JP7648027B2 - ウパダシチニブの調製のための方法及び中間体 - Google Patents

Description

本発明は、ウパダシチニブ（Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）の合成において有用な中間体である化合物の調製方法に関する。

（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（ウパダシチニブ）は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。

ウパダシチニブ（ＡＢＴ－４９４としても知られる）は、アッヴィ社（ＡｂｂＶｉｅ）が開発した有力かつ選択性のＪＡＫ１阻害剤である。ウパダシチニブは関節リウマチの治療薬としてＦＤＡの承認を受けている。

ウパダシチニブの合成方法は、文献にいくつか記載されてきたが、いずれも主として同様のアプローチに基づいており、すなわち、フラグメントＡ及びフラグメントＢ（ピロリジン誘導体）と呼ばれるものを調製し、その後にそれらを結合するものである。その後、環化によりイミダゾピロロピラジン骨格を提供し、誘導体化により、ウパダシチニブが生じる。

国際公開第２０１３／０４３８２６号は、実施例１２でシス－（３Ｒ，４Ｓ）－ベンジル－４－エチル－３－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－１カルボン酸塩の調製方法を開示する。

この方法では、はじめにラセミ体であるシス－１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチルピロリジン－３－カルボン酸（５）が調製される。次に、ジアステレオマーの（ナフタレニル）エタンアンモニウム塩の形成により（３Ｒ，４Ｓ）のエナンチオマーを分離する。最後に、ステップＥにおいて、トリメチルシリルジアゾメタンで中間体酸塩化物を処理することにより化合物７を得るがこれは不安定かつ毒性が強い。

国際公開第２０１７／０６６７７５号は、シス－（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチルピロリジン－３－カルボン酸塩をスルホキソニウム塩の形成とその後のＬｉＢｒ処理により調製することを開示する。

しかしながら、本発明の発明者らは、スルホキソニウム塩の調製、及び、その後の臭素付加反応にも必要な塩基性条件により、トランス異性体への部分異性化が生じ（本明細書の比較実験１９及び２０参照）、純粋な生成物を得るためにさらなる精製が必要となり、このように得られた生成物は収量が低下することを見出した。

国際公開第２０１７／０６６７７５号は、開始物質となる（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチルピロリジン－３－カルボン酸を不斉水素化により調製することを開示する。

最後に、国際公開第２０１９／０１６７４５号は、（３Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニル－４－エチルピロリジン－３－カルボン酸を、不斉補助剤として（１Ｒ）－２，１０－カンファースルタムを使用して調製する方法を開示する。

このアプローチでは、さらに開始物質として２－ペンチン酸を使用する必要があるが、調製が容易ではなくその方法の費用を増加させる。

したがって、当技術分野に属する公知の方法に付随する課題を全て又は部分的に解消する、ウパダシチニブ及びその関連化合物の合成における中間体を得るための新規な方法を開発することが必要とされる。

本発明は、ウパダシチニブ及び構造的に関連する化合物の合成において有用な中間体である、式（Ｉ）の化合物の新規な調製方法を提供するという課題に向けられる。特に発明者らは、重要な中間体として式（ＩＩＩ）のワインレブアミド又は式（ＩＶ）のトリアジンエステルを用いることで、工業的かつ経済的に、また毒性の高い試薬を必要とすることなく、式（Ｉ）の化合物を良好に得ることができることを見出した。

さらに、発明者らは、ピロリジン環のトランス異性体への異性化が、本発明の方法では生じないことを見出した。対照的に、スルホキソニウム塩の調製及びそれに次ぐ臭素付加反応に関する国際公開第２０１７／０６６７７号で開示された方法で必要となる条件は、シス－ピロリジンのトランス異性体への偏った異性化を生じる（本明細書の比較実験１９及び２０を参照）。

したがって、第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｘは脱離基であり、及び
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、及び
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、及び
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
及び
（ｂ）以下の工程：
（ｂｉ）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
式（Ｖ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、及び
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ）式（Ｖ）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、
Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、及び
Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｉｉ）式（ＶＩ）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
又は
（ｂｉ’）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
もしくは
（ｂｉ’’）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＲ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、
式（ＶＩＩＩ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
及び
（ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含む工程により、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含んでなる方法を対象とする。

別の態様において、本発明は、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製する方法であって、本発明の第一の態様に規定する方法により式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する工程、及び前記化合物をウパダシチニブに変換する工程を含む、方法を対象とする。

さらなる態様においては、本発明は、以下の式：

（式中、
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、
Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、
Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、及び
Ｒ’はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を対象とする。

「アルキル」の語は、１から６の（「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」）、好ましくは１から３の（「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル」）炭素原子を含有し、他の分子と単結合で結合する、直鎖又は分枝のアルカン誘導体を指す。アルキル基の例示的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。

「アルケニル」の語は、２から６の（「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」）、好ましくは２から３の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含有し、他の分子と単結合で結合する、直鎖又は分枝の炭化水素鎖遊離基を指す。アルケニルの例示的な例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－イルが挙げられる。

「ハロアルキル」の語は、少なくとも１の水素原子がハロゲンで置換されている、上記に規定したようなアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ_３、ＣＣｌ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３が挙げられるが、これに限定されない。

「アリール」の語は、６から１５、好ましくは６から１０の炭素原子を有し、互いに縮合した１、２又は３の芳香核を含む、芳香族基を指す。アリール基の例示的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル等が挙げられる。好ましくは、アリール基はフェニルである。

「（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」の語は、上記に規定したようなアリール基で置換された、上記に規定したようなアルキル基を指す。そのような基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が挙げられる。好ましくは、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基はベンジルである。

「ハロゲン」の語は、臭素、塩素、ヨウ素又はフッ素を指す。

「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」の語は、３から１０、好ましくは３から７（「Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル」）の炭素原子を含有する単環式系又は二環式系を指す。シクロアルキル基の例示的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。

「ヘテロシクリル」の語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は複数の、特に１、２、３又は４の環上ヘテロ原子を含む３から１５、好ましくは３から１０、より好ましくは５から７の環上原子と炭素である残りの環上原子とを含有する、飽和の又は一部不飽和の単環式、二環式又は三環式の系を指す。ヘテロシクリル基の例示的な例としては、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、アゼパン及び［１，４］ジオキサンが挙げられる。

「ヘテロアリール」の語は、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は複数の、特に１、２、３又は４の環上ヘテロ原子を含む３から１５、好ましくは３から１０、より好ましくは５から７の環上原子と炭素である残りの環上原子とを含有する、芳香族の単環式、二環式又は三環式の系を指す。

「アミノ保護基」（ＡＰＧ）の語は、制御された条件下で除去することができる、その後の反応のためにＮＨ官能基を遮蔽する基を指す。アミノ保護基は当技術分野で周知である。アミノ保護基の例示的な例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９），Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓにおいてＧｒｅｅｎ ＴＷらにより記載されている。事実上すべてのアミノ保護基を用いて、本発明の実施に取り入れることができる。ＡＰＧの例示的な非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
－カルバミン酸エステル［－ＣＯＯＲ］。Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、３員から１５員のヘテロアリール、及びトリ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）シランから選択することができる。カルバミン酸エステルの例としては、カルバミン酸メチル（ＭＯＣ）、カルバミン酸エチル、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢｚ）、カルバミン酸ｐ－メトキシベンジル、カルバミン酸ｐ－ニトロベンジル、カルバミン酸ハロベンジル、カルバミン酸フェニルエチル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸クロロエチル、カルバミン酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸トリメチルシリル、カルバミン酸トリイソプロピルシリルが挙げられる；
－アミド［－ＣＯＲ］。Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、及び３員から１５員のヘテロアリールから選択することができる。アミドの例としては、アセトアミド、フェニルアセトアミド、ハロアセトアミド（例えば、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド）、ベンズアミド、ピコリンアミドが挙げられる；
－アミン［－Ｒ］。Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択することができる。アミンの例としては、メチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ベンジルアミン、ｐ－メトキシベンジルアミン、３，４－ジメトキシベンジルアミン、アリルアミン、メトキシメチルアミン、トリフェニルメチルアミン、ベンゾイルアミン、ジニトロフェニルアミン、ｐ－メトキシフェニルアミン、ｏ－メトキシフェニルアミン、トリメチルシリルエトキシメチルアミン、トリフェニルメチルアミンが挙げられる；
－スルホンアミド［－ＳＯ_２Ｒ］。Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、及び３員から１５員のヘテロアリールから選択することができる。スルホンアミドの例としては、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、ｔ－ブチルスルホンアミド、トリメチルシリルエタンスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルホンアミド又はｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド、ジニトロベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ピリジン－２－スルホンアミドが挙げられる；
及び、
－シリルアミン［－Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）］。Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから独立して選択することができる。シリルアミンの例としては、トリメチルシリルアミン、トリエチルシリルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルアミン、トリ－イソプロピルシリルアミン、トリフェニルシリルアミンが挙げられる。

「脱離基」の語は、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基で置換することができる官能基又は原子を指す。好適な脱離基は当技術分野で周知である。特定の実施形態では、脱離基は、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラート、トシラート、ノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）などである、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルホン酸基、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルスルホン酸基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールスルホン酸基、及び（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールスルホン酸基から選択される。

当技術分野において理解されるように、前記の遊離基にはある程度の置換があってもよい。したがって、本発明の基のいずれにも置換が存在してもよい。前記の基は、１又は複数の利用可能な位置を１又は複数の置換基で置換できる。前記置換基としては、例として、また非限定的な意味で、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１０員のヘテロシクリル、３員から１０員のヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、－Ｎ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）、－ＯＲ_ｃ、－ＳＲ_ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｇ）（Ｒ_ｈ）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｉが挙げられ、前記Ｒ_ａ、前記Ｒ_ｂ、前記Ｒ_ｃ、前記Ｒ_ｄ、前記Ｒ_ｅ、前記Ｒ_ｆ、前記Ｒ_ｇ、前記Ｒ_ｈ及び前記Ｒ_ｉは、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１０員のヘテロシクリル、３員から１０員のヘテロアリール及びトリフルオロメチルから選択される。

本発明はまた、本明細書に記載する化合物の「塩」も提供する。例として、前記塩は、酸付加塩、塩基付加塩又は金属塩であり得、そして当技術分野で公知の従来の化学的方法によって、塩基部分又は酸部分を含有する親化合物から合成することができる。このような塩は、一般に、例えば、遊離酸形態又は遊離塩基形態の前記化合物を、化学量論量の好適な塩基又は酸と、水又は有機溶媒又は両者の混合液中で反応させることにより調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。前記酸付加塩の例示的な例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩の例示的な例としては、例えば、アンモニウム塩などの無機塩基性塩、及び、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基性塩などの有機塩基性塩が挙げられる。金属塩の例示的な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、及びリチウム塩が挙げられる。特定の実施形態においては、塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はカンファースルホン酸塩等の酸付加塩である。好ましくは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、ＴＦＡ、クエン酸、及びフマル酸の塩から選択される。

同様に、本明細書に記載の化合物は、遊離化合物として又は溶媒和物（例えば、水和物、アルコラート等）としていずれも得ることができ、いずれの形態も本発明の範囲内に含まれる。溶媒和方法は、当技術分野において公知である。好ましくは、溶媒和物は水和物である。

「有機溶媒」の語は、例えば環状エーテル及び非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族系溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール）、スルホキシド類（ＤＭＳＯ）及びこれらの混合物を含む。

「非プロトン性有機溶媒」の語は、反応条件下でプロトンを生じないあらゆる有機溶媒を意味する。好適な例としては、限定されるものではないが、環状エーテル及び非環状エーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族系溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ）、スルホキシド類（ＤＭＳＯ）及びその混合物が挙げられる。

第一の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法（本発明の方法）を対象とする。

ある実施形態において、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物（式中- - -が二重結合である場合は式（Ｉ’’）の化合物）又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩ）の化合物（式中- - -が二重結合である場合は式（ＩＩ’’）の化合物）又はその塩もしくは溶媒和物から調製することを対象とする。したがって、特定の実施形態においては、- - -は、本発明の方法の化合物（化合物（Ｉ’’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＶ’’）、（Ｖ’’）、（ＶＩ’’）、（ＶＩＩＩ’’））内の二重結合を表す。

好ましい実施形態において、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物（式中- - -が単結合である場合は式（Ｉ’）の化合物）又はその塩もしくは溶媒和物の調製を対象とする。

ある実施形態において、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物（式中- - -が単結合である場合は式（Ｉ’）の化合物）又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩ）の化合物（式中- - -が単結合である場合は式（ＩＩ’）の化合物）又はその塩もしくは溶媒和物から調製することを対象とする。したがって、特定の実施形態において、- - -は、本発明の方法の化合物（化合物（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ’）、（ＶＩＩＩ’））内の単結合を表す。好ましくは、シス単結合であり、より好ましくはシス－３Ｒ単結合である。

別の実施形態において、本発明のこの方法は、式（Ｉ）の化合物（式中- - -が単結合である場合は式（Ｉ’）の化合物）又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩ）の化合物（式中- - -が二重結合である場合は式（ＩＩ’’）の化合物）又はその塩もしくは溶媒和物から調製する方法である。その場合には、本発明の方法は、二重結合を水素化する工程をさらに含む。水素化は、この方法のいずれかの段階で、すなわち本発明の方法の工程のうちのいずれかの前又は後のいずれかの時点で行うことができる。例えば、水素化工程は、工程（ａ）の後、又は工程（ｂｉ）の後、又は工程（ｂｉｉ）の後、又は工程（ｂｉｉｉ）の後、又は工程（ｂｉ’）の後、又は工程（ｂｉ’’）の後、又は工程（ｂｉｉ’’）の後に実施することができる。

特定の実施形態において、本発明の方法は、
－ 式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（ＩＩ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を得る工程、及び、
－ 式（ＩＩ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、本発明の方法（全ての中間体化合物において- - -が単結合である）によって、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程を含んでなる。

別の実施形態において、本発明の方法は、
－ 式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
－ 式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（ＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を得る工程、及び
－ 以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が単結合である）の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、又はＭｅＬｉと反応させて、式（Ｖ）（式中- - -が単結合である）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）（式中- - -が単結合である）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＶＩ（式中- - -が単結合である））又は式（ＶＩＩ）（式中- - -が単結合である）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）（式中- - -が単結合である）又は式（ＶＩＩ）（式中- - -が単結合である）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
又は
（ｉ’）式（ＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
又は
（ｉ’’）式（ＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＲ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、及び
（ｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む工程により、式（ＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）又は（ＩＶ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程とを含む。

別の実施形態において、本発明の方法は、
－ 式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
－ 以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、又はＭｅＬｉと反応させて、式（Ｖ）（式中- - -が二重結合である）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｖ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）（式中- - -が単結合である）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＶＩ）（式中- - -が単結合である）又は式（ＶＩＩ）（式中- - -が単結合である）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｉｖ）式（ＶＩ）（式中- - -が単結合である）又は式（ＶＩＩ）（式中- - -が単結合である）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む工程により、
式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程とを含む。

別の実施形態においては、本発明の方法は、
－ 式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
－ 以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、又はＭｅＬｉと反応させて、式（Ｖ）（式中- - -が二重結合である）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）式（Ｖ）（式中- - -が二重結合である）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＶＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＶＩＩ）（式中- - -が二重結合である）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＶＩＩ）（式中- - -が二重結合である）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び、
（ｉｖ）式（Ｉ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
又は
（ｉ’）式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、及び、
（ｉｉ’）式（Ｉ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
又は
（ｉ’’）式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＲ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｉｉｉ’）式（Ｉ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物もしくはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
を含む工程により、式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程とを含む。

別の実施形態において、本発明の方法は、
－ 式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
－ 以下の工程：
（ｉ’’）式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＲ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、及び
（ｉｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む工程により、式（ＩＩＩ）（式中- - -が二重結合である）又は式（ＩＶ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程とを含む。

本発明の方法は、必要であれば、以下の工程のうちの１又は複数を、任意の順序で含むことができる：
－ アミノ保護基（Ｒ^１）の除去、及び／又は
－ アミノ基（Ｒ^１）の保護。

これら工程のうちのいずれかを、本発明の方法の任意の段階で実行することができる。例えば、アミノ基の保護及び／又はアミノ保護基（Ｒ^１）の除去は、工程（ａ）の後、又は工程（ｂｉ）の後、又は工程（ｂｉｉ）の後、又は工程（ｂｉｉｉ）の後、又は工程（ｂｉ’）の後、又は工程（ｂｉ’’）の後、又は工程（ｂｉｉ’’）の後に実施することができる。アミノ保護基の保護／除去は、当技術分野で公知である任意の従来の手段によって（例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）、及び、本明細書に開示されるように、実施することができる。

例えば、Ｒ^１におけるアミノ保護基がカルバミン酸エステル（Ｒ^１＝ＣＯＯＲ）である場合、当技術分野の確立された手順に従って、酸加水分解又は塩基性加水分解によって容易に脱保護することができる。好適な酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、安息香酸、ＴＦＡ、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、シュウ酸及びコハク酸が挙げられ、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、ＴＦＡ、クエン酸及びフマル酸が挙げられる。好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属チオアルコキシド、及びアルカリ金属水酸化物塩が挙げられる。ある実施形態において、反応は、水及び有機溶媒（好ましくは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、２－ブタノール、２－ペンタノール、２－ヘキサノール、２－オクタノール、エチレングリコール））の存在下で実施される。ある実施形態において、反応は、１０℃から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは３０℃から７０℃、より好ましくは４０℃から６０℃で実施される。ある実施形態において、反応は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、ＴＦＡ、クエン酸塩、及びフマル酸塩などから選択され、好ましくはＨＣｌである酸と、水及びアルコール（好ましくはメタノール）の存在下で、３０℃から７０℃の温度、好ましくは４０℃から６０℃で実施される。Ｒ^１におけるアミノ保護基がアミド（Ｒ^１＝ＣＯＲ）である場合、酸加水分解又は塩基性加水分解により、好ましくは加熱しながら、脱保護することができる。好適な酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸が挙げられる。好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属アルコキシド、及びアルカリ金属水酸化物塩が挙げられる。反応は、２０℃から１２０℃の温度で、好ましくは５０℃から１１０℃、より好ましくは６０℃から１１０℃で実施することができ、また有機溶媒、水、及びその混合物の存在下で実施することができる。Ｒ^１におけるアミノ保護基がアルキル、アリール又はアリールアルキルアミン（Ｒ^１＝Ｒ）である場合、酸、塩基、酸化剤、還元剤による処理、水素化分解（アリール又はアリールアルキルアミンに対しては）などによって、脱保護することができる。Ｒ^１におけるアミノ保護基がシリルアミン（Ｒ^１＝Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’））である場合、例えばフッ化物塩、又はＨＦなどのフッ化物試薬や、酸性媒体、酸化媒体などを使用することにより、脱保護することができる。

好ましくは、本発明の方法の化合物のうちのいずれかにおいて- - -が単結合である場合、前記単結合はシス配置であり、すなわち前記結合の炭素についた２つの水素原子が、ピロリジン環と同じ側に位置する。より好ましくは、本発明の方法の化合物のうちのいずれかにおいて- - -が単結合である場合、前記単結合は以下に示すようなシス－３Ｒ配置であり、すなわち前記結合の炭素についた２つの水素原子が、ピロリジン環と同じ側に位置し、かつ、ピロリジン環の３位の炭素原子が、ウパダシチニブ内でイミダゾピロロピラジニル環が結合する炭素原子において化合物ウパダシチニブに必要な立体配座、すなわちＲ配置を有する。したがって、式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＶ）、又は式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）、又は式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の化合物において- - -が単結合である場合、それは、好ましくは、本明細書に規定する、式（Ｉ’－シス）、又は式（ＩＩ’－シス）、又は式（ＩＩＩ’－シス）、又は式（ＩＶ’－シス）、又は式（Ｖ’－シス）、又は式（ＶＩ’－シス）、又は式（ＶＩＩ’－シス）、又は式（ＶＩＩＩ’－シス）の化合物、より好ましくは式（Ｉ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＶ’－シス－３Ｒ）、又は式（Ｖ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩＩ’－シス－３Ｒ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は本明細書に規定するとおりである）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である。

本明細書において用いる場合、くさび形結合及び破線結合

を用いて、不斉中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）を示し、一方で

を用いて、不斉中心の相対配置（シス又はトランス）を示す。

別段に明示しない限り、本明細書において開示された化合物には、それらの立体異性体、例えば幾何異性体（シス／トランス）及び光学異性体が含まれる（すなわち、ジアステレオ異性体、ラセミ体、個々のエナンチオマー、及び任意の割合でのエナンチオマーの混合物が、本発明により包含される）。

好ましくは、- - -が本発明の方法の化合物における単結合を表す場合、シス異性体を少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％、さらにより好ましくは少なくとも９８％のシス異性体（シス＋トランス混合物に対して）が含まれる。より好ましい実施形態において、ＮＭＲで確認されたシス異性体のみが含まれる。

本発明の方法の化合物が光学活性な化合物である場合、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰であることが好ましい。

好ましい実施形態において、本発明の方法は、式（ＩＩ’－シス）の化合物から式（Ｉ’－シス）の化合物を調製する工程、より好ましくは式（ＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物から式（Ｉ’－シス－３Ｒ）の化合物を調製する工程を含み、また本発明の方法において規定するとおりである（そのため、前記方法における全ての中間体が、シス体の、より好ましくはシス－３Ｒ体の対応する化合物である）。

特定の実施形態において、Ｘは脱離基である。好ましい脱離基は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラート、トシラート、又はノシラート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）であり、より好ましくはＣｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される。

ある実施形態において、Ｙは、ＯＨ及びＯＲ^２から選択され、前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される。特定の実施形態において、ＹはＯＨである。

ある実施形態において、Ｒ^１はアミノ保護基である。本明細書に開示するように、好適なアミノ保護基としては、カルバミン酸エステル、アミド、アミン、スルホンアミド、及びシリルアミンが挙げられる。好ましい実施形態において、アミノ保護基はカルバミン酸エステルである。したがって、Ｒ^１は式－ＣＯＯＲ基であることが好ましく、前記Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員～１５員のヘテロシクリル、３員から１５員のヘテロアリール及びトリ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）シランから選択され、例えばカルバミン酸メチル（ＭＯＣ）、カルバミン酸エチル、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢｚ）、カルバミン酸ｐ－メトキシベンジル、カルバミン酸ｐ－ニトロベンジル、カルバミン酸ハロベンジル、カルバミン酸フェニルエチル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸クロロエチル及びカルバミン酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）などである。

ある実施形態において、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され、前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^３はＳｉＲ’_３基であり、前記各Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択され、例えばＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ及びＴＢＤＰＳなどである。

Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する場合、５員から７員の複素環は、１つの窒素原子、又は２つの窒素原子、又は１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有することが好ましく、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びアゼパンなどである。

特定の実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、好ましくは５員から７員の複素環は、１つの窒素原子、又は２つの窒素原子、又は１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有し、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びアゼパンなどである。

Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^６は式－ＣＯＲ’基であり、Ｒ’は好ましくはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^６は式－ＣＯｔＢｕ基（Ｐｉｖ）である。

式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化合物への変換
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の方法又は当技術分野で開示される方法によって得ることができる。例えば、国際公開第２０１１／０６８８８１号、国際公開第２０１３／０４３８２６号、国際公開第２０１７／０６６７７５号、又は国際公開第２０１９／０１６７４５号に開示されるような方法による。ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、以下の工程：
－式（ＩＸ）：

（式中、
Ｚはハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルホン酸基、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルスルホン酸基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールスルホン酸基、及び（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールスルホン酸基から選択され、
Ｒ^１はＨ、及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択される（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｅｔ_２ＣｕＬｉ、Ｅｔ_２ＣｕＭｇＢｒ又はＥｔ_２ＣｕＭｇＣｌと反応させ、
式（ＩＩ’’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
及び
－必要であれば（すなわち、式（ＩＩ’）の化合物を所望する場合）、二重結合を水素化して、式（ＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程
を含む工程により得ることができる。

Ｅｔ_２ＣｕＬｉ、Ｅｔ_２ＣｕＭｇＢｒ又はＥｔ_２ＣｕＭｇＣｌとの反応は、好ましくは有機溶媒の存在下で実施する。有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒とすることが可能であり、好ましくは環状エーテル又は非環状エーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。

典型的には、反応は、－５０℃から３０℃の温度、好ましくは－３０℃から２０℃、より好ましくは－１０℃から１０℃で、実施することができる。

ある実施形態において、Ｅｔ_２ＣｕＬｉ、Ｅｔ_２ＣｕＭｇＢｒ又はＥｔ_２ＣｕＭｇＣｌは、式（ＩＸ）の化合物に対して、１．０から５．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から３．０モル当量である。

式（ＩＩ）の化合物のこの調製方法は、式（Ｉ）の化合物を調製する本発明の方法を実施する前に、式（ＩＩ’’）又は式（ＩＩ’）の化合物内のＹを、異なるＹ基に変換する工程をさらに含むことができる。

例えば、上記方法において、式（ＩＸ）（式中ＹがＯＲ^２である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を用いる場合、銅酸化物試薬との反応の後又は二重結合の水素化（実施する場合）の後で、例えばＯＲ^２基をＯＨ基に変換する工程をさらに含むことができる。前記変換は、当技術分野の確立された手順に従って、酸加水分解又は塩基性加水分解により実施することができる。好適な酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、安息香酸、ＴＦＡ、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、シュウ酸及びコハク酸が挙げられ、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、ＴＦＡ、クエン酸及びフマル酸が挙げられる。好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属チオアルコキシド、及びアルカリ金属水酸化物塩が挙げられる。ある実施形態において、反応は、１０℃から１２０℃の温度、好ましくは３０℃から７０℃、より好ましくは４０℃から６０℃で実施する。

ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、以下の工程：
－式（ＩＸ）：

（式中、
Ｚはハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルホン酸基、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルスルホン酸基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールスルホン酸基、及び（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールスルホン酸基から選択され、
Ｒ^１はＨ、及びアミノ保護基から選択され、及び
ＹはＯＲ^２である（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｅｔ_２ＣｕＬｉ、Ｅｔ_２ＣｕＭｇＢｒ又はＥｔ_２ＣｕＭｇＣｌと反応させ、式（ＩＩ’’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
－式（Ｉ’’）（式中ＹがＯＲ^２である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（ＩＩ’）（式中ＹがＯＨである）の化合物を提供する工程、
及び
－必要であれば（すなわち、式（ＩＩ’）の化合物を所望する場合）、二重結合を水素化して、式（ＩＩ’）（式中ＹがＯＨである）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程
を含む工程により得られる。

式（ＩＸ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物の調製は、先行技術においてこれまでに開示された鈴木カップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を用いて行うことが好ましい。それは、ホウ素系試薬（より高価であり、また長期間の保存ができない）の使用とパラジウム触媒の使用を回避するため、より安価な選択肢である。

好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１がアミノ保護基であり、及びＹがＯＨである。

本発明の方法に従うある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する。

この変換に関する好適な手段は、当技術分野において周知である。特定の実施形態において、この変換は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物をＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩と、好ましくは塩酸Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと、場合により活性化剤及び／又は塩基ならびに有機溶媒の存在下で反応させることにより実施することができる。

好適な活性化剤又はカップリング剤は、当業者に公知であり、とりわけ、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、トリフェニルホスフィン、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、及びブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウム＝ヘキサフルオロリン酸塩、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｍｅ_２ＡｌＣｌ、Ｍｅ_３Ａｌ、ｉＰｒＭｇＣｌが挙げられ、好ましくはＣＤＩが挙げられる。

好適な塩基として、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、２，６－ルチジンなどの第三級アミン及びその混合物が挙げられる。

好ましくは、有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒及びその混合物から選択され、好ましくはジクロロメタンである。

典型的には、反応は、－１０℃から７０℃の温度、好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは１０℃から３０℃で、実施することができる。

ある実施形態において、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩は、式（ＩＩ）の化合物に対して、１．０から３．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から２．０モル当量である。特定の実施形態において、活性化剤又はカップリング剤は、式（ＩＩ）の化合物に対して、１．０から３．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から２．０モル当量である。ある実施形態において、塩基は、式（ＩＩ）の化合物に対して、１．０から３．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から２．０モル当量である。

特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物内のＹが、Ｃｌ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ^２である場合、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、塩基及び場合により有機溶媒の存在下で実施する。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物内のＹが、ＯＨである場合、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、活性化剤及び場合により有機溶媒の存在下で実施する。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物内のＹが、ＯＲ^２である場合、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩との反応は、Ｍｅ_２ＡｌＣｌ、Ｍｅ_３Ａｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ及び場合により有機溶媒の存在下で実施する。

本発明の方法に従う別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する。

この変換に関する好適な手段は、当技術分野において周知である。特定の実施形態において、この変換は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を６－クロロ－２，４－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）と、場合により塩基及び有機溶媒の存在下で反応させることにより実施することができる。

好適な塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、２，６－ルチジンなどの第三級アミン、及びその混合物が挙げられ、好ましくはＮＭＭが挙げられる。

好ましくは、有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒から選択される。

典型的には、反応は、－１０℃から７０℃の温度で実施することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換
好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

この変換は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと、場合により有機溶媒の存在下で反応させることにより実施することができる。

有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒とすることが可能であり、好ましくは環状エーテル又は非環状エーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。

典型的には、反応は、－５０℃から３０℃の温度、好ましくは－３０℃から２０℃、より好ましくは－１０℃から１０℃で実施することができる。

ある実施形態において、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉは、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物に対して、１．０から５．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から３．０モル当量である。

式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物において、- - -がシス単結合である場合、式（Ｖ）の化合物を提供するためのＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉとの反応後にトランス異性体への異性化は観察されないということに注目することが重要である。

式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への変換
好ましい実施形態において、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

本発明の方法に従うある実施形態において、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を式（ＶＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する。

本発明者らは、所望のエノールエーテルが位置選択的に得られることを見出した。したがって、この化合物のその後の処理が、末端位置にＸ基を導入すること、及びカルボニル基が結合するピロリジン炭素原子が異性化しないことにつながる。

この反応は、エノールエーテルの合成に関する周知の方法によって実施することができる。ある実施形態において、式（ＶＩ）（式中Ｒ^３がＳｉＲ’_３である）の化合物は、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式Ｒ’_３ＳｉＺ（式中Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール及びＣ_１～６アルコキシから選択され、及びＺがハロゲン又はトリフラートである）の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。好適な塩基としては、例えばＭｅ_３Ｎ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｐｙｒ、ＤＭＡＰ、ＮＭＭ、２，６－ルチジンなどの第三級アミン及びその混合物が挙げられる。反応は、有機溶媒の存在下で、好ましくは非プロトン性溶媒の存在下で実施してもよく、また－３０℃から７０℃の温度で、好ましくは－３０℃から２０℃、より好ましくは－１０℃から１０℃で実施してもよい。

別の実施形態において、式（ＶＩ）（式中Ｒ^３がＣ_１～６アルキルである）の化合物は、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、オルトギ酸トリアルキルと、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。好適な酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ＺｎＣｌ_２、ＡｌＣｌ_３、及びＢＦ_３が挙げられる。反応は、有機溶媒の存在下で実施してもよく、また－２０℃から１２０℃の温度で、好ましくは１０℃から９０℃で実施してもよい。ある実施形態において、反応は、オルトギ酸メチル又はオルトギ酸エチル、酸、及び有機溶媒の存在下で実施する。

別の実施形態において、式（ＶＩ）（式中Ｒ^３がＡｃである）の化合物は、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、酢酸イソプロペニル、又は無水酢酸、又はハロゲン化アセチルと、酸又は塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。好適な酸としては、硫酸、過塩素酸、ｐＴｓＯＨ、及びスルホン酸が挙げられる。好適な塩基としては、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｍｅ_３Ｎ、Ｅｔ_３Ｎ、及びＤＩＰＥＡが挙げられる。反応は、有機溶媒の存在下で実施してもよく、また２０℃から１２０℃の温度で、好ましくは４０℃から１２０℃で実施してもよい。

好ましい実施形態において、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基であり、及びＲ^３はＳｉＲ’_３であり、前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール及びＣ_１～６アルコキシから選択される。より好ましい実施形態において、Ｒ^３はＳｉＲ’_３であり、前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキルから選択され、例えばＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳなどである。

式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物への変換
好ましい実施形態において、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

本発明の方法に従うある実施形態において、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する。

この反応は、対応するケトンからエナミンを調製するための周知の方法によって実施することができる。ある実施形態において、この変換は、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式ＨＮ（Ｒ^４）Ｒ^５のアミンと、場合により酸及び有機溶媒の存在下で反応させることによって達成することができる。

好適な酸としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸及び塩酸が挙げられる。酸は、触媒量で使用することも可能であってよい。ある実施形態において、反応は、式（Ｖ）のケトン１ｍｏｌ当たり０．０１から０．５ｍｏｌの酸で実施する。

ある実施形態において、アミンＨＮ（Ｒ^４）Ｒ^５は、式（Ｖ）の化合物に対して１．０から５．０モル当量の量で、好ましくは１．１から３．０モル当量で使用する。

この変換は、典型的には、２０℃から１８０℃の温度で、好ましくは５０℃から１５０℃、より好ましくは６０℃から１３０℃で実施することができる。

好ましい実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基であり、及びＲ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する。好ましくは、５員から７員の複素環は、１つの窒素原子又は２つの窒素原子、又は１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有する５員から７員の複素環であり、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びアゼパンなどである。

式（ＶＩ）の化合物又は式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換
本発明の方法に従うある実施形態において、式（ＶＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する。この変換に関する好適な手段は、当技術分野において周知である。

特定の実施形態において、この変換は、式（ＶＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ハロゲン化剤と、場合により有機溶媒の存在下で反応させることによって実施することができる。この方法によれば、式（Ｉ）（式中Ｘがハロゲンである）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が得られる。

好適なハロゲン化剤としては、とりわけ、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＮＣＳ、Ｂｒ_２、ＣＢｒ_４、ＮＢＳ、Ｉ_２、ＣＩ_４、ＮＩＳが挙げられる。

有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒とすることが可能であり、好ましくはジクロロメタン又は環状エーテルもしくは非環状エーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。

典型的には、反応は、－８０℃から３０℃の温度、好ましくは－５０℃から３０℃、より好ましくは－２０℃から２０℃で実施することができる。

ある実施形態において、ハロゲン化剤は、式（ＶＩ）の化合物又は式（ＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から５．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から３．０モル当量である。

別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換することは、式（ＶＩ）のエノールエーテル又は式（ＶＩＩ）のエナミンの二重結合のエポキシ化と、その後の開環によって実施され、式（ＶＩＩＩ）（式中Ｒ^６はＨである）：

（式中- - -は単結合又は二重結合であり、及びＲ^１は、Ｈ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が提供される。

ある実施形態において、エポキシ化反応は、過カルボン酸、過酸化水素又はオキソンの存在下で、好ましくは例えばｍＣＰＢＡ、安息香酸、モノ過フタル酸又はモノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）などである過カルボン酸の存在下で実施する。反応は、有機溶媒の存在下で実施してもよく、また－４０℃から１２０℃の温度で、好ましくは－２０℃から４０℃で実施してもよい。ある実施形態において、反応は、ｍＣＰＢＡ、及び例えばジクロロメタンなどである非プロトン性極性溶媒の存在下で実施する。

得られたエポキシドの開環は、水、及び酸又はフッ化物源により処理することで実施してもよい。好適な酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸及びコハク酸が挙げられる。好適なフッ化物源としては、ＨＦ、ならびに例えばＣｓＦ、ＲｂＦ、ＮａＦ及びＴＢＡＦなどのフッ化物塩が挙げられる。反応は、有機溶媒の存在下で実施してもよく、また－４０℃から１２０℃の温度で、好ましくは－２０℃から４０℃で実施してもよい。

式（ＶＩＩＩ）（式中Ｒ^６はＨである）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、当技術分野で周知の方法によって、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換できる。ある実施形態において、一級ヒドロキシル基の脱離基への変換は、例えばＩ_２、ＮａＩ、Ｂｒ_２、ＣＢｒ_４、ＰＢｒ_３、Ｃｌ_２、塩化チオニル、塩化オキサリルなどであるハロゲン化剤により、又は例えばＴｓＣｌもしくはＭｓＣｌなどであるスルホニルクロリドにより処理することで実施する。この反応は、好ましくは－７８℃から８０℃の温度で、好ましくは－４０℃から４０℃で有機溶媒の存在下で実施する。

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

好ましい実施形態において、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換することは、ワンポット法で実施する。すなわち、式（ＶＩ）の中間体化合物又はその塩もしくは溶媒和物又は式（ＶＩＩ）の中間体化合物又はその塩もしくは溶媒和物の単離がない。

式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換
好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

この変換は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、式Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ、又は式Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒの化合物（前記Ｘは脱離基である）と、場合により有機溶媒の存在下で反応させることによって実施することができる。

有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒とすることが可能であり、好ましくは環状エーテル又は非環状エーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。

典型的には、反応は、－８０℃から３０℃の温度、好ましくは－８０℃から０℃、より好ましくは－８０℃から－２０℃で実施することができる。

ある実施形態において、化合物Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、化合物Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ、又は化合物Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒは、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物に対して、１．０から８．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から５．０モル当量である。

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換
好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

この変換は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、式Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ、又は式Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒの化合物（前記Ｒ^６は－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）と、場合により有機溶媒の存在下で反応させることにより実施することができる。

特定の実施形態において、Ｒ^６は、式－ＣＯＲ（前記Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）の基である。好ましくは、Ｒ^６は式－ＣＯｔＢｕ基（Ｐｉｖ）である。

有機溶媒は、非プロトン性有機溶媒とすることが可能であり、好ましくは環状エーテル又は非環状エーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。

典型的には、反応は、－８０℃から３０℃の温度、好ましくは－８０℃から０℃、より好ましくは－８０℃から－２０℃で実施することができる。

ある実施形態において、化合物Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、化合物Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ、又は化合物Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒは、式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物に対して、１．０から８．０モル当量の量で存在し、好ましくは１．１から５．０モル当量である。

好ましい実施形態において、この反応後に得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基であり、及びＲ^６は、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、好ましくは－ＣＯＲ’であり、前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される。

本発明のある実施形態において、式（ＶＩＩＩ）（式中Ｒ^６は－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が得られると、これは式（ＶＩＩＩ）（式中Ｒ^６は水素である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換されてから、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物へと変換される。

式（ＶＩＩＩ）（式中Ｒ^６は－ＣＯＲ’又は－ＣＯＮＲ’Ｒ’’である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物の、式（ＶＩＩＩ）（式中Ｒ^６は水素である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物へのこの変換は、酸性又は塩基性の加水分解反応条件下で実施することができる。好適な酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、安息香酸、ＴＦＡ、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、シュウ酸及びコハク酸が挙げられ、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＭｓＯＨ、ｐＴｓＯＨ、ＴＦＡ、クエン酸及びフマル酸が挙げられる。好適な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属チオアルコキシド、及びアルカリ金属水酸化物塩が挙げられ、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅなどである。ある実施形態において、加水分解反応は、水及び有機溶媒、好ましくはアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、２－ブタノール、２－ペンタノール、２－ヘキサノール、２－オクタノール、エチレングリコール）の存在下で実施する。ある実施形態において、反応は、１０℃から１２０℃の温度、好ましくは３０℃から７０℃、より好ましくは４０℃から６０℃で実施する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換
好ましい実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^１がアミノ保護基であり、及びＲ^６がＨである。

式（ＶＩＩＩ）（式中Ｒ^６はＨである）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、当技術分野で周知の方法によって、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換できる。ある実施形態において、一級ヒドロキシル基の脱離基への変換は、例えばＩ_２、ＮａＩ、Ｂｒ_２、ＣＢｒ_４、ＰＢｒ_３、Ｃｌ_２、塩化チオニル、塩化オキサリルなどであるハロゲン化剤により、又は例えばＴｓＣｌもしくはＭｓＣｌなどであるスルホニルクロリドにより処理することで実施する。この反応は、好ましくは－７８℃から８０℃の温度で、好ましくは－４０℃から４０℃で有機溶媒の存在下で実施する。

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１はアミノ保護基である。

水素化反応
本発明の方法は、ピロリジン環内の二重結合を単結合に水素化する工程を含むことができる。

ある実施形態において、本発明の方法は、式（Ｉ）（式中- - -が単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物から調製する方法である。その場合には、本発明の方法は、二重結合を水素化する工程をさらに含む。水素化は、例えば工程（ａ）の後、又は工程（ｂｉ）の後、又は工程（ｂｉｉ）の後、又は工程（ｂｉｉｉ）の後、又は工程（ｂｉ’）の後、又は工程（ｂｉ’’）の後、又は工程（ｂｉｉ’’）の後である、方法の任意の段階において実施することができる。

この反応は、二重結合の水素化に関する周知の方法によって実施することができる。ある実施形態において、この反応は、遷移金属触媒及び場合により有機溶媒の存在下で、本発明の方法の化合物（式中- - -が二重結合である）をＨ_２と反応させることにより実施する。

好適な遷移金属の触媒又は化合物としては、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｍｏ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｃｕ及びＦｅから選択される遷移金属の担持触媒及び非担持触媒が挙げられ、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｄ／ＢａＣＯ_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＣＦ_３ＣＯ_２）_２、Ｐｄ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_２、Ｐｔ／Ａｌ_２Ｏ_３、ＰｔＯ_２、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｒｕ（ＯＨ）_２、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２、［ＲｕＣｌ_２（ｐ－シメン）］_２、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）ポリマー、ジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）二量体、ジブロモベンゼンルテニウム（ＩＩ）二量体、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ_３）_３、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボラート、ビス（１，５－シクロオクタジエン）イリジウムテトラフルオロボラート、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウムジクロリド、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＢｒ_２、Ｆｅ（ＣＨ_３ＣＯ_２）_２、［Ｆｅ（ＯＨ_２）_６］（ＢＦ_４）_２、ＣｕＣｌ、［ＣｕＨ（Ｐｈ_３）］_６などである。

特定の実施形態において、この反応は非対称水素化反応である。その場合、反応では光学活性触媒を用いる。光学活性触媒は、遷移金属化合物を、光学活性なキラル配位子と混合することで得られる光学活性な遷移金属化合物である。したがって、特定の実施形態において、この反応は、遷移金属化合物、光学活性なキラル配位子及び場合により有機溶媒の存在下で、本発明の方法の化合物（式中- - -が二重結合である）をＨ_２と反応させることにより実施する。非対称水素化を実施すると、光学活性化合物が得られ、好ましくは式（Ｉ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＶ’－シス－３Ｒ）、又は式（Ｖ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物である。

好ましい遷移金属化合物又は触媒は、上記に規定するとおりであり、また好ましくはＲｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ及びＩｒの化合物から選択される。

光学活性なキラル配位子は、単座配位子、二座配位子、三座配位子、又は四座配位子であり得る。それらとしては環状又は非環状のヘテロ原子含有金属結合官能基が挙げられ、例えばホスフィン、亜リン酸塩、次亜リン酸塩、ホスホロアミダイト、スルホンアミド－ホスホロアミダイト、ホスフィンオキシド、Ｎ－ヘテロ環状カルベン、ジアミン、イミダゾール、アミノアルコール、ジオール、オキサゾリン、イミン、及びアミノ酸などである。

好ましくは、光学活性配位子は、Ｐ，Ｐ－二座配位子、又はＰ，Ｎ二座配位子、又はＰ，Ｏ二座配位子、又はＰ，Ｓ－二座配位子、好ましくはＰ，Ｐ－二座配位子、より好ましくはジホスフィン配位子である。

光学活性なキラル配位子の限定されない好適な例としては、（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＴｏｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＸｙｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－Ｃｙ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－Ｈ８－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ジ－ｔＢｕ－ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）－ＳＥＧＰＨＯＳ、（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ、（Ｓ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ、（Ｓ）－ＱＵＩＮＡＰ、（Ｓ，Ｓ）－ＢＤＰＰ、（Ｓ）－ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）－Ｍｅ－ＢＰＥ、（Ｓ，Ｓ）－ＤＩＯＰ、（Ｓ，Ｓ）－ＤＩＯＰ－ＯＨ、（Ｓ，Ｓ）－ＤＩＰＡＭＰ、（Ｓ）－ＳＹＮＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）－ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）－Ｍｅ－ＤｕＰＨＯＳ、（Ｒ）－（Ｓ）－ＢＰＰＦＡ、（Ｒ）－（Ｓ）－ＢＰＰＦＯＨ、（２Ｓ，４Ｓ）－ＢＰＰＭ、（Ｒ）－（Ｓ）－ＪＯＳＩＰＨＯＳ、（Ｒ）－（Ｓ）－ＸＹＬＩＰＨＯＳ、（Ｒ）－ＰＲＯＰＨＯＳ、（Ｒ）－ＭｅＯ－ＭＯＰ、及びそのエナンチオマーである。

ある実施形態において、非対称水素化は、例えばＲｕ（ＯＡｃ）_２などであるＲｕ化合物、好ましくは例えば（Ｓ）－ＳＥＧＰＨＯＳなどのジホスフィン配位子である光学活性キラル配位子、及び好ましくはアルコールである有機溶媒の存在下で実施する。ある実施形態において、反応は、例えば国際公開第２０１７／０６６７７５号に開示されるように、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２及び（Ｓ）－ＳＥＧＰＨＯＳの存在下で実施する。

遷移金属触媒は、化合物（式中- - -が二重結合である）の量に対して、０．０１から５０重量％の量で、好ましくは１から１０重量％の量で存在してもよい。光学活性な遷移金属触媒を用いる場合、光学活性な配位子は、化合物（式中- - -が二重結合である）の量に対して、０．０１から５０重量％の量で、好ましくは１から１０重量％の量で用いてもよい。

反応は、例えばエーテル（例えば、Ｅｔ_２Ｏ、ｉＰｒ_２Ｏ、ｔＢｕ_２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族系溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール）、スルホキシド類（ＤＭＳＯ）、酸（ＡｃＯＨ）及びこれらの混合物などである有機溶媒の存在下で実施してもよい。

この反応は、好ましくは１から１００ａｔｍ、好ましくは２から５０ａｔｍの圧力でのＨ_２の存在下で実施する。ある実施形態において、反応は、－８０℃から１００℃の温度、好ましくは－２０℃から９０℃、より好ましくは０℃から５０℃で実施する。水素源としては、Ｈ_２、ギ酸又はその塩、及びシクロヘキセンが挙げられる。

好ましくは、本明細書において用いる場合、光学活性の語は、エナンチオマー過剰率が少なくとも５０％である化合物を指す。より好ましくは、エナンチオマー過剰率が少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であることを指す。

好ましくは、水素化反応後に、選択的にシス異性体が得られる。水素化化合物に関連する「選択的に」の語は、シス異性体のトランス異性体に対する比が、少なくとも８０：２０、好ましくは少なくとも９０：１０、より好ましくは少なくとも９５：５、さらにより好ましくは少なくとも９８：２で得られることを意味する。

非対称水素化を実施すると、好ましくは所望の異性体（例えば、シス－３Ｒ異性体）が、少なくとも９０％、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率で得られる。

ウパダシチニブの調製
本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物をウパダシチニブに変換することをさらに含むことができる。

したがって、別の態様において、本発明は、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製する方法であって、
－ 式（Ｉ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｘは脱離基であり、及び
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
本明細書に規定する方法により調製する工程、及び
－式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に変換する工程
を含んでなる方法を対象とする。

式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に変換することは、当技術分野において公知の方法で実施することができる。例えば、国際公開第２０１３／０４３８２６号又は国際公開第２０１７／０６６７７５号に開示されるとおりである。

特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に変換することは、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＸ）：

（式中、
Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択され（好ましくはメチル又はエチルである）、及び
Ｒ^８は、アミノ保護基であり、好ましくはＴｓである）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物と反応させて、
式（Ｘ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、及び
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される（好ましくはアミノ保護基である））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）式（Ｘ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ペルフルオロ酸無水物及び塩基と反応させて、
式（ＸＩ）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を形成する工程、
（ｉｉｉ）Ｒ^１がアミノ保護基である場合に、式（ＸＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物内のＲ^１基を脱保護して、
式（ＸＩＩ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、及び
Ｒ^８はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｖ）式（ＸＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^８はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
（ｖ）必要であれば、すなわちＲ^８がアミノ保護基である場合に、式（ＸＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を脱保護して、式（ＸＩＩＩ）（式中Ｒ^８がＨである）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程
を含む工程により実施することができる。

必要であれば、すなわち、式（Ｉ）の化合物において- - -が二重結合である場合に、方法は、ウパダシチニブの合成のいずれかの段階において水素化工程をさらに含む。例えば、工程（ｉ）の後、又は工程（ｉｉ）の後、又は工程（ｉｉｉ）の後、又は工程（ｉｖ）の後、又は工程（ｖ）の後である。

ある実施形態において、方法は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、上記に規定する式（ＩＸ）の化合物と反応させて、上記に規定する式（Ｘ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）上記に規定する式（Ｘ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ペルフルオロ酸無水物及び塩基と反応させて、
式（ＸＩ）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を形成する工程、
（ｉｉｉ）式（ＸＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を脱保護して、
式（ＸＩＩ’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｖ）式（ＸＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程を含む。

必要であれば、すなわち、式（Ｉ）の化合物において- - -が二重結合である場合に、方法は、ウパダシチニブの合成のいずれかの段階において水素化工程をさらに含む。例えば、工程（ｉ）の後、又は工程（ｉｉ）の後、又は工程（ｉｉｉ）の後、又は工程（ｉｖ）の後である。

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｉ－シス－３Ｒ）であり、そのためウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法は、
（ｉ）式（Ｉ－シス－３Ｒ）（式中Ｒ^１はアミノ保護基である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、
式（Ｘ－シス－３Ｒ）：

（式中、
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、
Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択され、好ましくはメチル又はエチルであり、及び
Ｒ^８は、アミノ保護基であり、好ましくはＴｓである）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）式（Ｘ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ペルフルオロ酸無水物及び塩基と反応させて、
式（ＸＩ－シス－３Ｒ）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を形成する工程、
（ｉｉｉ）Ｒ^１がアミノ保護基である場合に、式（ＸＩ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物内のＲ^１基を脱保護して、
式（ＸＩＩ－シス－３Ｒ）：

（式中、
Ｒ^８はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｖ）式（ＸＩＩ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＸＩＩＩ－シス－３Ｒ）：

（式中、Ｒ^８はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
（ｖ）必要であれば、すなわちＲ^８がアミノ保護基である場合に、式（ＸＩＩＩ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を脱保護して、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程を含む。

特定の実施形態において、この方法は、
（ｉ）式（Ｉ－シス－３Ｒ）（式中Ｒ^１はアミノ保護基である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、上記に規定する式（Ｘ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）上記に規定する式（Ｘ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ペルフルオロ酸無水物及び塩基と反応させて、
式（ＸＩ－シス－３Ｒ）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を形成する工程、
（ｉｉｉ）式（ＸＩ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を脱保護して、
式（ＸＩＩ’－シス－３Ｒ）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｖ）式（ＸＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程を含む。

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば化合物１０：

などの化合物（Ｉ－シス－３Ｒ）であり、
そしてウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法は、
（ｉ）例えば化合物１０などの式（Ｉ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、例えば化合物２０：

などの式（ＩＸ）の化合物と反応させて、
例えば化合物２１：

などの式（Ｘ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｉ）例えば化合物２１などの式（Ｘ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ペルフルオロ酸無水物及び塩基と反応させて、例えば化合物２２：

などの式（ＸＩ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を形成する工程、
（ｉｉｉ）例えば２２などの式（ＸＩ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を脱保護して、例えば化合物２３：

などの式（ＸＩＩ－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｉｖ）例えば化合物２３などの式（ＸＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程を含む。

（ｉ）～（ｖ）の変換のための好適な条件は、従来技術（例えば、国際公開第２０１７／０６６７７５号）に開示されるか又は当業者に公知である。

ある実施形態において、工程（ｉ）は、例えばＮａＨ、ｔＢｕＯＬｉ、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫなどの塩基の存在下で、場合により有機溶媒、好ましくは非プロトン性有機溶媒の存在下で実施することができる。

工程（ｉｉ）は、ペルフルオロ酸無水物の存在下で、場合によりペルフルオロカルボン酸の存在下で、また場合により有機溶媒の存在下で実施してもよい。好適なペルフルオロカルボン酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸、ヘプタフルオロ酪酸が挙げられる。

好適なペルフルオロ酸無水物としては、例えばトリフルオロ酢酸無水物、ペンタフルオロプロピオン酸無水物、ヘプタフルオロ酪酸無水物が挙げられる。

工程（ｉｉｉ）及び工程（ｖ）は、アミノ保護基の除去に関して当技術分野で公知の任意の従来の手段によって（例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７）、また本明細書に開示するとおりに実施することができる。

工程（ｉｖ）は、ＣＤＩ及び場合により有機溶媒の存在下で、２，２，２－トリフルオロエチルアミンと反応させることによって実施することができる。

中間体化合物
式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、式（Ｖ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、式（ＶＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、及び式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の調製において、従ってウパダシチニブ及び構造的に関連する化合物の合成において有用な中間体である。

別の態様において、本発明は、以下の式：

（式中、
Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、
Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、
Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、及び
Ｒ’はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を対象とするものである。

Ｒ’、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のための好適かつ好ましい実施形態は、本発明の方法に関して本明細書に規定するとおりである。

ある実施形態において、Ｒ^１が、
－ＣＯＯＲ^ａ（前記Ｒ^ａは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、３員から１５員のヘテロアリール、及びトリ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）シランから選択される）、
－ＣＯＲ^ｂ（前記Ｒ^ｂは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、及び３員から１５員のヘテロアリールから選択される）、
－Ｒ^ｃ（前記Ｒ^ｃは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、
－ＳＯ_２Ｒ^ｄ（前記Ｒ^ｄは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、３員から１５員のヘテロアリールから選択される）、及び
－Ｓｉ（Ｒ^ｅ）（Ｒ^ｆ）（Ｒ^ｇ）（前記Ｒ^ｅ、前記Ｒ^ｆ及び前記Ｒ^ｇは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）
から選択される。

好ましくは、Ｒ’は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、より好ましくはｔＢｕである。

Ｒ^１は式ＣＯＯＲ基であることが好ましく、前記Ｒは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、３員～１５員のヘテロシクリル、３員から１５員のヘテロアリール及びトリ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）シランから選択され、例えばカルバミン酸メチル（ＭＯＣ）、カルバミン酸エチル、カルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ－メトキシベンジル、カルバミン酸ｐ－ニトロベンジル、カルバミン酸ハロベンジル、カルバミン酸フェニルエチル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸クロロエチル及びカルバミン酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）などである。ある実施形態において、Ｃｂｚ及びＢｏｃから選択される。

Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ＣＯＲ’及びＳｉＲ’_３から選択されることが好ましく、前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される。Ｒ^３はＳｉＲ’_３基であることがより好ましく、前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択され、例えばＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ及びＴＢＤＰＳなどである。

特定の実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、好ましくは５員から７員の複素環は、１つの窒素原子、又は２つの窒素原子、又は１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有し、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びアゼパンなどである。

特定の実施形態において、本発明は、以下の式：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を対象とする。

本開示の範囲には、本明細書において開示する実施形態のあり得る組み合わせのすべてが含まれるということを理解されたい。

例１：シス－カルボン酸（１）からのシス－ワインレブアミド（２）の合成

アルゴン雰囲気下で６ｇのシス－化合物（１）（２１．６３ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を氷浴で０～５℃まで冷却した。その溶液に、４．５６ｇのＣＤＩ（１．３当量）を数回に分けてゆっくりと添加した。反応混合物を２０分間攪拌し、次いで室温まで自然昇温した。次いで２．７４ｇのＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１．３当量）を添加した。ＴＬＣで反応の完了を確認し、ｐＨ４～６まで１ＭのＨＣｌ水溶液及び１００ｍｌのＡｃＯＥｔで反応をクエンチした。有機層を水（６０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で留去して、油状物として６．８６ｇのシス－化合物（２）を得た。得られた化合物は、次の反応工程で直接使用するのに十分純粋であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６（ｓ，５Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

例２：シス－ワインレブアミド（２）からのシス－ケトン（３）の合成

アルゴン雰囲気下で５．９６ｇのシス－化合物（２）（１８．６ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、得られた溶液を氷浴で０～５℃まで冷却した。ＭｅＭｇＣｌの３ＭのＴＨＦ溶液１２．４ｍｌ（２当量）を、温度が５℃を超えないようにしてゆっくりと添加した。反応混合物を１５～３０分間攪拌してＴＬＣで追跡した。次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２０～３０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で留去し、４．８ｇの褐色油状物を得た。得られた油状物を４０～１００ｍｌの熱ヘプタンを添加して抽出し不溶の無色残渣を得た。ヘプタン抽出物を減圧下で留去し、４．７ｇの純粋なシス－化合物（３）を得た（収率９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６（ｓ，５Ｈ），５．１３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．４４－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

例３：シス－ケトン（３）からのシス－シリルエノールエーテル（４）の合成

アルゴン雰囲気下で５．５５ｇのシス－化合物（３）（２０．６ｍｌ）を１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し得られた溶液を氷浴で０～５℃まで冷却した。６．７ｍｌのトリメチルシリルトリフラート（１．８当量）を添加して、次いで５．６２ｍｌの無水トリメチルアミン（２当量）を添加した。ＴＬＣで完了を確認するまで反応混合物を攪拌した（１５～６０分）。ＮａＨＣＯ_３の７％水溶液１００ｍｌを添加して反応をクエンチし、１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で留去し、油状物（６．９ｇ）を得たが、これは次の反応で直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝２６．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．７７（ｍ，３Ｈ），０．３１－０．０４（ｍ，９Ｈ）。

例４：シス－シリルエノールエーテル（４）からのシス－化合物（５）の合成

先の実施例で得た油状物（４）をアルゴン雰囲気下で５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し２ｇのＮａＨＣＯ_３（１．２１当量）を添加した。得られた懸濁液を氷浴で０～５℃まで冷却して、次いで４．３ｇのＮＢＳ（１．２１当量）を温度を制御しながら数回に分けて添加した。反応は素早く進みＴＬＣで追跡した。ＮａＨＣＯ_３の７％水溶液１００ｍｌを添加して反応をクエンチし、１００ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を減圧下で留去し、８．５ｇの油状物が得られ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、５．５ｇの白色固体を得ることができた（ケトン（３）からの収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２５－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．８５（ｍ，３Ｈ）。

例５：シス－ワインレブアミド（２）からのシス－ヒドロキシケトン（６）の合成

（（ピバロイルオキシ）メチル）マグネシウムクロリド（０．４Ｍ）の調製：アルゴン雰囲気下で－６５から－７５℃まで予め冷却した乾燥ＴＨＦ（６７ｍＬ）中のピバル酸ヨードメチル（１４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｉＰｒＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６６．０ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。この反応混合物を－６５℃未満の温度に維持しながら所望の試薬の形成が完了するまで攪拌した。

アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のワインレブアミド（２）（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に新たに予め調製した（（ピバロイルオキシ）メチル）マグネシウムクロリドの溶液（０．４Ｍ、４．６８ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。３０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた抽出物を濾過し、減圧下で濃縮し、そして得られた油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として所望の生成物を得た（０．１０ｇ、３２％）。反応混合物をクエンチする前にＭｅＯＮａを添加することでより良好な収率を達成することができた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

例６：シス－３Ｒカルボン酸（７）からのシス－３Ｒワインレブアミド（８）の合成

アルゴン雰囲気下で、化合物（７）（６．００ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＤＩ（４．５６ｇ、２８．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を混合した。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃で１０分間攪拌した。次いでＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加して、得られた混合物を、反応が完了するまでさらに１２時間室温で攪拌した。懸濁液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、有機層を飽和食塩水で２回抽出して洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機層をまとめて、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、褐色油状物として純粋な表題生成物を得た（６．８６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ、９９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２６（ｓ，５Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

例７：シス－３Ｒワインレブアミド（８）からのシス－３Ｒケトン（９）の合成

アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物（８）（５．９６ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、１１．８０ｍＬ、３５．４７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。１５分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた抽出物を濾過し、減圧下で濃縮し、そして熱ヘプタンで抽出し、褐色油状物として所望の生成物を得た（４．３７ｇ、８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２６（ｓ，５Ｈ），５．１３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１３．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

例８：シス－３Ｒケトン（９）からのシス－３Ｒ化合物（１０）の合成

アルゴン雰囲気下で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の化合物（９）（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液にＴＭＳＯＴｆ（１．１８ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１．０１ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、中間体であるシリルエノールエーテルの形成が完了するまで攪拌を１０分間継続した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（０．３７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮＢＳ（０．８４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×１０ｍＬ）。次いで有機層を５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として表題生成物を得た（０．９６ｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２５－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．８５（ｍ，３Ｈ）。

例９：シス－３Ｒワインレブアミド（８）からのシス－３Ｒ化合物（１１）の合成

－７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（８）（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＩＣＨ_２Ｃｌ（０．２７ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、次いでＭｅＬｉ・ＬｉＢｒ錯体（Ｅｔ_２Ｏ中の１．５Ｍ溶液、１．８８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を５分かけて滴加した。得られた溶液をその温度で２時間攪拌し、次いで－７８℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物を室温に自然昇温させ、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた２つの相を分離して有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、また減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として純粋な所望の生成物を得た（０．１８ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２５－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．１４（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｑｄ，Ｊ＝７．４３，１．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

例１０：シス－３Ｒケトン（９）からのシス－３Ｒヒドロキシルケトン（１２）の合成

工程１：アルゴン雰囲気下で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のメチルケトン（１２）（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した。この溶液にＴＭＳＯＴｆ（１．１８ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、１．８当量）及びＥｔ_３Ｎ（１．０ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、シリルエノールエーテルの形成が完了するまで攪拌を１時間継続した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した（３×１０ｍＬ）。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた抽出物を減圧下で濃縮し、中間体であるシリルエノールエーテルを褐色油状物として得たが、これはさらに精製することなく次の工程で使用した（１．３ｇ、９９％）。

工程２：未精製シリルエノールエーテル（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解し、そしてｍ－ＣＰＢＡ（０．７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で１回で添加した。１時間後、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で反応をクエンチした。この溶液をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。次いで有機相を飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ_４）、濾過して、減圧下で濃縮し、黄色油状物として純粋な生成物を得た（０．６６ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

例１１：カルボン酸（１３）からのワインレブアミド（１４）の合成

アルゴン雰囲気下で化合物（１３）（１．８０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＤＩ（１．６６ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合した。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃で５分間攪拌した。次いでＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を反応が完了するまでさらに室温で５時間攪拌した。懸濁液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を飽和食塩水で２回抽出して洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層をまとめて無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、黄色油状物として純粋な表題生成物を得た（２．１２ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝１５．９１，４．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝１５．９１，４．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１．０６Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．６４，５．０７Ｈｚ，３Ｈ）。

例１２：ワインレブアミド（１４）からのケトン（１５）の合成

アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物（１４）（０．５０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、０．９０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、１．７当量）を０℃で添加し、反応物を室温に自然昇温させて１２時間攪拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた抽出物を濾過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として表題生成物を得た（０．４２ｇ、９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．２５（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝１６．３４，７．６２Ｈｚ，３Ｈ）。

例１３：ケトン（１５）からの化合物（１６）の合成

アルゴン雰囲気下で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の化合物（１５）（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．１２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、中間体であるシリルエノールエーテルの形成が完了するまで攪拌を１時間継続した。次いでＮａＨＣＯ_３（０．０３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮＢＳ（０．０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。１時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。次いで有機層を５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄した。乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として表題生成物を得た（０．０９ｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝１５．１２，７．６３Ｈｚ，３Ｈ）。

例１４：ワインレブアミド（１４）からの化合物（１７）の合成

－７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（１４）（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＩＣＨ_２Ｃｌ（０．２８ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、次いでＭｅＬｉ・ＬｉＢｒ錯体（Ｅｔ_２Ｏ中の１．５Ｍ溶液、１．５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を５分かけて滴加した。得られた溶液をその温度で２時間攪拌し、次いで－７８℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物を室温に自然昇温させ、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた２つの相を分離して、有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、また減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物として純粋な所望の生成物を得た（０．１３ｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５４－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝２４．３９，４．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５７，７．６２Ｈｚ，３Ｈ）。

例１５：ワインレブアミド（１４）のシス化合物（２）への水素化

氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の化合物（１４）（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＰｔＯ_２（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ_２（１０ｂａｒ）雰囲気下で室温で１２時間攪拌した。その溶液をセライトパッドで濾過し、減圧下で留去し、褐色油状物を得た。未精製油状物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の還元生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２６（ｓ，５Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

例１６：エステル（１８）のシス化合物（１９）への水素化

氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の化合物（１８）（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＰｔＯ_２（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ_２（１０ｂａｒ）雰囲気下で室温で１２時間攪拌した。その溶液をセライトパッドで濾過し、減圧下で留去し、褐色油状物を得た。未精製油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の還元生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．００（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１０．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８，７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．４，６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４３ （ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，３Ｈ）。

例１７：エノールトリフラート（２０）からのエステル（１８）の合成

０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＩ（０．８４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液にＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ、３．０ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ、４当量）を滴加した。反応混合物が暗紫色に変化したのを確認し、０℃で３０分間攪拌した。次いでその温度でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルケトン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。反応混合物を室温に自然昇温させて４時間攪拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。次いで有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、セライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、褐色油状物として表題生成物を得た（０．７３ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ ＝ ４．４６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．１９（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，９Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）。

例１８：エステル（１８）からのカルボン酸（１３）の合成

丸底フラスコ中でｔ－ブチルエステル（１８）の未精製サンプル（２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）にギ酸（８ｍｌ）を添加し、完了するまで反応混合物を４５℃で攪拌した（ＴＬＣで制御、３～４時間）。残渣が得られるまで残ったギ酸を減圧蒸留で除去し、残渣は２０ｍｌのＥｔＯＡｃに再溶解し、１２ｍｌのＮａＣｌで洗浄した。残った有機相はこの操作中に２０ｍｌの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で新しく抽出し、生成物をナトリウム塩として水相に移動し有機相を除いた。次いで塩基性で色の付いた水相をＨＣｌ ｃｃで酸性化した。薄茶褐色固体として沈殿した所望の生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して表題生成物を得た（１．４ｇ、８５％）。

例１９：（３Ｒ，４Ｓ）－３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）グリシル）－４－エチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（２１）の合成

水素化ナトリウム（１．１ｇ）（６０％、油中に分散）及びジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｇ）の溶液を上記混合物に０℃で添加し同温で１２０分間攪拌した。０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－３－（２－ブロモアセチル）－４－エチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０ｇ）の混合物を上記反応混合物に添加し同温で１時間攪拌した。反応完了後、反応混合物に酢酸（０．８ｍｌ）を添加した。その溶液を冷水（７５０ｍｌ）に加え、固体を濾過し、乾燥し、粗生成物を得た。収率：７５％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ－ＤＭＳＯ）： δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７９－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８６ （ｍ，３Ｈ）。

例２０：（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－トシル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）ピロリジン－ｌ－カルボン酸ベンジル（２２）の合成

未精製の（３Ｒ，４Ｓ）－３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（５－トシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）グリシル）－４－エチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０ｇ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸無水物（６．３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を２０／２５℃で添加した。反応混合物を７０℃まで加温し、この温度で４時間攪拌した。反応混合物を蒸留し、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加し、有機層を分離した。有機層を再度水（１００ｍＬ）で洗浄し分離した。その有機層を減圧下で濃縮し未精製固体を得たが、これはメタノール（５０ｍｌ）での晶析により精製した。収率：４０％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ－ＤＭＳＯ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．４５（ｍ，３Ｈ）。

例２１：８－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－エチルピロリジン－３－イル）－３－トシル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン（２３）の合成

イソプロパノール（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－トシル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０ｇ）の溶液に濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を２０／２５℃でゆっくりと添加し８０℃まで加熱した。反応混合物を同温で５時間攪拌して２０／２５℃まで冷却した。反応混合物に水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し有機層を分離し除いた。水層をジクロロメタンで洗浄した（２×１００ｍＬ）。水層のｐＨを炭酸水素ナトリウムを用いて７．５に調節し、次いでジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。懸濁液が得られるまで有機層を減圧下で２０／２５℃で濃縮し、その懸濁液を濾過して湿った淡黄色固体を得た。収率：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．５８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１５ －１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７６（ｍ，３Ｈ）。

例２２：（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－トシル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２４）の合成

０／５℃の１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４．１ｇ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に２，２，２－トリフルオロエチルアミン（２．２ｍｌ）を添加して２時間攪拌した。反応混合物を８－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－エチルピロリジン－３－イル）－３－トシル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン（７．５ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に添加して３０／３５℃まで加熱した。反応混合物を反応が完了するまで攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を添加し、水相を除き、得られた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、最終的な有機相を蒸留により３０ｍｌまで濃縮しヘプタン（３００ｍｌ）に加えて懸濁液を得てこれを濾過及び乾燥して淡褐色固体を得た。収率：８０％。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄ－ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．６０（ｍ，３Ｈ）。

例２３：ウパダシチニブの調製

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－トシル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０ｇ）の溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加し５０℃まで加熱した。反応混合物は５時間攪拌し２５℃まで冷却した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加しジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離して水（１００ｍＬ）で洗浄した。２．５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を添加して３０分間攪拌した。有機相を除去し得られた酸性の水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。最終的な水相を０／５℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液をｐＨ１０／１２まで加えた。得られた懸濁液を濾過し水で洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾過ケーキの水を除去し、減圧下で３０／４０℃で乾燥しほぼ白色の非晶質固体を得た。収率：８０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄ－ＤＭＳＯ）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．６２（ｍ，３Ｈ）。

例２４：ウパダシチニブの調製
ウパダシチニブ（０．２５ｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解した。この溶液を予め０／５℃まで冷却した０．５％エタノール含有水溶液（２５ｍＬ）に添加した。即座に固体を得た。懸濁液を０～５℃で２０分間攪拌し、その後濾過を続けた。湿った濾過ケーキを強制空気下５０℃で一晩乾燥しほぼ白色の非晶質固体を得た。

例２５：ウパダシチニブ酒石酸塩の調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３－トシル－３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（１０ｇ）の溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加し５０℃まで加熱した。反応混合物は５時間攪拌し２５℃まで冷却した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加しジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離して水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮してイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解させる未精製物を得た。Ｌ－（＋）酒石酸（１．２ｍｏｌ／ｍｏｌ）を添加し３０／４０℃まで加熱した。この溶液を２０／２５℃まで冷却し、酢酸イソプロピル（３００ｍｌ）にゆっくりと添加した。懸濁液を一晩攪拌し水を添加した（２ｍｏｌ／ｍｏｌ）。得られた懸濁液を１００ｍｌまで留去し、そして得られた懸濁液を濾過及び乾燥し淡褐色固体を得た。収率：８０％。

比較実験
本発明の方法を、国際公開第２０１７／０６６７７５号に開示される方法とさらに比較するために、前記文献の実施例３Ａ及び３Ｂに開示される条件で、開示された合成方法を以下のとおり再現した。

比較例２６：シス化合物（１）からのジメチルスルホキソニウム（２５）の合成

トリメチルスルホキソニウムアニオン（スラリー１）の調製
無水ＴＨＦ（１３．８ｍｌ）中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（１．８４ｇ、２当量）及びＫＯｔＢｕ（０．９６ｇ、２当量）のスラリーを加熱して２時間還流し、次いで０℃未満に冷却した。

カルボニルジイミダゾール（溶液２）の調製
無水ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中のＣＤＩ（１．０２ｇ、１．５当量）の溶液に無水ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中のシス化合物（１）（１．１５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し（３０分かけて）、得られた混合物を１時間攪拌した。

スラリー１に温度を－１℃未満に維持して調製したばかりの溶液２をゆっくりと添加した（１５分かけて）。得られた混合物を反応が完了するまで室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で一部留去し、ＡｃＯＥｔ（１１ｍｌ）及び５％ＮａＣｌ水溶液（１１ｍｌ）を添加した。２つの層を分離し水層をＡｃＯＥｔ（１１ｍｌ）で再度抽出した。まとめた有機層を１２％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で留去して１．４６ｇを得た。この油状物をＨＰＬＣで分析し、シス／トランス異性体の６８／３２の混合物であることを確認した。したがって、国際公開第２０１７／０６６７７５号に開示される方法で必要とされる反応条件下では異性化が生じる。得られた油状物をクロマトグラフィーにより精製して２つの異性体を分離した。

シス異性体（０．７５ｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．４１－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１１－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．２３（ｍ，９Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．９１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔｑ，１Ｈ），０．８８（ｔｄ，３Ｈ）。

トランス異性体（０．３ｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４（ｍ，５Ｈ），５．１（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．６０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｑ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９ （ｑｄ，３Ｈ）。

比較例２７：シス化合物（２５）からの化合物（５）の合成

シス－ジメチルスルホキソニウム（２５）（０．７５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（０．２２２ｇ、１．２当量）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．４４７ｇ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を４０℃まで加温し一晩攪拌した。白色固体の沈殿が形成した。スラリーを室温まで冷却し減圧下で溶媒を一部留去した。ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）及び７％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１３ｍｌ）を添加した。２つの層を分離し有機層を水（５ｍｌ）で洗浄した。最後に、有機層を減圧下で留去し、シス／トランス異性体の３８／６２の混合物で形成された油状物０．７１ｇを得た。得られた油状物をクロマトグラフィーにより精製し２つの異性体を分離した。

シス異性体（０．０６３ｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２５－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．８５ （ｍ，３Ｈ）。

トランス異性体（０．３７３ｇ）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８７ （ｍ，３Ｈ）。
本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｘは脱離基であり、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
及び
（ｂ）以下の工程：
（ｂｉ）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
式（Ｖ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ）式（Ｖ）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、及び
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｉｉ）式（ＶＩ）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
又は
（ｂｉ’）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
もしくは
（ｂｉ’’）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＲ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、
式（ＶＩＩＩ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｒ ^６ はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
及び
（ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含む工程により、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含んでなる、方法。
［２］式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物における式中- - -が単結合である、上記［１］に記載の方法。
［３］工程（ａ）、又は（ｂｉ）、又は（ｂｉｉ）、又は（ｂｉｉｉ）、又は（ｂｉ’）、又は（ｂｉ’’）、又は（ｂｉｉ’’）の後に水素化工程をさらに含んでなり、かつ、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物における式中- - -が二重結合である、上記［２］に記載の方法。
［４］式（Ｉ’）：

（式中、
Ｘは脱離基であり、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ’）：

（式中、
ＹはＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＩＩ’）又は式（ＩＶ’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
及び
（ｂ）以下の工程：
（ｂｉ）式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、式（Ｖ’）：

のケトンもしくはその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ）式（Ｖ’）のケトンもしくはその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＶＩ’）又は式（ＶＩＩ’）：

（式中、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、及び
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
又は
（ｂｉ’）式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
もしくは
（ｂｉ’’）式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＲ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、
式（ＶＩＩＩ’）：

（式中、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｒ ^６ はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
及び
（ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含む工程により、式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含んでなる、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［５］式（ＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が、
式（ＩＩ’’）

（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化することにより得られる、上記［４］に記載の方法。
［６］（ａ）式（ＩＩ’’）

（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＩＩ’’）又は式（ＩＶ’’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
（ｂ１）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、
式（ＩＩＩ’）又は式（ＩＶ’）

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
及び
（ｂ２）以下の工程：
（ｂｉ）式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
式（Ｖ’）：

のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ）式（Ｖ’）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＶＩ’）又は式（ＶＩＩ’）：

（式中、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、及び
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
又は
（ｂｉ’）式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌもしくはＸ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
もしくは
（ｂｉ’’）式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＲ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、
式（ＶＩＩＩ’）：

（式中、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｒ ^６ はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
及び
（ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む工程により、式（ＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含んでなる、上記［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［７］（ａ）式（ＩＩ’’）：

（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＩＩ’’）又は（ＩＶ’’）

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
及び
（ｂ）以下の工程：
（ｂｉ１）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
式（Ｖ’’）：

のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉ２）式（Ｖ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、
式（Ｖ’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ）式（Ｖ’）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＶＩ’）又は式（ＶＩＩ’）：

（式中、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、及び
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含む工程により、式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含んでなる、上記［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［８］（ａ）式（ＩＩ’’）：

（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＩＩ’’）又は（ＩＶ’’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
及び
（ｂ）以下の工程：
（ｂｉ）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
式（Ｖ’’）：

のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ）式（Ｖ’’）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＶＩ’’）又は式（ＶＩＩ’’）：

（式中、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、及び
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’’）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’’）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（Ｉ’’）：

（式中、
Ｘは脱離基であり、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｖ）式（Ｉ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
又は
（ｂｉ’）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒ（前記Ｘは脱離基である）と反応させて、
式（Ｉ’’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
及び
（ｂｉｉ’）式（Ｉ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
又は
（ｂｉ’’）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＲ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、
式（ＶＩＩＩ’）：

（式中、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｒ ^６ はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（Ｉ’’）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
及び
（ｂｉｉｉ’）式（Ｉ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
を含む工程により、式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含んでなる、上記［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［９］前記式中：
－ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、及び／又は
－Ｒ ^１ はアミノ保護基であり、及び／又は
－ＹはＯＨ及びＯＲ ^２ から選択され、前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択され、及び／又は－Ｒ ^６ はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、
上記［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［１０］式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＶ）、又は式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）、又は式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の化合物において式中- - -が単結合である場合に、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉ’－シス）、又は式（ＩＩ’－シス）、又は式（ＩＩＩ’－シス）、又は式（ＩＶ’－シス）、又は式（Ｖ’－シス）、又は式（ＶＩ’－シス）、又は式（ＶＩＩ’－シス）、又は式（ＶＩＩＩ’－シス）の化合物、好ましくは式（Ｉ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＶ’－シス－３Ｒ）、又は式（Ｖ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩＩ’－シス－３Ｒ）：

（式中、
Ｘは脱離基であり、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、及び
Ｒ ^６ はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、上記［１］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］以下の工程：
－式（ＩＸ）：

（式中、
Ｚはハロゲン、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキルスルホン酸基、Ｃ _１ ～Ｃ _６ ハロアルキルスルホン酸基、Ｃ _６ ～Ｃ _１０ アリールスルホン酸基、及び（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル（Ｃ _６ ～Ｃ _１０ ）アリールスルホン酸基から選択され、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択される（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｅｔ _２ ＣｕＬｉ、Ｅｔ _２ ＣｕＭｇＢｒ又はＥｔ _２ ＣｕＭｇＣｌと反応させ、式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
－必要であれば（すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中- - -が単結合である）を所望する場合）、前記二重結合を水素化して、式（ＩＩ）の化合物（式中- - -が単結合である）又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程
を含む工程により、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を得る、上記［３］～［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製する方法であって、
－式（Ｉ）：

（式中、
- - -は単結合又は二重結合であり、
Ｘは脱離基であり、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
上記［１］～［１１］のいずれかに規定する方法により調製する工程、及び
－式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に変換する工程
を含んでなる、方法。
［１３］式（Ｉ’－シス－３Ｒ）：

（式中、
Ｘは脱離基であり、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ’－シス－３Ｒ）：

（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ ^２ 及びＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２ から選択され（前記Ｒ ^２ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）、及び
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択される）
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）又は（ＩＶ’－シス－３Ｒ）：

の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
及び
（ｂ）以下の工程：
（ｂｉ）式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
式（Ｖ’－シス－３Ｒ）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
（ｂｉｉ）式（Ｖ’－シス－３Ｒ）：

のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＶＩ’－シス－３Ｒ）又は式（ＶＩＩ’－シス－３Ｒ）：

（式中、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、及び
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
（ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’－シス－３Ｒ）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’－シス－３Ｒ）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
又は
（ｂｉ’）式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は（ＩＶ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｙ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｙ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＹ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
もしくは
（ｂｉ’’）式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は（ＩＶ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －Ｌｉ、Ｒ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＣｌ又はＲ ^６ Ｏ－ＣＨ _２ －ＭｇＢｒと反応させて、
式（ＶＩＩＩ’－シス－３Ｒ）：

（式中、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
Ｒ ^６ はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される））
の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、及び
（ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む工程により、式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、
又は（ＩＶ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス－３Ｒ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
を含んでなる、上記［１］～［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］以下の式：

（式中、
Ｒ ^１ はＨ及びアミノ保護基から選択され、
Ｒ ^３ はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’ _３ から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６～１５ アリール及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、独立してＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ
_６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、及び
Ｒ’はＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル及びＣ _６ ～Ｃ _１５ アリールから選択される）
から選択される化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、化合物。
［１５］Ｒ ^１ が、
－ＣＯＯＲ ^ａ （前記Ｒ ^ａ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _６ ハロアルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、３員から１５員のヘテロアリール、及びトリ（Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル）シランから選択される）、
－ＣＯＲ ^ｂ （前記Ｒ ^ｂ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、及び３員から１５員のヘテロアリールから選択される）、
－Ｒ ^ｃ （前記Ｒ ^ｃ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、
－ＳＯ _２ Ｒ ^ｄ （前記Ｒ ^ｄ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _６ ハロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、及び３員から１５員のヘテロアリールから選択される）、及び
－Ｓｉ（Ｒ ^ｅ ）（Ｒ ^ｆ ）（Ｒ ^ｇ ）（前記Ｒ ^ｅ 、前記Ｒ ^ｆ 及び前記Ｒ ^ｇ は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）
から選択される、上記［１４］に記載の化合物。

Claims (13)

1. 式（Ｉ’－シス）：
   

   

   （式中、
   Ｘは脱離基であり、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
   （ａ）式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、
   - - -はシス単結合又は二重結合であり、
   Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、
   - - -はシス単結合又は二重結合であり、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   及び
   （ｂ）以下の工程：
   （ｂｉ）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
   式（Ｖ）：
   

   

   （式中、
   - - -はシス単結合又は二重結合であり、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   （ｂｉｉ）式（Ｖ）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）：
   

   

   （式中、
   - - -はシス単結合又は二重結合であり、
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、
   Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、及び
   Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
   のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
   （ｂｉｉｉ）式（ＶＩ）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   又は
   （ｂｉ’）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   もしくは
   （ｂｉ’’）式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＲ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、
   式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   （式中、
   - - -はシス単結合又は二重結合であり、
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
   Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される））
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   及び
   （ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
   を含む工程により、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
   を含んでなる、方法。
2. 工程（ａ）、又は（ｂｉ）、又は（ｂｉｉ）、又は（ｂｉｉｉ）、又は（ｂｉ’）、又は（ｂｉ’’）、又は（ｂｉｉ’’）の後に水素化工程をさらに含んでなり、かつ、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物における式中- - -が二重結合である、請求項１に記載の方法。
3. 式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物における式中- - -がシス単結合である、請求項１に記載の方法。
4. 式（ＩＩ）（式中- - -がシス単結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が、
   式（ＩＩ’’）：
   

   

   （式中、
   Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化することにより得られる、請求項３に記載の方法。
5. （ａ）式（ＩＩ’’）：
   

   

   （式中、
   Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（ＩＩＩ’’）又は式（ＩＶ’’）：
   

   

   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   （ｂ１）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、
   式（ＩＩＩ’－シス）又は式（ＩＶ’－シス）：
   

   

   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   及び
   （ｂ２）以下の工程：
   （ｂｉ）式（ＩＩＩ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
   式（Ｖ’－シス）：
   

   

   のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   （ｂｉｉ）式（Ｖ’－シス）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（ＶＩ’－シス）又は式（ＶＩＩ’－シス）：
   

   

   （式中、
   Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、及び
   Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
   のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
   （ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’－シス）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’－シス）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   又は
   （ｂｉ’）式（ＩＩＩ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌもしくはＸ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   もしくは
   （ｂｉ’’）式（ＩＩＩ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＲ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、
   式（ＶＩＩＩ’－シス）：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
   Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される））
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   及び
   （ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   を含む工程により、式（ＩＩＩ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
   を含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
6. （ａ）式（ＩＩ’’）：
   

   

   （式中、
   Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（ＩＩＩ’’）又は（ＩＶ’’）：
   

   

   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   及び
   （ｂ）以下の工程：
   （ｂｉ１）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
   式（Ｖ’’）：
   

   

   のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   （ｂｉ２）式（Ｖ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、
   式（Ｖ’－シス）：
   

   

   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   （ｂｉｉ）式（Ｖ’－シス）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（ＶＩ’－シス）又は式（ＶＩＩ’－シス）：
   

   

   （式中、
   Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、及び
   Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
   のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
   （ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’－シス）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’－シス）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
   を含む工程により、式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
   を含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
7. （ａ）式（ＩＩ’’）：
   

   

   （式中、
   Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（ＩＩＩ’’）又は（ＩＶ’’）：
   

   

   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   及び
   （ｂ）以下の工程：
   （ｂｉ）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉと反応させて、
   式（Ｖ’’）：
   

   

   のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   （ｂｉｉ）式（Ｖ’’）のケトン又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（ＶＩ’’）又は式（ＶＩＩ’’）：
   

   

   （式中、
   Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、及び
   Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成する）
   のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又はエナミン又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
   （ｂｉｉｉ）式（ＶＩ’’）のエノールエーテル又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＶＩＩ’’）のエナミン又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（Ｉ’’）：
   

   

   （式中、
   Ｘは脱離基であり、及び
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、及び
   （ｂｉｖ）式（Ｉ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   又は
   （ｂｉ’）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｘ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｘ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＸ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒ（前記Ｘは脱離基である）と反応させて、
   式（Ｉ’’）：
   

   

   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   及び
   （ｂｉｉ’）式（Ｉ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   又は
   （ｂｉ’’）式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－Ｌｉ、Ｒ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＣｌ又はＲ^６Ｏ－ＣＨ_２－ＭｇＢｒと反応させて、
   式（ＶＩＩＩ’’）：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
   Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される））
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   （ｂｉｉ’’）式（ＶＩＩＩ’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、
   式（Ｉ’’）：
   

   

   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
   及び
   （ｂｉｉｉ’）式（Ｉ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を水素化して、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
   を含む工程により、式（ＩＩＩ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物、又は式（ＩＶ’’）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物に変換する工程
   を含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
8. 前記式中：
   －ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、及び／又は
   －Ｒ^１はアミノ保護基であり、及び／又は
   －ＹはＯＨ及びＯＲ^２から選択され、前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択され、及び／又は
   －Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、
   請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 式（Ｉ’－シス）、又は式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＶ）、又は式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）、又は式（ＶＩＩ）、又は式（ＶＩＩＩ）の化合物において式中- - -がシス単結合である場合に、前記化合物は、それぞれ、式（Ｉ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＩＶ’－シス－３Ｒ）、又は式（Ｖ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩ’－シス－３Ｒ）、又は式（ＶＩＩＩ’－シス－３Ｒ）：
   

   

   （式中、
   Ｘは脱離基であり、
   Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、
   Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、
   Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、
   Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、及び
   Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される））
   の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 以下の工程：
    －式（ＩＸ）：
    

    

    （式中、
    Ｚはハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルスルホン酸基、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルスルホン酸基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールスルホン酸基、及び（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールスルホン酸基から選択され、
    Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、及び
    Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択される（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される））
    の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を、Ｅｔ_２ＣｕＬｉ、Ｅｔ_２ＣｕＭｇＢｒ又はＥｔ_２ＣｕＭｇＣｌと反応させ、式（ＩＩ）（式中- - -が二重結合である）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
    －必要であれば（すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中- - -がシス単結合である）を所望する場合）、前記二重結合を水素化して、式（ＩＩ）の化合物（式中- - -がシス単結合である）又はその塩もしくは溶媒和物を提供する工程
    を含む工程により、式（ＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を得る、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が、ウパダシチニブ又はその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に変換される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記式（Ｉ’－シス）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が、
    式（Ｉ’－シス－３Ｒ）：
    

    

    （式中、
    Ｘは脱離基であり、及び
    Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択される）
    の化合物又はその塩もしくは溶媒和物であり、かつ、
    前記式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）及び式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物が、それぞれ、式（ＩＩ’－シス－３Ｒ）、式（ＩＩＩ’－シス－３Ｒ）、式（ＩＶ’－シス－３Ｒ）、式（Ｖ’－シス－３Ｒ）、式（ＶＩ’－シス－３Ｒ）、式（ＶＩＩ’－シス－３Ｒ）、及び式（ＶＩＩＩ’－シス－３Ｒ）：
    

    

    （式中、
    Ｘは脱離基であり、
    Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＲ^２及びＯＣ（Ｏ）Ｒ^２から選択され（前記Ｒ^２はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）、
    Ｒ^１はＨ及びアミノ保護基から選択され、
    Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、
    Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、及び
    Ｒ^６はＨ、－ＣＯＲ’及び－ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される（前記Ｒ’及び前記Ｒ’’は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される））
    の化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、
    請求項１、３、４および８～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 以下の式：
    

    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、
    －ＣＯＯＲ ^ａ （前記Ｒ ^ａ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _６ ハロアルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、３員から１５員のヘテロアリール、及びトリ（Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル）シランから選択される）、
    －ＣＯＲ ^ｂ （前記Ｒ ^ｂ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、及び３員から１５員のヘテロアリールから選択される）、
    －Ｒ ^ｃ （前記Ｒ ^ｃ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）、
    －ＳＯ _２ Ｒ ^ｄ （前記Ｒ ^ｄ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _６ ハロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル、３員から１５員のヘテロシクリル、及び３員から１５員のヘテロアリールから選択される）、及び
    －Ｓｉ（Ｒ ^ｅ ）（Ｒ ^ｆ ）（Ｒ ^ｇ ）（前記Ｒ ^ｅ 、前記Ｒ ^ｆ 及び前記Ｒ ^ｇ は、独立して、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ ～Ｃ _１０ シクロアルキル、Ｃ _６ ～Ｃ _１５ アリール、及び（Ｃ _６ ～Ｃ _１５ ）アリール（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキルから選択される）
    から選択されるアミノ保護基であり、
    Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１５アリール、ＣＯＲ’、及びＳｉＲ’_３から選択され（前記Ｒ’はそれぞれ、独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_６～１５アリール及び（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルから選択される）、
    Ｒ^４及びＲ^５は、独立してＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択されるか、又は窒素原子と一緒になって５員から７員の複素環を形成し、及び
    Ｒ’はＣ_１～Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６～Ｃ_１５）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＣ_６～Ｃ_１５アリールから選択される）
    から選択される化合物又はその塩もしくは溶媒和物である、化合物。