JP7733020B2

JP7733020B2 - 免疫調節性化合物

Info

Publication number: JP7733020B2
Application number: JP2022574459A
Authority: JP
Inventors: ガブリエルエム．グティエレス，; ジェイムズパヌッチ，; ヴィナヤカコトライア，; ティモシーダブリュー．ファレス，; セシルディー．ブラウン，
Original assignee: レイドス，インコーポレイテッド
Priority date: 2020-06-04
Filing date: 2021-06-03
Publication date: 2025-09-02
Anticipated expiration: 2041-06-03
Also published as: US20210379189A1; WO2021247789A1; US11338040B2; EP4161952A1; CA3185657A1; JP2023529839A; AU2021283353A1

Description

本出願は、２０２０年６月１日に作成し、「０００４７９００２７５ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称の、本出願の配列表である、提出された２．６５ｋｂのテキストの内容を参考として援用する。

本開示で引用される各科学文献、特許、および公開特許出願は、その全体において本明細書に参考として援用される。

技術分野
本開示は一般に、免疫調節性ペプチドに関する。

背景
免疫チェックポイント経路の有用な調節因子が継続して必要である。例えば、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ－１（ＰＤ１）およびそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、広く発現され、Ｔ細胞活性化において多くの免疫調節の役割（腫瘍細胞および感染性因子に対する免疫の弱めることを含む）を発揮する。従って、ＰＤ１は、種々の治療適用にとって魅力的な標的である。細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ－４）は、Ｔ細胞に対して負のシグナルを提供し、同様に魅力的な治療標的である。

リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３（ＬＡＧ－３、ＬＡＧ３、Ｌａｇ３、ＣＤ２２３、ＦＤＣタンパク質としても公知））は、レセプターの免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＬＡＧ３は、免疫細胞（活性化Ｔ細胞、Ｈｕａｒｄら，１９９４；ナチュラルキラー細胞、Ｔｒｉｅｂｅｌら，１９９０；Ｂ細胞、Ｋｉｓｉｅｌｏｗら，２００５；形質細胞様樹状細胞、Ｗｏｒｋｍａｎら，２００９））上で発現され、これらの細胞において、ＬＡＧ３は、ＭＨＣクラスＩＩ（ＭＨＣ－ＩＩ）に結合し、免疫チェックポイントレセプターとして働く。ＬＡＧ３はまた、フィブロネクチン様タンパク質（ＦＧＬ１）に結合し、この結合を混乱させる（ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ）ことで、抗腫瘍免疫が強化され得る（Ｗａｎｇら，２０１９）。
ＬＡＧ３はまた、ニューロン上で発現され、ここでそれは、シヌクレイノパチーに特徴的なα－シヌクレイン凝集物のレセプターとして働く（Ｍａｏら，２０１６）。シヌクレイノパチーは、ニューロン、神経線維、またはグリア細胞においてα－シヌクレインタンパク質の凝集物の異常な蓄積によって特徴づけられる障害である。シヌクレイノパチーとしては、パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病（レビー小体型認知症（ＤｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈＬｅｗｙＢｏｄｉｅｓ）またはレビー小体型認知症（Ｌｅｗｙｂｏｄｙｄｅｍｅｎｔｉａ）としても公知）；偶発的レビー小体病（ｉｎｃｉｄｅｎｔａｌＬｅｗｙｂｏｄｙｄｉｓｅａｓｅ）；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（ＬｅｗｙｂｏｄｙｖａｒｉａｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）（ＬＢＶ）；アルツハイマー病およびパーキンソン病の併発（ＣｏｍｂｉｎｅｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＡＰＤ）；純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー；ならびに脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患が挙げられる。

Huard et al., "Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand," Immunogenetics 39 (3): 213－7, 1994 Triebel et al., "LAG3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4," J. Exp. Med. 171, 1393-405, 1990 Kisielow et al., "Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells". European Journal of Immunology 35 (7): 2081－8, 2005 Workman et al., "LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis," Journal of Immunology 182 (4): 1885－91, 2009 Wang et al., "Anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors: a review of design and discovery," Med. Chem. Commun. 5, 1266-79, 2014

図１は、ペプチド結合体および個々のペプチドがＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用に影響を及ぼす能力を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を報告するグラフである。＊は、１ｍＭ（１００μＭ最終）においてアッセイ緩衝液中で希釈される場合の沈殿を示す。

図２Ａは、ペプチドＬＧ４２（配列番号６）を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図２Ｂは、ペプチドＬＤ１０ｄａ（配列番号８）を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図３は、ペプチドＬＧ１１（配列番号３）を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図４Ａは、ペプチド結合体ＢＴ１を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図４Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ２を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図５は、ペプチド結合体ＢＴ３を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図６Ａは、ペプチド結合体ＢＴ４を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図６Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ５を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図７Ａは、ペプチド結合体ＢＴ６を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図７Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ７を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図８Ａは、ペプチド結合体ＢＴ８を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図８Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ９を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図９Ａは、ペプチド結合体ＢＴ１０を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図９Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ１１を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。

図１０は、種々のペプチド結合体およびペプチドを試験するＰＤ１－ＰＤＬ１細胞レポーターアッセイの結果を示すグラフである。

詳細な説明
本開示は、ＰＤ１の機能を阻害するおよび／またはＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの相互作用を遮断するペプチド結合体を提供する。本開示のペプチド結合体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーによって分離された２つのペプチドを含む。本明細書で開示されるペプチド結合体の各々は、表１に示されるとおりの配列および配向を有する４つのペプチドのうちの２つを含む。

「ＬＤ１０」（配列番号１）は、チェックポイントレセプター「ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ１」（ＰＤ１）の機能を阻害するペプチドである。「ＬＧ１１」（「ＬＡＧ３－１１」としても公知）（配列番号３）は、ＬＡＧ３に結合し、ＭＨＣ－ＩＩとのその相互作用を遮断するペプチドである。

ペプチド結合体の例は、表２に示され、その中で、小文字は、Ｄ型のアミノ酸を示す；「ＰＥＧ_４」は、４個のＰＥＧユニットのＰＥＧリンカーであり、「Ａｃ」は、Ｃ末端アセチル化である。

表２に例証されるように、いくつかの実施形態において、ペプチド結合体のペプチドは、化学的または組換え方法を使用して、安定性または他の薬物動態特性を増強するために改変される。例えば、ＵＳ２０１７／００２０９５６を参照のこと。改変としては、１個もしくはこれより多くのＬ－アミノ酸の、その相当するＤ形態での置換、Ｃ末端および／またはＮ末端残基上でのアセチル化、ならびにＣ末端および／またはＮ末端残基上でのアミド化が挙げられるが、これらに限定されない。

以下の実施例で示されるように、場合によっては、ペプチド結合体は、それらの相当する１個のペプチドより強力な活性を有する。

いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、ＰＤ１の機能を阻害する。このようなペプチド結合体の例は、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、およびＢＴ１１である。

いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を阻害する。このようなペプチド結合体の例は、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ３、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、およびＢＴ７である。

いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、ＰＤ１の機能およびＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの相互作用を阻害する。ＢＴ７は、このようなペプチド結合体の例である。

ペプチド結合体のペプチドは、当該分野で公知の任意の方法（合成法、組換え法、または両方を含む）によって作製され得る。合成法としては、固相法または液相法が挙げられ、保護基の使用を含み得る。例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙｅｔａｌ．（１９７６）、ＭｃＯｍｉｅ（１９７３）、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３）、Ｎｅｕｒａｔｈｅｔａｌ．（１９７６）、Ｓｔｕａｒｔ＆Ｙｏｕｎｇ（１９８４）を参照のこと。

ペプチド結合体において使用されるペプチドの組換え生成は、任意の適切な発現系においてそのペプチドをコードする任意のヌクレオチド配列（複数可）を使用して行われ得る。その開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くをコードする核酸分子は、そのコード配列に作動可能に連結された制御エレメントを含む発現カセットへと組み込まれ得る。制御エレメントとしては、イニシエーター、プロモーター（誘導性、抑制性、および構成性のプロモーターを含む）、エンハンサー、およびポリアデニル化シグナルが挙げられるが、これらに限定されない。シグナル配列は含まれ得る。その発現カセットは、そのペプチド（複数可）の生成に適切な宿主細胞へと導入され得るベクターの中に提供され得る。発現カセットおよび発現ベクターを構築するための方法は、周知である。発現ベクターは、１またはこれより多くのペプチド（配列番号１～４のいずれかを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる）をコードする１またはこれより多くの発現カセットを含み得る。

上記ＰＥＧリンカーは、当該分野で公知の適切な方法によって組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、上記リンカーは、ＦＭＯＣ化学現象を使用して組み込まれる。例えば、ＢＴ１～ＢＴ１１の４マーＰＥＧリンカーを、Ｆｍｏｃ－Ｎ－アミド－ｄＰＥＧ（登録商標）_４－酸（ＱｕａｎｔａＢｉｏＤｅｓｉｇｎ）を使用して組み込んだ。

ＰＥＧリンカーは、長さが変動し得る（例えば、２、３、４、５、６）。

いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、標識され得（例えば、ビオチンまたは蛍光標識で）、例えば、診断試薬として使用され得る。

治療的使用
本明細書で開示されるペプチド結合体は、多くの治療適用を有する。「処置する（ｔｒｅａｔ）」とは、本明細書で使用される場合、ペプチド結合体が投与される状態の１またはこれより多くの症状の進行を低減するかまたは阻害することを含む。

ＰＤ１とＰＤＬ１との間の相互作用を阻害するペプチド結合体は、過剰増殖性障害（がんを含む）を処置する、感染性疾患を処置する、ワクチン接種への応答を増強する、敗血症を処置する、毛の再着色を促進する、および色素沈着した皮膚病変の美白を促進するために使用され得る。

ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を阻害するペプチド結合体はまた、過剰増殖性障害（がんを含む）を処置するために使用され得、シヌクレイノパチー、感染性疾患、および敗血症の１またはこれより多くの症状を低減するもしくはこれらを処置する、ならびにワクチン接種への応答を増強するために有用であり得る。

いくつかの実施形態において、投与は、１またはこれより多くの他の治療とともに行われる。「とともに（ｉｎｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎｗｉｔｈ）」は、その１またはこれより多くの他の治療の投与と一緒の、その投与の前の、またはその投与の後の、投与を含む。

薬学的組成物、投与経路、およびデバイス
１またはこれより多くのペプチド結合体（上記で考察されるとおり）は、代表的には、薬学的に受容可能なビヒクルを含む薬学的組成物において投与される。「薬学的に受容可能なビヒクル」は、そのペプチドまたはその改変されたバージョンの生物学的活性に影響を及ぼさず、患者に投与される場合、有害反応を引き起こさない１またはこれより多くの物質を含み得る。薬学的組成物は、液体であってもよいし、凍結乾燥されていてもよい。凍結乾燥された組成物は、適切な液体（代表的には、その組成物を再構成するにあたって使用するための注射用水（ＷＦＩ））とともにキットの中に提供され得る。薬学的組成物の他の適切な形態としては、懸濁剤、エマルジョン、および錠剤が挙げられる。

いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ペプチド結合体（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、ＢＴ１１）のうちの１つのタイプのみを複数を含む。他の実施形態において、薬学的組成物は、ペプチド結合体の１より多くのタイプ（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、ＢＴ１１のうちのいずれか１つ、およびＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、ＢＴ１１のうちの１またはこれより多く）の複数を含む。

薬学的組成物は、任意の適切な経路によって投与され得る（静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、硬膜外、腫瘍内、経皮（例えば、ＵＳ２０１７／０２８１６７２）、粘膜（例えば、鼻内または口腔）、肺、および局所（例えば、ＵＳ２０１７／０２７４０１０）の経路が挙げられるが、これらに限定されない）。例えば、ＵＳ２０１７／０１０１４７４を参照のこと。

投与は、全身性または局所であり得る。局所の注入および注射に加えて、埋込物（ｉｍｐｌａｎｔ）が局所投与を達成するために使用され得る。適切な材料の例としては、シラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃｍｅｍｂｒａｎｅ）、ポリマー、線維性マトリクス、およびコラーゲンマトリクスが挙げられるが、これらに限定されない。

局所投与は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経皮パッチ（例えば、マイクロニードルパッチ）、または当該分野で周知の他の適切な形態によるものであり得る。

投与はまた、制御放出によるもの、例えば、マイクロニードルパッチ、ポンプおよび／または適切なポリマー材料を使用するものであり得る。適切な材料の例としては、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。

上記のペプチド結合体のうちのいずれかを含むデバイスとしては、シリンジ、ポンプ、経皮パッチ、スプレーデバイス、膣リング、およびペッサリーが挙げられるが、これらに限定されない。

過剰増殖性障害（がんを含む）の処置
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害するために患者に投与される。このような阻害としては、例えば、新生物または前新生物細胞の増殖を低減すること；新生物または前新生物細胞を破壊すること；および腫瘍の転移を阻害することまたは腫瘍のサイズを減少させることが挙げられ得る。

がんの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：黒色腫（皮膚または眼内の悪性黒色腫を含む）、腎臓がん、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部のがん、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、慢性もしくは急性の白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫が挙げられる）、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸の腫瘍（ｓｐｉｎａｌａｘｉｓｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、およびＴ細胞リンパ腫。

がん併用療法
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、１またはこれより多くの他のがん治療または免疫療法（例えば、以下で記載されるもの）とともに投与される。

いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＰＤ１の活性を低減または遮断するか（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ）またはＣＴＬＡ－４の活性を低減または遮断する（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）第２の薬剤を含む。

いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＰＤ－Ｌ１の活性を低減または遮断する薬剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む。

いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＬＡＧ３または他の阻害性チェックポイント分子および／または免疫系を抑制する分子の活性を低減または遮断する別の薬剤を含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１．Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（Ｖ－ｄｏｍａｉｎＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆＴｃｅｌｌＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ（ｃ１０ｏｒｆ５４、ＰＤ１Ｈ、ＤＤ１α、Ｇｉ２４、Ｄｉｅｓ１、およびＳＩＳＰ１としても公知）；ＵＳ２０１７／０３３４９９０、ＵＳ２０１７／０１１２９２９、Ｇａｏｅｔａｌ．，２０１７、Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１１；Ｌｉｕｅｔａｌ，２０１５を参照のこと）；
２．Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（Ｔ－ｃｅｌｌＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｄｏｍａｉｎａｎｄＭｕｃｉｎｄｏｍａｉｎ３）（ＴＩＭ－３；ＵＳ２０１７／０１９８０４１、ＵＳ２０１７／００２９４８５、ＵＳ２０１４／０３４８８４２、Ｓａｋｕｉｓｈｉｅｔａｌ，２０１０を参照のこと）；
３．キラー免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ；ＵＳ２０１５／０２９０３１６を参照のこと）；
４．インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼを阻害する薬剤（ＩＤＯ；Ｍｅｌｌｅｍｇａａｒｄｅｔａｌ，２０１７を参照のこと）；
５．ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢａｎｄＴＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅＡｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＵＳ２０１６／０９２２２１１４を参照のこと）；ならびに
６．Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ；Ｂｅａｖｉｓｅｔａｌ，２０１５；ＵＳ２０１３／０２６７５１５；ＵＳ２０１７／０１６６８７８；Ｌｅｏｎｅｅｔａｌ，２０１５；Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ－Ｖａｒｅｌａｅｔａｌ，２０１７；Ｙｏｕｎｇｅｔａｌ，２０１６を参照のこと）。

ＬＡＧ３の活性を低減または遮断する薬剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ３２１、およびＧＳＫ２８３１７８１（Ｈｅｅｔａｌ，２０１６）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＶＩＳＴＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、低分子（例えば、ＣＡ－１７０）および抗体（例えば、ＬｅＭｅｒｃｉｅｒｅｔａｌ，２０１４）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＴＩΜ－３の活性を低減または遮断する薬剤としては、抗体（例えば、ＭＢＧ４５３およびＴＳＲ－０２２；Ｄｅｍｐｋｅｅｔａｌ，２０１７を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＫＩＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、モノクローナル抗体（例えば、ＩＰＨ２１０１およびリリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、以前のＩＰＨ２１０２）；Ｂｅｎｓｏｎ＆Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ，２０１４を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＩＤＯの活性を低減または遮断する薬剤としては、エパカドスタットおよびＵＳ２０１７／００３７１２５に開示される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

ＢＴＬＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、ペプチド（例えば、Ｓｐｏｄｚｉｅｊａｅｔａｌ．，２０１７）が挙げられるが、これらに限定されない。

Ａ２ＡＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、低分子（例えば、ＣＰＩ－４４４およびビパデナント）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、その第２の治療は、サイトカイン（例えば、インターロイキン７）を含む。

いくつかの実施形態において、その第２の治療は、刺激性チェックポイント分子のアゴニストを含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１．ＣＤ４０；
２．ＯＸ４０；
３．グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）；および
４．誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）。

ＣＤ４０のアゴニストとしては、ＣＤ４０アゴニストモノクローナル抗体（例えば、ｃｐ－８７０，８９３、ＣｈｉＬｏｂ７／４、ダセツズマブ、およびルカツムマブ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅｅｔａｌ．，２００７；Ｋｈｕｂｃｈａｎｄａｎｉｅｔａｌ．，２００９；Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，２０１０；Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒｅｔａｌ．，２０１２；ＶｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅａｎｄＧｌｅｎｎｉｅ，２０１３；Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ．，２０１５を参照のこと。

ＯＸ４０のアゴニストとしては、ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＥＤ１６４６９、ＭＥＤ１０５６２、ＰＦ－０４５６１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、およびＩＮＣＣＡＧＮ０１９４９）、およびＯＸ４０Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＭＥＤＩ６３８３）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈｕｓｅｎｉｅｔａｌ．，２０１４；Ｌｉｎｃｈｅｔａｌ．，２０１５；Ｍｅｓｓｅｎｈｅｉｍｅｒｅｔａｌ．，２０１７を参照のこと。Ｓｈｒｉｍａｌｉｅｔａｌ．，２０１７もまた参照のこと。

ＧＩＴＲのアゴニストとしては、ＭＥＤＩ１８７３が挙げられるが、これに限定されない。例えば、Ｓｃｈａｅｒｅｔａｌ．，２０１２；Ｔｉｇｕｅｅｔａｌ．，２０１７を参照のこと。

ＩＣＯＳのアゴニストとしては、ＩＣＯＳアゴニスト抗体ＪＴＸ－２０１１およびＧＳＫ３３５９６０９が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈａｒｖｅｙｅｔａｌ，２０１５；Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎｅｔａｌ．，２０１６を参照のこと。

他の実施形態において、その第２の治療は、４－１ＢＢアゴニスト（Ｓｈｉｎｄｏｅｔａｌ．，２０１５）（例えば、ウレルマブ）；４－１ＢＢアンタゴニスト（ＵＳ２０１７／０１７４７７３を参照のこと）；未分化リンパ腫キナーゼのインヒビター（ＡＬＫ；Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１４；ＵＳ２０１７／０２７４０７４）（例えば、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ＰＦ－０６４６３９２２、ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４、ＡＰ２６１１３、ＴＳＲ－０１１、Ｘ－３９６、ＣＥＰ－３７４４０、ＲＸＤＸ－１０１）；ヒストンデアセチラーゼのインヒビター（ＨＤＡＣ；ＵＳ２０１７／０３２７５８２を参照のこと）；ＶＥＧＦＲインヒビター（例えば、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、ベバシズマブ）；および／または抗ＣＤ２７抗体（例えば、バルリルマブ）を含む。

いくつかの実施形態において、その第２の治療は、がんワクチン（例えば、Ｄｕｒａｉｓｗａｍｙｅｔａｌ．，２０１３）を含む。「がんワクチン」は、そのがんワクチンが投与される個体において、特定の抗原に対して免疫応答を引き出すことが意図された免疫原性組成物である。がんワクチンは代表的には、腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導または刺激し得る腫瘍抗原を含む。「腫瘍抗原」とは、標的腫瘍の表面上に存在する抗原である。腫瘍抗原は、非腫瘍細胞によって発現されていない分子であってもよいし、例えば、非腫瘍細胞によって発現される分子の変化したバージョン（ａｌｔｅｒｅｄｖｅｒｓｉｏｎ）（例えば、誤って折りたたまれたか、短縮化されたか、または他の方法で変異したタンパク質）であってもよい。

いくつかの実施形態において、その第２の治療は、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を含む。例えば、Ｊｏｈｎｅｔａｌ，２０１３；Ｃｈｏｎｇｅｔａｌ，２０１６を参照のこと。

いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、ＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療の有効性を増加させるために、そのＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療とともに投与される。

いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、例えば、ＵＳ２０１７／０１４３７８０で開示されるとおりの腫瘍溶解性ウイルスとともに投与される。腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例は、上に記載される。

さらなる治療的使用
シヌクレイノパチー
いくつかの実施形態において、上記のペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのもの（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７）は、シヌクレイノパチーの症状を、単独でまたは他の治療介入（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドパミンアゴニスト（例えば、ロピニロール、プラミペキソール）、ドパミン再取り込みインヒビター（例えば、アマンタジン）およびコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン））との組み合わせでのいずれかで低減するために有用であり得る。シヌクレイノパチーの例としては、パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病）（レビー小体型認知症（ＤｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈＬｅｗｙＢｏｄｉｅｓ）またはレビー小体型認知症（Ｌｅｗｙｂｏｄｙｄｅｍｅｎｔｉａ）としても公知）；偶発的レビー小体病；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（ＬＢＶ）；アルツハイマー病およびパーキンソン病の併発（ＣＡＰＤ）；純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー；ならびに脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患が挙げられる。

敗血症
ＬＡＧ３発現は、敗血症においてアップレギュレートされる（Ｐａｔｉｌら，２０１７）。よって、上記のペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのもの（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７）は、敗血症を、単独でまたは他の治療介入（例えば、抗生物質、静脈内輸液、および昇圧薬）との組み合わせでのいずれかで処置するために有用であり得る。

感染性疾患
いくつかの実施形態において、上記のペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのものは、感染性疾患（例えば、ウイルス、真菌、細菌、および原生動物、ならびに蠕虫によって引き起こされる慢性感染症が挙げられる）を、単独でまたは他の治療介入との組み合わせでのいずれかで処置するために投与され得る。

ウイルス因子の例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）（ＨＳＶ１およびＨＳＶ２を含む）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスが挙げられる。

真菌因子の例としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、およびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。

細菌因子の例としては、連鎖球菌（例えば、ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ａｇａｌａｃｔｉａｅ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓが挙げられる。

原生動物の例としては、Ｓａｒｃｏｄｉｎａ（例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、Ｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ）、Ｃｉｌｉｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ）、およびＳｐｏｒｏｚｏａ（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）が挙げられる。

蠕虫の例としては、Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｓ（例えば、吸虫、条虫）、Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌｉｎｓ、およびＮｅｍａｔｏｄｅｓが挙げられる。

ワクチンアジュバント
いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのものは、ワクチン接種への応答を増強するために（例えば、エフェクターＴ細胞を増大させるおよび／またはＴ細胞疲弊を低減することによって）ワクチンとともにワクチンアジュバントとして投与され得る。そのワクチンは、例えば、ＲＮＡワクチン（例えば、ＵＳ２０１６／０１３０３４５、ＵＳ２０１７／０１８２１５０）、ＤＮＡワクチン、組換えベクター、タンパク質ワクチン、またはペプチドワクチンであり得る。このようなワクチンは、当該分野で周知であるように、例えば、ウイルス様粒子を使用して送達され得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ａ）第１のペプチド、（ｂ）前記第１のペプチドのＣ末端に共有結合されたＰＥＧリンカー、および（ｃ）前記第２のペプチドのＮ末端において前記ＰＥＧリンカーに共有結合された第２のペプチドを含む化合物であって、ここで：
（ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１、配列番号２、および配列番号３からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；または
（ｉｖ）前記第１のペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、
化合物。
（項目２）
前記第１のペプチドは、Ｎ末端改変を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記第２のペプチドは、Ｃ末端改変を含む、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第１のペプチドは、そのＮ末端においてＤ－セリンを含む、項目１～３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
前記第２のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、そのＮ末端においてＤ－セリンを含む、項目１～４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
（ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有するか；または
（ｉｖ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、
項目１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
（ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；または
（ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有する、
項目１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
（ａ）項目１～７のいずれか１項に記載の化合物；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む薬学的組成物。
（項目９）
過剰増殖性障害の進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、ワクチンへの応答を増強する、またはシヌクレイノパチーの進行を阻害する方法であって、前記方法は、その必要性のある個体に、有効量の項目１～７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
（項目１０）
前記薬学的組成物は、過剰増殖性障害の進行を阻害するために投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記過剰増殖性障害は、がんである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記化合物は、敗血症の進行を阻害するために投与される、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記化合物は、感染性疾患の進行を阻害するために投与される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物は、ワクチンへの応答を増強するために投与される、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記化合物は、シヌクレイノパチーの進行を阻害するために投与され、前記化合物は、項目６に記載の化合物である、項目９に記載の方法。
（項目１６）
前記シヌクレイノパチーは、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）からなる群より選択される、項目１５に記載の方法。

実施例１．ＬＡＧ３－ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の混乱
均一型時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ結合アッセイ（ＣｉｓｂｉｏＵＳＩｎｃ．）を使用して、種々のペプチドおよびペプチド結合体の存在下でのＭＨＣ－ＩＩとＬＡＧ３との間の相互作用を測定した。このアッセイにおいて、Ｔａｇ１－ＬＡＧ３とＴａｇ２－ＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用は、抗Ｔａｇ１－Ｔｅｒｂｉｕｍ（ＨＴＲＦドナー）および抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５（ＨＴＲＦアクセプター）を使用することによって検出される。上記ドナーおよびアクセプター抗体が、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩの結合に起因して近接した状態にもたらされる場合に、ドナー抗体の励起は、アクセプター抗体に向かう蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を誘発し、これは次に、６６５ｎｍにおいて特異的に発光する。この特異的なシグナルは、ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の程度に正比例する。従って、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を遮断する薬剤は、ＨＴＲＦ比の低減を引き起こす。

ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ３、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ８、ＢＴ９、ならびにペプチドＬＧ１１（ＬＡＧ３－１１）、ＬＡＧ３－５６（配列番号５）、およびＬＡＧ３－４２（配列番号６）の各々を、３種の濃度：１００μＭ、１０μＭ、および１μＭで試験した。結果を図１に示す。破線は、それぞれの濃度において、コントロールであるオボアルブミンペプチド（ＯＶＡ、配列番号７）（ベースライン）のＨＴＲＦ比読み取りを表す。

ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７の各濃度、およびＢＴ８の２つの濃度は、このアッセイにおいてＨＴＲＦシグナルを低減した。ＢＴ９は、２個のＬＤ１０（配列番号１）ペプチドを含むが、このアッセイではＬＡＧ３アゴニストのように挙動した。ＢＴ３は類似のアゴニスト応答を有した。

実施例２．ＬＡＧ３－ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の混乱；希釈曲線
ペプチド結合体およびＬＧペプチドを、ＩＣ_５０を概算するために、上記のＬＡＧ３：ＭＨＣＩＩＴＲ－ＦＲＥＴアッセイにおいて完全希釈曲線において試験した。ペプチド結合体を、１００μＭまたは１０μＭで出発して試験した。ＬＧペプチドを、１００μＭで出発して試験した。結果を図２～９に示す。

ペプチドＬＧ４２（ＬＡＧ３－４２；配列番号６）およびＬＤ１０ｄａ（配列番号８）は、このアッセイにおいて応答を示さなかった。これによって、以前の観察が確認された（図２Ａおよび図２Ｂ）。

ペプチドＬＧ１１（ＬＡＧ３－１１）は、ＩＣ_５０＝１．１５６ｅ－００５で用量応答を示した（図３）。

ペプチド結合体ＢＴ１およびＢＴ２を、１００μＭで沈殿が起こったことから、１０μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ１およびＢＴ２（ＩＣ_５０＝８．４４ｅ－００６）は、１０μＭでＨＴＲＦシグナルを低減した（図４Ａ、図４Ｂ）。

ペプチド結合体ＢＴ３を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ３は、１００μＭおよび１０μＭでアゴニスト活性を示した（図５）。

ペプチド結合体ＢＴ４およびＢＴ５を、１００μＭで沈殿が起こったことから、１０μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ４およびＢＴ５は、１０μＭでＨＴＲＦシグナルを低減した（図６Ａおよび図６Ｂ）。

ペプチド結合体ＢＴ６およびＢＴ７を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ４（ＩＣ_５０＝１．４５６５ｅ－００７）およびＢＴ５（ＩＣ_５０＝約１．２８５ｅ－００８）は、ＨＴＲＦシグナルを低減した（図７Ａおよび図７Ｂ）。ＢＴ５のＩＣ_５０は、用量曲線の性質に起因して概算である。

ペプチド結合体ＢＴ８およびＢＴ９を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ８は、１００μＭでアゴニスト活性を示した（図８Ａ）が、当量応答は観察されなかった。ＢＴ９は、実際の効果を示さなかった（図８Ｂ）。

ペプチド結合体ＢＴ１０およびＢＴ１１を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ１０およびＢＴ１１は、１００μＭで活性を示した；しかし、用量応答は観察されなかった（図９Ａおよび図９Ｂ）。

まとめると、ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４－７は全て、アンタゴニスト活性のある程度のレベルを示した。ＩＣ_５０値は、ＢＴ２、ＢＴ６およびＢＴ７に関して得られた；これらの値は、ＬＧ１１のＩＣ_５０と比較して低かった；表３を参照のこと。

ペプチド結合体ＢＴ９、Ｂ１０、およびＢ１１（これらは、ＬＤ１０配列を含むのみ）は、活性を示さなかったか、または１００μＭでのみ活性を示した。用量曲線の欠如は、１００μＭでの応答は、１００μＭでの応答を正確に反映しないことがあることを示唆する。

ＢＴ８は、アゴニスト活性を示したが、１００μＭにおいてそうであるに過ぎなかった。これは、その濃度ではＢＴ８の活性を正確に反映していない可能性があることを示唆する。

実施例３．ＰＤ１／ＰＤＬ１細胞レポーターアッセイにおけるペプチド結合体の効果
ＰＤ１およびＳＨＰ１タンパク質（各々、酵素フラグメント補完（ｅｎｚｙｍｅｆｒａｇｍｅｎｔｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＦＣ）システムのフラグメントに融合）を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、ＰＤＬ１提示Ｕ２ＯＳ細胞と共インキュベートした。これは、ＰＤ１活性化およびＰＤ１レセプターに対するＳＨＰ１増員を生じ、２つのＥＦＣフラグメントを一緒にし、光シグナルを生成した。共培養物中の細胞を、室温（ＲＴ）において２時間インキュベートした（ＰＤ１アッセイ）。そのアッセイシグナルを、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＢｉｏａｓｓａｙＤｅｔｅｃｔｉｏｎキットを使用して生成した。マイクロプレートを、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥＮＶＩＳＩＯＮ^ＴＭ機器を使用して、シグナル生成後に読み取った。上記培養物に添加された阻害性ペプチドまたは抗体は、光シグナルの低減を生じる。阻害の程度を、以下の式を使用して計算した：
パーセント阻害＝１００％ × ［１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／ＥＣ８０コントロールの平均ＲＬＵ－ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）］。

ペプチド結合体ＢＴ１～ＢＴ１１を、３種の濃度：３．６μＭ、１０．８μＭ、３２．５μＭにおいて三連のウェルで試験した。ペプチド結合体を、ＤＭＳＯ中で溶解し、アッセイ緩衝液中で系列希釈した。このアッセイにおいて試験され得る最高濃度は、３２．５μＭペプチド結合体（１％ＤＭＳＯ）であった。

ペプチドＬＤ１２（配列番号９）、ＬＤ１０（配列番号１）、およびＬＤ１６（配列番号１０）を、３種の濃度：１１μＭ、３３μＭ、１００μＭにおいて三連で試験した。ＬＤペプチドを、水中に溶解させ、アッセイ緩衝液中で系列希釈した。ＲＬＵを、アッセイの最後に測定し、％阻害（％効き目）を、上記の式を使用して計算した。

結果を図１０に示す。

その結果は、ペプチド結合体ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、およびＢＴ１１が、試験した濃度のうちの１つまたは２つにおいてＰＤ１の活性を低減することを示した。ＢＴ９、ＢＴ１０、およびＢＴ１１は各々、２つのＬＤ１０ペプチドを異なる配向において含む一方で、ペプチド結合体ＢＴ７は、ＬＤ１０およびＬＧ１１配列を含む；表２を参照のこと。

ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ３、Ｂ４、ＢＴ５、ＢＴ６、およびＢＴ８は、試験した濃度のいずれにおいても阻害を示さなかった。

良好な用量応答を、陽性コントロールペプチドＬＤ１０およびＬＤ１６に関して得たが、陰性コントロールペプチドＬＤ１２は、阻害を示さなかった。
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Claims

（ａ）第１のペプチド、（ｂ）前記第１のペプチドのＣ末端に共有結合されたＰＥＧリンカー、および（ｃ）第２のペプチドのＮ末端において前記ＰＥＧリンカーに共有結合された前記第２のペプチドを含む化合物であって、ここで：
（ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１、配列番号２、および配列番号３からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；または
（ｉｖ）前記第１のペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、
化合物。
前記第１のペプチドは、Ｎ末端改変を含む、請求項１に記載の化合物。
前記第２のペプチドは、Ｃ末端改変を含む、請求項１または請求項２に記載の化合物。
前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第１のペプチドは、そのＮ末端においてＤ－セリンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
前記第２のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、そのＮ末端においてＤ－セリンを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
（ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有するか；または
（ｉｖ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有するか；
（ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；または
（ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有する、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
を含む薬学的組成物。
過剰増殖性障害の進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、ワクチンへの応答を増強する、またはシヌクレイノパチーの進行を阻害するための組成物であって、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
前記組成物は、前記過剰増殖性障害の進行を阻害するために投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
前記過剰増殖性障害は、がんである、請求項１０に記載の組成物。
前記組成物は、敗血症の進行を阻害するために投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
前記組成物は、感染性疾患の進行を阻害するために投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
前記組成物は、ワクチンへの応答を増強するために投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
前記組成物は、シヌクレイノパチーの進行を阻害するために投与されることを特徴とし、前記化合物は、請求項６に記載の化合物である、請求項９に記載の組成物。
前記シヌクレイノパチーは、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。