JP7627343B2 - 新規ベンズアゼピンスピロ環式誘導体 - Google Patents

Description

本発明は下記の優先権を主張する：
出願番号はＣＮ２０２０１１３５３０５７．１であり、出願日は２０２０年１１月２６日であり、
出願番号はＣＮ２０２１１１３２２７１１．７であり、出願日は２０２１年１１月０９日である。

本発明は、新規ベンズアゼピンスピロ環式誘導体及びその塩に関する。本発明はまた、バソプレシン受容体に関連する疾患を診断、予防及び／又は治療するためのベンズアゼピンスピロ環式誘導体及びその塩を活性成分として含む薬剤に関する。

ホルモンは人体の恒常性の調節に重要な役割を果たしており、アルギニンバソプレシン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ、ＡＶＰ）は人体の水分とナトリウムの代謝の調節に密接に関係している。アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ） の代謝障害は、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、うっ血性心不全、肝硬変、腎臓病、高血圧、浮腫など様々な疾患を引き起こす可能性がある。アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）受容体拮抗薬は、ＡＶＰと受容体の組み合わせを阻害することができ、それによって上記の疾患を治療する役割を果たす。トルバプタンに代表されるアルギニンバソプレシンＶ２受容体拮抗薬は、電解質代謝に影響を与えることなく自由水排泄量を増加させることができるため、上記の疾患の治療に最適な薬剤となる。しかし、トルバプタンなど、市販されているＡＶＰ Ｖ２受容体拮抗薬は、肝代謝酵素によって代謝され、体内で大量の代謝産物を生成し、重篤な薬剤誘発性肝毒性を引き起こすため、ＦＤＡは当該薬剤の商品ラベルに黒枠警告を付け、その使用を制限している。そのため、効率が高く、副作用が少ない新規Ｖ２受容体拮抗薬を開発することが非常に重要である。

本発明の目的は、バソプレシンＶ２受容体拮抗作用を有し、代謝安定性に優れ、及び／又は薬剤誘発性肝毒性特性が低減した代謝産物を有する新規ベンズアゼピンスピロ環式化合物又はその塩、並びに前記化合物の医薬用途を提供することである。

本発明の一態様では、本発明は、式（Ｘ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
環Ａは、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、１、２、３又は４つのＲ_Ａにより任意に置換され；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２又は３つのＲ_３により任意に置換され；
環Ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２又は３つのＲ_４により任意に置換され；
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２、３又は４つのＲにより任意に置換され；
Ｒ及びＲ_Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２、３又は４つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、アルキル及びヘテロアルキルから選択され；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して、１、２、３又は４から選択され；
Ｌ_Ｘは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－アルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－アルキル－、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、前記－アルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－アルキル－、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１、２、３又は４つのＲにより任意に置換され；
また、環Ａがヘテロシクロアルキルから選択される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、

から選択されず、
前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ＝、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明のさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
環Ａは、３～６員ヘテロシクロアルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、前記３～６員ヘテロシクロアルキル及びＣ_３－６シクロアルキルは、１又は２つのＲ_Ａにより任意に置換され；
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_３により任意に置換され；
環Ｃは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４により任意に置換され；
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ及びＲ_Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して、１、２、又は３から選択され；
また、環Ａが３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、
から選択されず、

前記３～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ＝、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

本発明の別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ｘ_１は、Ｃ（Ｒ_Ａ）_２、ＮＨ及びＯから選択され；
Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_２ａ及びＲ_２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｎ１は、０、１又は２から選択され；
ｎ２は、１、２又は３から選択され；
また、Ｘ_１がＯから選択される場合、式（ＩＩ）で表される化合物は、

から選択されない。

本発明の別の態様では、本発明はまた、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択される。

本発明のいくつかの形態において、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のいくつかの形態において、Ｒ_Ａは、Ｈ、ＯＨ及びＮＨ_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のいくつかの形態において、Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、

シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル及びチアゾリルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のいくつかの形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルは、１又は２つのＲ_Ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のいくつかの形態において、環Ａは、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のいくつかの形態において、構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のいくつかの形態において、環Ｂは、フェニル及びピリジルから選択され、前記フェニル又はピリジルは、１、２又は３つのＲ_３により任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のいくつかの形態において、環Ｃは、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明のさらなる態様では、本発明はまた、下記式から選択される、下記式で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のさらなる態様では、本発明はまた、アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明のいくつかの形態において、アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する前記疾患は、高血圧、ライ症候群、生理痛、早産、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン分泌異常、副腎過形成、うつ病、慢性うっ血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、慢性心不全／肝硬変／抗利尿ホルモン分泌異常による低ナトリウム血症、又は多発性嚢胞腎を含む。

［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を持つことを意図する。特定の用語又は語句は、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載されている場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。

本発明では、１つ又は複数の要素のリストに言及する場合に使用される語句「少なくとも１つ」は、前記要素のリストにおける任意の１つ又は複数の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、前記要素のリストで具体的に挙げられた要素の各々の少なくとも１つを含む必要はなく、前記要素のリストにおける要素の任意の組み合わせを除外しない。また、この定義では、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリストで具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するか否かにかかわらず、任意に存在することを許容している。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に適用され、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物及び比較的無毒な酸又は塩基で製造された、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基とこのような化合物の中性形態との接触によって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸とこのような化合物の中性形態との接触によって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩と、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸を含む有機酸塩とを含み、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩と、グルクロン酸などの有機酸の塩とをさらに含む。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基又は塩基性基を含む親化合物から従来の化学方法によって合成することができる。一般的には、このような塩は、水又は有機溶媒又は両方の混合物において、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造される。

本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体の形態で存在する可能性がある。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキルなどの置換基に他の不斉炭素原子が存在する可能性がある。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも特許請求される本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、特定に存在することができる。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成のすべての変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。「任意」又は「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

のように基の原子価結合に点線

がある場合、当該点線は、当該基が分子の残部に結合している点を示す。

のように単結合に

がある場合、当該点線は、単結合であるか又は単結合が存在しないことを表し、また、

が単結合

又は二重結合

を表すことを意味する。

「置換された」又は「．．．により置換された」という用語は、特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。「任意に置換された」又は「．．．により任意に置換された」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が１、２又は３つのＲ’により置換された場合、前記基は１つ又は２つ又は３つのＲ’により任意に置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結される２つの基が直接連結し、例えば

におけるＬ_１が単結合を表す場合、この構造は実際に

になる。

挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基に連結されるかが明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－ＣＨ_２Ｏ－であり、この時－ＣＨ_２Ｏ－は左から右への読み取る順序と同じ方向にフェニル及びシクロペンチルを連結して

を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向にフェニル及びシクロペンチルを連結して

を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、環内の原子数は一般に環員数として定義され、例えば、「３～６員環」とは、その周囲に３～６個の原子が配置された「環」を指す。

別途に定義しない限り、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１～１２個の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル、さらに好ましくは１～３個の炭素原子を含むアルキルである。非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル及びこれらの各種分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含む低級アルキルであり、非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどを含む。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ及びオキソから独立して選択される１つ又は複数の置換基である。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－６アルキルは、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキルなどを含み、一価（例えばＣＨ_３）、二価（－ＣＨ_２－）又は多価（例えば

）であり得る。Ｃ_１－６アルキルの例は、ＣＨ_３、
などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－４アルキルは、Ｃ_１－２、Ｃ_１－３、Ｃ_３－４及びＣ_２－３アルキルなどを含み、一価（例えばＣＨ_３）、二価（－ＣＨ_２－）又は多価（例えば

）であり得る。Ｃ_１－４アルキルの例は、ＣＨ_３、

などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－３アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合は基の任意の位置にあり得る。前記Ｃ_２－３アルケニルは、Ｃ_３及びＣ_２アルケニルを含み、前記Ｃ_２－３アルケニルは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_２－３アルケニルの例は、

などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－３アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表し、炭素－炭素三重結合は基の任意の位置にあり得る。これは、一価、二価又は多価であり得る。前記Ｃ_２－３アルキニルは、Ｃ_３及びＣ_２アルキニルを含む。Ｃ_２－３アルキニルの例は、

などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語との組合せでは、特定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団とからなる安定した直鎖又は分枝鎖のアルキル原子団又はその組合せを表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ_１－６ヘテロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ_１－３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、アルキルが分子の残部に結合した位置を含む、ヘテロアルキルの任意の内部位置に配置することができるが、「アルコキシ」という用語は、慣用的な表現であり、酸素原子を介して分子の残部に結合したアルキルを指す。ヘテロアルキルの例は、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＣＨ_３を含むが、これらに限定されず、最大２個のヘテロ原子が連続する場合があり、例えば－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３である。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残部に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－６アルコキシは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシなどを含む。Ｃ_１－６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残部に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_１、Ｃ_２及びＣ_３アルコキシなどを含む。Ｃ_１－３アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残部に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－６アルキルアミノは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノなどを含む。Ｃ_１－６アルキルアミノの例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残部に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルキルアミノは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_１、Ｃ_２及びＣ_３アルキルアミノなどを含む。Ｃ_１－３アルキルアミノの例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残部に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－６アルキルチオは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルチオなどを含む。Ｃ_１－６アルキルチオの例は、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残部に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルキルチオは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_１、Ｃ_２及びＣ_３アルキルチオなどを含む。Ｃ_１－３アルキルチオの例は、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子（特定の端点であっても、任意の２つの端点の間隔であってもよく、例えば、３、４、５、６個の環原子、４～１１個の環原子、６～１２個の環原子など）、より好ましくは３～８個の炭素原子、最も好ましくは３～６個（例えば、３、４、５又は６個）の炭素原子を含む、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含み、好ましくはシクロアルキルであり、多環式シクロアルキルは、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル及び架橋シクロアルキルを含む。

「スピロシクロアルキル」という用語は、１つ又は複数の二重結合を含むことができるが、いずれの環も完全共役π電子系を有しない、環間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する５～２０員の多環式基を指す。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環間に共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは、単環式スピロシクロアルキル、二環式スピロシクロアルキル又は多環式スピロシクロアルキルに分類することができ、好ましくは単環式スピロシクロアルキル及び二環式スピロシクロアルキルである。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例は、

などを含む。

「縮合シクロアルキル」という用語は、系内の各環が系内の他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する、５～２０員の全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含むことができるが、いずれの環も完全共役π電子系を有しない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環の数に従って、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキルに分類することができ、好ましくは二環式又は三環式、より好ましくは５員／５員又は５員／６員二環式シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例は、

などを含む。

「架橋シクロアルキル」という用語は、１つ又は複数の二重結合を含むが、いずれの環も完全共役π電子系を有しない、直接結合していない２つの炭素原子を共有する任意の２つの環を有する５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは５～１４員、より好ましくは７～１０員である。環の数に従って、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキルに分類することができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキルの非限定的な例は、

などを含む。

前記シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環に縮合した上記のシクロアルキル（例えば、単環式シクロアルキル、縮合シクロアルキル、スピロシクロアルキル及び架橋シクロアルキル）を含み、親構造に結合した環がシクロアルキルであり、非限定的な例は、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどを含み；好ましくはベンゾシクロペンチル、テトラヒドロナフチルである。

シクロアルキルは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ及びオキソから独立して選択される１つ又は複数の置換基である。

「ヘテロシクリル」という用語は、３～２０個の環原子を含み、そのうち１つ又は複数が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を除き、残りの環原子が炭素である、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指す。前記ヘテロシクリルは、好ましくは３～１２個の環原子（特定の端点であっても、任意の２つの端点の間隔であってもよく、例えば、３、４、５、６個の環原子、４～１１個の環原子、６～１２個の環原子など）を含み、そのうち１～４個がヘテロ原子であり、好ましくは３～８個の環原子を含み、そのうち１～３個がヘテロ原子であり、より好ましくは３～６個の環原子を含み、そのうち１～３個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどを含み、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルは、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル及び架橋ヘテロシクリルを含む。

「スピロヘテロシクリル」という用語は、単環間に１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する５～２０員の多環式複素環基を指し、そのうち１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。前記スピロヘテロシクリルは、１つ又は複数の二重結合を含むことができるが、いずれの環も完全共役π電子系を有しない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１１員である。環間に共有されるスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルは、単環式スピロヘテロシクリル、二環式スピロヘテロシクリル又は多環式スピロヘテロシクリルに分類することができ、好ましくは単環式スピロシクロアルキル及び二環式スピロシクロアルキルである。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例は、

などを含む。

「縮合ヘテロシクリル」という用語は、系内の各環が系内の他の環と隣接する一対の原子を共有する、５～２０員の多環式複素環基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含むことができるが、いずれの環も完全共役π電子系を有しておらず、そのうち１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１１員である。環の数に従って、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合ヘテロシクリルに分類することができ、好ましくは二環式又は三環式、より好ましくは５員／５員又は５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例は、


などを含む。

「架橋ヘテロシクリル」という用語は、１つ又は複数の二重結合を含むが、いずれの環も完全共役π電子系を有しない、直接結合していない２つの原子を共有する任意の２つの環を有する５～１４員の多環式複素環基を指し、そのうち１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１１員である。環の数に従って、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋ヘテロシクリルに分類することができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例は、

などを含む。

前記ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合した上記のヘテロシクリル（例えば、単環式ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル及び架橋ヘテロシクリル）を含み、親構造に結合した環がヘテロシクリルであり、その非限定的な例は、

などを含む。

ヘテロシクリルは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ及びオキソから独立して選択される１つ又は複数の置換基である。

「アリール」という用語は、共役π電子系を有する６～２０員の全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接する一対の炭素原子を共有する環）基を指し、好ましくは６～１０員、より好ましくは６員であり、例えば、フェニル及びナフチルである。前記アリールは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環に縮合した上記のアリールを含み、親構造に結合した環がアリール環であり、その非限定的な例は、

などを含む。

アリールは置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクロアルキルチオから独立して選択される１つ又は複数の置換基である。

「ヘテロアリール」という用語は、１～４個のヘテロ原子及び５～２０個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員であり、１～３個のヘテロ原子を含み、より好ましくは５員又は６員であり、１～３個のヘテロ原子を含み、非限定的な例は、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなどを含む。前記ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に結合した環がヘテロアリール環であり、その非限定的な例は、

を含む。

ヘテロアリールは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクロアルキルチオから独立して選択される１つ又は複数の置換基である。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３－６シクロアルキル」は、単環式及び二環式環系を含む、３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、前記Ｃ_３－６シクロアルキルは、Ｃ_３－５、Ｃ_４－５及びＣ_５－６シクロアルキルなどを含み、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_３－６シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語との組合せでは、それぞれ３～６個の環原子からなる飽和環式基を表し、そのうち１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は好ましくは任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐであり、ｐは１又は２である）。これは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルが分子の残部に結合した位置を占有する場合がある。前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～６員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本発明の「５～６員ヘテロ芳香環」及び「５～６員ヘテロアリール」という用語は、交換可能に使用することができ、「５～６員ヘテロアリール」という用語は、５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環式基を表し、そのうち１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐであり、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残部に結合可能である。前記５～６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。５～６員ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の特定の場合のうちいずれか１つを含み、例えば、Ｃ_１－１２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２は、Ｃ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２及びＣ_９－１２などを含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲も含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、５～１０員環、６～７員環、６～８員環、６～９員環及び６～１０員環などを含む。

「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）を通じて別の官能基又は原子によって置換され得る官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシなどを含む。

「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素の位置における副反応の防止に適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシの副反応の防止に適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル；アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）などのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた特定の実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用された溶媒は市販品から得ることができる。

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

本発明の実施例によるＬＬＣ－ＰＫ１細胞の増殖阻害実験の結果を示す。

以下、実施例によって本出願を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本出願は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本出願の精神及び範囲から逸脱することなく、本出願の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

以下の実施例で使用される実験材料及び試薬は、特に明記しない限り、市販品から得ることができる。

中間体の製造
参照例１：中間体Ｉ－１の製造

室温で、塩化ｐ－トルエンスルホニル（２１．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［Ｂ］アゼピン－５－オン（１５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を室温で、１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４９．９。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例２：中間体Ｉ－２の製造

室温で、中間体Ｉ－１（２０．０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（２５０ｍＬ）に加え、ｎ－ブチルアミン（８．４９ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、４８時間還流させて水を分離し、減圧濃縮して残余物を得、撹拌しながら残余物に酢酸エチル／石油エーテルの混合溶液（体積比１：１５、６４ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、吸引濾過し、得られた固体を減圧下で吸引乾燥し、中間体Ｉ－２を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

参照例３：中間体Ｉ－３の製造

室温で、選択的フッ素試薬（２６．２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に加え、中間体Ｉ－２（１５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を４０分ごとに５回に分けて添加した。添加完了後、反応混合物を室温で、７２時間撹拌して反応させた。氷水（２００ｍＬ）を加え、撹拌しながら濃塩酸（１５．０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、５分間撹拌した後、吸引濾過し、得られた固体を減圧下で吸引乾燥し、中間体Ｉ－３を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７９ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。

参照例４：中間体Ｉ－４の製造

０℃で、中間体Ｉ－３（１２．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５．０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で、４時間撹拌した。氷水に注入し、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３２．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例５：中間体Ｉ－５の製造

室温で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１８．５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．８１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で、１時間撹拌して反応させた後、０℃で、中間体Ｉ－４（６．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。滴下完了後、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を氷水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３０．１。

参照例６：中間体Ｉ－６の製造

室温で、６－アミノニコチン酸メチル（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、２－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１．５１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で、１時間撹拌して反応させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２５．０。

参照例７：中間体Ｉ－７の製造

室温で、中間体Ｉ－６（１．３５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４９９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた後、反応混合物を７０℃で、１時間撹拌して反応させ、反応完了後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを５～６に調節した。濾過し、固体を乾燥させ、中間体Ｉ－７を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１１．０。

参照例８：中間体Ｉ－８の製造

室温で、中間体Ｉ－７（２４４ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６．００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、塩化チオニル（１２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌して反応させた後、中間体Ｉ－５（１２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２２．２。

参照例９：中間体Ｉ－９の製造

室温で、ｏ－トルオイルクロリド（５．００ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍＬ）に溶解させ、４－アミノ－２－メチル安息香酸（４．８８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．８１ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、３時間撹拌した。反応系を水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。

参照例１０：中間体Ｉ－１０の製造

室温で、中間体Ｉ－９（２１１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６．００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、アルゴンガスの保護下で、塩化チオニル（１２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌して反応させた後、中間体Ｉ－５（１２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１０を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．１。

参照例１１：中間体Ｉ－１１の製造

室温で、６－アミノ－４－メチルニコチン酸メチル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、２－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（６２８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で、１時間撹拌して反応させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３９．１。

参照例１２：中間体Ｉ－１２の製造

室温で、中間体Ｉ－１１（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４１４ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた後、反応混合物を７０℃で、１時間撹拌して反応させた。反応溶液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを５～６に調節し、濾過し、固体を乾燥させ、中間体Ｉ－１２を得た。

参照例１３：中間体Ｉ－１３の製造

０℃で、中間体Ｉ－１２（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（１６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた後、反応混合物を０℃で、１時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－１３の粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の反応に使用した。

参照例１４：中間体Ｉ－１４の製造

７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［Ｂ］アゼピン－５－オン（２６．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｇ）を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、オイルポンプを用いて減圧下で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの大部分を除去し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋ ２３９．９。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６６ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。

参照例１５：中間体Ｉ－１５の製造

アルゴンガスの保護下で、０℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４７．９ｇ、０．１３４ｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．９ｇ、０．１６８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を０℃で、３０分間撹拌した。次に、中間体Ｉ－１４（３３．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）を反応系に加えた。反応溶液を室温で、１６時間撹拌した。反応溶液に水（５００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋ ２３８．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）。

参照例１６：中間体Ｉ－１６の製造

室温で、中間体Ｉ－１５（６．１０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０．０ｍＬ／４０．０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、反応混合物を室温で、３時間撹拌した。反応系を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１６を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例１７：中間体Ｉ－１７の製造

室温で、中間体Ｉ－１３（１５０ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－１６（６０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１７を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５００．１。

参照例１８：中間体Ｉ－１８の製造

室温で、ｏ－トルオイルクロリド（６．１１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を６－アミノニコチン酸メチル（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のピリジン（４０．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で、２時間撹拌して反応させた後、水（３００ｍＬ）に注入し、吸引濾過し、得られた固体を乾燥させ、中間体Ｉ－１８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７１．０。

参照例１９：中間体Ｉ－１９の製造

室温で、水酸化ナトリウム（２．６６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１８（６．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（６０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃で、３０分間撹拌した。室温に冷却させ、氷水浴下で３Ｎ希塩酸でｐＨを５～６に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×６）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１９を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５７．１。

参照例２０：中間体Ｉ－２０の製造

室温で、中間体Ｉ－１９（１．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に加え、反応系を０℃に冷却させ、塩化オキサリル（１．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で、１時間撹拌して反応させ、濃縮して乾燥させ、中間体Ｉ－２０の粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の反応に使用した。

参照例２１：中間体Ｉ－２１の製造

室温で、中間体Ｉ－１６（３７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をピリジン（５．００ｍＬ）に加え、中間体Ｉ－２０（５００ｍｇ）を一回に加えた。反応溶液を室温で、１６時間撹拌して反応させた後、水（３０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．１。

参照例２２：中間体Ｉ－２２の製造

０℃で、中間体Ｉ－７（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（１６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた後、反応混合物を０℃で、１時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－２２の粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の反応に使用した。

参照例２３：中間体Ｉ－２３の製造

室温で、中間体Ｉ－２２（２１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－１６（９７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２３を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．２。

参照例２４：中間体Ｉ－２４の製造

室温で、シアン化銅（Ｉ）（２４．０ｇ、０．２６８ｍｏｌ）を２－アミノ－５－ブロモ－４－メチルピリジン（２５．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、１７０℃で、１６時間撹拌して反応させた。０℃に冷却させた後、反応溶液にエチレンジアミン（５０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌して反応をクエンチした。酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １３４．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。

参照例２５：中間体Ｉ－２５の製造

室温で、中間体Ｉ－２４（１０．２ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ、１０ｍｏｌ／Ｌ）及びエタノール（９０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１６時間還流させた。室温に冷却させ、塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを中性に調節し、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させ、中間体Ｉ－２５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １５３．３。

参照例２６：中間体Ｉ－２６の製造

室温で、塩化チオニル（１５ｍＬ）を中間体Ｉ－２５（７．８ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１６時間還流させた。室温に冷却させ、減圧下でメタノール溶媒の大部分を除去し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１３に調節し、固体を析出させ、吸引濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させ、中間体Ｉ－２６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １６７．１。

参照例２７：中間体Ｉ－２７の製造

室温で、ｏ－トルオイルクロリド（５．１４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－２６（４．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌して反応させた。反応溶液に氷水（７０ｍＬ）を加え、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを大量の水及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、中間体Ｉ－２７を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８５．２。

参照例２８：中間体Ｉ－２８の製造

室温で、５％水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍＬ）を中間体Ｉ－２７（４．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を７０℃で、３０分間反応させた。室温に冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを弱酸性に調節し、固体を析出させ、濾過し、濾過ケーキを大量の水で洗浄し、凍結乾燥させ、中間体Ｉ－２８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７１．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。

参照例２９：中間体Ｉ－２９の製造

氷水浴下で、塩化オキサリル（２．０７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を中間体Ｉ－２８（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を０℃で、３０分間反応させた。溶媒を低温で濃縮して乾燥させ、中間体Ｉ－２９の粗生成物を得、粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

参照例３０：中間体Ｉ－３０の製造

室温で、中間体Ｉ－２９（１．７５ｇ）を中間体Ｉ－１６（９００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で、３時間撹拌して反応させた。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３０を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２。

参照例３１：中間体Ｉ－３１の製造

室温で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－３０（２３０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を室温で、１６時間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２．５Ｎ）を加え、反応溶液を室温で、２時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６２．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９７ － １０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０３ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例３２：中間体Ｉ－３２の製造

室温で、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（２．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１６（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応系を水（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５６．９。

参照例３３：中間体Ｉ－３３の製造

室温で、鉄粉（２８２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５４０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－３２（３６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液をアルゴンガスの保護下で、６０℃で、３時間撹拌した。室温に冷却させ、濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３３を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２７．０。

参照例３４：中間体Ｉ－３４の製造

室温で、ｏ－クロロベンゾイルクロリド（２２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－３３（２８０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で、２時間撹拌した。室温に冷却させ、反応溶液にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６５．２。

参照例３５：中間体Ｉ－３５の製造

室温で、中間体Ｉ－９（２．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を４０℃で、４時間撹拌した。反応系を減圧濃縮して中間体Ｉ－３５の粗生成物を得、直接次の反応に使用した。

参照例３６：中間体Ｉ－３６の製造

室温で、中間体Ｉ－１６（１．４２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をピリジン（３０．０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－３５（２．００ｇ）を加え、反応混合物を室温で、８時間撹拌した。反応系を水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４５．０。

参照例３７：中間体Ｉ－３７の製造

室温で、中間体Ｉ－３６（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶解させ、３－クロロ過安息香酸（１．９５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で、１０時間撹拌した。反応系を室温で、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３７を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４１ － １０．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．１０ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８３ － ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）。

参照例３８：中間体Ｉ－３８の製造

２５℃で、中間体Ｉ－１（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（４１５．７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１．３０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をマイクロ波条件下で、８０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を収集し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［２Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．０。

参照例３９：中間体Ｉ－３９の製造

２５℃で、亜鉛粉末（２．０１ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁させ、窒素ガスで３回置換した。１，２－ジブロモエタン（９６．３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン（２７８．４８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応溶液を５０℃で、１時間撹拌した。冷却させ、中間体１－３９のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ、２５．６３ｍｍｏｌ）を得た。

参照例４０：中間体Ｉ－４０の製造

２５℃で、中間体Ｉ－３８（８５０．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を中間体Ｉ－３９のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ、２５．６３ｍｍｏｌ）に滴下し、反応溶液を５０℃で、１６時間撹拌して反応させた。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４０を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６９．２。

参照例４１：中間体Ｉ－４１の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４０（３５０．００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（２．０５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）を加え、反応溶液を室温で、１６時間反応させた。水（０．１２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を順次に加え、次に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で０．５時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．２。

参照例４２：中間体Ｉ－４２の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４１（１７０．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、シアノメチレントリ－ｎ－ブチルホスフィン（９８．４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１１０℃で、３時間撹拌して反応させた。室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．２。

参照例４３：中間体Ｉ－４３の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４２（１００．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で、１６時間反応させた。直接濃縮して乾燥させ、Ｃ１８逆相カラムにより分離・精製し、中間体Ｉ－４３を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２３．０。

参照例４４：中間体Ｉ－４４の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４３（４０．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７．０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、１時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２３．２。

参照例４５：中間体Ｉ－４５の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４４（５０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４７．０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（４６．３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、１６時間撹拌して反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ３８６．２。

参照例４６：中間体Ｉ－４６の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４５（５０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、還元鉄粉（２８．７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、反応溶液を８０℃、５時間撹拌して反応させた。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を収集し、水（１０ｍＬ）を加え、分層した。有機相を収集し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ３５６．２。

参照例４７：中間体Ｉ－４７の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４６（３０．００ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１９．９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２－メチルベンゾイルクロリド（１２．２１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を室温で、１時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４７を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ４７４．２。

参照例４８：中間体Ｉ－４８の製造

室温で、炭酸セシウム（８２．７ｇ、２５４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を２－ブロモ－４－クロロ－１－ニトロベンゼン（２０．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）及び３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２１．３ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（６００ｍＬ／２００ｍＬ）溶液に加え、反応混合物をアルゴンガスの保護下で、１００℃で、５時間撹拌して反応させた。室温に冷却させ、減圧下で溶媒の大部分を除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２４０．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例４９：中間体Ｉ－４９の製造

室温で、３－クロロ過安息香酸（１６．２ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－４８（１５．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。反応混合物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４９を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５６．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）。

参照例５０：中間体Ｉ－５０の製造

氷水浴下で、三フッ化ホウ素エーテル（４．３７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－４９（７．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５０を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５６．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）。

参照例５１：中間体Ｉ－５１の製造

氷水浴下でアルゴンガスの保護下で、水素化ナトリウム（２７８ｍｇ、６０％ｗｔ、６．９５ｍｍｏｌ）をトリエチルホスホノアセテート（１．１８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、氷水浴下で３０分間撹拌した後、中間体Ｉ－５０（８９０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、２時間反応させた。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２６．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９１ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

参照例５２：中間体Ｉ－５２の製造

室温で、二酸化白金（５０ｍｇ）を中間体Ｉ－５１（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を水素バルーン雰囲気下で、室温で、約６時間水素化した。濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９８．１。

参照例５３：中間体Ｉ－５３の製造

室温で、水酸化ナトリウム（８８．７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－５２（２２０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を４０℃で、１６時間撹拌して反応させた。室温に冷却させ、反応溶液に希塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨを７に調節し、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－５３の粗生成物を得、粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７０．１。

参照例５４：中間体Ｉ－５４の製造

室温で、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－５３（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を室温で、１６時間反応させた。反応混合物に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５２．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０５ （ｍ， ６Ｈ）。

参照例５５：中間体Ｉ－５５の製造

室温で、ボラン－テトラヒドロフラン溶液（２．０９ｍＬ、１Ｍ）を中間体Ｉ－５４（１０５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を４０℃で、２時間反応させた。室温に冷却させ、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３８．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例５６：中間体Ｉ－５６の製造

室温で、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（４２．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－５５（４２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４２．０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を５０℃で、５時間反応させた。室温に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０１．０。

参照例５７：中間体Ｉ－５７の製造

室温で、鉄粉（３１．３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５９．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－５６（４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液をアルゴンガスの保護下で、５０℃で、２時間反応させた。室温に冷却させ、濾過し、濾液を濃縮して溶媒の大部分を除去し、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５７を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７１．０。

参照例５８：中間体Ｉ－５８の製造

室温で、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６．００ｍＬ）に加え、反応混合物をアルゴンガスの保護下で、３０分間撹拌して反応させた後、室温で中間体Ｉ－４（１３０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌して反応させた。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５８を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６０．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）。

参照例５９：中間体Ｉ－５９の製造

室温で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３９５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－２１（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を室温で、２４時間撹拌した。次に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３．７０ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で、１時間撹拌し続けた。反応溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をＣ１８逆相カラムにより分離・精製し、中間体Ｉ－５９を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ － ６．９０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．９４ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例６０：中間体Ｉ－６０の製造

室温で、２－フェニル安息香酸（１４．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１６．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を反応系に加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して中間体Ｉ－６０の粗生成物を得、直接次の反応に使用した。

参照例６１：中間体Ｉ－６１の製造

室温で、中間体Ｉ－６０（１０．０ｇ）をピリジン（８０．０ｍＬ）に溶解させ、６－アミノニコチン酸メチル（７．０３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌した。反応系を水（５００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＣ１８逆相カラムにより分離・精製し、中間体Ｉ－６１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３３．０。

参照例６２：中間体Ｉ－６２の製造

室温で、中間体Ｉ－６１（１０．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１００ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（３．６１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を反応系に加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌した。反応系に希塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨを６～７に調節し、大量の固体を析出させ、濾過し、固体を収集し、減圧下で乾燥させ、中間体Ｉ－６２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１９．０。

参照例６３：中間体Ｉ－６３の製造

室温で、中間体Ｉ－６２（２．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（２．２４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃、３時間撹拌した。反応系を減圧濃縮して中間体Ｉ－６３の粗生成物を得、直接次の反応に使用した。

参照例６４：中間体Ｉ－６４の製造

室温で、中間体Ｉ－１６（６３３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ－６３（１．１０ｇ）を加え、反応混合物を室温で、３時間撹拌した。反応系を水（５０．０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－６４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．２。

参照例６５：中間体Ｉ－６５の製造

室温で、中間体Ｉ－６４（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、２４時間撹拌した。反応系に２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－６５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１０．１。

参照例６６：中間体Ｉ－６６の製造

氷水浴下で、Ｎ－メチル尿素（５．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（５．１２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴下で、撹拌しながら濃塩酸（８．９ｍＬ）を約３０分間かけてゆっくりと滴下し、反応溶液を氷水浴下で、３０分間反応させた。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、オイルポンプで吸引乾燥して中間体Ｉ－６６を得、さらに精製することなく、直接次の反応に使用した。

参照例６７：中間体Ｉ－６７の製造

氷水浴下で、４０％水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）及びエチルエーテル（５４ｍＬ）を平滑な反応フラスコに加え、中間体Ｉ－６６（４．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を上記の反応系に数回に分けて加えた。反応フラスコを数回軽く振り、３０分間反応させた後、上層のエチルエーテル溶液を水酸化カリウム固体の入った別の平滑なフラスコに移し、乾燥させた。中間体Ｉ－６７のエチルエーテル溶液（０．７５Ｍ）を得、直接次の反応に使用した。

参照例６８：中間体Ｉ－６８の製造

氷水浴下で、中間体Ｉ－６７のエチルエーテル溶液（４０ｍＬ、０．７５Ｍ）を、中間体Ｉ－１５（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５０ｍｇ）のエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、反応溶液を氷水浴下で、１時間撹拌した。反応溶液に酢酸（１ｍＬ）を加えてクエンチし、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、エチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－６８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋ ２５２．１。

参照例６９：中間体Ｉ－６９の製造

室温で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を中間体Ｉ－６８（９０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を室温で、５時間撹拌した。減圧濃縮して中間体Ｉ－６９の粗生成物を得、直接次の反応に使用した。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０８．１。

参照例７０：中間体Ｉ－７０の製造

室温で、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（１１５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－６９（６０ｍｇ）及びピリジン（６８．６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を５０℃で、１６時間撹拌した。室温に冷却させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－７０を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７１．１。

参照例７１：中間体Ｉ－７１の製造

室温で、鉄粉（３０．２ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５７．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－７０（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加え、反応溶液をアルゴンガスの保護下で、５０℃で、３時間撹拌した。室温に冷却させ、濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－７１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４１．１。

参照例７２：中間体Ｉ－７２の製造

室温で、マロン酸ジエチル（１０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（２．９２ｇ、６０％ｗｔ、７２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で、３０分間撹拌した後、２，４－ジクロロニトロベンゼン（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、添加完了後、反応溶液を８０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却させ、水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－７２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１６．０。

参照例７３：中間体Ｉ－７３の製造

室温で、中間体Ｉ－７２（１０．０ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、塩化リチウム（６．６５ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応溶液を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却させ、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－７３を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

参照例７４：中間体Ｉ－７４の製造

０℃で、中間体Ｉ－７３（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（８６０ｍｇ、６０％ｗｔ、２１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、反応混合物を３０分間撹拌した後、１，３－ジヨードプロパン（５．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、添加完了後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－７４を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

参照例７５：中間体Ｉ－７５の製造

室温で、中間体Ｉ－７４（１．３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（９１６ｍｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却させ、反応溶液を濃縮してメタノールの大部分を除去した後、１Ｎ塩酸で反応溶液を酸性に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－７５を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）。

参照例７６：中間体Ｉ－７６の製造

室温で、ボラン－テトラヒドロフラン溶液（１９．５ｍＬ、１Ｍ）を中間体Ｉ－７５（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、反応溶液を室温で、一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－７６を得た。

参照例７７：中間体Ｉ－７７の製造

室温で、中間体Ｉ－７６（８００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、デス・マーチン酸化剤（４．２１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応溶液を室温で、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－７７を得た。

参照例７８：中間体Ｉ－７８の製造

０℃でアルゴンガスの保護下で、水素化ナトリウム（１５７ｍｇ、６０％ｗｔ、３．９２ｍｍｏｌ）をトリエチルホスホノアセテート（６５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、氷水浴下で３０分間撹拌した後、中間体Ｉ－７７（４７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、２時間反応させた。反応溶液を濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水相に１Ｎ塩酸を加えて酸性に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－７８を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）。

参照例７９：中間体Ｉ－７９の製造

室温で、中間体Ｉ－７８（３６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（３００ｍｇ）を加え、添加完了後、反応溶液を水素ガス雰囲気下で、１６時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－７９の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５４．３。

参照例８０：中間体Ｉ－８０の製造

室温で、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２１１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－７９（２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を室温で、１６時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８０を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３６．２。

参照例８１：中間体Ｉ－８１の製造

室温で、ボラン－テトラヒドロフラン溶液（１．９ｍＬ、１Ｍ）を中間体Ｉ－８０（９０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えた。反応溶液を４０℃で、２時間反応させた。室温に冷却させ、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２２．２。

参照例８２：中間体Ｉ－８２の製造

室温で、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（９４．８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－８１（７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５．０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を５０℃で、５時間撹拌した。室温に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８５．２。

参照例８３：中間体Ｉ－８３の製造

室温で、鉄粉（３９．２ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７４．９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－８２（５４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液をアルゴンガスの保護下で、５０℃で、２時間撹拌した。室温に冷却させ、濾過し、濾液を濃縮して溶媒の大部分を除去し、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８３を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５５．１。

参照例８４：中間体Ｉ－８４の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４２（８８０．００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を８０℃で、１６時間撹拌した。直接濃縮して乾燥させ、アンモニアのメタノール溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を加えて塩基性化し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７７．２。

参照例８５：中間体Ｉ－８５の製造

２５℃で、中間体Ｉ－８５（６７０．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ－Ｌ－ヒドロキシプロリン（４９３．３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８３．５７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８０９．９１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９０．２。

参照例８６：中間体Ｉ－８６Ａ、８６Ｂの製造

中間体Ｉ－８５（１．２２ｇ）をＳＦＣキラル分離カラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ及びＳＳ ｗｈｅｌｋ Ｏ１、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ）で２回調製し、キラル中間体Ｉ－８６Ａ（Ｒｔ＝４．７２６ｍｉｎ）及びキラル中間体Ｉ－８６Ｂ（Ｒｔ＝５．０７７ｍｉｎ）を得た。

キラル分析方法：クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μＭ

移動相：Ａ：超臨界二酸化炭素 Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）

溶出勾配：５％～４０％Ｂ、５分；４０％Ｂ、２．５分；その後５％Ｂ、２．５分

流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ

クロマトグラフィーカラム温度：３５℃

自動背圧レギュレーター（ＡＢＰＲ）：１５００ｐｓｉ

中間体Ｉ－８６Ａ ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９０．４；中間体Ｉ－８６Ｂ ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５９０．２。

参照例８７：中間体Ｉ－８７の製造

２５℃で、中間体Ｉ－８６Ａ（２００．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で、１６時間撹拌した。直接濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－８７の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２３．０。

参照例８８：中間体Ｉ－８８の製造

２５℃で、中間体Ｉ－８７（４００．００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８９．０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、１時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２３．０。

参照例８９：中間体Ｉ－８９の製造

２５℃で、中間体Ｉ－８８（６０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５６．４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（５５．６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－８９を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ３８６．０。

参照例９０：中間体Ｉ－９０の製造

２５℃で、中間体Ｉ－８９（６０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解させ、還元鉄粉（３４．４７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、反応溶液を８０℃、５時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を収集し、水（１０ｍＬ）を加え、分層した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９０を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ３５６．４。

参照例９１：中間体Ｉ－９１の製造

２５℃で、中間体Ｉ－９０（５０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３３．２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｏ－トルオイルクロリド（２５．４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を室温で、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ４７４．０。

参照例９２：中間体Ｉ－９２の製造

２５℃で、中間体Ｉ－８６Ｂ（７５０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で、１６時間撹拌した。直接濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－９２の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２３．０。

参照例９３：中間体Ｉ－９３の製造

２５℃で、中間体Ｉ－９２（１．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３２．６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９３を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２３．２。

参照例９４：中間体Ｉ－９４の製造

２５℃で、中間体Ｉ－９３（７０．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６５．７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（６４．９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ３８６．０。

参照例９５：中間体Ｉ－９５の製造

２５℃で、中間体Ｉ－９４（９０．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解させ、還元鉄粉（５１．７１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、反応溶液を８０℃、５時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を収集し、水（２０ｍＬ）を加え、分層した。有機相を収集し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ３５６．２。

参照例９６：中間体Ｉ－９６の製造

２５℃で、中間体Ｉ－９５（７０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４６．６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｏ－トルオイルクロリド（３５．６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を室温で、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋ ４７４．２。

参照例９７：中間体Ｉ－９７の製造

氷水浴下で、塩化チオニル（３１１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１９（３３５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で、３時間撹拌した後、中間体Ｉ－５（１５０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９７を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６８．１。

参照例９８：中間体Ｉ－９８の製造

室温で、ｏ－クロロベンゾイルクロリド（１．２７ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を６－アミノニコチン酸メチル（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のピリジン（２０．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で、１時間撹拌して反応させた後、水（１００ｍＬ）に注入し、吸引濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、中間体Ｉ－９８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９０．９。

参照例９９：中間体Ｉ－９９の製造

室温で、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、３．５Ｎ）を中間体Ｉ－９８（６８０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を７０℃で、１時間撹拌した。反応溶液に希塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨを５に調節し、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥し、中間体Ｉ－９９を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７７．０。

参照例１００：中間体Ｉ－１００の製造

氷水浴下で、塩化チオニル（６２２ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－９９（８００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で、３時間撹拌した後、中間体Ｉ－５（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１００を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８７．９。

実施例の製造

実施例１：化合物１の製造

室温で、中間体Ｉ－８（１５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をアンモニア水（８．００ｍＬ）溶液に加え、単体ヨウ素（７２８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、α－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（１．００ｍＬ）を反応系に加えた。反応混合物を室温で、２４時間撹拌して反応させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離・精製し、化合物１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３７．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２５ － １１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．４８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２：化合物２の製造

室温で、中間体Ｉ－１０（１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をアンモニア（８．００ｍＬ）溶液に加え、単体ヨウ素（７９２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、α－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（１．００ｍＬ）を反応系に加えた。反応溶液を室温で、２４時間撹拌して反応させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離・精製し、化合物２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９６．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．１６ － １０．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．５９ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．４５ （ｍ， ８Ｈ）。

実施例３：化合物３の製造

室温で、中間体Ｉ－１７（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をアンモニア水（５ｍＬ）に加え、ヨウ素（１０１．８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）及びα－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（０．１ｍＬ）を順次に加え、添加完了後、反応混合物を室温で、一晩撹拌して反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離し、化合物３を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２８ － １０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ６．６９ （ｍ， ９Ｈ）， ５．００ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４３．７， ２２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － １．７４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２．０， ３１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

実施例４：化合物４の製造

室温で、中間体Ｉ－２１（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をアンモニア水（５．００ｍＬ）溶液に溶解させ、単体ヨウ素（１７７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、α－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（０．３００ｍＬ）を反応系に加えた。反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離・精製し、化合物４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．８６ － １０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．０９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － １．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５８ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）。

実施例５：化合物５の製造

室温で、中間体Ｉ－２３（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をアンモニア水（５ｍＬ）に加え、ヨウ素（５３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びα－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（０．３ｍＬ）を順次に加え、添加完了後、反応混合物を室温で、一晩撹拌して反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離し、化合物５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０１．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２１ － １１．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９６ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例６：化合物６の製造

室温で、中間体Ｉ－３０（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をアンモニア水（５．００ｍＬ）に溶解させ、単体ヨウ素（４２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、α－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（０．３００ｍＬ）を反応系に加え、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離・精製し、化合物６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６１．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９７ － １０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ － ７．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４１．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ － １．７４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３．９， ３０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

実施例７：化合物７の製造

室温で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５．３ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（３３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に加え、反応溶液を室温で、１０分間撹拌した。次に、中間体Ｉ－３１（７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で、１６時間反応させた。室温に冷却させ、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）により分離・精製し、化合物７を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７６．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４３ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ６．９１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８８ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － １．９０ （ｍ， ８Ｈ）， １．８４ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例８：化合物８の製造

室温で、中間体Ｉ－３４（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をアンモニア水（６ｍＬ）に溶解させ、単体ヨウ素（８１７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びα－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（０．２ｍＬ）を反応系に加えた。反応混合物を室温で、１６時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製し、化合物８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７９．９。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．６６ － １０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ６．９９ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７８ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例９：化合物９の製造

室温で、化合物Ｉ－３６（３００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をアンモニア水（２０．０ｍＬ）に溶解させ、単体ヨウ素（５１３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、α－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（３０ｍＬ）を反応系に加え、反応混合物を室温で、８時間撹拌した。反応系を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製し、化合物９を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４９ － １０．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ６．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７９ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１０：化合物１０Ａ、１０Ｂの製造

室温で、中間体Ｉ－３７（２２０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２．２０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．０５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を５５℃、１８時間撹拌した。反応系を室温に冷却させ、水（３０．０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離・精製し、化合物１０Ａ及び化合物１０Ｂを得た。

化合物１０Ａ：

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９７．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４１ － １０．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ － ７．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７４ － ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， ８Ｈ）， １．８７ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）。

化合物１０Ｂ：

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８９．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６ ＋ Ｄ_２Ｏ） δ ７．７０ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ６．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ４．６２ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．０６ （ｍ， ８Ｈ）， １．８２ － １．３６ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例１１：化合物１１の製造

２５℃で、中間体Ｉ－４７（４０．００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（５ｍＬ、３Ｍ）に溶解させ、反応溶液を室温で、１時間反応させた。濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）により分離・精製し、化合物１１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．２。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４） δ ７．６８ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６４．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）。

実施例１２：化合物１２の製造

室温で、２－メチルベンゾイルクロリド（２１．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－５７（３５ｍｇ、０．０９４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を室温で、３時間反応させた。反応溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）により分離・精製し、化合物１２を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８９．１

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４１ － １０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ６．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ４．３７ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例１３：化合物１３の製造

室温で、中間体Ｉ－７（５４．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、アルゴンガスの保護下で、塩化チオニル（２０．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で、３時間撹拌して反応させた後、中間体Ｉ－５８（３０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離・精製し、化合物１３を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５２．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２９ － １１．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４５ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ － ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）。

実施例１４：化合物１４の製造

室温で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（３４３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ）に加え、反応溶液を室温で、５分間撹拌した。次に、中間体Ｉ－５９（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で、２０時間撹拌した。室温に冷却させ、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離・精製し、化合物１４を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６２．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０９ － １０．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０６ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例１５：化合物１５の製造

室温で、中間体Ｉ－６５（２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．００ｍＬ）に溶解させ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（８６３ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を５０℃、２４時間撹拌した。反応系を室温に冷却させ、水（３０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）により分離・精製し、化合物１５を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１２ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０８ － ６．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８８ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例１６：化合物１６の製造

室温で、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４６．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ－７１（２１ｍｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ）及びｏ－メチル安息香酸（１０．１ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を５０℃で、１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物１６を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５９．２。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４０ － １０．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．０２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７６ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ － ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例１７：化合物１７の製造

室温で、２－メチル安息香酸（１９．３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８５．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ－８３（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を室温で、１６時間反応させた。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）により分離・精製し、化合物１７を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７３．３。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４０ － １０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．１７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８６ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ － １．３５ （ｍ， ８Ｈ）。

実施例１８：化合物１８の製造

２５℃で、中間体Ｉ－９１（５０．００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（５ｍＬ、３Ｍ）に溶解させ、反応溶液を室温で、１時間撹拌した。濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）により分離・精製し、キラル化合物１８を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．２。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）。

実施例１９：化合物１９の製造

２５℃で、中間体Ｉ－９６（７０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（５ｍＬ、３Ｍ）に溶解させ、反応溶液を室温で、１時間撹拌した。濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）により分離・精製し、キラル化合物１９を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．２。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ － ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）。

実施例２０：化合物２０の製造

室温で、α－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（１．００ｍＬ）及び単体ヨウ素（１．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ－９７（２２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のアンモニア水（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で、１６時間攪拌して反応させた（ＬＣＭＳ及びＴＬＣでは、約１０％の製品が生成され、原料の大部分が残存していることが確認された）。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して原料及び生成物の混合物（２１０ｍｇ）を回収した後、上記のように再添加し、２回繰り返した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー及びＣ１８逆相クロマトグラフィーにより順次分離・精製し、化合物２０を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９０ － １０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ － ７．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０９ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）。

実施例２１：化合物２１の製造

室温で、α－イソトリデシル－ω－ヒドロキシ－ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）（２．００ｍＬ）及びヨウ素（１．５６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、Ｉ－１００（３００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のアンモニア水（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で、１６時間攪拌して反応させた（ＬＣＭＳ及びＴＬＣでは、約１０％の製品が生成され、原料の大部分が残存していることが確認された）。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して原料及び生成物の混合物（２９５ｍｇ）を回収した後、上記のように再添加した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー及びＣ１８逆相クロマトグラフィーにより順次分離・精製し、化合物２１を得た。

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０３．０。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１６ － １１．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ － ６．８４ （ｍ， １０Ｈ）， ５．０８ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）。

実験例１：バソプレシン受容体Ｖ２Ｒのバソプレシン誘発性活性化の阻害に対する化合物のＩＣ_５０試験
（１）細胞
ヒトバソプレシン受容体Ｖ２Ｒを安定的に発現するＨｅＬａ細胞株（ＨｅＬａ－Ｖ２Ｒ）：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｇｅｎｅｃｈｅｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によりレンチウイルス感染法を用いて構築され、ヒトＶ２Ｒを安定的に発現することがｑＰＣＲにより検証された。

（２）試薬

ＤＭＥＭ細胞培地：Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号１１９９５０６５；ウシ胎児血清：Ｇｅｎｅｔｉｍｅｓ社、カタログ番号ＦＮＤ５００；０．２５％トリプシン：Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号２５２０００７２；ピューロマイシン塩酸塩：Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号Ａ１１１３８０３；ｃＡＭＰ－ＧＳ ＨＩＲＡＮＧＥキット：Ｃｉｓｂｉｏ社、カタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＣ；ＩＢＭＸ：Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号ｉ５８７９；バソプレシンＡＶＰ：ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｌｔｄ．による特注品。

（３）試験方法

ＨｅＬａ－Ｖ２Ｒ細胞を、１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地で３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートし、２μｇ／ｍＬのピューロマイシンを培地に添加してＶ２Ｒ発現細胞のスクリーニングを継続した。実験当日、細胞をトリプシンで消化し、ｃＡＭＰ－ＧＳ ＨＩＲＡＮＧＥキットのｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、再懸濁し、計数して１．６×１０^６細胞／ｍＬに調製し、最終濃度を０．５ｍＭになるようにＩＢＭＸを添加した。細胞懸濁液を５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに移し、異なる濃度の試験化合物（１０μＭから３倍希釈、１０個濃度勾配）又はＤＭＳＯ（最小値Ｍｉｎ、最大値Ｍａｘ対照）を２．５μＬずつ対応するウェルに加えた。室温で３０分間インキュベートした後、最終濃度を２．２５ｎＭになるように試験化合物ウェル及び最大値ウェルに２．５μＬのバソプレシンＡＶＰ溶液を加え、最小値ウェルに２．５μＬのｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを加え、２５℃で６０分間インキュベートした。同時に、ｃＡＭＰ標準試料（５．６μＭから３倍希釈、１０個濃度ポイント）を調製し、１０μＬのｃＡＭＰ標準試料を３８４ウェルプレートの対応するウェルに移した。キットに付属のｃＡＭＰ－ｄ２蛍光プローブ及びａｎｔｉ－ｃＡＭＰ抗体プローブをｃＡＭＰ－ＧＳ ＨＩＲＡＮＧＥキットのｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒで２０倍に希釈し、３８４ウェルプレートの各ウェルに５μＬずつ順次に加え、よく混合した後、短時間遠心分離し、２５℃で２時間インキュベートして検出した。ＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーのＨＴＲＦ法により試料を検出し、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光強度を検出した。試験対象の各試料に対して２つの複製ウェルを作成し、ＭｉｎとＭａｘに対してそれぞれ３２つの複製ウェルを作成した。

（４）データ処理

各ウェルの試料について、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍでの蛍光強度比ＦＩ_{６６５／６１５}を算出した。標準濃度の対数をＸ、ＦＩ_{６６５／６１５}Ｘ１０００をＹ値として、Ｐｒｉｓｍ８．０ソフトウェアの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ － ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ （ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）」モデルをフィッティングすることによって標準曲線を得た。試験ウェルＦＩ_{６６５／６１５}Ｘ１０００をＹ値として、各試料に対応するｃＡＭＰ濃度を上記の標準曲線に従ってＰｒｉｓｍ８．０ソフトウェアで算出した。

％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（パーセント阻害率）の計算式は以下のとおりである：

ここで、

は、すべての最大値ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度の平均計算値であり、

は、すべての最小値ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度の平均計算値であり、Ｃｃｍｐｄは、試験化合物のｃＡＭＰ濃度の計算値である。

％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（パーセント阻害率）をＹ値、化合物の濃度の対数値をＸとして、Ｐｒｉｓｍ８．０ソフトウェアの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ － ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ （ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）」モデルを用いて非線形回帰を実行し、ＩＣ_５０を算出し、ここで、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））。

実験結果は表１に示された通りである：

実験例２：本発明の化合物の体内薬物動態実験
本実施例では、マウスを用いた静脈内注射及び経口投与による体内薬物動態を評価した。

実験方法及び条件：雄性ＣＤ１マウス、６～８週齢、すべての動物は食物と水を自由に摂取でき、試験化合物を１ｍｇ／Ｋｇ（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＳａｌｉｎｅ）で単回静脈内注射し、投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、８ｈｒ、２４ｈｒ、又は１０ｍｇ／ｋｇ（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＳａｌｉｎｅ）で経口投与し、投与後１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、６ｈ、８ｈｒ、２４ｈｒに眼窩から血液を採取し、各試料採取は５０μＬ以上であり、ヘパリンナトリウムで凝固を防止し、採取後氷上に放置し、１時間以内に遠心分離し検査に使用する血漿を得た。血漿中の血液薬物濃度は、液相タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって検出され、測定された濃度はＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアで薬物動態パラメータを計算するために使用された。トルバプタンを対照品１とし、実験結果は表２及び表３に示された通りである。

実験データによれば、マウスにおける本発明の化合物の静脈内及び経口投与の体内薬物動態結果は、より低い体内代謝クリアランスＣｌ及びより高い体内曝露量ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を示した。

実験例３：ＬＬＣ－ＰＫ１細胞の増殖に対する化合物の阻害効果の試験
（１）細胞
ブタ腎臓上皮細胞ＬＬＣ－ＰＫ１：ＡＴＣＣから購入、カタログ番号ＣＬ－１０１

（２）試薬：
Ｍｅｄｉｕｍ１９９、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号１１１５００５９）
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、オーストラリア、Ｇｅｎｅｔｉｍｅｓ社（カタログ番号ＦＮＤ５００）
トリプシン－ＥＤＴＡ（０．２５％）、フェノールレッド、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号２５２０００７２）
ＰＢＳ、ｐＨ７．４、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号１００１００３１）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｓｉｇｍａ社（カタログ番号Ｄ８４１８）
ポリ－Ｄ－リジン、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号Ａ３８９０４０１）
バソプレシンＡＶＰ：ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｌｔｄ．による特注品
ベラパミル塩酸塩、ＭＣＥ社（カタログ番号ＨＹ－Ａ００６４）
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ^ＴＭ ＨＳ細胞生存率試薬、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（カタログ番号Ａ５０１００）

（３）試験方法：
多発性嚢胞腎の病因は、腎集合管上皮細胞の細胞内カルシウムイオン濃度が低く、ｃＡＭＰ依存的に細胞が過剰増殖していることに関連している。２００４年にＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌にＴａｍｉｏ Ｙａｍａｇｕｃｈｉらによって発表された研究論文を参照して、腎臓上皮細胞ＬＬＣ－ＰＫ１増殖実験を最適化して実行し、細胞内カルシウムイオン濃度低下後のバソプレシン誘発性細胞増殖に対する化合物の阻害効果を評価した。

ＬＬＣ－ＰＫ１細胞を、１０％ウシ胎児血清を添加したＭ１９９培地で３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。実験初日、最初に９６ウェルプレートに０．０１％ポリ－Ｄ－リジンを塗布し、各ウェルに１００μＬを加え、室温で１０分間放置した後、吸引して室温で１時間風乾し、後の使用のために２００μＬの１ＸＰＢＳで１回洗浄した。ＬＬＣ－ＰＫ１細胞をトリプシンで消化し、遠心分離後に無血清Ｍ１９９で再懸濁し、計数し、無血清Ｍ１９９培地で１×１０^５／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、最終濃度を１％になるようにＦＢＳを添加した。細胞懸濁液を２００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに移した。２４時間インキュベートした後、調製液の上清を吸引し、２００μＬのＰＢＳで１回洗浄した後、０．０５％ＦＢＳを含む１６０μＬのＭ１９９培地、２０μＬの１０Ｘベラパミル（最終濃度：５μＭ）を順次に加え、２４時間インキュベートし続けた。３日目に、異なる濃度の試験化合物（最終濃度３μＭから３倍希釈、８個濃度勾配）又はＤＭＳＯ（最小値Ｍｉｎ、最大値Ｍａｘ対照）を１０μＬずつ対応するウェルに加えた。最終濃度を１０ｎＭになるように試験化合物ウェル及び最大値ウェルに１０μＬのバソプレシンＡＶＰ溶液を加え、最小値ウェルに１０μＬの無血清Ｍ１９９培地を加え、４８時間インキュベートし続けた。５日目に、培地を慎重に吸引し、２００μＬのＰＢＳで細胞を１回洗浄し、９０μＬの無血清Ｍ１９９培地を慎重に加え、次に１０μＬのアラマーブルー試薬を加え、３００ｒｐｍで１分間遠心分離し、３７℃で２時間インキュベートして検出した。励起波長が５６０ｎｍであり、発光波長が５９５ｎｍであるＳｐｅｃｔｒａＭａｘ装置により試料を検出した。試験対象の各試料に対して３つの複製ウェルを作成し、ＭｉｎとＭａｘに対してそれぞれ６つの複製ウェルを作成した。

（４）データ処理
化合物の濃度をＸ値、各実験ウェルの試料の蛍光強度からバックグラウンドウェルの蛍光強度を差し引いた平均値をＹ値とし、検出時のウェル内の生細胞数を表す。ＡＶＰ誘発性細胞増殖に対する異なる化合物の用量効果関係を反映させるために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．０ソフトウェアのＧｒｏｕｐｅｄ－Ｓｕｍｍａｒｙ ｄａｔａ－Ｓｅｐａｒａｔｅｄ ｂａｒ ｇｒａｐｈを用いて棒グラフを作成した。トルバプタンを陽性対照として使用し、増殖に対する化合物の阻害効果を定性的に評価し、「＋＋＋」は、全体的な性能がトルバプタンよりも優れていることを表し、「＋＋」は、性能がトルバプタンに近いことを表し、「＋」は、性能がトルバプタンよりも弱いことを表し、「－」は、増殖阻害がないことを表す。

データ品質管理：Ｓ／Ｂ、すなわちＭａｘウェルの平均値／Ｍｉｎウェルの平均値を算出し、２以上であればＱＣ合格とする。

実験結果によれば、図１に示されたように、ＬＬＣ－ＰＫ１細胞の増殖に対する化合物１の阻害効果は対照品１（トルバプタン）よりも強く、高濃度条件下では増殖促進効果がないことを示した。
［１］
式（Ｘ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。


（ここで、
環Ａは、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、１、２、３又は４つのＲ _Ａ により任意に置換され；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２又は３つのＲ _３ により任意に置換され；
環Ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２又は３つのＲ _４ により任意に置換され；
Ｔ _１ 、Ｔ _２ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２、３又は４つのＲにより任意に置換され；
Ｒ及びＲ _Ａ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、前記アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルは、１、２、３又は４つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、アルキル及びヘテロアルキルから選択され；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して、１、２、３又は４から選択され；
Ｌ _Ｘ は、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－アルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－アルキル－、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択され、前記－アルキル－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－アルキル－、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１、２、３又は４つのＲにより任意に置換され；
また、環Ａがヘテロシクロアルキルから選択される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、


から選択されず、
前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ＝、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ） _２ －及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
［２］
式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。


（ここで、
環Ａは、３～６員ヘテロシクロアルキル及びＣ _３－６ シクロアルキルから選択され、前記３～６員ヘテロシクロアルキル及びＣ _３－６ シクロアルキルは、１又は２つのＲ _Ａ により任意に置換され；
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ _３ により任意に置換され；
環Ｃは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ _４ により任意に置換され；
Ｔ _１ 、Ｔ _２ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ _１ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _２ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _３－６ シクロアルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル又はＣ _３－６ シクロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _３ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _４ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテ
ロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ及びＲ _Ａ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ及びＣ _１－６ アルキルアミノから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ及びＣ _１－６ アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して、１、２、又は３から選択され；
また、環Ａが３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、


から選択されず、
前記３～６員ヘテロシクロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ＝、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ） _２ －及びＮから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
［３］
式（ＩＩ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。


（ここで、Ｘ _１ は、Ｃ（Ｒ _Ａ ） _２ 、ＮＨ及びＯから選択され；
Ｘ _２ は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ _１ 、Ｔ _２ は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ _１ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _２ａ 及びＲ _２ｂ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６ アルキル及びＣ _３－６ シクロアルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル又はＣ _３－６ シクロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _３ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _４ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６
アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ及びＲ _Ａ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ及びＣ _１－６ アルキルアミノから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ及びＣ _１－６ アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され；
ｎ１は、０、１又は２から選択され；
ｎ２は、１、２又は３から選択され；
また、Ｘ _１ がＯから選択される場合、式（ＩＩ）で表される化合物は、


から選択されない。）
［４］
式（ＩＩＩ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。


（ここで、
Ｒ _１ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _３ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ _４ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ、Ｃ _１－６ アルキルアミノ、Ｃ _３－６ シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ及びＣ _１－６ アルキルアミノから選択され、前記Ｃ _１－６ アルキル、Ｃ _１－６ アルコキシ及びＣ _１－６ アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 及びＣ _１－６ アルキルから選択
され；
Ｘ _２ は、ＣＨ及びＮから選択される。）
［５］
Ｒ及びＲ _Ａ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、


から選択される、前記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ _Ａ は、Ｈ、ＯＨ及びＮＨ _２ から選択される、前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［７］
Ｒ _４ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、


シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される、前記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［８］
環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルは、１又は２つのＲ _Ａ により任意に置換される、前記［１］又は［２］に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［９］
環Ａは、


から選択される、前記［８］に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［１０］
構造単位


は、


から選択される、前記［３］に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［１１］
環Ｂは、フェニル及びピリジルから選択され、前記フェニル又はピリジルは、１、２又は３つのＲ _３ により任意に置換される、前記［１］又は［２］に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［１２］
環Ｃは、


から選択される、前記［１］又は［２］に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
［１３］
下記式から選択される、下記式で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。



［１４］
アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における、前記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用。
［１５］
アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する前記疾患は、高血圧、ライ症候群、生理痛、早産、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン分泌異常、副腎過形成、うつ病、慢性うっ血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、慢性心不全／肝硬変／抗利尿ホルモン分泌異常による低ナトリウム血症、又は多発性嚢胞腎を含む、前記［１４］に記載の使用。

Claims (8)

1. 式（ＩＩ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
   
   
   （ここで、Ｘ_１は、Ｃ（Ｒ_Ａ）_２、及びＮＨから選択され；
   Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
   Ｔ_１、Ｔ_２は、ＣＨであり；
   Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
   Ｒ_２ａ及びＲ_２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_３－６シクロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
   Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６
   アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、前記５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ＝、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ） _２ －、及びＮから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
   Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
   Ｒ _Ａ は、Ｈ、ＯＨ及びＮＨ _２ から選択され、
   Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
   ｎ１は、０、１又は２から選択され；
   ｎ２は、１、２又は３から選択される。）
2. 式（ＩＩＩ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
   
   
   （ここで、
   Ｒ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
   Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、前記５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ＝、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ） _２ －、及びＮから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
   Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
   Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択
   され；
   Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択される。）
3. Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、
   
   
   から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、
   
   
   シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
5. 構造単位
   
   
   は、
   
   
   から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
6. 下記式から選択される、下記式で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
   
   
   
7. アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用。
8. アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する前記疾患は、高血圧、ライ症候群、生理痛、早産、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン分泌異常、副腎過形成、うつ病、慢性うっ血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、慢性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン分泌異常による低ナトリウム血症、又は多発性嚢胞腎を含む、請求項７に記載の使用。