２７２°ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）６　０．９１（ｔ、　Ｊ　
＝７．３０ｌ−１ｚ、３Ｈ）、１１　３（ｄＳ　　Ｊ　
　＝６．５　９ｌ−ｉｚ、　　　３Ｉ−１）、　　１．
２　７−１　．４　９（ｍ、　　　１２Ｈ）、１．７８
（ｍ、　２１（）、２　、６４　（ｂｄ、　Ｊ　＝　９
　、１０　Ｈｚ。Melting point 269-272°C NMR (CDCI 3) 6 0.91 (t, J
=7.30l-1z, 3H), 11 3(dS J
=6.5 9l-iz, 3I-1), 1.
2 7-1. 4 9 (m, 12H), 1.78
(m, 21(), 2, 64 (bd, J = 9
, 10 Hz.

ＩＨ）、　　２．６９（ｓ、３　　トＩ）、　　２．８
　５（ｓ、　　　３ｌ−（）、　　２　９８〜３１２　
（ｍ、　２　Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（
ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、３５５〜３．７７（ｍ、２Ｈ）、３
．９３（ｔ、Ｊ＝６．６０Ｉ（ｚ、２Ｈ）、　　３．９
４（Ｓ、　　　３ｌ−１）、　　４．３３（ｂｓ、　　
　ＬＨ）、　　４　．３　４　　（ｔ。IH), 2.69 (s, 3 I), 2.8
5(s, 3l-(), 2 98-312
(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.37(
m, IH), 355-3.77 (m, 2H), 3
．． 93(t, J=6.60I(z, 2H), 3.9
4(S, 3l-1), 4.33(bs,
LH), 4. 3 4 (t.

Ｊ＝９．０３Ｈ２，ＩＨ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．
２４Ｈ２，１１，７０Ｈｚ、　　ＩＩ（）、　　４．７
１−４．９０（ｍ、　　２Ｈ）、　　５　４２（ｂｄ、
　Ｊ＝９．０３Ｈｚ、ＩＨ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝８．
５４Ｈｚ、ＩＨ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、
ＩＨ）、６　、５９　（ｂｄ。J=9.03H2, IH), 4.55(dd, J=4.
24H2, 11, 70Hz, II (), 4.7
1-4.90 (m, 2H), 5 42 (bd,
J=9.03Hz, IH), 6.08(d, J=8.
54Hz, IH), 6.42(d, J=6.59Hz,
IH), 6, 59 (bd.

Ｊ＝８．３０Ｈｚ、ＬＨ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８
１Ｈｚ、ＩＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３１ｌ−１ｚ
、ＬＨ）、６．８３（ｄＳＪ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）、
６．８８（ｄｄＳＪ＝２．４４Ｈｚ、８．５４Ｈｚ、１
ｌ−１）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）、
７１８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝
２．１９Ｈｚ、８．３０Ｈｚ、ＩＨ）実施例４（１）−→ 実施例１の方法において、ヨウ化イソプロピル１３５ｍ
ｇの代りに臭化ヘンシル１３６ｍｇを用い、他は同様の
操作を行い、化合物（５）の無色結晶２２１　ｍｇを得
た。J=8.30Hz, LH), 6.70(d, J=7.8
1Hz, IH), 6.80 (d, J=8.31l-1z
, LH), 6.83 (dSJ=8.54Hz, 2H),
6.88 (ddSJ=2.44Hz, 8.54Hz, 1
l-1), 7.03 (d, J=8.79Hz, 2H),
718-7.30 (m, 2H), 7.43 (dd, J=
2.19Hz, 8.30Hz, IH) Example 4 (1)-→ In the method of Example 1, 135m of isopropyl iodide
The same procedure was performed except that 136 mg of Hensyl bromide was used instead of g, to obtain 221 mg of colorless crystals of compound (5).

〜１２− 融点　２６４〜２６８°ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ　　１．１２（ｄ、Ｊ＝６
．５９Ｈｚ、３Ｈ）、１３１（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、
３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、３１（）、
２．６４（ｂｄ、Ｊ＝１０．０ＯＨｚ、ＩＨ）、２６９
（ｓ、　　　３Ｈ）、　　２．８４（ｓ、　　３　トＩ
）、　　２．９　８−３．１　２（ｍ、　　　２Ｈ）、
３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、ＩＨ）、３．５
５〜３７９（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．
３３（ｂｓ、ＩＨ）、４３４（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、
ＬＨ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．２４Ｈｚ、１１．７
０Ｈｚ、ＩＨ）、４．７１−４．９０（ｍ、２Ｈ）、５
０５（ｓ、２Ｈ）、　　５．４２（ｂｄ、　　　Ｊ＝８
．０５Ｈｚ、　　　ＩＨ）、　　６１３（ｄＳ　Ｊ＝８
．５４Ｈｚ、ＬＨ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ
、ＩＨ）、６．５９（ｂｄ、Ｊ＝８．３０ＨｚＳ　ＩＨ
）、６．７０（ｄＳＪ＝７．３３Ｈｚ、　ＩＨ）、６．
８１（ｄ、　Ｊ＝８．３０Ｈｚ。~12- Melting point 264-268°C NMR (CDC13) δ 1.12 (d, J=6
．． 59Hz, 3H), 131(d, J=6.83Hz,
3H), 1.34(d, J=6.35Hz, 31(),
2.64 (bd, J=10.0OHz, IH), 269
(s, 3H), 2.84(s, 3 to I
), 2.9 8-3.1 2(m, 2H),
3.13 (s, 3H), 3.37 (m, IH), 3.5
5-379 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.
33 (bs, IH), 434 (t, J=8.79Hz,
LH), 4.55 (dd, J=4.24Hz, 11.7
0Hz, IH), 4.71-4.90 (m, 2H), 5
05 (s, 2H), 5.42 (bd, J=8
．． 05Hz, IH), 613(dS J=8
．． 54Hz, LH), 6.42(d, J=6.60Hz
, IH), 6.59 (bd, J=8.30HzS IH
), 6.70 (dSJ=7.33Hz, IH), 6.
81(d, J=8.30Hz.

ＩＨ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、８．３０
１（ｚ、ＩＨ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２
Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．
２０−７．４５（ｍ、　　８ｌ−１）実施例５化合物（６）１．８６ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解後、臭
化ベンジル４３０ｍｇ及び炭酸カリウム３６０ｍｇを加
え、室温下１８時間攪拌した。次いで、飽和食塩水５０
ｍ１を加え、酢酸エチル８０ｍ１で抽出した。有機層を
飽和食塩水５０ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム乾燥、ろ退役、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムにかけ精製し、化合物（７）の無色結晶１．１０ｇ、
化合物（８）の無色無定形結晶９ｍｇ及び化合物（９）
の無色無定形結晶４２０ｍｇを得た。IH), 6.88 (dd, J=2.20Hz, 8.30
1 (z, IH), 6.91 (d, J = 8.55Hz, 2
H), 7.05 (d, J=8.79Hz, 2H), 7.
20-7.45 (m, 8 l-1) Example 5 After dissolving 1.86 g of compound (6) in 20 ml of DMF, 430 mg of benzyl bromide and 360 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Then, 50% of saturated saline
ml was added and extracted with 80 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 50 ml of saturated brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by applying a silica gel column to obtain 1.10 g of colorless crystals of compound (7).
9 mg of colorless amorphous crystals of compound (8) and compound (9)
420 mg of colorless amorphous crystals were obtained.

化合物（７）融点　２２８〜２３０°ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）６　１．１１（ｄ、Ｊ＝６
．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１３　０（ｄ、　　　Ｊ＝７．０
　８１（ｚ、　　　３Ｈ）、　　１．３５（ｄＳ　　Ｊ
＝６．８４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｂｄ、Ｊ＝８．７
９Ｈｚ、ＩＨ）、２６９（ｓ、３Ｈ）、　　２．８７（
ｓ、　　３　ト■）、　　２．９　８〜３．１　０（ｍ
、　　　２Ｈ）、３．１２（ｓ、３　　トＩ）、　　３
．３５（ｍ、　　　ＩＨ）、　　３．５Ｆ＋−３，７４
（ｍ、２１１）、　　４．３　５（ｂｓ、　　　ｌ　　
Ｈ）、　　４．３５（ｔ、、　　Ｊ＝７．０８　　トＩ
ｚ、ＩＨ）、４．５６（ｄｄ、　Ｊ＝４．４０１（ｚ、
　　１１．７０Ｉ（ｚ、　　Ｉ　Ｈ）、４．７　１−４
．８　９（ｍ、　　２　Ｆ■）、　　５．２２（ｓ、　
　　２Ｉ−１）、　　５　４２（ｂｄＳＪ＝８．３０Ｈ
ｚ、ＩＨ）、５．７１　（ｂｓ、　　Ｉ　Ｈ）、６．２
５（ｄ、Ｊ＝８．３０１（ｚ、ＩＨ）、６．４４（ｄ、
Ｊ＝６．５９Ｈｚ。Compound (7) Melting point 228-230°C NMR (CDCI 3) 6 1.11 (d, J=6
．． 60Hz, 3H), 130(d, J=7.0
81 (z, 3H), 1.35 (dS J
=6.84Hz, 3H), 2.65(bd, J=8.7
9Hz, IH), 269(s, 3H), 2.87(
s, 3 t■), 2.9 8~3.1 0(m
, 2H), 3.12 (s, 3 I), 3
．． 35 (m, IH), 3.5F+-3,74
(m, 211), 4.3 5(bs, l
H), 4.35(t,, J=7.08 tI
z, IH), 4.56(dd, J=4.401(z,
11.70I(z, IH), 4.7 1-4
．． 8 9 (m, 2 F ■), 5.22 (s,
2I-1), 5 42 (bdSJ=8.30H
z, IH), 5.71 (bs, IH), 6.2
5 (d, J = 8.301 (z, IH), 6.44 (d,
J=6.59Hz.

ｌＨ）、６．５１（ｂｄ、Ｊ＝７．５８ＨｚＳ　ＩＨ）
、６　、７４　（ｄ。lH), 6.51 (bd, J=7.58HzS IH)
, 6, 74 (d.

Ｊ＝１０．０３Ｉ（ｚ、　　　ＩＨ）、　　６．７９（
ｄ、　　　Ｊ＝８．５４Ｈｚ、　　　２Ｈ）、６．８３
（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、ＩＨ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ
＝２．４４Ｈｚ、８．３０Ｉ（ｚ、ＩＨ）、６．９９（
ｄ、Ｊ＝８．５４１４Ｚ、２Ｈ）、７．１８−７．５２
（ｍ、８Ｈ）化合物（８）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３）６　１．１０（ｄ、Ｊ＝６．
５９Ｈｚ、３Ｎ）、１３１（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、３
Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、　　３ｌ−１
）、２．６５（ｂｄ、、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、ＬＨ）、２
６９（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、　　３ｌ−１）、２
．９７−３．ｌ　Ｏ（ｍ、２Ｈ）、３、ｌ　］、（ｍ、
３Ｈ）、３．３３（ｍ、ＩＨ）、３．５５〜３．７５（
ｍ。J=10.03I(z, IH), 6.79(
d, J=8.54Hz, 2H), 6.83
(d, J = 7.58Hz, IH), 6.86 (dd, J
=2.44Hz, 8.30I(z, IH), 6.99(
d, J=8.5414Z, 2H), 7.18-7.52
(m, 8H) Compound (8) N M R (CDCI3) 6 1.10 (d, J=6.
59Hz, 3N), 131(d, J=6.84Hz, 3
H), 1.34 (d, J=6.84Hz, 3l-1
), 2.65 (bd,, J=8.65Hz, LH), 2
69 (s, 3H), 2.85 (s, 3l-1), 2
．． 97-3. l O (m, 2H), 3, l ], (m,
3H), 3.33 (m, IH), 3.55-3.75 (
m.

２Ｈ）、４．３４（ｂｓ、ＩＨ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝
７．０８Ｈｚ。2H), 4.34 (bs, IH), 4.38 (t, J=
7.08Hz.

ＩＨ）、４．５６（ｄｄ、、Ｊ　＝４．４０１（ｚ、　
　１１．６０Ｈｚ、　　Ｉ　Ｉ（）、４．７２−４．８
３（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５４０（ｂｄ
、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、ＬＨ）、５．８０（ｂｓ、ＩＨ）
、６４５（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｂｄ、Ｊ＝７．５８
Ｈｚ、ＩＨ）、６７２（ｄＳ　　Ｊ＝７．８２Ｈｚ、　
　１１１）、　　６．８２（ｄ、、　　Ｊ＝８．３０Ｈ
ｚ。IH), 4.56 (dd,, J = 4.401 (z,
11.60Hz, II (), 4.72-4.8
3 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 540 (bd
, J=8.06Hz, LH), 5.80(bs, IH)
, 645 (m, 2H), 6.52 (bd, J=7.58
Hz, IH), 672 (dS J=7.82Hz,
111), 6.82(d,, J=8.30H
z.

１■１）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、８．３
０Ｈｚ、ＬＨ）、６．９１（ｄＳ　Ｊ＝８．５４１−１
ｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄＳ　Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ
）、７．１８〜７．４５（ｍ、８Ｈ）化合物（９）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ　　１．１２（ｄ、Ｊ＝
６．８４Ｈｚ、３Ｈ）、１３０（ｄ、Ｊ＝７．０８Ｈ２
，３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、
２．６５（ｂｄ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、ＬＨ）、２．６９
（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３１（）、２．９６−３
．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３３
（ｍ、　　ＩＨ）、３．５５−３．７４（ｍ。1■1), 6.84 (dd, J=2.45Hz, 8.3
0Hz, LH), 6.91 (dS J=8.541-1
z, 2H), 7.05 (dS J=8.79Hz, 2H
), 7.18-7.45 (m, 8H) Compound (9) N M R (CDCI s) δ 1.12 (d, J=
6.84Hz, 3H), 130(d, J=7.08H2
, 3H), 1.34 (d, J=7.32Hz, 3H),
2.65 (bd, J=8.65Hz, LH), 2.69
(s, 3H), 2.84 (s, 31(), 2.96-3
．． 10 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.33
(m, IH), 3.55-3.74 (m.

２　ト■）、　　４．３４　　（ｔ、　　Ｊ＝６．５９
Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　４．３６（ｂｓ。2 t■), 4.34 (t, J=6.59
Hz, IH), 4.36 (bs.

ＬＨ）、４．５６（ｄｄ、、Ｉ＝４．４０１（ｚ、１１
．６０Ｈｚ、ＩＨ）、４．７０−４．８９（ｍ、２Ｈ）
、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ。LH), 4.56(dd,, I=4.401(z, 11
．． 60Hz, IH), 4.70-4.89 (m, 2H)
, 5.05 (s, 2H), 5.22 (s.

２Ｈ）、５．４０（ｂｄ、Ｊ＝８．３０１（ｚ、ＩＨ）
、６．１８（ｄ。2H), 5.40 (bd, J = 8.301 (z, IH)
, 6.18 (d.

Ｊ＝８．７９１−１ｚ、ＩＨ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝６
．８３Ｈｚ、ＩＨ）、６．５１（ｂｄ、　、１−８．３
０）１ｚ、　　ｌ　Ｈ）、６．７１（ｄ、−１−７，５
７Ｈｚ、　　　ＩＨ）、　　６．８２（ｄ、　　　Ｊ＝
８．５４Ｈｚ、　　　１　　トＩ）、６．９０（ｄｄ、
Ｊ＝２．４５Ｈｚ、８．３０Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、６９１（
ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８
．７９Ｈｚ。J=8.791-1z, IH), 6.42(d, J=6
．． 83Hz, IH), 6.51 (bd, , 1-8.3
0) 1z, l H), 6.71(d, -1-7,5
7Hz, IH), 6.82(d, J=
8.54Hz, 1 tI), 6.90(dd,
J=2.45Hz, 8.30Hz, IH), 691(
d, J=8.55Hz, 2H), 7.05(d, J=8
．． 79Hz.

２Ｈ）、７．１８〜７．５０（ｍ、　　ｌ　４Ｈ）実施
例６（７）−→ 実施例１の方法において、化合物（１）の代りに化合物
（７）を用い、他は同様の操作を行い、化合物（１０）
の無色無定形結晶１９９ｍｇを得た。2H), 7.18-7.50 (m, l 4H) Example 6 (7) - → In the method of Example 1, compound (7) was used instead of compound (1), and the other operations were the same. and compound (10)
199 mg of colorless amorphous crystals were obtained.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）δ　　：　　　１．１　２
（ｄ、　　　Ｊ＝６．５９Ｈｚ、　　３ｌ−１）、　　
１３０（ｄＸ　Ｊ＝６．８４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（
ｄＳ　Ｊ＝６．１０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝
６．６２Ｈｚ、３Ｈ）、２６５（ｂｄ、　　Ｊ　＝　Ｉ
　Ｏ，５０Ｈｚ、ｌ１１）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２
８５（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、
３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１ｌ−１）、３
．５５−３．７５（ｍ、２＋（）、４３４（ｔ、Ｊ＝９
．０３Ｈｚ、ＩＨ）、４．３５（ｂｓ、ＩＨ）、４５２
　（ｍ、、１　ｌ（）、４　、５４　（ｍ、ＩＨ）、４
７１−４．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、
５．４１（ｂｄ、Ｊ＝１０．０ＯＨｚ。NMR(CDCI3)δ: 1.1 2
(d, J=6.59Hz, 3l-1),
130 (dX J=6.84Hz, 3H), 1.33 (
dS J=6.10Hz, 6H), 1.35(d, J=
6.62Hz, 3H), 265(bd, J = I
O, 50Hz, l11), 2.69 (s, 3H), 2
85 (s, 3H), 2.98-3.12 (m, 2H),
3.13 (s, 3H), 3.36 (m, 1l-1), 3
．． 55-3.75(m, 2+(), 434(t, J=9
．． 03Hz, IH), 4.35 (bs, IH), 452
(m,,1 l(),4,54 (m,IH),4
71-4.89 (m, 2H), 5.22 (s, 2H),
5.41 (bd, J=10.0OHz.

ＩＨ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、ＬＨ）、６
．４３（ｄ、Ｊ−６，８４Ｉ−Ｉｚ、ＩＨ）、６．５１
（ｂｄＳ　Ｊ＝８．０５Ｈｚ、ＩＨ）、６．７１（ｄ、
Ｊ＝７．５７Ｈｚ、ＩＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７
９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄＳ　Ｊ＝２．２０Ｈｚ
、８．５４Ｈｚ。IH), 6.29 (d, J=8.54Hz, LH), 6
．． 43 (d, J-6, 84I-Iz, IH), 6.51
(bdS J=8.05Hz, IH), 6.71(d,
J=7.57Hz, IH), 6.82(d, J=8.7
9Hz, 2H), 6.86 (ddS J=2.20Hz
, 8.54Hz.

ＩＨ）、　　７．０３（ｄ、　　　Ｊ＝８．５４Ｈｚ、
　　　２Ｈ）、　　７．１９−７５２　（ｍ、　　８　
Ｈ）実施例７（７）−→ 実施例２の方法において、化合物（１）の代りに化合物
（７）を用い、他は同様の操作を行い、化合物（１１）
の無色結晶２０７ｍｇを得た。IH), 7.03(d, J=8.54Hz,
2H), 7.19-752 (m, 8
H) Example 7 (7)-→ In the method of Example 2, compound (7) was used instead of compound (1), and the other operations were the same, and compound (11)
207 mg of colorless crystals were obtained.

融点　　１９２°Ｃ（分解）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ　　０．９８（ｔ、Ｊ＝７
．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１１２（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、
３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１
．３５（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｉ−１ｚ、３ｌ−（）、１４
９（ｌｌ１１２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６４
（ｂｄＳ　Ｊ＝９．３０Ｈｚ、ＩＨ）、２．６９（ｓ、
３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．１２（
ｍ、　　２ｌ−１）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３７
（ｍＳ　ＩＨ）、　３．５　５−３．７　８（ｍ、　　
２　トＩ）、　３．９４（ｔ、　　Ｊ＝６．３５Ｈｚ、
２Ｈ）、４．３５Ｑ、Ｊ＝８．０６）１ｚ、ＬＨ）、４
３６（ｂｓ、　　　１　　ト■）、　　４　．５　４　
　（ｄｄ、　　、Ｉ＝４．４４ＨｚＸ　　１　１．６０
１１ｚ。Melting point 192°C (decomposition) NMR (CDC13) δ 0.98 (t, J=7
．． 33Hz, 3H), 112(d, J=6.59Hz,
3H), 1.30 (d, J=7.32Hz, 3H), 1
．． 35 (d, J=6.84I-1z, 3l-(), 14
9 (ll112H), 1.75 (m, 2H), 2.64
(bdS J=9.30Hz, IH), 2.69(s,
3H), 2.85(s, 3H), 2.96-3.12(
m, 2l-1), 3.13(s, 3H), 3.37
(mS IH), 3.5 5-3.7 8 (m,
2 tI), 3.94(t, J=6.35Hz,
2H), 4.35Q, J=8.06) 1z, LH), 4
36 (BS, 1 g), 4. 5 4
(dd, , I=4.44HzX 1 1.60
11z.

ＩＨ）、４．７１−４．８９（ｍ、２＋−（）、５，２
２（Ｓ、２Ｈ）、５４１（ｂｄＳ　Ｊ＝９．８６Ｈｚ、
ＩＨ）、６．２１（ｄ、　　Ｊ＝８．７９Ｈｚ、ＩＨ）
、６．４３（ｄＳ　Ｊ＝６．８３）−Ｉｚ、ＩＨ）、６
５１（ｂｄ、　　　Ｊ　　＝　　８　．３　０　　Ｔ−
ＩｚＸ　　Ｉ　　ＩＩ）、　　６．７　１（ｄ、　　　
Ｊ　　＝７．３２Ｈｚ。IH), 4.71-4.89 (m, 2+-(), 5,2
2 (S, 2H), 541 (bdS J=9.86Hz,
IH), 6.21 (d, J=8.79Hz, IH)
, 6.43 (dS J=6.83) - Iz, IH), 6
51 (bd, J = 8.30 T-
IzX I II), 6.7 1(d,
J = 7.32Hz.

ＩＨ）、６．８２（ｄ、　　Ｊ　＝８．３０Ｈｚ、　　
ｌ　Ｈ）、６．８３（ｄ、、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）
、６．８７（ｄｄｌ、Ｊ＝２．４５）１ｚ、８．５５　
　Ｈｚ、　　　Ｉ　　ｌ−１）、　　７．０３（ｄ、　
　　Ｊ＝８．５５１−１ｚ、　　　２Ｈ）、　　７１７
〜７．５２にη、８ｌ−１）実施例８（７）−＋実施例３の方法において、化合物（１）の代りに化合物
（７）を用い、他は同様の操作を行い、化合物（１２）
の無色無定形結晶２１！ｍｇを得た。IH), 6.82 (d, J = 8.30Hz,
lH), 6.83(d,, J=8.55Hz, 2H)
, 6.87 (ddl, J=2.45) 1z, 8.55
Hz, I l-1), 7.03(d,
J=8.551-1z, 2H), 717
~7.52 η, 8l-1) Example 8 (7)-+ In the method of Example 3, compound (7) was used instead of compound (1), and the other operations were the same, to obtain compound ( 12)
Colorless amorphous crystal 21! mg was obtained.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）６　０．９１（ｔ、Ｊ＝６
．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１１３（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、
３Ｈ）、１．２７−１．４９（ｍ、１２Ｈ）、１．７８
（ｍ、　　２Ｈ）、２．６４（ｂｄ、Ｊ＝９．４１Ｈｚ
、ＩＨ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ
）、２９６〜３１０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ
）、３．３７（ｍ、ＩＨ）、３゜５５−３．７７（ｍ、
２Ｈ）、３．９３（ｔＳ　Ｊ−６，３５Ｈｚ、２Ｈ）、
４．３５（ｔ、Ｊ＝８．０６１−１ｚ、１１（）、４　
、３６　（ｂｓ、　　ＩＨ）、　　４．５４（ｄｄＳ　
　Ｊ＝４．４０Ｈｚ、　　　１　１．２２Ｈｚ、　　　
ＬＨ）、４．７　２−４．８　６（ｍ、　　２　ト■）
、　　５．２２（ｓ、　　　２Ｈ）、　　５　４１（ｂ
ｄ、　Ｊ　＝９．６６Ｈｚ、旨１）、６．２３（ｄ、Ｊ
＝８．８０Ｈｚ。N M R (CDCI 3) 6 0.91 (t, J=6
．． 60Hz, 3H), 113(d, J=6.59Hz,
3H), 1.27-1.49 (m, 12H), 1.78
(m, 2H), 2.64 (bd, J=9.41Hz
, IH), 2.69 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)
), 296-310 (m, 2H), 3.12 (s, 3H
), 3.37 (m, IH), 3゜55-3.77 (m,
2H), 3.93 (tS J-6, 35Hz, 2H),
4.35(t, J=8.061-1z, 11(), 4
, 36 (bs, IH), 4.54 (ddS
J=4.40Hz, 1 1.22Hz,
LH), 4.7 2-4.8 6 (m, 2 t■)
, 5.22 (s, 2H), 5 41 (b
d, J =9.66Hz, 1), 6.23(d, J
=8.80Hz.

ＩＨ）、　　６．４　４（ｄＸ　　Ｊ　　＝６．７　３
ＨｚＳ　　１　１−１）、　　６．５１（ｂｄ。IH), 6.4 4 (dX J = 6.7 3
HzS 1 1-1), 6.51 (bd.

・　　　Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１１（）、６．７２（ｄ、
Ｊ＝７．５０Ｉ−（ｚ、ＬＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８
．３０Ｈｚ、１ｌ−１）、６．８３（ｄＳＪ−８，５４
１（ｚ、　　　２　　Ｈ）、　　６．８７（ｄｄ、　　
　Ｊ＝２．４４Ｈｚ、　　８．５４Ｈｚ、　　　ｌ　　
ト■）、　　７．０３（ｄ、　　　Ｊ＝８．５５Ｈｚ、
　　２ｌ−Ｉ）、　　７　１１−７．５３（ｍ、８Ｈ）実施例９（１０）−→ 化合物（１０）　１００　ｍｇをメタノール４ｍｌに溶
解後、５％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気
下（１ａｔｍ）、１８時間攪拌した３゜不溶物をろ別後
、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにか（Ｊ精製
し、化合物（１３）の無色無定形結晶７５ｍｇを得た。・J=8.30Hz, 11(), 6.72(d,
J=7.50I-(z, LH), 6.82(d, J=8
．． 30Hz, 1l-1), 6.83(dSJ-8,54
1(z, 2H), 6.87(dd,
J=2.44Hz, 8.54Hz, l
), 7.03(d, J=8.55Hz,
2l-I), 7 11-7.53 (m, 8H) Example 9 (10)-→ After dissolving 100 mg of compound (10) in 4 ml of methanol, 30 mg of 5% palladium on carbon was added, and the mixture was dissolved under a hydrogen atmosphere (1 atm). ), the mixture was stirred for 18 hours, 3° insoluble matter was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was purified with a silica gel column (J) to obtain 75 mg of colorless amorphous crystals of compound (13).

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ　　１．１０（ｄ、Ｊ＝６
．５９Ｈｚ、３Ｈ）、１３１（ｄ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、
３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈ２，６Ｈ）、１
．３６（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、３Ｈ）、２６５（ｂｄ
、Ｊ＝１０．２５Ｈｚ、、ＬＨ）、２．６９（ｓ、３Ｈ
）、２８６（ｓ、３Ｈ）、２．９７〜３．１０（ｍ、２
Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、　　３．３６（ｍ、　　
　ＩＨ）、　　３．５６　〜３．７４（ｍ、　　２　ト
■）、　　４３３　（ｂｓ、　　１１（）、４．３８（
ｔ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、ＩＨ）、４５２（ｍ、ｌＨ）、
４．５５（ｍ、ＩＨ）、４．７１−４．８６（ｍ。N M R (CDC13) δ 1.10 (d, J=6
．． 59Hz, 3H), 131(d, J=7.08Hz,
3H), 1.33 (d, J=6.10H2,6H), 1
．． 36 (d, J=6.35Hz, 3H), 265 (bd
, J=10.25Hz, , LH), 2.69(s, 3H
), 286 (s, 3H), 2.97-3.10 (m, 2
H), 3.11 (s, 3H), 3.36 (m,
IH), 3.56 to 3.74 (m, 2 to), 433 (bs, 11(), 4.38(
t, J=8.06Hz, IH), 452(m, IH),
4.55 (m, IH), 4.71-4.86 (m.

２Ｈ）、５．４１（ｂｄ、Ｊ＝１０．００Ｈｚ、ＩＨ）
、５．８６（ｓ。2H), 5.41 (bd, J=10.00Hz, IH)
, 5.86 (s.

ＩＨ）、６．４２（ｄ、　Ｊ　＝９．２８Ｈｚ、　　Ｉ
　Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ−７，０８ト１ｚ、ＬＨ）、
　６．５１（ｂｄ、　　Ｊ−８，７８Ｈｚ、　　ＩＨ）
、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、　　ＩＨ）、６．
８０〜６．８７（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．
７９Ｈｚ、２＋−１）、７１８〜７゜３０　（ｍ、　２
１−１）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、８．３
０Ｈｚ。IH), 6.42 (d, J = 9.28Hz, I
H), 6.46 (d, J-7,08t1z, LH),
6.51 (bd, J-8, 78Hz, IH)
, 6.72 (d, J=7.82Hz, IH), 6.
80-6.87 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.
79Hz, 2+-1), 718~7°30 (m, 2
1-1), 7.43 (dd, J=2.20Hz, 8.3
0Hz.

ＩＨ）実施例１０（ＩＩ）−一→ 実施例９の方法において、化合物（１０）の代りに化合
物（１１）を用い、他は同様の操作を行い、化合物（１
４）の無色無定形結晶８２ｍｇを得た。IH) Example 10 (II)-1 → In the method of Example 9, compound (11) was used instead of compound (10), and the other operations were the same, to obtain compound (1).
82 mg of colorless amorphous crystals of 4) were obtained.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６　　０．９８（ｔＳ　Ｊ＝
７．３２　ト１ｚ、　３Ｈ）、　１１１（ｄ、　Ｊ　〜
６．５９Ｈｚ、　３Ｈ）、１．３３（ｄ、　Ｊ＝７．０
８Ｈｚ、　　３　■１）、　　１．３６（ｄ、　　　Ｊ
＝６．８４Ｈｚ、　　　３Ｈ）、　　１　４　つ（ｍ、
２Ｈ）、１．７５（ｍ、２１１）、２．６５（ｂｄ、Ｊ
＝１０．７５］（ｚ、　　　］　　Ｈ）、　　２．６９
（ｓ、３　　ト■）、　　２．８６（ｓ、　　３Ｈ）、
　　２　９８　〜３．１　０（ｍ、　　　２Ｈ）、　　
３．１１（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．３６（ｍ、ＩＨ）
、　　３．５　５−３．７　７（ｍ、　　　２　　ト■
）、　　３．９４（ｔ、　　　Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２ｌ
−１）、４　、３３　（ｂｓ、　　］　Ｉ−Ｄ、４．３
４（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｉ（、ｚ、ＩＨ）、４．５５（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．８９１（ｚ、１１．２３Ｈｚ、ＩＨ）、４
．７１−４．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｂｄ、　Ｊ
＝９３０　Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）、５．７１（ｂｓＳ　Ｉ
Ｈ）、６．２９（ｄ、、Ｊ＝８５　４　１−１ｚ、　　
　１　１−Ｄ、　　６．４４（ｄ、　　　Ｊ＝６．５９
１−Ｔｚ、　　　ＬＨ）、　　６５２（ｂｄ、Ｊ＝７．
３３Ｈｚ、ＩＨ）、６．７１（ｄ、　Ｊ＝７．８１Ｈｚ
、ＩＨ）、６．８０−６．８７（ｍ、４Ｈ）、７．０３
（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．３０
（ｍ、２Ｈ）、７４３（ｄｄ、　　　Ｊ　　＝　　１　
．９　５Ｔ−１ｚ、　　　８．３　０Ｈｚ、　　　Ｉ　
　Ｈ）実施例１１（１２）−→ 実施例９の方法において、化合物（１ｏ）の代りに化合
物（１２）を用い、他は同様の操作を行い、化合物（１
５）の無色無定形結晶７６ｍｇを得た。NMR(CDC13)6 0.98(tS J=
7.32 t1z, 3H), 111(d, J ~
6.59Hz, 3H), 1.33(d, J=7.0
8Hz, 3 ■1), 1.36(d, J
=6.84Hz, 3H), 1 4 (m,
2H), 1.75 (m, 211), 2.65 (bd, J
=10.75](z, ]H), 2.69
(s, 3 ト■), 2.86 (s, 3H),
298 ~ 3.10 (m, 2H),
3.11 (s, 3H), 3.36 (m, IH)
, 3.5 5-3.7 7(m, 2 t■
), 3.94 (t, J=6.59Hz, 2l
-1), 4, 33 (bs, ] ID, 4.3
4(t, J=6.59I(,z,IH), 4.55(d
d, J=4.891 (z, 11.23Hz, IH), 4
．． 71-4.90 (m, 2H), 5.42 (bd, J
=930 Hz, I H), 5.71 (bsS I
H), 6.29(d,, J=85 4 1-1z,
1 1-D, 6.44 (d, J=6.59
1-Tz, LH), 652 (bd, J=7.
33Hz, IH), 6.71(d, J=7.81Hz
, IH), 6.80-6.87 (m, 4H), 7.03
(d, J=8.54Hz, 2H), 7.18-7.30
(m, 2H), 743(dd, J = 1
．． 9 5T-1z, 8.3 0Hz, I
H) Example 11 (12)-→ In the method of Example 9, compound (12) was used instead of compound (1o), and the other operations were the same, to prepare compound (12).
76 mg of colorless amorphous crystals of 5) were obtained.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）６　０．９１（ｔＳＪ＝６．
６０Ｈｚ、３Ｈ）、１１０（ｄ、、　　Ｊ＝６．５９　
　ト１ｚ、　　　３ｌ−１）、　　１．２３　〜１．５
０（ｍ、　　　１２１１）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２
．６４（ｂｄ、Ｊ＝１０．００１（ｚ。N M R (CDCl2)6 0.91 (tSJ=6.
60Hz, 3H), 110(d,, J=6.59
1z, 3l-1), 1.23 to 1.5
0 (m, 1211), 1.78 (m, 2H), 2
．． 64 (bd, J=10.001 (z.

１ｌ−１）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（Ｓ、３
ｌ−ｉ）、２．９９６−３１０（，２Ｉ４）、３．１１
（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、３５５−
３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ−６，３５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４　、３４　（ｂｓ、　　Ｉ　Ｈ）、４．
４０（ｔＳＪ＝６．８３Ｈｚ、ＩＨ）、４．５５（ｄｄ
ＸＪ　〜４．４４Ｈｚ、　　１１．３６Ｈｚ、　　Ｉ　
Ｈ）、４．７２−４．８７（ｍ、　　　２Ｈ）、　　５
．４　２（ｂｄＸ　　Ｊ　　〜９．２　３ｌ−１ｚ。1l-1), 2.69 (s, 3H), 2.86 (S, 3
l-i), 2.996-310 (,2I4), 3.11
(s, 3H), 3.36 (m, IH), 355-
3.77 (m, 2H), 3.93 (t, J-6, 35H
z, 2H), 4, 34 (bs, IH), 4.
40 (tSJ=6.83Hz, IH), 4.55 (dd
XJ ~4.44Hz, 11.36Hz, I
H), 4.72-4.87 (m, 2H), 5
．． 4 2 (bdX J ~9.2 3l-1z.

ＩＨ）、６．０２（ｂｓ、　　Ｌ　Ｈ）、６．４９（ｄ
、Ｊ＝６．３５Ｈｚ。IH), 6.02 (bs, L H), 6.49 (d
, J=6.35Hz.

１ｌ−１）、６．５２（ｂｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、ＩＨ
）、６．６０（ｄ。1l-1), 6.52 (bd, J=7.81Hz, IH
), 6.60 (d.

Ｊ＝８．３０Ｈｚ、ＩＨ）、６．７３（ｄ、　　Ｊ　＝
７．８１Ｈｚ、　　１１−ｉ　）、６．７９−６．８６
（ｍ、４ｌ−１）、７．０３（ｄＸ　Ｊ＝８．５５Ｈｚ
、２Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４３
（ｄｄ、Ｊ−ｌ　　９６　ト１ｚ、　　８．３０１−１
ｚ、　　ＩＨ）実施例１２（６）−→ 化合物（６）１１７．６ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解後、
ヨウ化−ｎ−ブチル３４ｍｇ及び炭酸カリウム５０ｍｇ
を加え、室温下１８時間攪拌した。次いで、飽和食塩水
１０ｍ１を加え、酢酸エチル２０ｍ１で抽出した。有機
層を飽和食塩水１０ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム乾燥、ろ退役、ろ液を濃縮し、残渣をンリヵゲル
ヵラムにかけ精製し、化合物（１６）の無色無定形結晶
８１ｍｇ及び化合物（」７）の無色結晶３２ｍｇを得た
。J=8.30Hz, IH), 6.73(d, J=
7.81Hz, 11-i), 6.79-6.86
(m, 4l-1), 7.03 (dX J=8.55Hz
, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.43
(dd, J-l 96 t1z, 8.301-1
z, IH) Example 12 (6)-→ After dissolving 117.6 mg of compound (6) in 2 ml of DMF,
34 mg of n-butyl iodide and 50 mg of potassium carbonate
was added and stirred at room temperature for 18 hours. Then, 10 ml of saturated brine was added, and the mixture was extracted with 20 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 10 ml of saturated brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, and purified by applying the residue to a ricin gel column to obtain 81 mg of colorless amorphous crystals of compound (16) and compound (7). 32 mg of colorless crystals were obtained.

化合物（１６）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．０２（ｔＸＪ＝７．６
０Ｈｚ、　３Ｈ）、１１０（ｄ、、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、
　３Ｈ）、１．３１（ｄ、　Ｊ＝６．５８Ｈｚ、３Ｈ）
、１．３３（ｄ、　Ｊ＝７．３２Ｈｚ、　３Ｈ）、１５
５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、　２Ｈ）、２６４（ｂ
ａ、、Ｊ＝９．３０Ｈｚ、ＩＨ）、２．７１（ｓ、３１
（）、２．８８（ｓ、　３Ｈ）、２９６〜３．１　Ｄｍ
、　２Ｈ）、３．１２（ｓ、　３Ｈ）、３．３４（ｍ、
ＩＨ）、３．５４−３．７１（ｍ、　２Ｈ）、４．１０
（ｔ、　Ｊ＝６．５２Ｈｚ、　２Ｈ）、４．３４（ｂｓ
、　ＩＨ）、４．３９（ｔ、　Ｊ＝６．５０Ｈｚ、ＩＨ
）、４．５５（ｍ、　ＬＨ）、４．７１〜４．８４（ｍ
、　２１−１　）、５．４２（ｂｄ、　Ｊ＝８．３０Ｈ
ｚ、　１ｌ−１）、６．５０（ｄ、Ｊ−６，９４Ｈｚ、
　　　ＬＨ）、　　６．５３（ｂｄ、　　　Ｊ＝７．３
０１（ｚ、　　　ＩＨ）、６．６７　〜６．８７（ｍ、
　　６　トＩ）、　　６．９　９（ｄ、　　　Ｊ−８，
５５Ｉ−ｆｚ。Compound (16) NMR (CDC13) δ: 1.02 (tXJ=7.6
0Hz, 3H), 110(d,, J=6.84Hz,
3H), 1.31 (d, J=6.58Hz, 3H)
, 1.33 (d, J=7.32Hz, 3H), 15
5 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 264 (b
a,, J=9.30Hz, IH), 2.71(s, 31
(), 2.88 (s, 3H), 296-3.1 Dm
, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.34 (m,
IH), 3.54-3.71 (m, 2H), 4.10
(t, J=6.52Hz, 2H), 4.34(bs
, IH), 4.39(t, J=6.50Hz, IH
), 4.55 (m, LH), 4.71-4.84 (m
, 21-1), 5.42 (bd, J=8.30H
z, 1l-1), 6.50(d, J-6, 94Hz,
LH), 6.53 (bd, J=7.3
01 (z, IH), 6.67 ~ 6.87 (m,
6 tI), 6.9 9(d, J-8,
55I-fz.

２Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ、　２Ｈ）、７．４１
（ｄＸＪ＝８．３０Ｈｚ、ｌｌ−１）化合物（１７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　０．９９（ｔ、　Ｊ＝７．３
２Ｈｚ、　３Ｈ）、１０２１、、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、３
Ｈ）、１．１１（ｄ、　、Ｉ＝６．５２Ｈｚ、３Ｈ）、
１．３１（ｄ、　Ｊ　＝７．０６ｌ−１ｚ、　３Ｈ）、
１．３６（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３〜
１．６２（ｍ、　　４Ｈ）、１６８〜１．９５（ｍ、４
Ｈ）、２．６５（ｂｄ、　　Ｊ　＝　１０．２５Ｈｚ、
　　Ｉ　Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、
３Ｈ）、２．９７〜３．１１　（ｍ。2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.41
(dXJ=8.30Hz, ll-1) Compound (17) NMR (CDCl2) δ 0.99 (t, J=7.3
2Hz, 3H), 1021, J=7.60Hz, 3
H), 1.11 (d, , I=6.52Hz, 3H),
1.31 (d, J = 7.06l-1z, 3H),
1.36 (d, J=6.96Hz, 3H), 1.43~
1.62 (m, 4H), 168-1.95 (m, 4H)
H), 2.65 (bd, J = 10.25Hz,
I H), 2.70 (s, 3H), 2.87 (s,
3H), 2.97-3.11 (m.

２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、ＩＨ）
、３．５５５−３７４（，２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝
６．５９Ｈｚ、２Ｈ）、４１０（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ
、２Ｈ）、４．３６（ｂｓ、ＩＨ）、４．３８（ｔ。2H), 3.13 (s, 3H), 3.36 (m, IH)
, 3.555-374 (,2H), 3.94 (t, J=
6.59Hz, 2H), 410(t, J=6.59Hz
, 2H), 4.36 (bs, IH), 4.38 (t.

Ｊ＝６．６８Ｈｚ、ＩＨ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．
４４Ｈｚ、１０９３Ｈｚ、ＩＨ）、４．７１〜４．９０
（ｍ、２Ｈ）、５　、４３　（ｂｄ。J=6.68Hz, IH), 4.55(dd, J=4.
44Hz, 1093Hz, IH), 4.71-4.90
(m, 2H), 5, 43 (bd.

Ｊ＝６．９８Ｈ２，ＩＨ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．５
６Ｈｚ、ＬＨ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、６．５５（ｂｄ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、ＩＨ）、６
．７３（ｄＳ　Ｊ＝８．０３Ｈｚ、ＩＨ）、６７９−６
．８７（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ
、２Ｈ）、７１９〜７．２８（ｍ、　　２Ｈ）、７．４
１（ｄｄ、Ｊ＝２．２２Ｈｚ、８゜１５Ｈｚ、ＩＨ）実施例１３実施例Ｉ２の方法において、ヨウ化−ｎ−ブチル３４ｍ
ｇの代りに１２０ｍｇを用い、他は同様の操作を行い、
化合物（１７）の無色結晶１３２ｍｇを得た。J=6.98H2, IH), 6.45(d, J=7.5
6Hz, LH), 6.51(d, J=6.56Hz, I
H), 6.55 (bd, J=7.31Hz, IH), 6
．． 73 (dS J=8.03Hz, IH), 679-6
．． 87 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.51Hz
, 2H), 719-7.28 (m, 2H), 7.4
1 (dd, J=2.22Hz, 8°15Hz, IH) Example 13 In the method of Example I2, n-butyl iodide 34m
Use 120 mg instead of g, and perform the same procedure except for
132 mg of colorless crystals of compound (17) were obtained.

２７一27-1

Claims

[Claims]

(1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, R_1 is hydrogen, i-propyl group, n-butyl group, n-hexyl group, or benzyl group, R_2 is hydrogen, methyl group, n- butyl group or benzyl group)

(2) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. Features include general formulas ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. -Means a butyl group or a benzyl group) Method for producing a bicyclic peptide compound represented by

(3) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, R_4 is i-propyl group, n-butyl group, or n
-hexyl group, R_5 means benzyl group) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, R_4 is i- Propyl group, n-butyl group or n
-Hexyl group) Method for producing a bicyclic peptide compound represented by