JP7627255B2

JP7627255B2 - バイオフィルムを破壊するための抗体組成物

Info

Publication number: JP7627255B2
Application number: JP2022500049A
Authority: JP
Inventors: スティーブンディー．グッドマン，; ローレンオー．バカレッツ，
Original assignee: リサーチインスティチュートアットネイションワイドチルドレンズホスピタル
Priority date: 2019-07-08
Filing date: 2020-07-07
Publication date: 2025-02-05
Anticipated expiration: 2040-07-07
Also published as: WO2021007260A2; EP4361171A2; MX2022000137A; CN114401986A; US12209118B2; CA3145385A1; EP3997120A2; US11104723B2; US20220275064A1; KR20220032066A; US20210206841A1; JP2022540083A; AU2020311897A1; EP3997120A4; CN114401986B; BR112021026890A2; WO2021007260A3; IL289543A; CN119504987A; EP4361171A3

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ））の下、２０２０年６月１日出願の米国仮出願第６３／０３３，１０９号、および２０１９年７月８日出願の同第６２／８７１，４５７号の利益を主張し、当該出願のそれぞれの内容は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。

政府の支援についての記述
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の国立聴覚障害およびその他のコミュニケーション障害研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＤｅａｆｎｅｓｓａｎｄＯｔｈｅｒＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＮＩＤＣＤ））によって与えられた認可番号Ｒ０１ＤＣ０１１８１８の下、政府の支援によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。

開示の分野
本開示は概して、細菌のバイオフィルムを減少および／または根絶するための方法および組成物に関する。

背景
ＤＮＡＢＩＩファミリーのタンパク質は、細菌細胞の外側で天然に見られ、バイオフィルムの形成に寄与する。ＤＮＡＢＩＩファミリー由来の少なくとも１つのタンパク質が全ての公知の真性細菌において見られる。これらのタンパク質は強い自然免疫応答および獲得免疫応答を誘導するが、宿主対象は、感染症の結果として、ファミリーのメンバーに対する免疫防御抗体を天然に産生することができない。細菌のバイオフィルムに関する主要な問題は、宿主免疫系ならびに／または抗生物質および他の抗微生物薬がバイオフィルム内に保護された細菌にアクセスすることができないことである。

バイオフィルムは、工業環境においても同様に存在する。例えば、バイオフィルムは、生産現場からガソリンスタンドの貯蔵タンクまで、広範囲の石油処理問題に関与している。この分野では、硫酸還元バイオフィルム細菌は、硫化水素（サワーオイル）を産生する。処理パイプラインでは、バイオフィルムの活動によって、フィルターおよびオリフィスの妨害物となるスライムが発生する。バイオフィルムおよびバイオフィルム微生物はまた、パイプラインおよび石油処理設備の腐食も引き起こす。これらの問題は、汚損性かつ腐食性のバイオフィルム微生物が、最終製品の貯蔵タンクの表面にも見出されるほどにまで、オイルまたはガス生産施設全体を通して顕在化している可能性がある。

バイオフィルムは、家庭と工業両方の広範囲の水処理に関与している。バイオフィルムは、処理設備の表面で成長し、熱伝達の低下や、フィルターおよび膜の詰まり等、設備の性能を妨害する可能性がある。冷却塔充填材上のバイオフィルム成長は、充填材を崩壊させるのに十分な重量を与える可能性がある。バイオフィルムは、非常に特殊なステンレス鋼でさえ腐食させる。水処理におけるバイオフィルムは、例えば、紙加工におけるバイオフィルムの夾雑、またはシリコンチップ上への単一細胞の付着さえも、最終生成物の価値を低下させる可能性がある。飲料水分配システムにおいて成長するバイオフィルムは、潜在的な病原性微生物、腐食性微生物または水の美的特性を低下させる細菌を含む可能性がある。家庭では、バイオフィルムは、微生物の成長を助長するいかなる表面、例えば、排水管内、食品調理物表面、トイレ内、ならびに水泳プールおよびスパ内にも見られる。

したがって、関連する細菌感染を処置または死滅させ、表面および水系からそれらを取り除くためにバイオフィルムの保護的障壁を切り抜けることへの必要性が存在している。

概要
細菌細胞内において、ＤＮＡＢＩＩタンパク質は、結合する際に必然的にＤＮＡ基質を屈曲させるＤＮＡ結合性タンパク質である。同様に、すでに屈曲したコンフォメーションであるＤＮＡは、屈曲させるために必要なエネルギーが不必要になるので好ましい基質である。

ＤＮＡＢＩＩファミリーは、核様体関連タンパク質（ＮＡＰ）（細胞内細菌核様体を部分的に形成する細菌タンパク質）と呼ばれるタンパク質クラスのメンバーである（Browning et al. (2010) Curr. Opin. Microbiol. 13:773-780）。加えて、このファミリーは、偏在性であり、事実上全ての真正細菌によって発現される。これまでに特徴付けられた全てのファミリーのメンバーは、サブユニットのホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかとして機能する。このファミリーは、２つのタイプ、ＨＵ（ヒストン様タンパク質）およびＩＨＦ（組込み宿主因子）に分類され、Ｂ．ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａはこれらの両方を発現することが可能であるが（Ｊ２３１５遺伝子株：ＢＣＡＬ３５３０、ｈｕｐＡ；ＢＣＡＬ１５８５、ｈｕｐＢ；ＢＣＡＬ１４８７、ｉｈｆＡ、およびＢＣＡＬ２９４９、ｉｈｆｂ）、多くの他の細菌もＨＵとＩＨＦの両方を発現する。これらのファミリーのメンバー間の主な相違は、ＨＵが配列から独立した様式でＤＮＡに結合する一方で、ＩＨＦがコンセンサス配列に結合するという点である（ＷＡＴＣＡＡＮＮＮＮＴＴＲ（ここで、ＷはＡまたはＴであり、Ｒはプリンである、配列番号２８）は属間で保存されている（Swinger et al. (2004) Curr. Opin. Struct. Biol. 14:28-35）。全てのＤＮＡＢＩＩタンパク質はＤＮＡに結合し、ＤＮＡをかなり屈曲させる（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのＩＨＦはＤＮＡを実質的なＵターンに屈曲させることができる（Rice et al. (1996) Cell 87: 1295-1306）。加えて、全てのファミリーのメンバーは、予め屈曲したかまたは湾曲したＤＮＡ構造（例えば、ホリデイジャンクション、ＤＮＡ組換えの中核を成す十字様構造）を好む。実際、ＤＮＡＢＩＩタンパク質は、全ての細胞内ＤＮＡ機能（遺伝子の発現、組換え、修復および複製を含む）を容易にする補助因子として機能する（Swinger et al. (2004) Curr. Opin. Struct. Biol. 14:28-35）。

ＤＮＡＢＩＩファミリーのタンパク質は、バイオフィルム状態で細菌細胞の外側に見られる。出願人らは、これらのタンパク質が、実際に、重要な分岐ジャンクションで細胞外ＤＮＡに結合していることを示した。

よって、配列番号１３のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ１４４の配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１４のａａ２１～ａａ１３２の群から選択される配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。配列番号１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書でさらに提供される。ある特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチド（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域；ならびに／あるいは非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域等）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩまたはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。

また、配列番号１３もしくは２４のａａ２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチド（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域等）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。

配列番号１～６、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７～９もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片が、またさらに提供される。ある特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチド（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域；ならびに／あるいは非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域等）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩまたはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。

配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片も、提供される。ある特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチド（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域；ならびに／あるいは非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域等）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩまたはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。

その上、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物、および／または配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。ある特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチド（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域；ならびに／あるいは非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域等）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩまたはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。

抗原結合性断片の非限定的な例は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたはＦｖから選択される。

別の態様では、抗体のＦａｂ断片であって、抗体が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に特異的に結合する、Ｆａｂ断片が、本明細書で提供される。また、本明細書に開示される抗体の断片が提供される。一実施形態では、断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたはＦｖの群から選択される抗原結合性断片である。さらなる実施形態では、断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に特異的に結合する。

Ｆａｂ断片を含む製剤がさらに提供される。

別の態様では、抗体またはその断片は改変されている。改変の非限定的な例には、ＰＥＧ化、ＰＥＧミメティック、ポリシアル化（polysialyation）、ＨＥＳ化（HESylation）またはグリコシル化が含まれる。

抗体および抗原結合性断片は、検出可能に標識されても、または検出可能な標識および／もしくは精製マーカーを含んでもよい。

また、上記で開示された抗体または抗原結合性断片もしくは領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるポリペプチドが、本明細書で提供される。ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３の群から選択され得る。ＣＤＲは、検出可能に標識されても、または検出可能な標識および／もしくは精製マーカーを含んでもよい。

配列番号１～１４もしくは２４～２７；配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ１４４；配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２；配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列；またはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる単離されたポリペプチドが、さらに提供される。また、本明細書に開示された抗体またはその断片のアミノ酸配列のうちの１つまたは複数を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる単離されたポリペプチドが提供される。ポリペプチドは、検出可能に標識されても、ならびに／または検出可能な標識および／もしくは精製マーカーを含んでもよい。さらなる実施形態では、ポリペプチドは、シグナルペプチドをさらに含む。

必要に応じて、プロモーターおよび／またはエンハンサーエレメントに作動可能に連結している、抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗原結合性断片もしくは抗体のＣＤＲ、および本開示のポリペプチド、またはその各々の等価物をコードする単離されたポリヌクレオチドが、さらに提供される。ポリヌクレオチドは、検出可能に標識されても、ならびに／または検出可能な標識および／もしくは精製マーカーを含んでもよい。ポリヌクレオチドは、抗体の免疫グロブリン可変ドメインの上流に位置するシグナルペプチドのポリヌクレオチド配列をさらに含み得る。ポリヌクレオチドは、ベクターおよび／または宿主細胞内に含有され得る。よって、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチドのうちの１つまたは複数を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなるベクターが、さらに提供される。そのようなベクターは、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルスベクターからなる群から必要に応じて選択されるプラスミドまたはウイルスベクターであってもよい。また、本明細書に開示されるポリヌクレオチドおよび／またはベクターのうちの１つまたは複数を含む宿主細胞が提供される。

担体、および抗体もしくはその断片、ＣＤＲ、ポリペプチド、単離されたポリヌクレオチド、ベクター、または宿主細胞のうちの１つまたは複数を含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなる、組成物が、さらに提供される。一実施形態では、担体は、薬学的に許容される担体である。その上またはあるいは、担体は、固相担体または固相支持体である。別の実施形態では、担体は、工業環境において使用するのに好適である。また、本明細書に開示される抗体またはその断片でコーティングされた非生理学的表面が提供される。一実施形態では、表面は、工業環境におけるものである。ある特定の実施形態では、断片は、抗原結合性断片である。

また、抗体、断片、ＣＤＲ、またはポリペプチドを産生するための方法であって、抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、ポリヌクレオチドの発現のための条件下で培養することと、必要に応じて、細胞および／または培養物から抗体、断片、ＣＤＲおよび／またはポリペプチドを単離することとを含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなる方法が提供される。一実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物細胞である。

一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質の、微生物のＤＮＡへの結合を阻害するかまたはそれと競合するための方法が提供される。本方法は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質を、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数と接触させることを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する。さらなる実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

別の態様では、バイオフィルムを破壊するための方法が提供される。本方法は、バイオフィルムを、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数と接触させることを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する。さらなる実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

表面においてバイオフィルムの形成を予防するか、またはバイオフィルムを破壊するための方法であって、バイオフィルムを生じやすいかまたはバイオフィルムを含有する表面を、例えば、本明細書に記載された抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数で処理することを含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなり、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲが、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する、方法がまたさらに提供される。さらなる実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、処理することは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

また、表面においてバイオフィルムを検出するための方法であって、表面（一態様では、バイオフィルムを生じやすいかまたはバイオフィルムを含有する）を、本明細書に記載された抗体、抗原結合性断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数と接触させることを含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなり、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲが、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテールまたはチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する、方法がさらに提供される。さらなる実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。一実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

一態様では、対象においてバイオフィルムを産生する微生物感染を検出するための方法が提供される。本方法は、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数を、バイオフィルムを含むことが疑われ、かつ対象から単離された生体試料と接触させることと、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲの、試料中の任意のバイオフィルムへの結合を検出することとを含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなる。量、例えば、対象に対する有効量は、処置する医師または獣医師によって決定され得る。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテールまたはチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。さらなる実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

別の態様では、バイオフィルムを有する対象をスクリーニングするための方法であって、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数を、バイオフィルムを含み、かつ対象から単離された生体試料と接触させることと、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲの、試料中の任意のバイオフィルムへの結合を検出することとを含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなる、方法が提供される。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテールまたはチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。さらなる実施形態では、結合を検出された対象は、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数、および／または抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数を投与するために選択され、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する。量、例えば、対象に対する有効量は、処置する医師または獣医師によって決定され得る。またさらなる実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

対象に、本明細書に開示される抗体またはその断片のうちの１つまたは複数を投与し、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲの、バイオフィルムへのいかなる結合も検出することによって、対象においてバイオフィルムを検出するための方法が、本明細書で提供される。一態様では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテールまたはチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。別の実施形態では、本方法は、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲの、バイオフィルムへの結合を検出することをさらに含む。

一態様では、対象においてバイオフィルムを予防または破壊するための方法であって、対象に、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数、および／または抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数を投与することを含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなり、このようなものが、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する、方法が提供される。量、例えば、対象に対する有効量は、処置する医師または獣医師によって決定され得る。一実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数を、バイオフィルムを含有することが疑われる試料と接触させ、バイオフィルムと抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲとの結合を検出することによって、バイオフィルムを検出することをさらに含み、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域またはテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。

別の態様では、対象においてバイオフィルムを産生する微生物感染を阻害、予防または処置するための方法であって、対象に、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数、および／または抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数を投与することを含むか、またはあるいは、それからなるか、またはまたさらに、それからなり、このようなものが、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する、方法が提供される。量、例えば、対象に対する有効量は、処置する医師または獣医師によって決定され得る。一実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数を、バイオフィルムを含有することが疑われる試料と接触させ、バイオフィルムと抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲとの結合を検出することによって、バイオフィルムを検出することをさらに含み、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域またはテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。

さらに別の態様では、対象に、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数、および／または抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数を投与することによって、対象においてバイオフィルムの形成によって特徴付けられる状態を予防または処置するための方法であって、このようなものが、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する、方法が提供される。量、例えば、対象に対する有効量は、処置する医師または獣医師によって決定され得る。状態の非限定的な例には、慢性難治性創傷、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種による肺の感染症、静脈性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、耳感染症、副鼻腔感染症、尿管感染症、胃腸管の病気、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、外科的インプラント関連感染症、肺感染症、気道感染症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、カテーテル関連感染症、留置デバイス関連感染症、植込み型補綴物関連感染症、骨髄炎、蜂窩織炎、膿瘍、および歯周病が含まれる。一実施形態では、本方法は、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数を、バイオフィルムを含有することが疑われる試料と接触させ、バイオフィルムと抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲとの結合を検出することによって、バイオフィルムを検出することをさらに含み、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域またはテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。

本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数の投与は、対象における炎症誘発性サイトカインのうちの１つまたは複数を低減する。炎症誘発性サイトカインの非限定的な例には：ＩＬ－１β、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１７Ａ、インターフェロン（ＩＦＮ）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が含まれる。その上またはあるいは、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数の投与は、対象における抗炎症性サイトカインのうちの１つまたは複数を増加させる。一実施形態では、抗炎症性サイトカインには、非限定的に、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－４、ＩＬ－１１、およびトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）が含まれる。

また、対象において受動免疫を与えるための方法であって、対象に、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数、および／または抗体、その断片、ポリペプチドもしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数を投与することを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、抗体、断片、ポリペプチドまたはＣＤＲが、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する、方法が提供される。量、例えば、対象に対する有効量は、処置する医師または獣医師によって決定され得る。

一態様では、治療方法を診断方法と組み合わせて、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲを使用し、バイオフィルムの形成および破壊を検出および／またはモニターすることができる。

ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、グラム陰性またはグラム陽性バイオフィルム産生細菌に由来する（すなわち、それによって産生される）。ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、ＤＮＡＢＩＩタンパク質を含む。さらなる実施形態では、バイオフィルムは、Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｕ９３（ＨＵ）由来のヒストン様タンパク質または組込み宿主因子（ＩＨＦ）結合性タンパク質を含む。ある特定の実施形態では、ＤＮＡＢＩＩペプチドは、ＩＨＦペプチドである。その上またはあるいは、ＤＮＡＢＩＩペプチドは、ＨＵペプチドである。ある特定の実施形態では、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域は、ＩＨＦＡのチップ領域および／またはＩＨＦＢのチップ領域である。さらなる実施形態では、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域は、ＩＨＦＢチップ領域に直接的または間接的に（例えば、リンカーを介して）コンジュゲートしたＩＨＦＡチップ領域である。さらにさらなる実施形態では、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域は、ＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩチップキメラペプチドである。ある特定の実施形態では、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域は、ＩＨＦＡのテール領域および／またはＩＨＦＢのテール領域である。さらなる実施形態では、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域は、ＩＨＦＢのテール領域に直接的または間接的に（例えば、リンカーを介して）コンジュゲートしたＩＨＦＡテール領域である。さらにさらなる実施形態では、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域は、ＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩテールキメラペプチドである。

干渉核酸を調製するための方法であって、本明細書に開示される抗体またはその断片に対する特異的結合パートナーに特異的に結合する約１０～２０ヌクレオチドからなる核酸を調製すること、および、必要に応じて、その方法によって調製された干渉核酸を単離することからなるか、またはまたさらに、それからなる方法がまたさらに提供される。

別の態様では、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数でコーティングされた非生理学的表面であって、必要に応じて、一態様では、工業環境におけるものである非生理学的表面が、本明細書で提供される。

また、バイオフィルムを破壊するのに有効な抗血清を得るための方法であって、対象を、小分子で免疫化することと、対象から抗血清を回収することと、必要に応じて、ポリクローナル抗血清またはモノクローナル抗体を対象から単離することとを含む、方法が提供される。

キットも提供される。キットは、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲ、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、または組成物のうちの１つまたは複数、および必要に応じて、使用のための指示を含む。

図１は、ＤＮＡＢＩＩタンパク質（例えば、ＩＨＦ）が二本鎖ＤＮＡならびにＤＮＡＢＩＩタンパク質の２つのアームに結合する方法を示すダイアグラムを提供する。

図２Ａ～２Ｄは、対応するペプチドに対するヒト化モノクローナル抗体バリアントの結合を評価するために実施した直接結合ＥＬＩＳＡの結果を示す。チップまたはテールキメラペプチドを、９６ウェルプレートに２μｇ／ｍＬでコーティングし、抗体の８点希釈系列を添加した（開始濃度５０μｇ／ｍＬ、１：３希釈）。抗ヒトＩｇＧＦｃＨＲＰコンジュゲート抗体（１：７０００、ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１０９－０３５－０９８）を二次検出抗体として使用した。標準的な直接ＥＬＩＳＡプロトコールに従って、マイクロプレートリーダーを使用して４５０ｎｍでの吸光度を読み取った。ＥＣ_５０値を計算し、ヒト化バリアントは、同程度の結合を有すると決定された。ヒト化チップキメラペプチド抗体を図２Ａおよび２Ｂに示す。ヒト化テールキメラペプチド抗体を図２Ｃおよび２Ｄに示す。図２Ａ～２Ｄは、対応するペプチドに対するヒト化モノクローナル抗体バリアントの結合を評価するために実施した直接結合ＥＬＩＳＡの結果を示す。チップまたはテールキメラペプチドを、９６ウェルプレートに２μｇ／ｍＬでコーティングし、抗体の８点希釈系列を添加した（開始濃度５０μｇ／ｍＬ、１：３希釈）。抗ヒトＩｇＧＦｃＨＲＰコンジュゲート抗体（１：７０００、ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１０９－０３５－０９８）を二次検出抗体として使用した。標準的な直接ＥＬＩＳＡプロトコールに従って、マイクロプレートリーダーを使用して４５０ｎｍでの吸光度を読み取った。ＥＣ_５０値を計算し、ヒト化バリアントは、同程度の結合を有すると決定された。ヒト化チップキメラペプチド抗体を図２Ａおよび２Ｂに示す。ヒト化テールキメラペプチド抗体を図２Ｃおよび２Ｄに示す。

図３は、本開示のヒト化チップまたはテールキメラペプチドモノクローナル抗体を使用する、８ウェルチャンバースライドガラスにおける確立されたバイオフィルムの破棄に関するｉｎｖｉｔｒｏモデルである。

図４Ａ～４Ｇは、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図４Ａに表で示し、詳細なアライメントを図４Ｂ～４Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図４Ａ～４Ｇは、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図４Ａに表で示し、詳細なアライメントを図４Ｂ～４Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図４Ａ～４Ｇは、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図４Ａに表で示し、詳細なアライメントを図４Ｂ～４Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図４Ａ～４Ｇは、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図４Ａに表で示し、詳細なアライメントを図４Ｂ～４Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図４Ａ～４Ｇは、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図４Ａに表で示し、詳細なアライメントを図４Ｂ～４Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図４Ａ～４Ｇは、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図４Ａに表で示し、詳細なアライメントを図４Ｂ～４Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図４Ａ～４Ｇは、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図４Ａに表で示し、詳細なアライメントを図４Ｂ～４Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。

図５Ａ～５Ｇは、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図５Ａに表で示し、詳細なアライメントを図５Ｂ～５Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図５Ａ～５Ｇは、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図５Ａに表で示し、詳細なアライメントを図５Ｂ～５Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図５Ａ～５Ｇは、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図５Ａに表で示し、詳細なアライメントを図５Ｂ～５Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図５Ａ～５Ｇは、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図５Ａに表で示し、詳細なアライメントを図５Ｂ～５Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図５Ａ～５Ｇは、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図５Ａに表で示し、詳細なアライメントを図５Ｂ～５Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図５Ａ～５Ｇは、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図５Ａに表で示し、詳細なアライメントを図５Ｂ～５Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。図５Ａ～５Ｇは、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸同一性の間の比較（図５Ａに表で示し、詳細なアライメントを図５Ｂ～５Ｇに示す）を提供する。アミノ酸アライメントはＮＣＢＩｂｌａｓｔｐによって実施した。

図６は、ＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩチップキメラペプチドを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体を使用する相対的バイオフィルム破壊データを提供する。バイオフィルム破壊：ＮＴＨＩ８６－０２８ＮＰコロニーを、チョコレート寒天上での一晩培養物から収集し、２μｇ β－ＮＡＤおよびヘム／ｍｌ培地を補充した脳心臓灌流ブロス（ｓＢＨＩ）中に懸濁した。次に４９０ｎｍでの吸光度を０．６５に調整し、培養物をｓＢＨＩ中で１：６に希釈した後、３７℃、５％ＣＯ２で３時間静置インキュベートした。次に、培養物を新しいｓＢＨＩ中で１：２５００に希釈し、２００μｌの懸濁液を８ウェルチャンバースライドガラスの各ウェルに等分した。次いで、スライドガラスを、３７℃、５％ＣＯ２で３時間静置インキュベートした。１６時間後、２００μｌの新しいｓＢＨＩを各ウェルに添加し、スライドガラスをさらに８時間インキュベートした。この時点で、各ウェルから培地を吸引し、ウェルあたり５μｇのモノクローナル抗体を添加した。バイオフィルムをさらに１６時間インキュベートした。次いで、バイオフィルムを洗浄し、ＦＭ１－４３ＦＸ細菌細胞膜染色液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって染色し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の１６％パラホルムアルデヒド、２．５％グルタルアルデヒド、４．０％酢酸によって４℃で一晩固定した。固定液を吸引し、２００μｌのＨａｎｋ’ｓ緩衝塩類溶液を各ウェルに添加した後、Ｚｅｉｓｓ８００Ｍｅｔａレーザー走査型共焦点顕微鏡によってバイオフィルムを観察した。画像をＺｅｉｓｓＺｅｎＢｌａｃｋソフトウェアによって編集し、バイオフィルムバイオマスを、ＣＯＭＳＴＡＴ２．１ソフトウェアによって計算した。ＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩチップキメラペプチドのＫ_Ａ（１／Ｍ）は、約４Ｅ＋０５～約２Ｅ＋０８である。

図７は、ＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２ＮＴＨＩテールキメラペプチドを標的とするように設計されたヒト化モノクローナル抗体を使用する相対的バイオフィルム破壊データを提供する。バイオフィルム破壊：ＮＴＨＩ８６－０２８ＮＰコロニーを、チョコレート寒天上での一晩培養物から収集し、２μｇ β－ＮＡＤおよびヘム／ｍｌ培地を補充した脳心臓灌流ブロス（ｓＢＨＩ）中に懸濁した。次に４９０ｎｍでの吸光度を０．６５に調整し、培養物をｓＢＨＩ中で１：６に希釈した後、３７℃、５％ＣＯ２で３時間静置インキュベートした。次に、培養物を新しいｓＢＨＩ中で１：２５００に希釈し、２００μｌの懸濁液を８ウェルチャンバースライドガラスの各ウェルに等分した。次いで、スライドガラスを、３７℃、５％ＣＯ２で３時間静置インキュベートした。１６時間後、２００μｌの新しいｓＢＨＩを各ウェルに添加し、スライドガラスをさらに８時間インキュベートした。この時点で、各ウェルから培地を吸引し、ウェルあたり５μｇのモノクローナル抗体を添加した。バイオフィルムをさらに１６時間インキュベートした。次に、バイオフィルムを洗浄し、ＦＭ１－４３ＦＸ細菌細胞膜染色液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって染色し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の１６％パラホルムアルデヒド、２．５％グルタルアルデヒド、４．０％酢酸によって４℃で一晩固定した。固定液を吸引し、２００μｌのＨａｎｋ’ｓ緩衝塩類溶液を各ウェル添加した後、Ｚｅｉｓｓ８００Ｍｅｔａレーザー走査型共焦点顕微鏡によってバイオフィルムを観察した。画像をＺｅｉｓｓＺｅｎＢｌａｃｋソフトウェアによって編集し、バイオフィルムバイオマスを、ＣＯＭＳＴＡＴ２．１ソフトウェアによって計算した。ＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２ＮＴＨＩテールキメラペプチドのＫ_Ａ（１／Ｍ）は、約８Ｅ＋０６～約２Ｅ＋０９である。

図８Ａ～８Ｂは、β－チップに対するマウスモノクローナル抗体由来Ｆａｂ断片がｉｎｖｉｔｒｏで５種のヒト病原体によって形成されたバイオフィルムを破壊したことを示す。図８Ａは、１７０ｎＭのＩＨＦのβ－チップドメインに対するインタクトＩｇＧまたはＦａｂによる有意なバイオフィルム破壊を明らかにした細菌バイオフィルム（疑似カラーの白色）の代表的な画像を示す。正射影は、ｘ－ｙ平面でのバイオフィルムの空間的分布を描写するために上から見た図を示し、側面図は、ｚ平面でのバイオフィルムの高さを指し示す（矢印の先）。スケールバー、２０μｍ。図８Ｂは、ＣＯＭＳＴＡＴ２ソフトウェアによって定量した各画像内のバイオマスを示す。各アッセイを異なる日に３回繰り返し、平均値±ＳＥＭを示す。それぞれインタクトなＩｇＧまたはｆａｂと比較して、^＊Ｐ≦０．０５、^＊＊Ｐ≦０．０１（多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。

図９Ａ～９Ｄは、マウスモノクローナル抗体β－チップＦａｂが、バイオフィルム常在ＮＴＨＩの根絶、および中耳からの粘膜バイオフィルムの溶解を媒介したことを示す。図９Ａは、試験のタイムラインおよび与えた処置を示す。３４２ｎＭＦａｂの用量を各中耳に送達した。図９Ｂは、処置したコホートにおける、粘膜バイオフィルム内で中耳粘膜に接着したＮＴＨＩの相対量を示す。図９Ｃは、処置したコホートにおける処置に対して盲検の６人のレビュアーによって決定された相対的粘膜バイオフィルムスコアを示す。図９Ｂおよび９Ｃ：コホートあたり６～８個の中耳、個々の耳の値およびコホートの平均値を示し、各パネルのコホートは、左から右にアイソタイプ対照Ｆａｂ、β－テールＦａｂ、およびβ－チップＦａｂである。^＊Ｐ≦０．０５、^＊＊Ｐ≦０．０１、^＊＊＊Ｐ≦０．００１（多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。図９Ｄは、各コホートからのチンチラ中耳の代表的な画像を示し、耳の平均粘膜バイオフィルムスコアを右下角の枠内に指し示した。ＴＭ、鼓膜；Ｓ、骨中隔；ＭＥＭ、中耳粘膜；Ｂ、バイオフィルム（丸で囲んだ部分）。一実施形態では、マウスモノクローナル抗体β－チップＦａｂの送達はいずれも、中耳における細菌負荷を有意に低減し、粘膜バイオフィルムを根絶させたが、β－テールＦａｂはそのような低減および根絶ができなかったのみならず、有意な炎症に関連した。

図１０Ａ～１０Ｂは、３４２ｎＭマウスモノクローナル抗体由来β－テールＦａｂによって処置した動物からの中耳滲出液において優勢である炎症促進性サイトカインを示す。図１０Ａは、サイトメトリックビーズアレイによって決定した、ＮＴＨＩ曝露およびＦａｂ断片治療後のチンチラ中耳滲出液中の炎症促進性サイトカインの相対量を示す。β－チップＦａｂと比較して^＊Ｐ≦０．０５、^＊＊Ｐ≦０．０１（多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）、アイソタイプ対照Ｆａｂと比較して‡Ｐ≦０．０５（対応のないｔ検定）。図１０Ｂは、３つのＦａｂ断片処置コホートにおける抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の相対的平均濃度を示す。β－テールＦａｂと比較して^＊Ｐ≦０．０５、β－テールＦａｂまたはアイソタイプ対照Ｆａｂと比較して＋＋Ｐ≦０．０１（多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。コホートあたり５～７個の中耳滲出液を試験した。平均サイトカイン濃度±ＳＤを示す。いずれのパネル（図１０Ａまたは１０Ｂ）に関しても、左から右にアイソタイプ対照Ｆａｂ、β－テールＦａｂ、およびβ－チップＦａｂのコホートに関するサイトカイン結果を示す。一実施形態では、β－チップＦａｂの送達は、図９Ｄに示すように、６種の炎症促進性サイトカインの濃度の有意な低減、および相対的炎症またはその欠如を支持する抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の有意により高い濃度をもたらした。

図１１Ａ～１１Ｄは、ポリクローナルウサギＩｇＧからのチップキメラＦａｂがバイオフィルム常在ＮＴＨＩのクリアランス、確立された粘膜バイオフィルムの根絶、および実験的疾患の回復を媒介したことを提供する。図１１Ａは、試験のタイムラインを示す。３４２ｎＭＦａｂの１用量を各中耳に送達した。図１１Ｂは、抗体治療の終了後１日目または７日目での、粘膜バイオフィルム内に常在して中耳粘膜に接着したＮＴＨＩの相対量を示す。図１１Ｃは、送達された処置を知らない６人のレビュアーによって決定された、残っている粘膜バイオフィルムの相対量を示す。図１１Ｂおよび１１Ｃ：コホートあたり６個の中耳、個々の耳に関する値および各コホートの平均値を示す。各プロットのコホートは、左から右に未処理血清Ｆａｂ、テールキメラＦａｂ、およびチップキメラＦａｂである。^＊Ｐ≦０．０５、^＊＊Ｐ≦０．０１、^＊＊＊Ｐ≦０．００１（多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。図１１Ｄは、中耳粘膜バイオフィルムの代表的な画像を示す；平均粘膜バイオフィルムスコアを右下角の枠内に指し示した。ＴＭ、鼓膜；Ｓ、骨中隔；ＭＥＭ、中耳粘膜；Ｂ、バイオフィルム（丸で囲んだ部分）。チップキメラペプチドに対するウサギポリクローナル抗体Ｆａｂは、バイオフィルム常在ＮＴＨＩの迅速かつ持続的クリアランス、確立された粘膜バイオフィルムの根絶、および実験的ＯＭの回復を媒介した。テールキメラペプチドに対するウサギポリクローナル抗体Ｆａｂは、バイオフィルム常在ＮＴＨＩのクリアランスも疾患の回復も誘導せず、その代わりにβ－テールに対するそれらのマウスモノクローナル抗体Ｆａｂと同様に（図９Ｄを参照されたい）有意な炎症（図１１Ｄ）に関連した。

図１２Ａ～１２Ｂは、ヒト化チップキメラペプチドモノクローナル抗体がｉｎｖｉｔｒｏで細菌バイオフィルムを破壊したことを示す。図１２Ａは、ＨｕＴｉｐＭａｂまたはＨｕＴａｉｌＭａｂと共に１６時間インキュベーション後の細菌バイオフィルム（疑似カラーの白色）の代表的な画像を示す。正射影は、ｘ－ｙ平面でのバイオフィルムの空間的分布を描写するために上から見た図を示し、側面図は、ｚ平面でのバイオフィルムの高さを指し示す（矢印の先）。スケールバー、２０μｍ。本明細書で使用される場合、「ＨｕＴｉｐＭａｂ」という用語は、配列番号１のアミノ酸配列を有する抗チップＨＣ１および配列番号７のアミノ酸配列を有する抗チップＬＣ１を含むモノクローナル抗体（ＭａｂまたはｍＡｂ）を指す。図１２Ｂは、ＣＯＭＳＴＡＴ２解析によって決定した、ＨｕＴａｉｌＭａｂと比較してＨｕＴｉｐＭａｂに曝露後に残っているバイオフィルムバイオマスのパーセンテージを示す。平均値±ＳＤを示す。実験を別の日に３回実施した。^＊＊＊Ｐ≦０．００１（対応のないｔ検定）。ＨｕＴｉｐＭａｂは、ｉｎｖｉｔｒｏで種々の気道の病原体によって形成されたバイオフィルムを有意に破壊した。本明細書で使用される場合、「ＨｕＴａｉｌＭａｂ」という用語は、配列番号４のアミノ酸配列を有する抗テールＨＣ１および配列番号１０のアミノ酸配列を有する抗テールＬＣ１を含むモノクローナル抗体（ＭａｂまたはｍＡｂ）を指す。

図１３Ａ～１３Ｄは、チップキメラペプチドに対するヒト化モノクローナル抗体（ＨｕＴｉｐＭａｂ）が、実験的ＮＴＨＩ誘導ＯＭの間に中耳に存在する既存のＮＴＨＩバイオフィルムを溶解したことを示す。図１３Ａは、試験のタイムラインおよび処置を示す。図１３Ｂは、中耳内のＮＴＨＩの相対量を示す。図１３Ｃは、ヒトモノクローナル抗体による処置後の中耳に残ったＮＴＨＩ粘膜バイオフィルムの相対量を示す。図１３Ｂおよび１３Ｃ：コホートあたり６個の中耳、個々の耳の値およびコホートの平均値を示す。各プロットのコホートは左から右に、食塩水、テールキメラペプチドに対するヒト化モノクローナル抗体、およびチップキメラペプチドに対するヒト化モノクローナル抗体である。^＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１（多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。図１３Ｄは、各コホートからの中耳の代表的な画像を提供する；耳の平均粘膜バイオフィルムスコアを右下角の枠内に指し示した。Ｓ、骨中隔；ＭＥＭ、中耳粘膜；Ｂ、バイオフィルム、丸で囲んだ部分。ＨｕＴｉｐＭａｂは、粘膜バイオフィルムの溶解によってＮＴＨＩを根絶し、成果は迅速かつ持続的であった。また一度ヒト化されると、テールキメラペプチドに対するモノクローナル抗体は、β－テールに対するマウスモノクローナル抗体（図９Ｄを参照されたい）またはテールキメラペプチドに対するウサギポリクローナル抗体Ｆａｂ（図１１Ｄを参照されたい）のいずれについても一貫して観察されているように、もはや有意な炎症変化に関連しないことに注意されたい。

図１４Ａ～１４Ｂは、炎症促進性サイトカインが、ＨｕＴｉｐＭａｂによって処置した動物からの中耳滲出液において有意に量が少なかったことを示す。サイトメトリックビーズアッセイによって決定した、ＮＴＨＩ曝露後、ならびに（図１４Ａ）ＮＴＨＩ曝露後６日目（治療終了後１日目）および（図１４Ｂ）ＮＴＨＩ曝露１３日目（治療終了後７日目）でのヒト化モノクローナル抗体による処置後のチンチラ中耳滲出液における炎症促進性および抗炎症性サイトカインの相対量。食塩水と比較して^＊Ｐ≦０．０５、食塩水と比較して^＊＊Ｐ≦０．０１、食塩水と比較して^＊＊＊Ｐ≦０．００１、食塩水と比較して^＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１、ＨｕＴａｉｌＭａｂと比較して＋Ｐ≦０．０５、ＨｕＴａｉｌＭａｂと比較して＋＋Ｐ≦０．０１、ＨｕＴａｉｌＭａｂと比較して＋＋Ｐ≦０．００１、ＨｕＴａｉｌＭａｂと比較して＋＋＋＋Ｐ≦０．０００１（多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。コホートあたり３～５個の中耳滲出液を試験した。平均サイトカイン濃度±ＳＤを示す。ＨｕＴａｉｌＭａｂを投与した動物における炎症促進性サイトカインレベルは、食塩水を投与した動物と今では等価であり、マウスモノクローナル抗体と比較してこの今ではヒト化されたモノクローナル抗体の投与との関連がないことの根拠を提供する。

図１５Ａ～１５Ｄは、チップキメラペプチドによる免疫が、ウイルス－細菌同時感染モデルにおける上行性の実験的ＯＭを予防することを示す。図１５Ａは、試験のタイムラインおよび送達されたワクチン製剤である。図１５Ｂは、全てのコホートに同等に生着するのを確実にするために細菌曝露後１日目での鼻咽頭涙液内のＮＴＨＩの相対量である。コホートあたり８個の洗浄液、ＮＳ、有意差なし、一元配置ＡＮＯＶＡ。図１５Ｃは、盲検の耳内視鏡検査によって可視化した実験的ＯＭの兆候、すなわち、炎症および／または中耳滲出液を有する各コホート中の動物数を示す。コホートあたり８匹の動物、ｄｍＬＴまたはテールキメラペプチドと比較して^＊＊＊＊Ｐ≦０．００１、マンテルコックス検定。図１５Ｄは、チップキメラペプチドによって免疫したコホートにおける最高疾患発生率の日であった１１日目での各コホートからの鼓膜の代表的な画像を示す。ＴＭ、鼓膜。チップキメラペプチドによる免疫は、上行性の多菌性ＯＭを予防し、観察された限定的な疾患の迅速な回復を促進した。

詳細な説明
別に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で提供される全てのヌクレオチド配列は、５’～３’方向で示される。本明細書で説明する方法および材料と類似または等価の任意の方法および材料は、本開示の実施または試験において使用することができるが、特定の非限定的な例示的方法、デバイスおよび材料をここで説明する。本明細書で引用する全ての技術出版物および特許出版物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中のいずれも、先行発明によって、本開示がそのような開示を先行するものとする権利を与えられないことの承認として解釈されるべきではない。

本開示の実施は、別に示されない限り、当該技術分野の技術の範囲内である組織培養、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えＤＮＡの従来技術を使用する。例えば、ＳａｍｂｒｏｏｋａｎｄＲｕｓｓｅｌｌｅｄｓ，（２００１）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ；叢書Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．ｅｄｓ．（２００７）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ；叢書ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎｅｔａｌ．（１９９１）ＰＣＲ１：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬＰｒｅｓｓａｔＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎｅｔａｌ．（１９９５）ＰＣＲ２：ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ；ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅｅｄｓ．（１９９９）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ；Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（２００５）ＣｕｌｔｕｒｅｏｆＡｎｉｍａｌＣｅｌｌｓ：ＡＭａｎｕａｌｏｆＢａｓｉｃＴｅｃｈｎｉｑｕｅ，５^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ；Ｇａｉｔｅｄ．（１９８４）ＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；米国特許第４，６８３，１９５号；ＨａｍｅｓａｎｄＨｉｇｇｉｎｓｅｄｓ．（１９８４）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＨｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ａｎｄｅｒｓｏｎ（１９９９）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＨｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；ＨａｍｅｓａｎｄＨｉｇｇｉｎｓｅｄｓ．（１９８４）ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎ；ＩｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄＣｅｌｌｓａｎｄＥｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬＰｒｅｓｓ（１９８６））；Ｐｅｒｂａｌ（１９８４）ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＧｕｉｄｅｔｏＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ；ＭｉｌｌｅｒａｎｄＣａｌｏｓｅｄｓ，（１９８７）ＧｅｎｅＴｒａｎｓｆｅｒＶｅｃｔｏｒｓｆｏｒＭａｍｍａｌｉａｎＣｅｌｌｓ（ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍａｋｒｉｄｅｓｅｄ．（２００３）ＧｅｎｅＴｒａｎｓｆｅｒａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＭａｍｍａｌｉａｎＣｅｌｌｓ；ＭａｙｅｒａｎｄＷａｌｋｅｒｅｄｓ．（１９８７）ＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）；およびＨｅｒｚｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ．ｅｄｓ（１９９６）Ｗｅｉｒ’ｓＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい。

範囲を含む全ての数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は、適宜１．０または０．１の増分で、またはあるいは＋／－１５％、またはあるいは１０％、またはあるいは５％、またはあるいは２％の変動で（＋）または（－）に変動する近似値である。必ずしも明白に示されていないが、全ての数字表示に、「約」という用語が先行することが理解されるべきである。また、必ずしも明白に示されていないが、本明細書で説明する試薬は単に例示であり、かつそのようなものの等価物は当該技術分野で公知であることが理解されるべきである。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のように規定しない限り、複数の指示物を含む。例えば、「ポリペプチド（ａｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」という用語は、その混合物を含む複数のポリペプチドを含む。

本明細書で使用される場合、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、組成物および方法が、列挙される要素を含むが、その他のものを除外しないことを意味すると意図される。「～から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、意図される使用のための組合せにとって任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味する。したがって、本明細書で定義する要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法からの微量夾雑物、および薬学的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝食塩水、保存剤等を除外しない。「～からなる」は、他の成分および本明細書で開示する組成物を投与するための実質的な方法ステップの微量要素より多くのものを除外することを意味する。これらの遷移用語の各々によって定義される実施形態は、本開示の範囲内である。

「バイオフィルム」とは、微生物が、分泌、放出および／または細菌溶解によって細胞外環境において利用可能となるＤＮＡ等の高分子と共に、有機または無機であり得る構造表面に付着することもある、組織化された微生物群集を意図する。バイオフィルムは、マイクロバイオティクス（ｍｉｃｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）および抗微生物剤に非常に抵抗性である。それらは、歯肉組織、歯および修復物上で生存し、歯周プラーク疾患としても公知の、う歯および歯周病を引き起こす。また、それらは、慢性中耳感染を引き起こす。また、バイオフィルムは、歯科インプラント、ステント、カテーテル系およびコンタクトレンズの表面上に形成し得る。それらは、ペースメーカー、心臓弁置換物、人工関節および他の外科的インプラント上で生育する。疾病管理センター（ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌ）は、院内（病院内で獲得される）感染の６５％より多くが、バイオフィルムによって引き起こされると見積もっている。それらは、慢性膣感染を引き起こし、免疫系が妨げられている人々において生命を脅かす全身性感染をもたらす。また、バイオフィルムは、多くの疾患に関与する。例えば、嚢胞性線維症患者は、多くの場合抗生物質抵抗性バイオフィルムをもたらすＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染を有する。一実施形態では、バイオフィルムは、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質を含む。さらなる実施形態では、バイオフィルムは、ＩＨＦおよび／またはＨＵを含む。またさらなる実施形態では、バイオフィルムは、ＩＨＦＡおよび／またはＩＨＦＢを含む。

「破壊する」という用語は、微生物バイオフィルムの構成成分であるＤＮＡ／タンパク質マトリックスの形成の低減を意図する。ある特定の実施形態では、バイオフィルムを破壊することは、バイオフィルムを分散させること、バイオフィルムのＤＮＡ／タンパク質マトリックスから微生物を放出させること、ならびに必要に応じて、宿主の免疫エフェクターおよび／または抗生物質によって微生物の殺滅を可能にすることを指す。

「ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質」は、ＤＮＡ結合ドメインからなり、したがって、微生物ＤＮＡについて特異的または一般的親和性を有するＤＮＡ結合タンパク質またはポリペプチドを意図する。一態様では、それらは、ＤＮＡの副溝（ｍｉｎｏｒｇｒｏｖｅ）に結合する。ＤＮＡＢＩＩタンパク質の非限定的な例は、組込み宿主因子（ＩＨＦ：ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｈｏｓｔｆａｃｔｏｒ）タンパク質およびＥ．ｃｏｌｉ株Ｕ９３からのヒストン様タンパク質（ＨＵ：ｈｉｓｔｏｎｅ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｆｒｏｍＥ．ｃｏｌｉｓｔｒａｉｎＵ９３）である。バイオフィルムと関連付けられ得る他のＤＮＡ結合タンパク質には、ＤＰＳ（ジェンバンク（Ｇｅｎｂａｎｋ）アクセッション番号ＣＡＡ４９１６９）、Ｈ－ＮＳ（ジェンバンクアクセッション番号ＣＡＡ４７７４０）、Ｈｆｑ（ジェンバンクアクセッション番号ＡＣＥ６３２５６）、ＣｂｐＡ（ジェンバンクアクセッション番号ＢＡＡ０３９５０）およびＣｂｐＢ（ジェンバンクアクセッション番号ＮＰ＿４１８８１３）が含まれる。

「組込み宿主因子」または「ＩＨＦ」タンパク質は、バクテリオファージによってそれらのＤＮＡを宿主細菌に組み込むために使用される細菌タンパク質である。また、それらは、細胞外微生物ＤＮＡに結合する。Ｅ．ｃｏｌｉにおいてＩＨＦタンパク質サブユニットをコードする遺伝子は、ｈｉｍＡ（ジェンバンクアクセッション番号ＰＯＡ６Ｘ７．１）およびｈｉｍＤ（ＰＯＡ６Ｙ１．１）遺伝子である。これらの遺伝子のホモログは他の生物において発見されている。ある特定の実施形態では、「ＩＨＦ」という用語は、２つのＩＨＦサブユニット：組込み宿主因子サブユニットアルファ（ＩＨＦＡまたはＩｈｆＡ）および組込み宿主因子サブユニットベータ（ＩＨＦＢまたはＩｈｆＢ）のうちの一方または両方を指す。

「ＨＵ」または「Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｕ９３からのヒストン様タンパク質」とは、典型的にＥ．ｃｏｌｉに付随するあるクラスのヘテロ二量体タンパク質を指す。ＨＵタンパク質は、ＤＮＡ接合部に結合することが公知である。関連タンパク質が、他の微生物から単離されている。Ｅ．ｃｏｌｉＨＵの完全なアミノ酸配列は、Ｌａｉｎｅｅｔａｌ．（１９８０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ１０３（３）４４７－４８１によって報告された。ＨＵタンパク質に対する抗体は、Ａｂｅａｍから市販されている。Ｅ．ｃｏｌｉにおいてＨＵタンパク質サブユニットをコードする遺伝子は、それぞれ、配列番号２９および３０に対応するｈｕｐＡおよびｈｕｐＢである。これらの遺伝子のホモログは他の生物において発見されており、他の生物からのこれらの遺伝子に対応するペプチドはＷＯ２０１１／１２３３９６の表１０に見出すことができる。

「表面抗原」または「表面タンパク質」という用語は、細胞、例えば、細菌細胞の表面上のタンパク質またはペプチドを指す。外膜タンパク質の例は、ＯＭＰＰ５（ジェンバンクアクセッション番号ＹＰ＿００４１３９０７９．１）、ＯＭＰＰ２（ジェンバンクアクセッション番号ＺＺＸ８７１９９．１）およびＯＭＰＰ２６（ジェンバンクアクセッション番号ＹＰ＿６６５０９１．１）であるが、一方、表面抗原の例は、ｒｓＰｉｌＡまたは組換え可溶型ＰｉｌＡ（ジェンバンクアクセッション番号ＥＦＵ９６７３４．１）およびＩＶ型Ｐｉｌｉｎ（ジェンバンクアクセッション番号Ｙｐ＿００３８６４３５１．１）である。

「Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ」という用語は、多くの様々な感染症、例えば、耳感染症、眼感染症および副鼻腔炎等を引き起こし得る病原性細菌を指す。Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの多くの様々な株が単離されており、ＩｈｆＡ、ｉｈｆＢおよびｈｕｐＡ遺伝子またはタンパク質を有する。Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの様々な株の一部の非限定的な例には、ＲｄＫＷ２０、８６－０２８ＮＰ、Ｒ２８６６、ＰｉｔｔＧＧ、ＰｉｔｔＥＥ、Ｒ２８４６および２０１９が含まれる。

「微生物ＤＮＡ」とは、バイオフィルムに組み込まれた微生物からの一本鎖または二本鎖ＤＮＡを意図する。

バイオフィルムを「阻害すること、予防することまたは破壊すること」とは、バイオフィルムの構造の予防的または治療的低減を意図する。

「ベントポリヌクレオチド」とは、１つの鎖に他の鎖と対形成しない小ループを含有する二本鎖ポリヌクレオチドを意図する。一部の実施形態では、ループは、１塩基～約２０塩基の長さ、またはあるいは２塩基～約１５塩基の長さ、またはあるいは約３塩基～約１２塩基の長さ、またはあるいは約４塩基～約１０塩基の長さであるか、またはあるいは約４、５または６、または７、または８、または９、または１０塩基を有する。

「ＤＮＡＢＩＩとの結合と競合するポリペプチド、例えば、ＤＮＡとの結合におけるＩＨＦ」は、屈曲したまたは歪んだＤＮＡ構造と結合する際にＤＮＡＢＩＩ（例えば、ＩＨＦ）と競合するが、ＤＮＡとバイオフィルムを形成しないタンパク質またはペプチドを意図する。例には、限定することなく、ＩＨＦの１つもしくは複数のＤＮＡ結合ドメインを含むＩＨＦの断片、またはその生物学的等価物が含まれる。

診断または処置の「対象」は、細胞または動物、例えば、哺乳動物またはヒトである。診断または処置に供される非ヒト動物は、感染に供される非ヒト動物または動物モデル、例えば、サル類、ネズミ科、例えば、ラット、マウス、チンチラ、イヌ科、例えば、イヌ、ウサギ類、例えば、ウサギ、家畜、競技用動物およびペットである。「対象」、「宿主」、「個体」および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、動物、典型的に哺乳動物を指すものである。哺乳動物の非限定的な例には、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカク等）、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）および実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が含まれる。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。哺乳動物は、任意の年齢または任意の発達段階であってもよい（例えば、成体、青年期、子、幼体または子宮内の哺乳動物）。哺乳動物は、雄または雌であり得る。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。

「タンパク質」、「ペプチド」および「ポリペプチド」という用語は、互換的に、かつそれらの最も広い意味で使用されて、２つまたはそれよりも多いサブユニットアミノ酸、アミノ酸アナログまたはペプチドミメティクスの化合物を指す。サブユニットは、ペプチド結合によって連結され得る。別の実施形態では、サブユニットは、他の結合、例えば、エステル、エーテル等によって連結され得る。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有しなければならず、タンパク質の配列またはペプチドの配列を構成し得るアミノ酸の最大数に限定は設けられていない。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、グリシンならびにＤおよびＬ光学異性体の両方を含む天然および／もしくは非天然または合成アミノ酸のいずれか、アミノ酸アナログおよびペプチドミメティクスを指す。

「Ｃ末端のポリペプチド」は、少なくとも１０、もしくはあるいは、少なくとも１５、もしくはあるいは、少なくとも２０、もしくは少なくとも２５個のＣ末端のアミノ酸、またはあるいは、ポリペプチドの半分を意図する。別の態様では、９０個のアミノ酸を含有するポリペプチドでは、Ｃ末端のポリペプチドは、アミノ酸４６から９０を含むことになる。一態様では、この用語は、カルボキシ末端からＣ末端の２０個のアミノ酸を意図する。

ＤＮＡＢＩＩポリペプチドの「チップ断片」は、例としてＩＨＦアルファおよびＩＨＦベータを使用して、タンパク質の２つのアームを形成するＤＮＡＢＩＩポリペプチドを意図する。（図１を参照されたい）。このようなものの非限定的な例には、ＩｈｆＡ、Ａチップ断片：
ＮＦＥＬＲＤＫＳＳＲＰＧＲＮＰＫＴＧＤＶＶ、配列番号３１、およびＩｈｆＢ、Ｂチップ断片：
ＳＬＨＨＲＱＰＲＬＧＲＮＰＫＴＧＤＳＶＮＬ、配列番号３２が含まれる。

ＤＮＡＢＩＩポリペプチドの「テール断片」は、バルク培地に曝露され、ＤＮＡまたは他のポリペプチドによって閉塞されていないタンパク質の領域を意図する。

免疫優勢抗原は、抗体に認識され、高親和性でそれに結合するタンパク質の領域を意図する。

免疫防御抗原は、抗体に認識され、高親和性でそれに結合し、タンパク質の機能を妨害するタンパク質の領域を意図し；免疫防御抗原に対して生成された抗体は、タンパク質の機能の妨害の結果として、標的兆候に対する増強されたかまたは最適な効果、この場合には、バイオフィルムを取り除く能力の改善によって特徴付けられる。

「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」という用語は、互換的に使用され、任意の長さのデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのいずれかのヌクレオチドまたはそのアナログの重合形態を指す。ポリヌクレオチドは、任意の３次元構造を有することができ、公知または未知の任意の機能を行い得る。以下のもの：遺伝子または遺伝子断片（例えば、プローブ、プライマー、ＥＳＴまたはＳＡＧＥタグ）、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、ＲＮＡｉ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離されたＤＮＡ、任意の配列の単離されたＲＮＡ、核酸プローブおよびプライマーは、ポリヌクレオチドの非限定的な例である。ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への改変は、ポリヌクレオチドの組立て前または後に与えられ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識化構成成分とのコンジュゲーションによって、重合化後にさらに改変してもよい。また、この用語は、二本鎖および一本鎖分子の両方を指す。別に特定または要求されない限り、ポリヌクレオチドである本明細書で開示する任意の実施形態は、二本鎖形態、および二本鎖形態を構成することが公知または予想される２つの相補的一本鎖形態の各々の両方を包含する。

ポリヌクレオチドは、４つのヌクレオチド塩基：アデニン（Ａ）；シトシン（Ｃ）；グアニン（Ｇ）；チミン（Ｔ）；およびポリヌクレオチドがＲＮＡである場合チミンの代わりにウラシル（Ｕ）の特定の配列からなる。したがって、「ポリヌクレオチド配列」という用語は、ポリヌクレオチド分子のアルファベット表現である。このアルファベット表現は、中央処理装置を有するコンピュータのデータベースに入力され、バイオインフォマティクス適用、例えば、機能ゲノミクスおよび相同性検索に使用され得る。

「単離された」または「組換え」という用語は、核酸、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡについて本明細書で使用される場合、高分子の天然源に存在する、それぞれ、他のＤＮＡまたはＲＮＡおよびポリペプチドから分離された分子を指す。「単離された、または組換え核酸」という用語は、断片として天然に存在しない、天然状態で見出されない核酸断片を含むことを意味する。また、「単離された」という用語は、他の細胞タンパク質から単離されたポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびタンパク質を指すために本明細書で使用され、精製されたポリペプチドおよび組換えポリペプチドの両方を包含することを意味する。他の実施形態では、「単離された、または組換え」という用語は、細胞の構成要素、およびそうでなければ、通常天然で会合している細胞、組織、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体またはその断片（複数可）から分離されていることを意味する。例えば、単離された細胞は、似ていない表現型または遺伝子型の組織または細胞から分離されている細胞である。単離されたポリヌクレオチドは、それが通常そのネイティブまたは天然環境で、例えば、染色体上で、会合している３’および５’隣接ヌクレオチドから分離されている。当業者に明らかである通り、天然に存在しないポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体またはその断片（複数可）は、その天然に存在する相対物からそれを区別するための「単離」を必要としない。

本開示がポリペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチドまたは抗体に関する場合、そのようなものの等価物または生物学的等価物が、本開示の範囲内で意図されることは、明白な列挙なしで、かつ別のように意図されない限り、推測されるべきである。本明細書で使用される場合、「その生物学的等価物」という用語は、参照タンパク質、抗体、断片、ポリペプチドまたは核酸について言及する場合、「その等価物」と同義であると意図され、最小限の相同性を有する一方で、それでも所望の構造または機能性を維持するものを意図する。本明細書で特に列挙されない限り、本明細書で挙げる任意のポリヌクレオチド、ポリペプチドまたはタンパク質もまたその等価物を含むことが企図される。一態様では、等価なポリヌクレオチドは、ストリンジェントな条件下において、説明される方法において使用するための本明細書で説明するポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの相補物にハイブリダイズするポリヌクレオチドである。別の態様では、等価な抗体または抗原結合性ポリペプチドは、少なくとも７０％、またはあるいは少なくとも７５％、またはあるいは少なくとも８０％、またはあるいは少なくとも８５％、またはあるいは少なくとも９０％、またはあるいは少なくとも９５％の親和性またはそれよりも高い親和性で、参照抗体または抗原結合性断片に結合する抗体または抗原結合性ポリペプチドを意図する。別の態様では、その等価物は、競合ＥＬＩＳＡアッセイ下で、抗体または抗原結合性断片の、その抗原への結合と競合する。別の態様では、等価物は、少なくとも約８０％の相同性または同一性、およびあるいは少なくとも約８５％、またはあるいは少なくとも約９０％、またはあるいは少なくとも約９５％、またはあるいは９８％のパーセント相同性または同一性を意図し、参照タンパク質、ポリペプチドまたは核酸に対して実質的に等価な生物活性を示す。生物学的に等価なポリペプチドの例は、開示されたアミノ酸配列に対する保存的アミノ酸置換を特定するＷＯ２０１１／１２３３９６の表９に提供される。

別の配列に対してある特定のパーセンテージ（例えば、８０％、８５％、９０％または９５％）の「配列同一性」を有するポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域（またはポリペプチドもしくはポリペプチド領域）は、整列した場合、塩基（またはアミノ酸）のそのパーセンテージが、２つの配列の比較において同じであることを意味する。整列およびパーセント相同性または配列同一性は、当該技術分野で公知のソフトウェアプログラム、例えば、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ｅｄｓ．１９８７）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ３０，ｓｅｃｔｉｏｎ７．７．１８，Ｔａｂｌｅ７．７．１で説明されるソフトウェアプログラムを使用して決定することができる。ある特定の実施形態では、デフォルトパラメーターが整列に使用される。非限定的な例示的整列プログラムは、デフォルトパラメーターを使用する、ＢＬＡＳＴである。特に、例示的なプログラムには、以下のデフォルトパラメーター：遺伝子コード＝標準；フィルター＝なし；鎖＝両方；カットオフ＝６０；予測＝１０；マトリックス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；記載＝５０個の配列；分類＝高スコア；データベース＝非重複ジェンバンク＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ジェンバンクＣＤＳ翻訳＋ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｅｉｎ＋ＳＰｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲを使用する、ＢＬＡＳＴＮおよびＢＬＡＳＴＰが含まれる。これらのプログラムの詳細は、以下のインターネットアドレス：ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｇｉ－ｂｉｎ／ＢＬＡＳＴで見出すことができる。配列同一性およびパーセント同一性は、それらをｃｌｕｓｔａｌＷ（ウェブアドレス：ａｌｉｇｎ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ（最終アクセス２０１１年３月７日）で入手可能）に組み込むことによって決定した。

「相同性」または「同一性」または「類似性」とは、２つのペプチド間または２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性は、比較の目的のために整列され得る各配列中の位置を比較することによって決定することができる。比較される配列中の位置が、同じ塩基またはアミノ酸によって占有されている場合、分子はその位置で相同である。配列間の相同性の程度は、配列によって共有される整合位置または相同位置の数の関数である。「非関連」または「非相同」配列は、本開示の配列のうちの１つと４０％未満の同一性、またはあるいは２５％未満の同一性を共有する。

また、「相同性」または「同一性」または「類似性」は、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする２つの核酸分子を指し得る。

「ハイブリダイゼーション」とは、１つまたは複数のポリヌクレオチドが反応して、ヌクレオチド残基の塩基間の水素結合を介して安定化される複合体を形成する反応を指す。水素結合は、ワトソン－クリック塩基対形成、フーグスティーン結合によって、または他の任意の配列特異的様式で起こり得る。複合体は、二本鎖構造を形成する２つの鎖、多鎖複合体を形成する３つまたはそれよりも多い鎖、単一の自己ハイブリダイズ鎖、またはこれらの任意の組合せを含み得る。ハイブリダイゼーション反応は、より広範なプロセスのステップ、例えば、ＰＣＲ反応の開始またはリボザイムによるポリヌクレオチドの酵素切断を構成し得る。

ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例には：約２５℃～約３７℃のインキュベーション温度；約６×ＳＳＣ～約１０×ＳＳＣのハイブリダイゼーション緩衝液濃度；約０％～約２５％のホルムアミド濃度；および約４×ＳＳＣ～約８×ＳＳＣの洗浄溶液が含まれる。中程度のハイブリダイゼーション条件の例には：約４０℃～約５０℃のインキュベーション温度；約９×ＳＳＣ～約２×ＳＳＣの緩衝液濃度；約３０％～約５０％のホルムアミド濃度；および約５×ＳＳＣ～約２×ＳＳＣの洗浄溶液が含まれる。高ストリンジェンシー条件の例には：約５５℃～約６８℃のインキュベーション温度；約１×ＳＳＣ～約０．１×ＳＳＣの緩衝液濃度；約５５％～約７５％のホルムアミド濃度；および約１×ＳＳＣ、０．１×ＳＳＣの洗浄溶液または脱イオン水が含まれる。一般的に、ハイブリダイゼーションインキュベーション時間は、５分間～２４時間であり、１、２回またはそれよりも多い洗浄ステップを伴い、洗浄インキュベーション時間は、約１、２または１５分間である。ＳＳＣは、０．１５ＭＮａＣｌおよび１５ｍＭクエン酸緩衝液である。他の緩衝液系を使用するＳＳＣの等価物が使用され得ることが理解される。

本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡに転写されるプロセス、および／または転写されたｍＲＮＡが次に、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質に翻訳されるプロセスを指す。ポリヌクレオチドがゲノムＤＮＡに由来する場合、発現は、真核細胞におけるｍＲＮＡのスプライシングを含み得る。

「コードする」という用語は、それがポリヌクレオチドに適用されるとき、そのネイティブ状態で、または当業者に周知の方法によって操作された場合、それが転写および／または翻訳されて、ｍＲＮＡそしてポリペプチドおよび／またはその断片を産生することができる場合、ポリペプチドを「コードする」と言われるポリヌクレオチドを指す。アンチセンス鎖は、そのような核酸の相補物であり、コード配列は、それから推定することができる。

本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」等の用語は、所望の薬理的効果および／または生理的効果を得ることを意味するために本明細書で使用される。効果は、障害またはその兆候もしくは症状を完全または部分的に予防するという点で予防的であってもよく、ならびに／あるいは障害および／または障害に起因する有害効果に対する部分的または完全な治癒という点で治療的であってもよい。本明細書で使用される場合、また、対象における疾患の「処置すること」または「処置」とは、（１）疾患にかかりやすいか、または疾患の症状をまだ示していない対象において症状または疾患が起こることを予防すること；（２）疾患を阻害することまたはその発症を阻止すること；または（３）疾患または疾患の症状を改善することまたはその退縮をもたらすことを指し得る。当該技術分野で理解される通り、「処置」とは、臨床結果を含む、有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本技術の目的のために、有益な結果または所望の結果は、１つまたは複数の：１つまたは複数の症状の軽減または改善；状態（疾患を含む）の程度の減弱；状態（疾患を含む）の安定化（すなわち、悪化していない）状況；状態（疾患を含む）の遅延または緩慢化、；状態（疾患を含む）、状況および寛解（部分的であるか、全体的であるかにかかわらず）の進行、改善または緩和を、検出可能であるか、検出不能であるかにかかわらず、含み得るが、これらに限定されない。一態様では、処置は、予防を除外する。

予防することは、障害または影響（ｅｆｆｅｃｔ）にかかりやすい系または対象において、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで障害または影響を予防することを意図する。そのようなことの一例は、バイオフィルムを産生することが公知の微生物に感染した系において、バイオフィルムの形成を予防することである。

「組成物」とは、活性剤と、不活性（例えば、検出可能な剤または標識）または活性な、別の化合物または組成物、例えば、アジュバント、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝液、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどとの組合せを意味することを意図し、薬学的に許容される担体を含む。また、担体は、医薬賦形剤および添加剤、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質および炭水化物（例えば、単糖、ジ、トリ、テトラ－オリゴ糖およびオリゴ糖を含む糖；誘導体化糖、例えば、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖等；および多糖または糖高分子）を含み、それらは、単独または１～９９．９９重量％または体積％の組合せを含む、単独で、または組合せで存在し得る。例示的なタンパク質賦形剤には、血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ：ｈｕｍａｎｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ：ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎａｌｂｕｍｉｎ）、ゼラチン、カゼイン等が含まれる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成成分には、アラニン、アルギニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム等が含まれる。また、炭水化物賦形剤は、この技術の範囲内で意図され、その例には、単糖、例えば、果糖、麦芽糖、ガラクトース、ブドウ糖、Ｄ－マンノース、ソルボース等；二糖、例えば、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオース等；多糖、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等；およびアルジトール、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）およびミオイノシトールが含まれるが、これらに限定されない。

「医薬組成物」とは、活性剤と、組成物をｉｎｖｉｔｒｏ、ｉｎｖｉｖｏまたはｅｘｖｉｖｏでの診断的または治療的使用に好適にする不活性または活性な担体との組合せを含むことを意図する。

「薬学的に許容される担体」とは、本明細書で開示される組成物において使用され得る任意の希釈剤、賦形剤または担体を指す。薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。好適な医薬担体は、この分野の標準の参考教本であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙで説明されている。それらは、意図される剤形、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関して、かつ従来の医薬実務と一致して選択され得る。

本開示に従って使用される組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で包装され得る。「単位用量」または「投与量」という用語は、対象における使用に好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、その投与、すなわち、適切な経路およびレジメンに付随して所望の応答をもたらすように計算された所定の量の組成物を含有する。処置の回数および単位用量の両方による、投与されるべき量は、所望される結果および／または保護に依存する。また、組成物の正確な量は、実施者の判断に依存し、各個体に特有である。用量に影響を与える因子には、対象の身体的および臨床的状態、投与経路、意図される処置の目的（症状の軽減対治癒）ならびに特定の組成物の効力、安定性および毒性が含まれる。製剤化に際して、液剤は、投与用製剤と適合性の様式で、かつ治療的または予防的に有効な量で投与される。製剤は、様々な剤形、例えば、本明細書で説明する注射用液剤のタイプで容易に投与される。

「生物活性剤」または本明細書で開示される活性剤とは、単離された、もしくは組換えポリペプチド、単離された、もしくは組換えポリヌクレオチド、ベクター、単離された宿主細胞または抗体のうちの１つまたは複数、およびこれらのうちの１つまたは複数を含む組成物を意図する。

「投与」は、１つの用量で、処置の過程全体を通して連続的または断続的にもたらされ得る。投与の最も有効な手段および投与量を決定する方法は、当業者に公知であり、治療に使用される組成物、治療の目的、処置される標的細胞および処置される対象によって変動する。単回または複数回の投与は、処置する医師によって選択される用量レベルおよびパターンで行われ得る。好適な投与用製剤およびその作用物質を投与する方法は、当該技術分野で公知である。また、投与経路を決定することができ、最も有効な投与経路を決定する方法は、当業者に公知であり、処置に使用される組成物、処置の目的、処置される対象の健康状態または疾患段階および標的細胞または組織によって変動する。投与経路の非限定的な例には、経口投与、経鼻投与、注射および局所適用が含まれる。

本開示の作用物質は、任意の好適な投与経路によって治療のために投与され得る。また、最適な経路は、レシピエントの状態および年齢ならびに処置される疾患によって変動することが理解される。

本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、２つまたはそれよりも多くの分子間の直接的または間接的結合または相互作用を意味する。直接的相互作用の特定の例は、結合である。間接的相互作用の特定の例は、１つの実体が中間の分子に作用し、次にそれが第２の参照実体に作用する場合である。接触させることは、本明細書で使用される場合、溶液中、固相中、ｉｎｖｉｔｒｏで、ｅｘｖｉｖｏで、細胞で、およびｉｖｖｉｖｏで接触させることを含む。ｉｖｖｉｖｏで接触させることは、投与することまたは投与と呼ばれ得る。

「有効量」という用語は、所望の効果を達成するために十分な量を指す。治療または予防適用に関して、有効量は、問題の状態のタイプおよび重症度、ならびに個体対象の特徴、例えば、健康全般、年齢、性別、体重および医薬組成物に対する耐容性に依存する。免疫原性組成物に関して、一部の実施形態では、有効量は、病原体に対する保護的応答をもたらすために十分な量である。他の実施形態では、免疫原性組成物の有効量は、抗原に対する抗体生成をもたらすために十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、それを必要とする対象に対して受動免疫を与えるために必要な量である。免疫原性組成物について、一部の実施形態では、有効量は、上記に説明する因子に加えて、意図される使用、特定の抗原性化合物の免疫原性の程度および対象の免疫系の健康／応答性に依存する。当業者は、これらおよび他の因子に依存して適切な量を決定することができる。

ｉｖｖｉｔｒｏ適用の場合、一部の実施形態では、有効量は、問題の適用のサイズおよび性質に依存する。また、それは、ｉｖｖｉｔｒｏ標的の性質および感度ならびに使用における方法に依存する。当業者は、これらおよび他の考慮事項に基づいて有効量を決定することができる。有効量は、実施形態に依存して組成物の１回または複数回の投与を含み得る。

「接触させること」という用語は、２つまたはそれよりも多くの分子の間の直接的または間接的結合または相互作用を意味する。直接的相互作用の特定の例は、結合である。間接的相互作用の特定の例は、１つの実体が中間の分子に作用し、次にそれが第２の参照実体に作用する場合である。接触させることは、本明細書で使用される場合、溶液中、固相中、ｉｎｖｉｔｒｏで、ｅｘｖｉｖｏで、細胞で、およびｉｖｖｉｖｏで接触させることを含む。ｉｖｖｉｖｏで接触させることは、投与することまたは投与と呼ばれ得る。

「コンジュゲートした部分」という用語は、キメラポリペプチドの残基と共有結合を形成することによって単離されたキメラポリペプチドに付加され得る部分を指す。この部分は、キメラポリペプチドの残基に直接結合してもよく、またはその後に、キメラポリペプチドの残基と共有結合を形成するリンカーと共有結合を形成してもよい。

「ペプチドコンジュゲート」とは、１つまたは複数のポリペプチドと別の化学的または生物学的化合物との共有または非共有結合による会合を指す。非限定的な例では、ポリペプチドと化学的化合物との「コンジュゲーション」は、ポリペプチドの意図される目的について改善されたポリペプチドの安定性または有効性をもたらす。一実施形態では、ペプチドは担体とコンジュゲートされ、担体はリポソーム、ミセルまたは薬学的に許容される高分子である。

「リポソーム」とは、同心円状の脂質二重層からなる微視的小胞である。構造的に、リポソームは、大きさおよび形状が長管～球に及び、寸法が数百オングストローム～数分の１ミリメートルに及ぶ。小胞形成脂質は、外層の脂質組成を提供する最終複合体の特定された程度の流動性または剛性を達成するように選択される。これらは、中性（コレステロール）または双極性であり、リン脂質、例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ）およびスフィンゴミエリン（ＳＭ：ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）、ならびに１４～２２の範囲の炭化水素鎖長を有し、かつ飽和であるか、または１つまたは複数の二重Ｃ＝Ｃ結合を有する、非限定的に、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ：ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）を含む他のタイプの双極性脂質を含む。単独で、または他の脂質構成成分との組合せで、安定なリポソームを生成することができる脂質の例は、リン脂質、例えば、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ：ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｓｏｙｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール－アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、セファリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジステアロイルホスファチジルエタノールミン（ＤＳＰＥ：ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎ－ｏｌａｍｉｎｅ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ：ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ：ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ：ｐａｌｍｉｔｏｙｌｏｔｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ：ｐａｌｍｉｔｏｙｌｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミン４－（Ｎ－マレイミド－トリエチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＤＯＰＥ－ｍａｌ：ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ４－（Ｎ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏ－ｔｒｉｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）である。リポソームに組み込むことができる追加のリン非含有脂質には、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミン、イソプロピルミリステート、トリエタノールアミン－ラウリルサルフェート、アルキル－アリールサルフェート、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレエート、ヘキサデシルステレエート（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｓｔｅｒｅａｔｅ）、両性アクリルポリマー、ポリエチルオキシル化脂肪酸アミドおよび上記に挙げるカチオン性脂質（ＤＤＡＢ、ＤＯＤＡＣ、ＤＭＲＩＥ、ＤＭＴＡＰ、ＤＯＧＳ、ＤＯＴＡＰ（ＤＯＴＭＡ）、ＤＯＳＰＡ、ＤＰＴＡＰ、ＤＳＴＡＰ、ＤＣ－Ｃｈｏｌ）が含まれる。負荷電脂質には、ホスファチジン酸（ＰＡ：ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃａｃｉｄ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ：ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ：ｄｉｏｔｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）および小胞を形成することができるジセチルホスフェートが含まれる。典型的に、リポソームは、それらの全体的なサイズおよび層状構造の性質に基づいて３つのカテゴリーに分けることができる。１９７７年１２月のニューヨークアカデミー科学会議「ＬｉｐｏｓｏｍｅｓａｎｄＴｈｅｉｒＵｓｅｉｎＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ」によって展開された３つの分類は、多層小胞（ＭＬＶ：ｍｕｌｔｉ－ｌａｍｅｌｌａｒｖｅｓｉｃｌｅ）、小型単層小胞（ＳＵＶ：ｓｍａｌｌｕｎｉ－ｌａｍｅｌｌａｒｖｅｓｉｃｌｅ）および大型単層小胞（ＬＵＶ：ｌａｒｇｅｕｎｉ－ｌａｍｅｌｌａｒｖｅｓｉｃｌｅ）である。生物活性剤は、本明細書で説明する方法に従う投与のためにそのようなものに被包され得る。

「ミセル」は、液体コロイド中に分散した界面活性分子の凝集物である。水溶液中の典型的なミセルは、親水性の「頭部」領域を周囲の溶媒と接触させ、疎水性尾部領域をミセル中心に隔離した凝集物を形成する。このタイプのミセルは、順相ミセル（水中油ミセル）として公知である。逆ミセルは、中心に頭部基を有し、尾部を外に向けている（油中水ミセル）。ミセルは、本明細書で説明するポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体または組成物を結合して、標的細胞または組織への効率的な送達を促進するために使用され得る。

「薬学的に許容される高分子」という句は、本明細書で説明する１つまたは複数のポリペプチドにコンジュゲートされ得る化合物の群を指す。高分子のポリペプチドへのコンジュゲーションは、ｉｎｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｔｒｏでのポリペプチドの半減期を延長することができることが企図される。非限定的な例には、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖、ポリオールおよびその混合物が含まれる。生物活性剤は、本明細書で説明する方法に従う投与のために薬学的に許容される高分子にコンジュゲートされ得る。

「遺伝子送達媒体」は、挿入されたポリヌクレオチドを宿主細胞に運搬することができる任意の分子として定義される。遺伝子送達媒体の例は、リポソーム；ミセル；天然高分子および合成高分子を含む生物適合性高分子；リポタンパク質；ポリペプチド；多糖；リポ多糖；人工ウイルスエンベロープ；金属粒子；ならびに細菌またはウイルス、例えば、バキュロウイルス、アデノウイルスおよびレトロウイルス、バクテリオファージ、コスミド、プラスミド、真菌ベクター、および様々な真核および原核宿主における発現について説明されており、遺伝子治療および単純なタンパク質発現に使用され得る当該技術分野で典型的に使用される他の組換え媒体である。

本明細書で開示するポリヌクレオチドは、遺伝子送達媒体を使用して細胞または組織または対象に送達され得る。「遺伝子送達」、「遺伝子導入」、「形質導入」等は、本明細書で使用される場合、導入に使用される方法にかかわりなく、外因性ポリヌクレオチド（ときには「導入遺伝子」と呼ばれる）の宿主細胞への導入について言及する用語である。そのような方法には、様々な周知の技術、例えば、ベクター媒介遺伝子導入（例えば、ウイルス感染／トランスフェクション、または様々な他のタンパク質ベースまたは脂質ベースの遺伝子送達複合体による）および「ネイキッド」ポリヌクレオチドの送達を促進する技術（例えば、電気穿孔、「遺伝子銃」送達、およびポリヌクレオチドの導入に使用される様々な他の技術）が含まれる。導入されたポリヌクレオチドは、宿主細胞において安定に、または一過性に維持され得る。安定な維持は、典型的に、導入されたポリヌクレオチドが、宿主細胞と適合性の複製起点を含有するか、または宿主細胞のレプリコン、例えば、染色体外レプリコン（例えば、プラスミド）または核染色体もしくはミトコンドリア染色体に統合することのいずれかを必要とする。当該技術分野で公知かつ本明細書で説明される通り、いくつかのベクターは、遺伝子の哺乳動物細胞への移入を媒介することができることが公知である。

本明細書で使用される場合、「ｅＤＮＡ」という用語は、病原性バイオフィルムの構成成分として見出される細胞外ＤＮＡを指す。

「プラスミド」は、染色体ＤＮＡとは独立して複製することができる、染色体ＤＮＡから分離している染色体外ＤＮＡ分子である。多くの場合、それは環状かつ二本鎖である。プラスミドは、微生物の集団内で水平方向の遺伝子導入のための機構を提供し、典型的に、所与の環境状態下で選択的利益を提供する。プラスミドは、競合的環境ニッチにおいて天然に存在する抗生物質に対する抵抗性を提供する遺伝子を運搬し得るか、またはあるいは、産生されるタンパク質は、同様の条件下で毒素として作用し得る。

遺伝子工学において使用される「プラスミド」は、「プラスミドベクター」と呼ばれる。多くのプラスミドは、そのような使用のために市販されている。複製するべき遺伝子を、細胞を特定の抗生物質に対して抵抗性にする遺伝子と、いくつかの一般的に使用される制限部位を含有し、この場所でのＤＮＡ断片の容易な挿入を可能にする短い領域であるマルチクローニングサイト（ＭＣＳ：ｍｕｌｔｉｐｌｅｃｌｏｎｉｎｇｓｉｔｅ、またはポリリンカー）とを含有するプラスミドのコピーに挿入する。プラスミドの別の主要な使用は、大量のタンパク質を製造することである。この場合、研究者らは、目的の遺伝子を宿すプラスミドを含有する細菌を成長させる。細菌が、その抗生物質抵抗性を与えるタンパク質を産生するのと同じように、それはまた挿入された遺伝子から大量のタンパク質を産生するように誘導され得る。これは、遺伝子またはそして遺伝子がコードするタンパク質を大量産生する安価で容易な方法である。

「酵母人工染色体」または「ＹＡＣ（ｙｅａｓｔａｒｔｉｆｉｃｉａｌｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）」とは、大きなＤＮＡ断片（１００ｋｂよりも大きく、最大で３０００ｋｂ）をクローニングするために使用されるベクターを指す。それは、人工的に構築された染色体であり、酵母細胞における複製および保存に必要とされるテロメア配列、セントロメア配列および複製起点配列を含有する。初期環状プラスミドを使用して組み立てると、それらを、制限酵素を使用することによって直鎖状にし、その後ＤＮＡリガーゼにより、付着末端の使用によって直鎖分子内に目的の配列または遺伝子を付加することができる。酵母発現ベクター、例えば、ＹＡＣ、ＹＩｐ（酵母組込みプラスミド：ｙｅａｓｔｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｐｌａｓｍｉｄ）およびＹＥｐ（酵母エピソームプラスミド：ｙｅａｓｔｅｐｉｓｏｍａｌｐｌａｓｍｉｄ）は、酵母はそれ自体、真核細胞であるため、翻訳後改変を有する真核生物タンパク質生成物を得ることができるので、非常に有用であるが、しかしながら、ＹＡＣは、ＢＡＣよりも不安定であり、キメラ効果を生ずることが分かっている。

「ウイルスベクター」は、ｉｎｖｉｖｏ、ｅｘｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏのいずれかで、宿主細胞に送達されるべきポリヌクレオチドを含む組換え産生ウイルスまたはウイルス粒子として定義される。ウイルスベクターの例には、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、アルファウイルスベクター等が含まれる。感染性タバコモザイクウイルス（ＴＭＶ：ｔｏｂａｃｃｏｍｏｓａｉｃｖｉｒｕｓ）ベースのベクターは、タンパク質を製造する（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ）ために使用される場合があり、タバコ葉においてグリフィスシン（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｉｎ）を発現することが報告されている（Ｏ’Ｋｅｅｆｅｅｔａｌ．（２００９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０６（１５）：６０９９－６１０４）。また、アルファウイルスベクター、例えば、セムリキ森林ウイルスベースのベクターおよびシンドビスウイルスベースのベクターは、遺伝子治療および免疫療法における使用のために開発されている。Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ＆Ｄｕｂｅｎｓｋｙ（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．５：４３４－４３９およびＹｉｎｇｅｔａｌ．（１９９９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５（７）：８２３－８２７を参照されたい。遺伝子導入がレトロウイルスベクターによって媒介される態様では、ベクター構築物とは、レトロウイルスゲノムまたはその部分と治療用遺伝子とを含むポリヌクレオチドを指す。

本明細書で使用される場合、「レトロウイルス媒介遺伝子導入」または「レトロウイルス形質導入」は、同じ意味を有し、細胞に入り、ウイルスのゲノムを宿主細胞ゲノムに組み込むウイルスによって、遺伝子または核酸配列が宿主細胞に安定に移入されるプロセスを指す。ウイルスは、その正常な感染機構を介して宿主細胞に入ってもよく、ウイルスが異なる宿主細胞表面受容体またはリガンドに結合して細胞に入るように改変されてもよい。本明細書で使用される場合、レトロウイルスベクターとは、ウイルスまたはウイルス様侵入機構を通して外因性核酸を細胞に導入することができるウイルス粒子を指す。

レトロウイルスは、それらの遺伝子情報をＲＮＡの形態で運搬する；しかしながら、ウイルスが細胞に感染すると、ＲＮＡは、ＤＮＡ形態に逆転写され、それは感染した細胞のゲノムＤＮＡに組み込まれる。組み込まれたＤＮＡ形態は、プロウイルスと呼ばれる。

遺伝子導入がＤＮＡウイルスベクター、例えば、アデノウイルス（Ａｄ：ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ：ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｖｉｒｕｓ）によって媒介される態様では、ベクター構築物とは、ウイルスゲノムまたはその部分と導入遺伝子とを含むポリヌクレオチドを指す。アデノウイルス（Ａｄ）は、比較的十分に特徴付けられているウイルスの同種の群であり、５０個を超える血清型を含む。例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９５／２７０７１号を参照されたい。Ａｄは、宿主細胞ゲノムへの組込みを必要としない。組換えＡｄ由来ベクター、特に組換えおよび野生型ウイルスの生成の潜在性を低減した組換えＡｄ由来ベクターもまた、構築されている。ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９５／００６５５号およびＷＯ９５／１１９８４号を参照されたく、野生型ＡＡＶは、宿主細胞ゲノムへ組み込まれる高感染力および特異性を有する。Ｈｅｒｍｏｎａｔ＆Ｍｕｚｙｃｚｋａ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：６４６６－６４７０およびＬｅｂｋｏｗｓｋｉｅｔａｌ．（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：３９８８－３９９６を参照されたい。

ポリヌクレオチドが作動可能に連結され得るプロモーターおよびクローニングサイトの両方を含有するベクターは、当該技術分野で周知である。そのようなベクターは、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏでＲＮＡを転写することができ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（ＬａＪｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆ．）およびＰｒｏｍｅｇａＢｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）等の供給元から市販されている。発現および／またはｉｎｖｉｔｒｏ転写を最適化するために、クローンの５’および／または３’非翻訳部分を除去、付加または変更して、余分の潜在的で不適切な選択的翻訳開始コドン、または転写または翻訳レベルのいずれかで発現に干渉するか、またはこれを低減し得る他の配列を削除することが必要であり得る。あるいは、コンセンサスリボソーム結合部位は、開始コドンのすぐ５’に挿入されて発現を向上し得る。

また、遺伝子送達媒体には、ＤＮＡ／リポソーム複合体、ミセルおよび標的とされたウイルスタンパク質－ＤＮＡ複合体が含まれる。また、ターゲティング抗体またはその断片を含むリポソームは、本明細書で開示する方法で使用することができる。ポリヌクレオチドの細胞または細胞集団への送達に加えて、本明細書で説明するタンパク質の細胞または細胞集団への直接的導入は、タンパク質トランスフェクションの非限定的な技術によって行ってもよく、あるいは、本明細書で開示するタンパク質の発現の向上および／または活性の促進を可能にする培養条件は、他の非限定的な技術である。

本明細書で使用される場合、「抗体」、「複数の抗体」および「免疫グロブリン」という用語は、抗体全体および任意の抗原結合性断片またはその単一の鎖を含む。したがって、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む任意のタンパク質またはペプチド含有分子を含む。また、「抗体」、「複数の抗体」および「免疫グロブリン」という用語には、任意のアイソタイプの免疫グロブリン；非限定的に、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）_２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｄ断片、ｄＡｂ、ＶＨ、ＶＬ、ＶｈＨおよびＶ－ＮＡＲドメインを含む抗原への特異的結合を保持する抗体の断片；ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびカッパボディ；抗体断片および１つまたは複数の単離されたものから形成された多重特異性抗体断片が含まれる。そのようなものの例には、重鎖もしくは軽鎖またはそのリガンド結合性部分の相補性決定領域（ＣＤＲ：ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎ）、重鎖または軽鎖可変領域（これは本明細書で可変ドメインとも呼ばれる）、重鎖または軽鎖定常領域（これは本明細書で定常ドメインとも呼ばれる）、フレームワーク（ＦＲ：ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）領域、またはその任意の部分、結合性タンパク質の少なくとも一部分、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、および抗体の抗原結合性部分と非抗体タンパク質とを含む融合タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体（Ａｂ）の定常領域は、免疫グロブリンの宿主組織への結合を媒介し得る。「抗～」という用語は、例えば、抗ＤＮＡＢＩＩ、抗ＩＨＦ、抗ＨＵ、抗ＯＭＰＰ５のように、タンパク質名称の前に使用される場合、特定のタンパク質への結合および／または特定のタンパク質への親和性の所有を示すモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を指す。例えば、「抗ＩＨＦ」とは、ＩＨＦタンパク質に結合する抗体を指す。特異的抗体は、タンパク質であってその抗体がそれに対して産生されたタンパク質以外のタンパク質への親和性を有するか、または結合し得る。例えば、抗ＩＨＦは、ＩＨＦタンパク質に対して特異的に産生されたものであるが、配列相同性を通じて、または構造相同性を通じて関連する他のタンパク質にも結合し得る。

相補性決定領域（ＣＤＲ）は、それぞれ、Ｂ細胞およびＴ細胞によって生成された抗体またはＴ細胞受容体の可変領域の一部であり、ここで、これらの分子はそれらの特異的抗原に結合する（エピトープとも呼ばれる）。ある特定の実施形態では、「可変領域」および「可変ドメイン」という用語は互換的に使用され、抗体ごとにアミノ酸残基の配列が多いに変化し、かつ特定の抗原に対して抗体の特異性を付与する結合部位のコンフォメーションを決定する抗体の軽鎖または重鎖のポリペプチドを指す。さらなる実施形態では、可変領域は、非限定的に、約１００アミノ酸長、またはあるいは約１１０アミノ酸長、またはあるいは約１２０アミノ酸長、またはあるいは約１３０アミノ酸長、またはあるいは約１４０アミノ酸長、またはあるいは約１５０アミノ酸長、またはあるいは約１６０アミノ酸長、またはあるいは約１７０アミノ酸長、またはあるいは約１８０アミノ酸長、またはあるいは約１９０アミノ酸長を含む、約９０アミノ酸長～約２００アミノ酸長である。ある特定の実施形態では、アミノ酸配列の可変領域は、本明細書で使用される場合、アミノ酸配列の最初の約１００個のアミノ酸、またはあるいは約１１０個のアミノ酸、またはあるいは約１２０個のアミノ酸、またはあるいは約１３０個のアミノ酸、またはあるいは約１４０個のアミノ酸、またはあるいは約１５０個のアミノ酸（該当する場合、シグナルペプチドを含むかまたは除外する）が可変領域であることを指す。

ＣＤＲのセットは、抗原を認識し、それに結合する抗体の一部である、抗原結合性部位とも呼ばれるパラトープを構成する。重鎖または軽鎖等の抗原受容体の可変領域のアミノ酸配列上に、必要に応じてアミノ末端からカルボキシ末端へと、非連続的に配置された３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）が存在する。本明細書で使用される場合、ＣＤＲｎは、免疫グロブリン鎖におけるＣＤＲｎまたは免疫グロブリン鎖に由来するＣＤＲｎを指し、ここで、数字ｎは１～３から選択される。一実施形態では、ＣＤＲＬｎは、軽鎖におけるＣＤＲｎまたは軽鎖に由来するＣＤＲｎを指し、ここで、数字ｎは１～３から選択され、一方、ＣＤＲＨｎは、重鎖におけるＣＤＲｎまたは重鎖に由来するＣＤＲｎを指し、ここで、数字ｎは１～３から選択される。ある特定の実施形態では、フレームワーク領域（ＦＲ）は、ＣＤＲではない可変領域の一部を指す。ある特定の実施形態では、ＦＲｎは、重鎖もしくは軽鎖におけるＦＲまたは重鎖もしくは軽鎖に由来するＦＲを指し、ここで、数字ｎは１～４から選択される。ある特定の実施形態では、可変領域は、以下（必要に応じて、提供された順序に従い、さらに必要に応じて、アミノ末端からカルボキシ末端の順に）：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

抗体の可変領域および／もしくはＣＤＲまたはその断片は、例えば、公共に利用可能なツールまたは市販のツールを使用して、当業者によって決定され得る。このようなツールの非限定的な例には、ＩｇＢｌａｓｔ（www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/でアクセス可能）、Ｓｃａｌｉｇｎｅｒ（www.scaligner.com/のｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｔｅｃｈから入手可能）、ＩＭＧＴルールおよび／もしくはツール（例えば、www.imgt.org/IMGTScientificChart/Nomenclature/IMGT-FRCDRdefinition.htmlを参照されるか、またwww.imgt.org/でアクセス可能）、ＣｈｏｔｈｉａＣａｎｏｎｉｃａｌＡｓｓｉｇｎｍｅｎｔ（www.bioinf.org.uk/abs/chothia.htmlでアクセス可能）、ＡｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒＮｕｍｂｅｒｉｎｇＡｎｄＲｅｃｅｐｔｏｒＣａｌｓｓｉｆｉｃａｔｉＩｏｎ（ＡＮＡＲＣＩ、opig.stats.ox.ac.uk/webapps/newsabdab/sabpred/anarci/でアクセス可能）、Ｋａｂａｔナンバリング方法／スキーム（例えば、Kabat, E.A., et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242）、またはＰａｒａｔｏｍｅウェブサーバー（www.ofranlab.org/paratome/でアクセス可能、Vered Kunik, et al, Nucleic Acids Research, Volume 40, Issue W1, 1 July 2012, Pages W521-W524を参照されたい）が含まれる。

抗体は、それらが、所望の生物活性を示す限り、ポリクローナル、モノクローナル、多特異性（例えば、二重特異性抗体）および抗体断片であり得る。抗体は、任意の好適な生物学的供給源、例えば、ネズミ科、ラット、ヒツジおよびイヌ科から単離することができる。

「ポリクローナル抗体」または「ポリクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、様々なＢ細胞系に由来する抗体の調製物を指す。それらは、特定の抗原に対して分泌された免疫グロブリン分子の混合物であり、各々は異なるエピトープを認識する。

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体を指す。各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられているので、モノクローナル抗体は、高度に特異的である。抗体は、例えば、放射性同位体、検出可能な生成物を生成する酵素、蛍光タンパク質等で検出可能に標識され得る。抗体は、他の部分、例えば、特異的結合対のメンバー、例えば、ビオチン（ビオチン－アビジン特異的結合対のメンバー）等にさらにコンジュゲートされ得る。また、抗体は、非限定的に、ポリスチレンプレートまたはビーズ等を含む固体支持体に結合され得る。

モノクローナル抗体は、当該技術分野で公知のハイブリドーマ技術または組換えＤＮＡ法を使用して生成され得る。ハイブリドーマは、抗体産生リンパ球と抗体非産生がん細胞、通常、骨髄腫またはリンパ腫との融合から研究室で産生される細胞である。ハイブリドーマは増殖し、特異的モノクローナル抗体の連続試料を産生する。抗体を生成または選択するための代替の技術には、リンパ球の目的の抗原へのｉｎｖｉｔｒｏ曝露、および細胞、ファージまたは同様の系における抗体ディスプレイライブラリーのスクリーニングが含まれる。

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図する。本明細書で開示するヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏでランダムまたは部位特異的変異誘発によって、またはｉｎｖｉｖｏで体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、別の哺乳動物種、例えば、マウスの生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図しない。したがって、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、タンパク質の実質的にどの部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、Ｃ_Ｌ、Ｃ_Ｈドメイン（例えば、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、Ｃ_Ｈ３）、ヒンジ、（ＶＬ、ＶＨ））も、ヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、少ない配列変化または変動のみを伴う抗体を指す。同様に、霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）および他の哺乳動物指定の抗体は、そのような種、亜属、属、亜科、科特異的抗体を指定する。さらに、キメラ抗体は、上記の任意の組合せを含む。そのような変化または変動は、必要に応じて、非改変抗体と比較してヒトまたは他の種において免疫原性を保持または低減する。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体とは別個である。ヒト抗体は、機能的に再配置されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖および／または軽鎖）遺伝子を発現することができる非ヒト動物または原核細胞もしくは真核細胞によって産生され得ることが指摘される。さらに、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、それは、ネイティブヒト抗体で見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、リンカーペプチド、例えば、２～約８個のグリシンまたは他のアミノ酸残基を含む場合があり、それは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する。そのようなリンカーペプチドは、ヒト起源のものと考えられる。

本明細書で使用される場合、抗体が、ヒト免疫グロブリン配列を使用する系から、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを免疫することによって、またはヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーをスクリーニングすることによって得られる場合、ヒト抗体は特定の生殖細胞系列配列に「由来」する。ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に「由来」するヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列をヒト生殖細胞系列免疫グロブリンのアミノ酸配列と比較することによってそれ自体特定することができる。典型的に、選択されたヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸配列において少なくとも９０％同一であり、他の種の生殖細胞系列免疫グロブリンアミノ酸配列（例えば、ネズミ科生殖細胞系列配列）と比較した場合、ヒト抗体をヒト抗体であると特定するアミノ酸残基を含有する。ある特定の場合、ヒト抗体は、生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸配列において少なくとも９５％、またはさらに、少なくとも９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一であり得る。典型的に、特定のヒト生殖細胞系列配列に由来するヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と１０個以下のアミノ酸の相違を示す。ある特定の場合、ヒト抗体は、生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と５個以下、またはさらに、４、３、２もしくは１個以下のアミノ酸の相違を示し得る。

本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」または「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限配列を含有するヒト／非ヒトキメラ抗体を指す。概ね、ヒト化抗体は、レシピエントの可変領域またはその断片（例えば、１、２、３、４、５、または６つ全てのＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種、例えば、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類の可変領域またはその断片（例えば、１、２、３、４、５、または６つ全てのＣＤＲ）（ドナー抗体）からの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ヒト化抗体は、レシピエント抗体で、またはドナー抗体で見出されない残基を含み得る。また、ヒト化抗体は、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分、フレームワーク領域、定常領域またはＣＤＲ中に、ヒト抗体からの、対応して位置付けられるアミノ酸で置換された１つまたは複数のアミノ酸を含有する非ヒト抗体を含み得る。理論に拘束されることを望むものではないが、ヒト化抗体は、同じ抗体の非ヒト化バージョンと比較して、ヒト宿主において免疫応答の低減をもたらす。ヒト化抗体は、抗原結合または他の抗体機能に実質的に影響を有しない保存的アミノ酸置換を有し得る。保存的置換分類には、グリシン－アラニン、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン、セリン－トレオニンおよびアスパラギン－グルタミンが含まれる。具体的には、本明細書に開示されるヒト化抗体は、ある特定の範囲の、以下の：ＥＣ_５０、Ｋ_ｏｎ、Ｋ_ｏｆｆ、Ｋ_Ａおよび／またはＫ_Ｄのうちの１つまたは複数で、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはその断片（チップキメラペプチドまたはテールキメラペプチド等）に特異的に結合し、対象を処置する際にある特定のサイトカインを阻害もしくは放出する。さらなる実施形態では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（チップキメラペプチド等）に特異的に結合するヒト化抗体は、ｉｎｖｉｖｏとｉｎｖｉｔｒｏの両方でバイオフィルムを破壊する。加えて、ヒト化のプロセスは、合理的設計プロセスであるが、例えば、結合親和性、抗原特異性、または可溶性もしくは凝集性等の物理特性において予期せぬ変化（正または負の）を生み出す可能性があり、よって、ヒト化抗体の特性は、出発非ヒト抗体の特性から本質的に予測することができない。

一実施形態では、抗体は、本明細書で使用される場合、組換え抗体であってもよい。「組換え抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、組換え手段によって調製、発現、作出または単離された全ての抗体、例えば、免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックもしくは染色体導入動物（例えば、マウス）またはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えば、トランスフェクトーマから単離された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体、および免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングに関与する他の任意の手段によって調製、発現、作出または単離された抗体を含む。しかし、ある特定の実施形態では、このような組換え抗体は、ｉｎｖｉｔｒｏ変異誘発（または、Ｉｇ配列に対してトランスジェニックである動物が使用される場合は、ｉｎｖｉｖｏ体細胞変異誘発）に供される可能性があり、よって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ｉｎｖｉｖｏでの抗体生殖系列レパートリー内に自然に存在し得ない配列である。これらの抗体を製造する方法は、本明細書で説明される。

一実施形態では、抗体は、本明細書で使用される場合、キメラ抗体であってもよい。本明細書で使用される場合、キメラ抗体は、異なる種に属する抗体可変領域および定常領域遺伝子から、典型的に遺伝子工学によって、軽鎖および重鎖遺伝子が構築された抗体である。

本明細書で使用される場合、「抗体誘導体」という用語は、アミノ酸のうちの１つまたは複数が、例えば、抗体を第２の分子に連結するために、アルキル化、ペグ化、アシル化、エステル形成またはアミド形成などによって化学改変されている全長抗体または抗体の断片を含む。これは、ペグ化抗体、システイン－ペグ化抗体およびそのバリアントを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「標識」という用語は、「標識された」組成物を生成するために、検出するべき組成物に直接的または間接的にコンジュゲートされた直接的または間接的検出可能化合物または組成物、例えば、Ｎ末端ヒスチジンタグ（Ｎ－Ｈｉｓ）、磁気的旋光同位体、例えば、^１１５Ｓｎ、^１１７Ｓｎおよび^１１９Ｓｎ、非放射性同位体、例えば、^１３Ｃおよび^１５Ｎ、ポリヌクレオチドまたはタンパク質、例えば、抗体を意図する。また、この用語は、挿入された配列の発現に際してシグナルを提供する、ポリヌクレオチドにコンジュゲートされた配列、例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ：ｇｒｅｅｎｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎ）等を含む。標識は、それ自体で検出可能であってもよく（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物または組成物の化学変化を触媒してもよい。標識は、小スケール検出に好適であっても、ハイスループットスクリーニングにより好適であってもよい。よって、好適な標識には、磁気的旋光同位体、非放射性同位体、放射性同位体、蛍光色素、化学発光化合物、染料、および酵素を含むタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。標識は単純に検出してもよく、標識は定量してもよい。単純に検出される応答は、一般的に、存在が単に確認される応答を含み、一方で、定量される応答は、一般的に、定量可能な（例えば、数字で報告可能な）値、例えば、強度、分極および／または他の特性を有する応答を含む。発光または蛍光アッセイにおいて、検出可能な応答は、実際に結合に関与するアッセイ構成成分と会合した発光団または蛍光団を使用して直接的に、または別の（例えば、レポーターまたはインジケーター）構成成分と会合した発光団または蛍光団を使用して間接的に生成され得る。シグナルを産生する発光標識の例には、生物発光および化学発光が含まれるが、これらに限定されない。検出可能な発光応答は、一般的に、発光シグナルの変化、または発光シグナルの発生を含む。アッセイ構成成分を発光標識するために好適な方法および発光団は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｈａｕｇｌａｎｄ，ＲｉｃｈａｒｄＰ．（１９９６）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＰｒｏｂｅｓａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（６^ｔｈｅｄ）で説明されている。発光プローブの例には、エクオリンおよびルシフェラーゼが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「イムノコンジュゲート」という用語は、第２の作用物質、例えば、細胞傷害剤、検出可能な剤、放射性剤、ターゲティング剤、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、合成抗体、半合成抗体または多重特異性抗体と会合した、または連結した抗体または抗体誘導体を含む。

好適な蛍光標識の例には、フルオレセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリスロシン、クマリン、メチル－クマリン、ピレン、マラカイトグリーン（Ｍａｌａｃｉｔｅｇｒｅｅｎ）、スチルベン、ルシファーイエロー、ＣａｓｃａｄｅＢｌｕｅ（商標）およびテキサスレッドが含まれるが、これらに限定されない。他の好適な光学染料は、Ｈａｕｇｌａｎｄ，ＲｉｃｈａｒｄＰ．（１９９６）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＰｒｏｂｅｓａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（６^ｔｈｅｄ．）で説明されている。

別の態様では、蛍光標識は、細胞表面マーカーのように、細胞もしくは組織内、または細胞表面もしくは組織表面上に存在している細胞構成成分への共有結合を促進するように官能化される。好適な官能基には、イソチオシアネート基、アミノ基、ハロアセチル基、マレイミド、スクシンイミジルエステルおよびスルホニルハライドが含まれるが、これらに限定されず、これらの全ては、蛍光標識を第２の分子に結合するために使用され得る。蛍光標識の官能基の選択は、リンカー、作用物質、マーカーまたは第２の標識剤のいずれかへの結合部位に依存する。

「真核細胞」は、モネラ界を除く全ての生命界を含む。それらは、膜結合核によって容易に区別することができる。動物、植物、真菌および原生生物は、真核生物、または細胞が内部膜および細胞骨格によって複合体構造に組織化されている生物である。最も特徴的な膜結合構造は、核である。特に列挙しない限り、「宿主」という用語は、例えば、酵母、高等植物、昆虫および哺乳動物細胞を含む真核生物宿主を含む。真核細胞または宿主の非限定的な例には、サル類、ウシ属、ブタ、ネズミ科、ラット、鳥類、爬虫類およびヒトが含まれる。

「原核細胞」は、通常、核または他の任意の膜結合オルガネラを欠き、２つのドメイン、細菌および古細菌に分けられる。染色体ＤＮＡに加えて、これらの細胞は、エピソームと呼ばれる環状ループ内の遺伝子情報も含有し得る。細菌細胞は、非常に小さく、およそ動物ミトコンドリアのサイズ（直径約１～２μｍおよび１０μｍの長さ）である。原核細胞は、３つの主要な形状：桿状、球状およびらせん状を特徴とする。真核生物のような精巧な複製プロセスを経る代わりに、細菌細胞は、二分裂によって分裂する。例には、Ｂａｃｉｌｌｕｓ細菌、Ｅ．ｃｏｌｉ細菌およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ細菌が含まれるが、これらに限定されない。

「ネイティブ」または「天然」抗原は、天然の生物学的供給源から単離され、かつ対象において抗原受容体、特に、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ：Ｔｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ）に特異的に結合し得る、エピトープを含有するポリペプチド、タンパク質または断片である。

「抗原」および「抗原性」という用語は、抗体によって認識される能力、またはそうでなければ、抗体－リガンド対のメンバーとして作用する能力を有する分子を指す。「特異的結合」または「結合」とは、抗原と免疫グロブリン重鎖および軽鎖の可変領域との相互作用を指す。抗体－抗原結合は、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏで起こり得る。当業者は、タンパク質、核酸、脂肪酸、脂質、リポ多糖および多糖を含む巨大分子は、抗原として作用する潜在性を有することを理解する。当業者は、抗体リガンドとして作用する潜在性を有するタンパク質をコードする核酸は、必然的に抗原をコードすることをさらに理解する。当業者は、抗原は、全長分子に限定されず、部分的分子も含み得ることをさらに理解する。「抗原性」という用語は、抗原の特性を有する分子についての形容詞的言及である。この用語は、免疫原性である物質、すなわち、免疫原、および免疫学的不応答性またはアネルギーを誘導する物質、すなわち、アナジェン（ａｎｅｒｇｅｎ）を包含する。

「変更された抗原」とは、対応する野生型抗原の一次配列とは異なる一次配列を有する抗原である。変更された抗原は、合成または組換え法によって製造することができ、例えば、リン酸化；グリコシル化；架橋結合；アシル化；タンパク質分解切断；抗体分子、膜分子または他のリガンドへの連結によって、翻訳中または翻訳後に差次的に改変される抗原性ペプチドを含むが、これらに限定されない。（Ｆｅｒｇｕｓｏｎｅｔａｌ．（１９８８）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：２８５－３２０）。本明細書で開示する合成抗原または変更された抗原は、天然エピトープと同じＴＣＲに結合することを意図する。

「自己抗原」は、本明細書中ではネイティブまたは野生型抗原ともいい、その抗原に対して自己寛容であることに起因して対象において免疫応答をほとんどまたは全く誘導しない抗原性ペプチドである。自己抗原の例は、メラノーマ特異的抗原ｇｐ１００である。

「免疫応答」とは、リンパ球の外来性物質への抗原特異的応答を広範に指す。「免疫原」および「免疫原性」という用語は、免疫応答を誘導する能力を有する分子を指す。全ての免疫原は抗原であるが、しかしながら、全ての抗原が免疫原性というわけではない。本明細書で開示する免疫応答は、体液性（抗体活性を介する）または細胞媒介性（Ｔ細胞活性化を介する）であり得る。応答は、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏで起こり得る。当業者は、タンパク質、核酸、脂肪酸、脂質、リポ多糖および多糖を含む様々な巨大分子は、免疫原性である潜在性を有することを理解する。当業者は、免疫応答を誘導することができる分子をコードする核酸は、必然的に免疫原をコードすることをさらに理解する。当業者は、免疫原は、全長分子に限定されず、部分的分子を含み得ることをさらに理解する。

「受動免疫」という用語は、抗体の移入を通した１つの対象から別の対象への免疫の移入を指す。受動免疫は、母体の抗体が胎児に移入した場合、天然に起こり得る。また、受動免疫は、抗体組成物が非免疫対象に投与された場合、人工的に起こり得る。抗体ドナーおよびレシピエントは、ヒトまたは非ヒト対象であり得る。実施形態に依存して、抗体は、ポリクローナルであっても、モノクローナルであってもよく、ｉｎｖｉｔｒｏで生成しても、ｉｎｖｉｖｏで生成してもよく、精製しても、部分精製しても、非精製であってもよい。本明細書で説明する一部の実施形態では、受動免疫は、特定の抗原を特異的に認識するか、またはそれに結合する抗体または抗原結合性断片の投与を通して、それを必要とする対象に与えられる。一部の実施形態では、受動免疫は、特定の抗原を特異的に認識するか、またはそれに結合する抗体または抗原結合性断片をコードする単離された、または組換えポリヌクレオチドの投与を通して与えられる。

本開示の文脈において、「リガンド」とは、ポリペプチドである。一態様では、「リガンド」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子上の特定の部位に結合する任意の分子を指す。換言すれば、リガンドは、免疫エフェクター細胞またはタンパク質に対する抗体またはタンパク質に対するＤＮＡとの反応においてそのタンパク質の特異性を付与する。一態様では、免疫エフェクター細胞上の相補的結合部位と直接的に組み合わさるものは、タンパク質内のリガンド部位である。

本明細書で使用される場合、互換的に使用される「固相支持体」または「固体支持体」は、特定のタイプの支持体に限定されない。むしろ、多数の支持体が使用可能であり、当業者に公知である。固相支持体には、シリカゲル、樹脂、誘導体化プラスチックフィルム、ガラスビーズ、綿、プラスチックビーズ、アルミナゲルが含まれる。また、本明細書で使用される場合、「固体支持体」には、合成抗原提示マトリックス、細胞およびリポソームが含まれる。好適な固相支持体は、所望の最終使用、および様々なプロトコールについての好適性に基づいて選択され得る。例えば、ペプチド合成について、固相支持体は、樹脂、例えば、ポリスチレン（例えば、ＢａｃｈｅｍＩｎｃ．、ＰｅｎｉｎｓｕｌａＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ等から得られるＰＡＭ－樹脂）、ＰＯＬＹＨＩＰＥ（登録商標）樹脂（Ａｍｉｎｏｔｅｃｈ、Ｃａｎａｄａから得られる）、ポリアミド樹脂（ＰｅｎｉｎｓｕｌａＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られる）、ポリエチレングリコールとグラフトしたポリスチレン樹脂（ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）、ＲａｐｐＰｏｌｙｍｅｒｅ、Ｔｕｂｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはポリジメチルアクリルアミド樹脂（Ｍｉｌｌｉｇｅｎ／Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ、Ｃａｌｉｆ．から得られる）を指し得る。

固相支持体の例には、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および改変セルロース、ポリアクリルアミド、斑レイ岩ならびにマグネタイトが含まれる。担体の性質は、ある程度まで可溶性、または不溶性のいずれかであり得る。支持体材料は、結合した分子がポリヌクレオチド、ポリペプチドまたは抗体に結合することができる限り、事実上、任意の可能な構造的配置を有し得る。したがって、支持体配置は、ビーズにおけるように球状、または試験管の内側表面または棒の外部表面におけるように円柱状であり得る。あるいは、表面は、平面、例えば、シート、試験紙等、またはあるいはポリスチレンビーズであり得る。当業者は、抗体または抗原を結合させるための多くの他の好適な担体を知っているか、またはルーチン実験の使用によってこれを確認することができる。

本明細書で使用される場合、生体試料、または試料は、対象、細胞系または培養された細胞もしくは組織から得ることができる。例示的な試料には、非限定的に、細胞試料、組織試料、血液等の液体試料および生体起源の他の液体試料（非限定的に、眼液（眼房水および硝子体液）、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液体剤、カウパー液もしくは前射精液（ｐｒｅ－ｅｊａｃｕｌａｔｏｒｙｆｌｕｉｄ）、女性の射精（ｆｅｍａｌｅｅｊａｃｕｌａｔｅ）、汗、涙、嚢胞液、胸腔内液および腹腔液、心膜液体剤、腹水、リンパ、粥状液、乳糜、胆汁、間質液、月経、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌物／洗浄液、滑液、粘膜分泌物、水様便（ｓｔｏｏｌｗａｔｅｒ）、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胚盤胞腔液（ｂｌａｓｔｏｃｙｌｃａｖｉｔｙｆｌｕｉｄ）、または臍帯血が含まれる。一実施形態では、生体試料は、バイオフィルムを有することを疑われている。別の実施形態では、生体試料はバイオフィルムを含む。

本明細書で使用される場合、「シグナルペプチド」または「シグナルポリペプチド」という用語は、新たに合成された分泌ポリペプチドもしくは分泌タンパク質または膜ポリペプチドもしくは膜タンパク質の通常はＮ末端に存在するアミノ酸配列を意図する。それは、ポリペプチドを、特定の細胞位置に、例えば、細胞膜を横断するように、細胞膜に入るように、または核に入るように、方向付けるように作用する。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、以下の位置から除去される。シグナルペプチドの例は当技術分野で周知である。非限定的な例は、米国特許第８，８５３，３８１号、同第５，９５８，７３６号および同第８，７９５，９６５号に記載されたものである。

本明細書で使用される場合、「キメラ」または「キメラペプチド」という用語は、互いに直接的または間接的に（例えば、リンカーを介して）コンジュゲートしたＤＮＡＢＩＩポリペプチドの２つまたはそれより多い断片またはドメインを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる組換えポリペプチドを指す。一実施形態では、ドメインは、コンフォメーションチップドメインおよび／またはコンフォメーションテールドメインである。その上またはあるいは、２つまたはそれより多い断片またはドメインは、同じかまたは異なるＤＮＡＢＩＩポリペプチドに由来する。一実施形態では、キメラペプチドは、互いに直接的または間接的に（例えば、リンカーを介して）コンジュゲートしたＩｈｆＡのチップドメインおよびＩｈｆＢのチップドメインを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、キメラペプチドは、互いに直接的または間接的に（例えば、リンカーを介して）コンジュゲートしたＩｈｆＡのテールドメインおよびＩｈｆＢのテールドメインを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ポリペプチドの「コンフォメーションチップドメイン」は、構造が、典型的にプロリン残基に媒介される急なターンを有する逆平行ベータリボンを有する一次アミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。ＩＨＦポリペプチドの「チップ」は、ＷＯ２０１８／１２９０７８の図１に示される。

ある特定の実施形態では、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩは、

（ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる任意のアミノ酸リンカー配列であり、ここで、「Ｘ_１」は任意のアミノ酸であるか、またはあるいは、「Ｘ_１」はアミノ酸Ｑ、Ｒ、Ｋ、Ｓ、またはＴから選択される）のポリペプチド配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。さらなる態様では、「Ｘ_１」は、ＫまたはＱである。さらなる実施形態では、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩは、

（ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる任意のアミノ酸リンカー配列）のポリペプチド配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。またさらなる実施形態では、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩは、

のポリペプチド配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

ある特定の実施形態では、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩは、ＦＬＥＥＩＲＬＳＬＥＳＧＱＤＶＫＬＳＧＦ－Ｘ－ＴＬＳＡＫＥＩＥＮＭＶＫＤＩＬＥＦＩＳＱ（配列番号４１）
（ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる任意のアミノ酸リンカー配列である）のポリペプチド配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号４２～４９のうちのいずれか１つまたは複数から選択される。一実施形態では、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩは、ＦＬＥＥＩＲＬＳＬＥＳＧＱＤＶＫＬＳＧＦＧＰＳＬＴＬＳＡＫＥＩＥＮＭＶＫＤＩＬＥＦＩＳＱ（配列番号５０）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

本明細書で使用される場合、「ＥＣ_５０」という用語は、特定された曝露時間後に、ベースラインと最大との間の中間の応答（例えば、抗体またはその断片とその標的との間の結合）を誘導する抗体またはその断片の濃度を指す。

いくつかのパラメーターは、受容体（Ｒ、例えば、抗体またはその断片）とリガンド（Ｌ、例えば、抗体またはその断片の標的）分子の結合および非結合反応を説明するために本明細書で使用され、Ｒ＋Ｌ⇔ＲＬのように形式化される。この反応は、それぞれ、Ｍ^－１ｓ^－１およびｓ^－１の単位を有するオンレート定数ｋ_ｏｎとオフレート定数ｋ_ｏｆｆによって特徴付けられる。平衡状態では、順方向の結合遷移Ｒ＋Ｌ→ＲＬは、逆方向の非結合遷移ＲＬ→Ｒ＋Ｌとバランスを取る必要がある。すなわち、ｋ_ｏｎ［Ｒ］［Ｌ］＝ｋ_ｏｆｆ［ＲＬ］であり、ここで、［Ｒ］、［Ｌ］および［ＲＬ］は、非結合遊離受容体の濃度、非結合遊離リガンドの濃度および受容体－リガンド複合体の濃度を表す。さらに、平衡解離定数「Ｋ_Ｄ」は、［Ｒ］×［Ｌ］／［ＲＬ］であるｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎとして計算することができ、一方、平衡結合定数「Ｋ_Ａ」は、［ＲＬ］／（［Ｒ］×［Ｌ］）であるｋ_ｏｎ／ｋ_ｏｆｆとして計算することができる。

本明細書で使用される場合、「サイトカイン」という用語は、非限定的に、一般にホルモン以外のケモカイン、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）、リンフォカインおよび腫瘍壊死因子を含む細胞シグナル伝達において重要な小分子タンパク質（約５～２０ｋＤａ）を指す。サイトカインはペプチドであり、細胞の脂質二重層を横切って細胞質に侵入することができない。炎症性サイトカインまたは炎症誘発性サイトカインは、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）およびマクロファージのような免疫細胞、ならびに炎症を促進するある特定の他の細胞種から分泌されるシグナル伝達分子（サイトカイン）の一種である。これらは、（非限定的に）インターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－１２、およびＩＬ－１８、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含み、自然免疫応答を媒介する際に重要な役割を果たす。炎症性サイトカインは、炎症反応の上方調節によって優先的に産生され、それに関わる。「抗炎症性サイトカイン」という用語は、炎症誘発性サイトカイン応答を制御する免疫調節分子を含む。サイトカインは、特定のサイトカイン阻害剤および可溶性サイトカイン受容体と一緒に作用し、ヒト免疫応答を調節する。主要な抗炎症性サイトカインには、インターロイキン（ＩＬ）－１受容体アンタゴニスト、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１およびＩＬ－１３が含まれる。ＩＬ－１に対する特異的サイトカイン受容体、腫瘍壊死因子－アルファ、およびＩＬ－１８も、炎症誘発性サイトカイン阻害剤として機能する。抗炎症性サイトカインおよび炎症誘発性サイトカインを含むサイトカイン、そのレベルを測定する方法は、当技術分野で周知である。例えば、血清中サイトカインレベルは、市販の酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キットを使用して測定することができる。

本明細書で使用される場合、「抗感染症薬」という用語は、感染性生物の広がりを阻害するか、または感染性生物を完全に死滅させることが可能である薬を指す。この用語は、非限定的に、抗生物質、抗真菌薬（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ）、駆虫薬、抗マラリア薬、抗原虫薬、抗結核薬、および抗ウイルス薬を包含する。抗真菌剤（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌａｇｅｎｔ）は、抗真菌剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃａｇｅｎｔ）とも呼ばれる。これらは、真菌を死滅させるかまたは不活性化させ、真菌感染症（酵母感染症を含む）を処置するために使用される。１つの非限定的な例であるポリエン抗真菌薬は、経口的に投与された場合に吸収されないため、鵞口瘡等の胃腸管の真菌感染症を処置するために使用される。別の非限定的な例は、広域スペクトル活性を有する合成の静真菌剤であるアゾール抗真菌薬、（１，３）ベータ－ｄ－グルカンシンターゼ酵素を非競合的に阻害し、真菌細胞壁を標的とするリポペプチド分子であるエキノキャンディン、ＦｕｌｖｉｃｉｎＵ／Ｆ（すなわち、グリセオフルビン）、ＧｒｉｆｕｌｖｉｎＶ（Ｐｒｏ）（すなわち、グリセオフルビン）、Ｌａｍｉｓｉｌ（Ｐｒｏ）（すなわち、テルビナフィン）、Ｇｒｉｓ－ＰＥＧ（Ｐｒｏ）（すなわち、グリセオフルビン）、Ａｎｃｏｂｏｎ（Ｐｒｏ）（すなわち、ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ＦｕｌｖｉｃｉｎＰ／Ｇ（すなわち、グリセオフルビン）およびＴｅｒｂｉｎｅｘ（Ｐｒｏ）（すなわち、テルビナフィン）である。さらなる抗感染因子は、例えば、www.drugbank.ca/categories/DBCAT000065で見出すことができる。「抗ウイルス薬（ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ）」または「抗ウイルス薬（ａｎｔｉｖｉｒａｌ）」という用語は、ウイルス感染症を処置するために使用される薬品の分類を指す。ほとんどの抗ウイルス薬は特定のウイルスを標的とするが、広域スペクトルの抗ウイルス薬は、広範囲のウイルスに対して有効である。ほとんどの抗生物質と異なり、抗ウイルス薬（ａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇ）は、それらの標的病原体を破壊せず、代わりに、これらの発生を阻害する。これらが作用することができる方法のいくつかには、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害すること；特異的細胞表面受容体に結合して、ウイルスの浸透または脱殻を阻害すること；ウイルスのタンパク質合成を阻害すること；またはウイルスアセンブリーの後期段階をブロックすることによってウイルスの複製を予防することが含まれる。抗ウイルス剤の非限定的な例は、例えば、www.drugbank.ca/categories/DBCAT000066で見出すことができる。

本明細書で使用される場合、「抗寄生虫薬」という用語は、寄生虫疾患、例えば、とりわけ、蠕虫、アメーバ、外寄生生物、寄生真菌、およびプロトゾアによって引き起こされる疾患の処置のために必要とされる薬品の分類を指す。抗寄生虫薬の非限定的な例は、例えば、www.drugbank.ca/categories/DBCAT000522で見出すことができる。
本開示を行うための様式
抗体組成物

本開示は、重鎖（ＨＣ）可変ドメイン配列および軽鎖（ＬＣ）可変ドメイン配列を含む単離された抗体であって、重鎖および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列が、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のエピトープに結合する抗原結合性部位を形成する、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチド（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域；ならびに／あるいは非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域等）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。別の実施形態では、抗体またはその断片は、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。

一態様では、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

さらなる態様では、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。

またさらなる態様では、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。

別の態様では、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のアミノ酸（ａａ）２５～１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号６～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

また別の態様では、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物、および／または配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。

別の態様では、配列番号１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。さらなる態様では、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

また、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６のいずれか１つのアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。別の態様では、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６のいずれか１つのアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはあるいは、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体またはその断片が、本明細書で提供される。さらなる態様では、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６のいずれか１つのアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

またさらなる態様では、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６のいずれか１つのアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。また、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６のいずれか１つのアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまた、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。またさらに、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６のいずれか１つのアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。

別の態様では、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のいずれか１つのａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはそれからなる抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。またさらに、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のいずれか１つのａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片が提供される。別の態様では、また、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のいずれか１つのａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片が提供される。

さらなる態様では、また、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のいずれか１つのａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその抗原結合性断片が提供される。また、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のいずれか１つのａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメインを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。また、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のいずれか１つのａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。

一態様では、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。一実施形態では、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。別の実施形態では、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

別の態様では、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。別の態様では、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。さらなる別の態様では、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

別の態様では、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。さらなる態様では、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。一実施形態では、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

また、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が提供される。別の態様では、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。さらなる態様では、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

一実施形態では、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。別の実施形態では、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。さらなる態様では、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

別の実施形態では、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。一態様では、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。一実施形態では、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、それから本質的になるか、もしくはそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはそれからなる抗体およびその抗原結合性断片が、本明細書で提供される。

一態様では、配列番号２４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２５のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

別の態様では、配列番号２６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および配列番号２７のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

一態様では、配列番号２４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号２５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号８のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号８のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号８のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

別の態様では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１０のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１０のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１０のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

一態様では、配列番号２４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列またはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号２５のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号８のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号９のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号８のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号２のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号９のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号７のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号８のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号３のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号９のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

別の態様では、配列番号２６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列またはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および配列番号２７のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列またはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１０のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１１のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１２のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１０のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１１のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１２のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。一実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１０のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１１のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。また別の実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または配列番号１２のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

一態様では、配列番号１～３もしくは２４の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物、および／または配列番号７～９もしくは２５の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、配列番号１～３もしくは２４の群から選択される配列の３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物、および／または配列番号７～９もしくは２５の群から選択される配列の３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。

別の実施形態では、配列番号４～６もしくは２６の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物、および／または配列番号１０～１２もしくは２７の群から選択される配列のいずれか１つもしくはいずれか２つもしくは３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体またはその断片は、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩに結合する。またさらなる実施形態では、断片は抗原結合性断片である。一実施形態では、配列番号４～６もしくは２６の群から選択される配列の３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物、および／または配列番号１０～１２もしくは２７の群から選択される配列の３つ全てのＣＤＲもしくはその各々の等価物を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片が提供される。

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体またはその断片は、１つまたは複数のシグナルペプチドをさらに含む。一実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号１～６、１３、２４または２６のいずれか１つのアミノ酸（ａａ）１～ａａ２４を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。別の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号７～１２、１４、２５および２７のいずれか１つのａａ１～ａａ２０を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。さらなる実施形態では、シグナルペプチドは、軽鎖可変領域のアミノ末端に位置する。その上またはあるいは、同じシグナルペプチドまたは異なるシグナルペプチドは、重鎖可変領域のアミノ末端に位置する。

本明細書に提供される抗体またはその断片は、単一特異性または二特異性であってもよい。一実施形態では、抗体またはその断片は、三特異性、または四特異性、または五特異性である。その上またはあるいは、抗体は、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）、またはＩｇＭ抗体の群から選択される。一実施形態では、抗体は、ＩｇＡ定常領域（例えば、ＩｇＡ１定常領域またはＩｇＡ２定常領域）、ＩｇＤ定常領域、ＩｇＥ定常領域、ＩｇＧ定常領域（例えば、ＩｇＧ１定常領域、ＩｇＧ２定常領域、ＩｇＧ３定常領域、またはＩｇＧ４定常領域）またはＩｇＭ定常領域の群から選択される定常領域をさらに含む。

ある特定の実施形態では、アミノ酸配列に対する等価物は、そのアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％（約８０％～１００％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を含む）のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。その上またはあるいは、アミノ酸配列に対する等価物は、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。さらなる実施形態では、アミノ酸配列に対する等価物は、そのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％（約８０％～１００％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を含む）の同一性であるポリペプチドを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、アミノ酸配列（例えば、抗体もしくはその断片、または非限定的に、配列番号１３、２４もしくは２６の２５～ａａ１４４、配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号２７のａａ２１～ａａ１２６、配列番号１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３、配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号２７のａａ２１～ａａ２３３を含む本明細書に開示される配列番号１～１４および２４～２６のいずれか１つもしくは複数またはその断片）に対する等価物は、そのアミノ酸配列のうちの１つもしくは複数または全てのＣＤＲを含むポリペプチドを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。その上またはあるいは、ポリペプチドは、アミノ酸配列に対して少なくとも約８０％（約８０％～１００％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を含む）のアミノ酸同一性である。

ある特定の実施形態では、アミノ酸配列に対する等価物、例えば、抗体、その断片、その相補性決定領域（ＣＤＲ）、またはＣＤＲ含有ポリペプチドは、ＣＤＲにおけるアミノ酸配列に対するアミノ酸の相違を欠く。しかし、アミノ酸配列に対する等価物、例えば、抗体、その断片、そのＣＤＲまたはＣＤＲ含有ポリペプチドは、非ＣＤＲ領域におけるアミノ酸配列と比較したアミノ酸の相違のうちの１つまたは複数（例えば、非限定的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５）を含むが、但し、ＣＤＲの三次元配列および／またはＣＤＲが保持されることを条件とする。ある特定の実施形態では、アミノ酸配列に対して等価なポリペプチド、例えば、抗体、その断片、そのＣＤＲまたはＣＤＲ含有ポリペプチドは、アミノ酸配列に対して少なくとも約８０％（約８０～１００％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を含む）のアミノ酸同一性であるが、但し、ＣＤＲの三次元配列および／またはＣＤＲが保持されることを条件とする。

このような非ＣＤＲ領域の非限定的な例には、フレームワーク領域（ＦＲ）、定常領域、Ｆｃ領域、ｐＦｃ’領域、定常重鎖（ＣＨ）ドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３またはＣＨ４）、定常軽鎖（ＣＬ）ドメイン、またはヒンジ領域が含まれる。一実施形態では、このようなアミノ酸の相違は、保存的アミノ酸置換であってもよく、および／または抗体、その断片、そのＣＤＲもしくはＣＤＲ含有ポリペプチドの三次元配列を変化させない。別の実施形態では、等価物は、ＣＤＲの境界内、例えば、ＣＤＲのアミノ末端、カルボキシ末端またはその両方の１つまたは２つのアミノ酸に保存的アミノ酸置換を含んでもよい。

一態様では、本明細書に開示される抗体またはその断片のＣＤＲのうちの１つまたは複数（例えば、いずれか１、または２、または３、または４、または５、または６個のＣＤＲ）が提供される。一実施形態では、本明細書に開示される抗体またはその断片のＣＤＲのうちの１つまたは複数（例えば、いずれか１、または２、または３、または４、または５、または６個のＣＤＲ）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなるＣＤＲのセットが提供される。一実施形態では、本明細書に開示される可変領域のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなるＣＤＲのセットが提供される。さらなる実施形態では、本明細書に開示される可変領域のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなるＣＤＲのセットが提供される。またさらなる実施形態では、本明細書に開示される可変領域のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３、ならびに本明細書に開示される別の可変領域のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなるＣＤＲのセットが提供される。ある特定の実施形態では、ＣＤＲのセットはパラトープを構成する。その上またはあるいは、ＣＤＲのセットは、ＤＮＡＢＩＩペプチド（例えば、非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むチップ領域および／またはテール領域）に特異的に結合する。さらなる実施形態では、本明細書に開示されるいずれか１つまたは複数のＣＤＲを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体、その断片、またはその各々の等価物が提供される。またさらなる実施形態では、本明細書に開示されるＣＤＲのセットを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体、その断片、またはその各々の等価物が提供される。

ある特定の実施形態では、配列番号１～１３のＣＤＲが以下の表に例示される。ある特定の実施形態では、配列番号１～６、１３、２４または２６のいずれか１つのＣＤＲＨ１は、それぞれ、配列番号１～６、１３、２４または２６のアミノ酸（ａａ）５０～ａａ５７を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１～６、１３、２４または２６のいずれか１つのＣＤＲＨ２は、それぞれ、配列番号１～６、１３、２４または２６のアミノ酸（ａａ）７５～ａａ８２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１～６、１３、２４または２６のいずれか１つのＣＤＲＨ３は、それぞれ、配列番号１～６、１３、２４または２６のアミノ酸（ａａ）１２１～ａａ１３３を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９、１４または２５のいずれか１つのＣＤＲＬ１は、それぞれ、配列番号７～９、１４または２５のアミノ酸（ａａ）４７～ａａ５７を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９、１４または２５のいずれか１つのＣＤＲＬ２は、それぞれ、配列番号７～９、１４または２５のアミノ酸（ａａ）７５～ａａ７７を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９、１４または２５のいずれか１つのＣＤＲＬ３は、それぞれ、配列番号７～９、１４または２５のアミノ酸（ａａ）１１４～ａａ１２２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２または２７のいずれか１つのＣＤＲＬ１は、それぞれ、配列番号１０～１２または２７のアミノ酸（ａａ）４７～ａａ５２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２または２７のいずれか１つのＣＤＲＬ２は、それぞれ、配列番号１０～１２または２７のアミノ酸（ａａ）７０～ａａ７２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２または２７のいずれか１つのＣＤＲＬ３は、それぞれ、配列番号１０～１２または２７のアミノ酸（ａａ）１０９～ａａ１１６を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

ある特定の実施形態では、以下の２つの表で特定したＣＤＲが提供される。

ある特定の実施形態では、対応する可変領域配列において、そのアミノ末端、またはカルボキシ末端またはその両方に、追加の１つのアミノ酸、またはあるいは２つのアミノ酸、またはあるいは３つのアミノ酸、またはあるいは４つのアミノ酸、またはあるいは５つのアミノ酸、またはあるいは６つのアミノ酸、またはあるいは７つのアミノ酸、またはあるいは８つのアミノ酸をさらに含む、本明細書で特定されたＣＤＲである代替のＣＤＲが提供される。その上またはあるいは、対応する可変領域配列において、そのアミノ末端、またはカルボキシ末端またはその両方で切断された１つのアミノ酸、またはあるいは２つのアミノ酸、またはあるいは３つのアミノ酸、またはあるいは４つのアミノ酸、またはあるいは５つのアミノ酸、またはあるいは６つのアミノ酸、またはあるいは７つのアミノ酸、またはあるいは８つのアミノ酸を有する、本明細書で特定されたＣＤＲである代替のＣＤＲが提供される。例えば、配列番号１のＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸５０～アミノ酸５７であってもよい。しかし、配列番号１のＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸４２、または４３、または４４、または４５、または４６、または４７、または４８、または４９、または５０、または５１、または５２、または５３、または５４、または５５、または５６、または５７、または５８から開始することもできる。さらに、配列番号１のＣＤＲ１は、ＣＤＲ１がその開始後に終止することを条件として、配列番号１のアミノ酸４９、または５０、または５１、または５２、または５３、または５４、または５５、または５６、または５７、または５８、または５９、または６０、または６１、または６２、または６３、または６４、または６５で終止する。その上またはあるいは、ＣＤＲは、約１、またはあるいは約２、またはあるいは約３、またはあるいは約４、またはあるいは約５、またはあるいは約６、またはあるいは約７、またはあるいは約８、またはあるいは約９、またはあるいは約１０、またはあるいは約１１、またはあるいは約１２、またはあるいは約１３、またはあるいは約１４、またはあるいは約１５アミノ酸長である。

ある特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号１～６の各々のアミノ酸７１～アミノ酸８５を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１～６の各々のアミノ酸１２１～アミノ酸１３３を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸７１～アミノ酸８１を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸１１４～アミノ酸１２１を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸６６～アミノ酸７６を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸１０９～アミノ酸１１５を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

ある特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれか１つのＣＤＲ１は、それぞれ、配列番号１～６の各々のアミノ酸５０～アミノ酸５７を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号１～６の各々のアミノ酸７５～アミノ酸８２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１～６の各々のアミノ酸１２１および１２２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ１は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸４７～アミノ酸５７を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸７５～アミノ酸７７を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸１１４および１２０を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ１は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸４７～アミノ酸５２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸７０～アミノ酸７２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸１０９および１１０を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

ある特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれか１つのＣＤＲ１は、それぞれ、配列番号１～６の各々のアミノ酸４７～アミノ酸５９を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１～６のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号１～６の各々のアミノ酸７４～アミノ酸８３を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ１は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸４４～アミノ酸５９を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸７４～アミノ酸８１を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号７～９のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号７～９の各々のアミノ酸１１４および１２２を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ１は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸４４～アミノ酸５４を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ２は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸７９～アミノ酸７６を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、配列番号１０～１２のいずれか１つのＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号１０～１２の各々のアミノ酸１０９および１１６を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

一態様では、本明細書に開示される抗体もしくはその断片の可変領域、および／またはその可変領域の等価物のうちの１つもしくは複数のうちの１つまたは複数が提供される。さらなる実施形態では、本明細書に開示される可変領域および／またはその可変領域の等価物のうちの１つもしくは複数のうちのいずれか１つまたはいずれか２つまたはそれより多くを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体、その断片、またはその各々の等価物が提供される。その上またはあるいは、可変領域のうちの１つまたは複数は、ＤＮＡＢＩＩペプチド（例えば、非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むチップ領域および／またはテール領域）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、可変領域は、以下の：配列番号１～６、１３、２４および２６のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ１４４、配列番号７～９、１４および２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２または２７のａａ２１～ａａ１２６、配列番号１～６、１３、２４および２６のアミノ酸２４～アミノ酸１４４、配列番号７～１２、１４、２５および２７のアミノ酸２０～アミノ酸１３２、配列番号７～１２、１４、２５および２７のアミノ酸２０～アミノ酸１２６から選択される。

さらなる実施形態では、可変領域またはその等価物は、本明細書に提供される配列番号が対応する配列において、そのアミノ末端、またはカルボキシ末端またはその両方に、追加の１つのアミノ酸、またはあるいは２つのアミノ酸、またはあるいは３つのアミノ酸、またはあるいは４つのアミノ酸、またはあるいは５つのアミノ酸、またはあるいは６つのアミノ酸、またはあるいは７つのアミノ酸、またはあるいは８つのアミノ酸をさらに有する、本明細書に開示される可変領域である。その上またはあるいは、可変領域またはその等価物は、本明細書に提供される配列番号が対応する配列において、そのアミノ末端、またはカルボキシ末端またはその両方で切断された、１つのアミノ酸、またはあるいは２つのアミノ酸、またはあるいは３つのアミノ酸、またはあるいは４つのアミノ酸、またはあるいは５つのアミノ酸、またはあるいは６つのアミノ酸、またはあるいは７つのアミノ酸、またはあるいは８つのアミノ酸を有する、本明細書に開示される可変領域である。例えば、配列番号１の可変領域は、配列番号１のアミノ酸５０～アミノ酸５７であってもよい。しかし、配列番号１のアミノ酸２４～アミノ酸１４４からなる可変領域に関する可変領域またはその等価物はまた、配列番号１のアミノ酸１６、または１７、または１８、または１９、または２０、または２１、または２２、または２３、または２４、または２５、または２６、または２７、または２８、または２９、または３０、または３１、または３２から開始し得る。さらに、配列番号１のアミノ酸２４～アミノ酸１４４からなる可変領域に関する可変領域またはその等価物は、可変領域がその開始後に終止することを条件として、配列番号１のアミノ酸１３６、または１３７、または１３８、または１３９、または１４０、または１４１、または１４２、または１４３、または１４４、または１４５、または１４６、または１４７、または１４８、または１４９、または１５０、または１５１、または１５２で終止し得る。その上またはあるいは、可変領域は、約９０アミノ酸長～約２００アミノ酸長、例えば、約１００アミノ酸長、またはあるいは約１１０アミノ酸長、またはあるいは約１２０アミノ酸長、またはあるいは約１３０アミノ酸長、またはあるいは約１４０アミノ酸長、またはあるいは約１５０アミノ酸長、またはあるいは約１６０アミノ酸長、またはあるいは約１７０アミノ酸長、またはあるいは約１８０アミノ酸長、またはあるいは約１９０アミノ酸長、またはあるいは約２００アミノ酸長である。

その上またはあるいは、抗体またはその断片に対する等価物は、可変ドメイン以外の領域（本明細書で非ＶＨ領域と称される）における抗体またはその断片と比較して、アミノ酸の相違のうちの１つまたは複数（例えば、非限定的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５個）を含む。このような非ＶＨ領域には、非限定的に、定常領域、Ｆｃ領域、ｐＦｃ’領域、定常重鎖（ＣＨ）ドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３またはＣＨ４）、定常軽鎖（ＣＬ）ドメイン、またはヒンジ領域が含まれる。本明細書に開示される抗体、その断片、またはその各々の等価物が、非ＶＨ領域においてさらに改変され（例えば、重鎖の軽鎖とのアセンブリーを増加させるため、検出可能なマーカーもしくは薬物または精製マーカーもしくは薬物に直接的または間接的にコンジュゲートするため、相補物の活性化を増加または低下させるため、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強または低減させるため、あるいは免疫細胞の活性化および動員を増加または減少させるため）、さらなる等価物を提供できることが、当業者によって理解されるであろう。

ある特定の実施形態では、等価物は、アミノ末端もしくはカルボキシ末端のいずれかに、またはその両方に、最大５０、またはあるいは最大３０、またはあるいは最大２５、またはあるいは最大２０、またはあるいは最大１５、またはあるいは最大１０、またはあるいは最大５個のランダムなアミノ酸をさらに含む。ある特定の実施形態では、アミノ酸配列の等価物は、アミノ末端もしくはカルボキシ末端またはその両方で切断されたアミノ酸配列、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０または２５個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。このような付加および切断は、ＣＤＲの三次元配列および／または抗体、その断片、そのＣＤＲもしくはＣＤＲ含有ペプチドの三次元配列を変化させることはできない。

ある特定の実施形態では、抗体またはその断片は、ＶＨのアミノ末端および／またはＶＬのアミノ末端にシグナルペプチドを含む。一実施形態では、ＶＨシグナルペプチドは、ＶＬシグナルペプチドと異なる。別の実施形態では、ＶＨシグナルペプチドは、ＶＬシグナルペプチドと比較して同じである。さらなる実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号１のアミノ酸１～２４のアミノ酸配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。またさらなる実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号７のアミノ酸１～２０のアミノ酸配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。ある特定の実施形態では、抗体またはその断片に対する等価物は、その抗体のシグナルペプチドと異なるシグナルペプチドを含むが、但し、等価物のシグナルペプチドが、ＶＨおよび／またはＶＬを、抗体のシグナルペプチドと同じ細胞の場所に方向付けることを条件とする。

ある特定の実施形態では、抗体またはその断片に対する等価物は、抗体または断片の機能的活性の少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）を保持するか、またはそのうちの１つまたは複数を改善する。このような機能的活性には、非限定的に、ＤＮＡＢＩＩペプチド（例えば、非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むチップ領域および／またはテール領域）に対する結合特異性、結合アビディティーおよび／または親和性が含まれ、ｉｎｖｉｖｏもしくはｉｎｖｉｔｒｏでのバイオフィルムの形成を予防するか、またはｉｎｖｉｖｏもしくはｉｎｖｉｔｒｏでバイオフィルムを破壊する。このような機能的活性を定量する方法は、実施例において例証される。

さらなる態様では、本明細書に開示される抗体またはその断片と、エピトープへの結合について競合する抗体またはその断片が提供される。抗体またはその断片は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体および／またはヒト化抗体であってもよい。

一態様では、抗体は、二特異性抗体または三特異性、四特異性もしくは五特異性抗体である。さらなる態様では、抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭ抗体である。別の態様では、抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭ定常領域から選択される定常領域をさらに含む。具体的態様では、定常領域は、ＩｇＧ１定常領域である。別の態様では、本明細書に開示される抗体と、エピトープへの結合について競合する抗体が本明細書で提供される。これらは、従来の技法、例えば競合的ＥＬＩＳＡを使用して同定することができる。

本明細書に開示される抗体は、ポリクローナル、モノクローナルまたはヒト化であってもよい。一態様では、抗体は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドの「チップ」領域、例えばＨＵまたはＩＨＦ（例えば、ＩｈｆＡおよびＩｈｆＢ）に結合する。さらなる態様では、抗体は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドの「テール」領域、例えば、ＨＵまたはＩＨＦ（例えば、ＩｈｆＡおよびＩｈｆＢ）に結合する。上記のように、本開示は抗原結合性断片を提供する。抗原結合性断片は、当業者に公知の従来の技法を使用して調製することができる、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたはＦｖのいずれか１つである。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は、可溶性Ｆａｂである。別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗体のＦａｂ断片であって、抗体が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に特異的に結合する、Ｆａｂ断片を提供する。本開示の一態様では、ＤＮＡＢＩＩは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドである。具体的態様では、ＤＮＡＢＩＩはＩＨＦペプチドである。

上記のように、本開示は、抗体および抗原結合性断片に対する等価物を提供する。等価物は、ポリペプチドと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するポリペプチド、またはそのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含み得る。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、５００ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは２５０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは２００ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは１５０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは１００ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは９０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは８０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは７０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは６５ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは６０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは５５ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは５０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは４５ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは４０ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは３５ｎｇ／ｍＬ未満、またはあるいは３０ｎｇ／ｍＬ未満の半数最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、ＤＮＡＢＩＩタンパク質（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。さらなる実施形態では、このようなＥＣ_５０は、実施例において示したＥＬＩＳＡ方法を使用して決定される。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、１０^－４Ｍ、１０^－５Ｍ、１０^－６Ｍ、１０^－７Ｍ、１０^－８Ｍ、１０^－９Ｍ、１０^－１０Ｍ、１０^－１１Ｍ、または１０^－１２Ｍ未満の平衡定数Ｋ_Ｄで、ＤＮＡＢＩＩタンパク質（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、１０００ｎＭ未満、またはあるいは９００ｎＭ未満、またはあるいは８００ｎＭ未満、またはあるいは７００ｎＭ未満、またはあるいは６００ｎＭ未満、またはあるいは５００ｎＭ未満、またはあるいは４００ｎＭ未満、またはあるいは３００ｎＭ未満、またはあるいは２００ｎＭ未満、またはあるいは１００ｎＭ未満、またはあるいは９０ｎＭ未満、またはあるいは８０ｎＭ未満、またはあるいは７０ｎＭ未満、またはあるいは６０ｎＭ未満、またはあるいは５０ｎＭ未満、またはあるいは４０ｎＭ未満、またはあるいは３０ｎＭ未満、またはあるいは２０ｎＭ未満、またはあるいは１５ｎＭ未満、またはあるいは１０ｎＭ未満、またはあるいは９ｎＭ未満、またはあるいは８ｎＭ未満、またはあるいは７ｎＭ未満、またはあるいは６ｎＭ未満、またはあるいは５ｎＭ未満、またはあるいは４ｎＭ未満、またはあるいは３ｎＭ未満、またはあるいは２ｎＭ未満、またはあるいは１ｎＭ未満のＫ_Ｄで、ＤＮＡＢＩＩタンパク質に結合する。一実施形態では、このようなＫ_Ｄは、実施例に示される表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法を使用して決定される。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗原結合性部位は、ＤＮＡＢＩＩタンパク質に特異的に結合する。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、１．０Ｅ－０２ｓ^－１未満、またはあるいは９．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは８．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは７．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは６．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは５．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは４．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは３．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは２．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは１．０Ｅ－０３ｓ^－１未満、またはあるいは９．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは８．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは７．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは６．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは５．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは４．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは３．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは２．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは１．０Ｅ－０４ｓ^－１未満、またはあるいは９．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは８．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは７．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは６．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは５．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは４．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは３．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは２．０Ｅ－０５ｓ^－１未満、またはあるいは１．０Ｅ－０５ｓ^－１未満のＫ_ｏｆｆで、ＤＮＡＢＩＩタンパク質（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、このようなＫ_ｏｆｆは、実施例に示される表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法を使用して決定される。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、９．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは８．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは７．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは６．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは５．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは４．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは３．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは２．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは１．０Ｅ－０２Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは９．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは８．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは７．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは６．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは５．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは４．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは３．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは２．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは１．０Ｅ－０３Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは９．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは８．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは７．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは６．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは５．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは４．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは３．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは２．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは１．０Ｅ－０４Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは９．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは８．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは７．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは６．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは５．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは４．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは３．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは２．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満、またはあるいは１．０Ｅ－０５Ｍ^－１ｓ^－１未満のＫ_ｏｎで、ＤＮＡＢＩＩタンパク質（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、このようなＫ_ｏｎは、実施例に示される表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法を使用して決定される。

本発明の一部の態様では、ＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩチップキメラペプチド（１／Ｍで）に関する結合定数Ｋ_Ａは、約３Ｅ＋０５～約２Ｅ＋０８である。別の態様では、Ｋ_Ａは、約３Ｅ＋０５～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約２Ｅ＋０５～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約１Ｅ＋０５～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約１Ｅ＋０６～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約１Ｅ＋０７～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約１Ｅ＋０４～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０５～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０６～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０７～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０８～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０４～約１Ｅ＋０９、またはあるいは約１Ｅ＋０３～約１Ｅ＋１０である。

別の態様では、ＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩチップキメラペプチド（Ｍで）に関する解離定数Ｋ_Ｄは、約５Ｅ－０９～約３Ｅ－０６、またはあるいは約１Ｅ－０９～約１Ｅ－０６、またはあるいは約１Ｅ－０８～約１Ｅ－０５、またはあるいは約１Ｅ－０７～約１Ｅ－０５、またはあるいは約１Ｅ－０６～約１Ｅ－０５、またはあるいは約１Ｅ－０９～約１Ｅ－０８、またはあるいは約１Ｅ－０８～約１Ｅ－０７、またはあるいは約１Ｅ－９～約１Ｅ－０８、またはあるいは約１Ｅ－１０～約１Ｅ－０９、またはあるいは約１Ｅ－１１～約１Ｅ－１０である。

一態様では、ＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩテールキメラペプチド（１／Ｍで）に関するＫ_Ａは、約７Ｅ＋０６～約２Ｅ＋０９、またはあるいは約１Ｅ＋０５～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約１Ｅ＋０６～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約１Ｅ＋０７～約１Ｅ＋０８、またはあるいは約１Ｅ＋０４～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０５～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０６～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０７～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０８～約１Ｅ＋０９、あるいは約１Ｅ＋０４～約１Ｅ＋０９、またはあるいは約１Ｅ＋０３～約１Ｅ＋１０、またはあるいは約１Ｅ＋０３～約１Ｅ＋１１、またはあるいは約１Ｅ＋０３～約１Ｅ＋１２、またはあるいは約１Ｅ＋０９～約１Ｅ＋１０、またはあるいは約１Ｅ＋１０～約１Ｅ＋１１、またはあるいは約１Ｅ＋１１～約１Ｅ＋１２である。

別の態様では、ＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩテールキメラペプチド（Ｍで）に関するＫ_Ｄは、約６Ｅ－１０～約２Ｅ－０７、またはあるいは約１Ｅ－０９～約１Ｅ－０６、またはあるいは約１Ｅ－０８～約１Ｅ－０５、またはあるいは約１Ｅ－０７～約１Ｅ－０５、またはあるいは約１Ｅ－０６～約１Ｅ－０５、またはあるいは約１Ｅ－０９～約１Ｅ－０８、またはあるいは約１Ｅ－０８～約１Ｅ－０７、またはあるいは約１Ｅ－９～約１Ｅ－０８、またはあるいは約１Ｅ－１０～約１Ｅ－０９、またはあるいは約１Ｅ－１１～約１Ｅ－１０、またはあるいは約１Ｅ－１１～約１Ｅ－１２である。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、少なくとも約１０％、またはあるいは少なくとも約１５％、またはあるいは少なくとも約２０％、またはあるいは少なくとも約２５％、またはあるいは少なくとも約３０％、またはあるいは少なくとも約３５％、またはあるいは少なくとも約４０％、またはあるいは少なくとも約４５％、またはあるいは少なくとも約５０％、またはあるいは少なくとも約５５％、またはあるいは少なくとも約６０％、またはあるいは少なくとも約６５％、またはあるいは少なくとも約７０％、またはあるいは少なくとも約７５％、またはあるいは少なくとも約８０％、またはあるいは少なくとも約８５％、またはあるいは少なくとも約９０％、またはあるいは少なくとも約９５％、ｉｎｖｉｔｒｏでバイオフィルムのバイオマスを低減する。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、約１％未満、またはあるいは約２％未満、またはあるいは約３％未満、またはあるいは約４％未満、またはあるいは約５％未満、またはあるいは約６％未満、またはあるいは約７％未満、またはあるいは約８％未満、またはあるいは約９％未満、またはあるいは約１０％未満、またはあるいは約１２％未満、またはあるいは約１５％未満、またはあるいは約２０％未満、またはあるいは約２５％未満、またはあるいは約３０％未満、またはあるいは約３５％未満、またはあるいは約４０％未満、またはあるいは約４５％未満、またはあるいは約５０％未満、ｉｎｖｉｔｒｏでバイオフィルムのバイオマスを低減する。一実施形態では、このようなバイオマスの変化は、実施例３または４に示される方法を使用して決定される。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、少なくとも約１０％、またはあるいは少なくとも約１５％、またはあるいは少なくとも約２０％、またはあるいは少なくとも約２５％、またはあるいは少なくとも約３０％、またはあるいは少なくとも約３５％、またはあるいは少なくとも約４０％、またはあるいは少なくとも約４５％、またはあるいは少なくとも約５０％、またはあるいは少なくとも約５５％、またはあるいは少なくとも約６０％、またはあるいは少なくとも約６５％、またはあるいは少なくとも約７０％、またはあるいは少なくとも約７５％、またはあるいは少なくとも約８０％、またはあるいは少なくとも約８５％、またはあるいは少なくとも約９０％、またはあるいは少なくとも約９１％、またはあるいは少なくとも約９２％、またはあるいは少なくとも約９３％、またはあるいは少なくとも約９４％、またはあるいは少なくとも約９５％、またはあるいは少なくとも約９６％、またはあるいは少なくとも約９７％、またはあるいは少なくとも約９８％、またはあるいは少なくとも約９９％、対象において細菌負荷を低減する。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、約１％未満、またはあるいは約２％未満、またはあるいは約３％未満、またはあるいは約４％未満、またはあるいは約５％未満、またはあるいは約６％未満、またはあるいは約７％未満、またはあるいは約８％未満、またはあるいは約９％未満、またはあるいは約１０％未満、またはあるいは約１２％未満、またはあるいは約１５％未満、またはあるいは約２０％未満、またはあるいは約２５％未満、またはあるいは約３０％未満、またはあるいは約３５％未満、またはあるいは約４０％未満、またはあるいは約４５％未満、またはあるいは約５０％未満、対象において細菌負荷を低減する。一実施形態では、細菌負荷におけるこのような変化は、実施例に示される方法を使用して決定される。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、少なくとも約１０％、またはあるいは少なくとも約１５％、またはあるいは少なくとも約２０％、またはあるいは少なくとも約２５％、またはあるいは少なくとも約３０％、またはあるいは少なくとも約３５％、またはあるいは少なくとも約４０％、またはあるいは少なくとも約４５％、またはあるいは少なくとも約５０％、またはあるいは少なくとも約５５％、またはあるいは少なくとも約６０％、またはあるいは少なくとも約６５％、またはあるいは少なくとも約７０％、またはあるいは少なくとも約７５％、またはあるいは少なくとも約８０％、またはあるいは少なくとも約８５％、またはあるいは少なくとも約９０％、またはあるいは少なくとも約９１％、またはあるいは少なくとも約９２％、またはあるいは少なくとも約９３％、またはあるいは少なくとも約９４％、またはあるいは少なくとも約９５％、またはあるいは少なくとも約９６％、またはあるいは少なくとも約９７％、またはあるいは少なくとも約９８％、またはあるいは少なくとも約９９％、中耳炎（ＯＭ）を有する対象における中耳閉塞を低減する。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、約１％未満、またはあるいは約２％未満、またはあるいは約３％未満、またはあるいは約４％未満、またはあるいは約５％未満、またはあるいは約６％未満、またはあるいは約７％未満、またはあるいは約８％未満、またはあるいは約９％未満、またはあるいは約１０％未満、またはあるいは約１２％未満、またはあるいは約１５％未満、またはあるいは約２０％未満、またはあるいは約２５％未満、またはあるいは約３０％未満、またはあるいは約３５％未満、またはあるいは約４０％未満、またはあるいは約４５％未満、またはあるいは約５０％未満、中耳炎（ＯＭ）を有する対象における中耳閉塞を低減する。一実施形態では、中耳閉塞のこのような変化は、実験ＯＭモデルにおいて実施例で示される方法を使用して決定される。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、少なくとも約１０％、またはあるいは少なくとも約１５％、またはあるいは少なくとも約２０％、またはあるいは少なくとも約２５％、またはあるいは少なくとも約３０％、またはあるいは少なくとも約３５％、またはあるいは少なくとも約４０％、またはあるいは少なくとも約４５％、またはあるいは少なくとも約５０％、またはあるいは少なくとも約５５％、またはあるいは少なくとも約６０％、またはあるいは少なくとも約６５％、またはあるいは少なくとも約７０％、またはあるいは少なくとも約７５％、またはあるいは少なくとも約８０％、またはあるいは少なくとも約８５％、またはあるいは少なくとも約９０％、またはあるいは少なくとも約９１％、またはあるいは少なくとも約９２％、またはあるいは少なくとも約９３％、またはあるいは少なくとも約９４％、またはあるいは少なくとも約９５％、またはあるいは少なくとも約９６％、またはあるいは少なくとも約９７％、またはあるいは少なくとも約９８％、またはあるいは少なくとも約９９％、粘膜バイオフィルムを有する（例えば、ＯＭを有する）対象における相対的粘膜バイオフィルムスコアおよび／またはバイオマススコアを低減する。一実施形態では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のチップ領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、少なくとも約０．５、またはあるいは少なくとも約１、またはあるいは少なくとも約１．５、またはあるいは少なくとも約２、またはあるいは少なくとも約２．５、またはあるいは少なくとも約３、またはあるいは少なくとも約３．５、またはあるいは少なくとも約４、粘膜バイオフィルムを有する（例えば、ＯＭを有する）対象における相対的粘膜バイオフィルムスコアおよび／またはバイオマススコアを低減する。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、約１％未満、またはあるいは約２％未満、またはあるいは約３％未満、またはあるいは約４％未満、またはあるいは約５％未満、またはあるいは約６％未満、またはあるいは約７％未満、またはあるいは約８％未満、またはあるいは約９％未満、またはあるいは約１０％未満、またはあるいは約１２％未満、またはあるいは約１５％未満、またはあるいは約２０％未満、またはあるいは約２５％未満、またはあるいは約３０％未満、またはあるいは約３５％未満、またはあるいは約４０％未満、またはあるいは約４５％未満、またはあるいは約５０％未満、粘膜バイオフィルムを有する（例えば、ＯＭを有する）対象における相対的粘膜バイオフィルムスコアおよび／またはバイオマススコアを低減する。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、約０．１未満、またはあるいは約０．２未満、またはあるいは約０．３未満、またはあるいは約０．４未満、またはあるいは約０．５未満、またはあるいは約０．６未満、またはあるいは約０．７未満、またはあるいは約０．８未満、またはあるいは約０．９未満、またはあるいは約１未満、またはあるいは約１．５未満、またはあるいは約２未満、またはあるいは約２．５未満、粘膜バイオフィルムを有する（例えば、ＯＭを有する）対象における相対的粘膜バイオフィルムスコアおよび／またはバイオマススコアを低減する。一実施形態では、このようなスコアは、実施例に示される方法を使用して決定される。

ある特定の実施形態では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質は、ＨＵまたはＩＨＦである。さらなる実施形態では、ＤＮＡＢＩＩタンパク質は、ＩｈｆＡ、ＩｈｆＢまたはその両方である。さらにさらなる実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩタンパク質のチップ領域またはテール領域（非限定的に、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含む）に結合する。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩチップキメラペプチドに結合する。別の実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチドまたはＣＤＲは、ＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩテールキメラペプチドに結合する。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は可溶性Ｆａｂである。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列は、同じポリペプチド鎖の構成成分である。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列は、異なるポリペプチド鎖の構成成分である。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は、全長抗体である。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は、キメラまたはヒト化である。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は、Ｆｃドメインを含む。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は、非ヒト動物、例えば、ラット、羊、ウシ、イヌ、ネコまたはウサギ抗体である。本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は、ヒトもしくはヒト化抗体である、またはヒトにおいて非免疫原性である。

本明細書に提供される抗体の態様の一部では、抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域を含む。ＬＣおよびＨＣ配列に融合され得るフレームワーク領域の例は当技術分野で公知であり、このようなものの例は、配列番号１５～２３、またはその各々の等価物において提供される。

他の態様では、本明細書に提供される抗体のＣＤＲにおける１つまたは複数のアミノ酸残基は、別のアミノ酸で置換される。置換は、同じアミノ酸ファミリー内の置換であるという意味で「保存的」となることができる。天然に存在するアミノ酸は、次の４つのファミリーに分けることができ、保存的置換は、これらのファミリー内で行われる。
１）塩基性側鎖を有するアミノ酸：リシン、アルギニン、ヒスチジン。
２）酸性側鎖を有するアミノ酸：アスパラギン酸、グルタミン酸
３）無電荷極性側鎖を有するアミノ酸：アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン。
４）非極性側鎖を有するアミノ酸：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システイン。

別の態様では、１つまたは複数のアミノ酸残基が、抗体の１つまたは複数のＣＤＲに付加されるまたはこれから欠失される。斯かる付加または欠失は、ＣＤＲのＮもしくはＣ末端でまたはＣＤＲ内の位置で起こる。

アミノ酸の付加、欠失または置換によって抗体のＣＤＲのアミノ酸配列を変動させることにより、標的抗原に対する結合親和性増加等、様々な効果を得ることができる。

斯かる変動されたＣＤＲ配列を含む本開示の抗体が、依然として、開示されている抗体と同様の特異性および感度プロファイルで、ＤＮＡＢＩＩタンパク質に結合することを十分に理解するべきである。このことは、ＥＬＩＳＡまたはＳＰＲ等の結合アッセイによって検査することができる。

さらなる態様では、抗体は、適切なアッセイおよびスクリーニングを使用して決定して、免疫優性および免疫防御の両方であることによって特徴付けられる。

別の態様では、抗体は、従来の技法によって改変することができ、これらは、一態様では、抗体の半減期を増加させることができ、例えば、ＰＥＧ化、ＰＥＧミメティック、ポリシアル化、ＨＥＳ化またはグリコシル化を増加させることができる。

抗体および抗原結合性断片は、検出可能なマーカーまたは精製マーカーをさらに含むことができる。
抗体およびその誘導体

本開示は、本明細書に開示される方法に使用するための単離されたポリペプチドに結合する、および／または特異的に認識して結合する抗体を提供する。抗体は、本明細書に記載される様々な抗体のいずれかであり得て、そのような非限定的な例としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ベニア化抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、抗体誘導体、組換えヒト化抗体、またはその各々の等価物（例えば、誘導体）もしくは断片が挙げられる。一態様では、断片は、抗体のＣＤＲを含むか、またはあるいはそれから本質的になるか、またはなおさらにそれからなる。一態様では、抗体は検出可能に標識されるか、またはそれにコンジュゲートされる検出可能な標識をさらに含む。

本明細書に開示されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系も提供される。上述の実施形態のうちの１つまたは複数を含む、またはあるいは、これから本質的になる、またはさらになお、これからなる組成物が、本明細書にさらに提供される。抗体および断片のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、ならびに抗体ポリペプチドおよびその断片を組換えにより産生するまたは化学合成する方法がさらに提供される。抗体ポリペプチドは、真核もしくは原核細胞において、または当技術分野で公知であり本明細書に記載される他の方法によって産生することができる。

ＣＤＲ配列の例としては、抗体の重鎖可変領域またはその断片が以下のポリヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなること、を含むか、本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなることが挙げられるがこれらに限定されない：

抗体は、当技術分野で公知である従来の技術を使用して生成することができ、文献に十分に記載されている。ポリクローナル抗体を産生するためにいくつかの方法論が存在する。例えば、ポリクローナル抗体は、典型的に、ニワトリ、ヤギ、モルモット、ハムスター、馬、マウス、ラット、およびウサギが挙げられるがこれらに限定されない適した哺乳動物の免疫によって産生される。抗原を哺乳動物に注射し、Ｂリンパ球を、抗原に対して特異的な免疫グロブリンを産生するように誘導する。免疫グロブリンを、哺乳動物の血清から精製してもよい。

本方法論の変形形態は、最適な産生および動物の人道的な扱いのための、アジュバント、投与の経路および部位、部位当たりの注射体積、ならびに動物当たりの部位の数の改変を含む。例えば、アジュバントは典型的に、抗原に対する免疫応答の改善または増強に使用される。大部分のアジュバントは、流入領域リンパ節への抗原の緩徐放出（ｓｔｏｗｒｅｌｅａｓｅ）を可能にする、注射部位抗原デポーを提供する。他のアジュバントは、大規模な表面積および免疫賦活性分子にわたるタンパク質抗原分子の富化を促進する界面活性物質を含む。ポリクローナル抗体生成のためのアジュバントの非限定的な例は、フロイントアジュバント、ＲｉｂｉアジュバントシステムおよびＴｉｔｅｒｍａｘを含む。当技術分野で公知の方法を使用して、ポリクローナル抗体を生成することができ、そのうちいくつかは、米国特許第７，２７９，５５９号；同第７，１１９，１７９号；同第７，０６０，８００号；同第６，７０９，６５９号；同第６，６５６，７４６号；同第６，３２２，７８８号；同第５，６８６，０７３号；および同第５，６７０，１５３号に記載されている。

モノクローナル抗体は、当技術分野で公知であり、文献において十分に記載されている従来のハイブリドーマ技術を使用して生成することができる。例えば、適した不死細胞系（例えば、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８，６５３、Ｓｐ２ＳＡ３、Ｓｐ２ＭＡＩ、Ｓｐ２ＳＳ１、Ｓｐ２ＳＡ５、Ｕ３９７、ＭＩＡ１４４、ＡＣＴＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ３１３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ１４４、ＮＡＭＡＩＷＡ、ＮＥＵＲＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＰｅｒＣ．６、ＹＢ２／Ｏ等が挙げられるがこれらに限定されない、ミエローマ細胞系）などまたはヘテロミエローマ（ｈｅｔｅｒｏｍｙｅｌｏｍａ）、その融合産物、またはそれに由来するいずれかの細胞もしくは融合細胞、または当技術分野で公知の他のいずれかの適した細胞系（次のウェブアドレス、例えば、ａｔｃｃ．ｏｒｇ，ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ、最終アクセス２００７年１１月２６日における細胞系を参照）を、内因性もしくは異種核酸として、組換えもしくは内因性の、ウイルスの、細菌の、藻類の、原核生物の、両生類の、昆虫の、爬虫類の、魚類の、哺乳動物の、齧歯類の、ウマの、ヒツジの、ヤギの、羊の、霊長類の、真核生物の、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡもしくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡもしくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、一本、二本もしくは三本鎖の、ハイブリダイズしたものなど、またはこれらのいずれかの組合せとして、重鎖または軽鎖定常または可変またはフレームワークまたはＣＤＲ配列を発現する、単離されたまたはクローニングされた脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺または他の免疫もしくはＢ細胞含有細胞、または他のいずれかの細胞等が挙げられるがこれらに限定されない抗体産生細胞と融合することにより、ハイブリドーマが産生される。抗体産生細胞を、目的の抗原で免疫されたヒトまたは他の適した動物の、末梢血から、または特定の実施形態では、脾臓もしくはリンパ節から得て、次いで、目的の活性に関してスクリーニングすることもできる。本開示の抗体、その指定の断片またはバリアントをコードする異種または内因性核酸を発現させるために、他のいずれかの適した宿主細胞を使用することもできる。融合された細胞（ハイブリドーマ）または組換え細胞を、選択的培養条件または他の適した公知方法を使用して単離し、限界希釈もしくは細胞選別、または他の公知方法によってクローニングすることができる。

当技術分野で公知の方法を使用して、ペプチドまたはタンパク質ライブラリー（例えば、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、またはその他のディスプレイライブラリーが挙げられるがこれらに限定されない；例えば、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ（Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ、Ｄｅｌ．）、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ（Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）、Ａｆｆｉｔｅｃｈ（Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）等の様々な商業的ベンダーから入手できるような）から組換え抗体を選択する方法を含むがこれらに限定されない、必要な特異性の抗体を産生または単離する他の適した方法を使用することができる。当技術分野の公知方法は、特許文献に記載されており、そのうちいくつかは、米国特許第４，７０４，６９２号；同第５，７２３，３２３号；同第５，７６３，１９２号；同第５，８１４，４７６号；同第５，８１７，４８３号；同第５，８２４，５１４号；および同第５，９７６，８６２号を含む。代替方法は、当技術分野で公知の通り、および／または本明細書に記載される通り、ヒト抗体のレパートリーを産生することができる、トランスジェニック動物（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．（１９７７）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１－９０７（１９９７）；Ｓａｎｄｈｕｅｔａｌ．（１９９６）Ｃｒｉｔ，Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５－１１８；Ｅｒｅｎｅｔａｌ．（１９９８）Ｍｕｍｍａ９３：１５４－１６１）の免疫に依拠する。斯かる技法は、リボソームディスプレイ（Ｗａｎｅｓｅｔａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：４９３７－４９４２；Ｈａｎｅｓｅｔａｌ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：１４１３０－１４１３５）；単一細胞抗体産生技術（例えば、選択されたリンパ球抗体方法（ｓｅｌｅｃｔｅｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｂｏｄｙｍｅｔｈｏｄ）（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号；Ｗｅｎｅｔａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ１７：８８７－８９２；Ｂａｂｃｏｏｋｅｔａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：７８４３－７８４８）；ゲル微小液滴およびフローサイトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌｅｔａｌ．（１９９０）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３－３３７；ＯｎｅＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）；Ｇｒａｙｅｔａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５－１６３；およびＫｅｎｎｙｅｔａｌ．（１９９５）Ｂｉｏ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７－７９０）；Ｂ細胞選択（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓｅｔａｌ．（１９９４）Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ１９：１２５－１３４）を含むがこれらに限定されない。

本開示の抗体誘導体は、本明細書に開示される抗体をコードするポリヌクレオチドを適した宿主に送達して、例えば、斯かる抗体をその乳汁中に産生する、例えばヤギ、ウシ、馬、羊などのトランスジェニック動物または哺乳動物を用意することにより調製することもできる。このような方法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，８２７，６９０号；同第５，８４９，９９２号；同第４，８７３，３１６号；同第５，８４９，９９２号；同第５，９９４，６１６号；同第５，５６５，３６２号；および同第５，３０４，４８９号に記載されている。

用語「抗体誘導体」は、抗体または断片の線形ポリペプチド配列に対する翻訳後改変を含む。例えば、米国特許第６，６０２，６８４（Ｂ１）号は、増強されたＦｅ媒介性細胞毒性を有する、抗体全体の分子、抗体断片、または免疫グロブリンのＦｃ領域と等価の領域を含む融合タンパク質を含む、改変されたグリコール形態の抗体の生成のための方法と、そのようにして生成された糖タンパク質について記載する。

本明細書に開示される抗体は、共有結合による付着が、抗体が抗イディオタイプ応答を生成することを妨げないような、抗体へのいずれかの種類の分子の共有結合による付着によって改変された誘導体も含む。抗体誘導体は、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結等によって改変された抗体を含むがこれらに限定されない。その上、誘導体は、１つまたは複数の非古典的アミノ酸を含有することができる。

抗体誘導体は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドを送達して、植物部分またはそれから培養された細胞において斯かる抗体、指定の部分またはバリアントを産生するトランスジェニック植物および培養された植物細胞（例えば、タバコ、トウモロコシおよびウキクサが挙げられるがこれらに限定されない）を用意することにより調製することもできる。例えば、Ｃｒａｍｅｒｅｔａｌ．（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５－１１８およびその中で引用されている参考文献は、例えば、誘導性プロモーターを使用した、大量の組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉の産生について記載する。トランスジェニックトウモロコシを使用して、他の組換え系において産生されたまたは天然の供給源から精製されたものと等価の生物活性を有する哺乳動物タンパク質を商業的産生レベルで発現させた。例えば、Ｈｏｏｄｅｔａｌ．（１９９９）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７－１４７およびその中で引用されている参考文献を参照されたい。抗体誘導体は、また、タバコ種子およびジャガイモ塊茎を含む、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）等の抗体断片を含むトランスジェニック植物種子から大量に産生された。例えば、Ｃｏｎｒａｄｅｔａｌ．（１９９８）ＰｌａｎｔＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１－１０９およびその中で引用されている参考文献を参照されたい。よって、公知（ｋｎｏｗ）方法に従ってトランスジェニック植物を使用して、抗体を産生することもできる。

抗体誘導体は、例えば、外因性配列を付加して、免疫原性を改変する、または結合、親和性、オンレート（ｏｎ－ｒａｔｅ）、オフレート（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）、アビディティー、特異性、半減期もしくは他のいずれかの適した特徴を低減、増強もしくは改変することにより産生することもできる。一般に、非ヒトまたはヒトＣＤＲ配列の一部または全体が維持される一方で、可変および定常領域の非ヒト配列が、ヒトまたは他のアミノ酸または他のアイソタイプ由来の可変もしくは定常領域に置き換えられる。

一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合性への影響に直接的にかつ最も実質的に関与する。抗体のヒト化または操作は、米国特許第５，７２３，３２３号；同第５，９７６，８６２号；同第５，８２４，５１４号；同第５，８１７，４８３号；同第５，８１４，４７６号；同第５，７６３，１９２号；同第５，７２３，３２３号；同第５，７６６，８８６号；同第５，７１４，３５２号；同第６，２０４，０２３号；同第６，１８０，３７０号；同第５，６９３，７６２号；同第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，２２５，５３９号；および同第４，８１６，５６７号に記載されている方法等が挙げられるがこれらに限定されない、いずれか公知の方法を使用して行うことができる。

本開示のキメラ、ヒト化または霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）抗体は、標準分子生物学技法を使用して調製された参照モノクローナル抗体の配列に基づき調製することができる。標準分子生物学技法を使用して、重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするＤＮＡを目的のハイブリドーマから得て、非参照（例えば、ヒト）免疫グロブリン配列を含有するように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作製するために、当技術分野で公知の方法（米国特許第４，８１６，５６７号）を使用して、マウス可変領域をヒト定常領域に連結することができる。ヒト化抗体を作製するために、当技術分野で公知の方法（米国特許第５，２２５，５３９号ならびに米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６２号；および同第６，１８０，３７０号）を使用して、マウスＣＤＲ領域をヒトフレームワークに挿入することができる。同様に、霊長類化抗体を作製するために、当技術分野で公知の方法（ＷＯ９３／０２１０８およびＷＯ９９／５５３６９）を使用して、マウスＣＤＲ領域を霊長類フレームワークに挿入することができる。

部分的～完全にヒト抗体を作製するための技法は、当技術分野で公知であり、いかなる斯かる技法を使用することもできる。一実施形態において、完全にヒト抗体配列は、ヒト重鎖および軽鎖抗体遺伝子を発現するように操作されたトランスジェニックマウスにおいて作製される。異なるクラスの抗体を産生することができる、斯かるトランスジェニックマウスの複数の系統が作製された。望ましい抗体を産生しているトランスジェニックマウス由来のＢ細胞を融合させて、所望の抗体の持続的産生のためのハイブリドーマ細胞系を作製することができる（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｅｔａｌ．（２０００）ＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙＡｐｒｉｌ２０００：１８２０－１８２６；Ｇａｌｌｏｅｔａｌ．（２０００）ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．ｏｆＩｍｍｕｎ．３０：５３４－５４０；Ｇｒｅｅｎ（１９９９）Ｊ．ｏｆＩｍｍｕｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２３１：１１－２３；Ｙａｎｇｅｔａｌ．（１９９９Ａ）Ｊ．ｏｆＬｅｕｋｏｃｙｔｅＢｉｏｌｏｇｙ６６：４０１－４１０；Ｙａｎｇ（１９９９Ｂ）ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５９（６）：１２３６－１２４３；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ（１９９８）ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ３１：３３－４２；ＧｒｅｅｎａｎｄＪａｋｏｂｏｖｉｔｓ（１９９８）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８（３）：４８３－４９５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ（１９９８）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ７（４）：６０７－６１４；Ｔｓｕｄａｅｔａｌ．（１９９７）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ４２：４１３－４２１；Ｓｈｅｒｍａｎ－Ｇｏｌｄ（１９９７）ＧｅｎｅｔｉｃＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＮｅｗｓ１７（１４）；Ｍｅｎｄｅｚｅｔａｌ．（１９９７）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ１５：１４６－１５６；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ（１９９６）Ｗｅｉｒ’ｓＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＩｍｍｕｎｅＳｙｓｔｅｍＶｏｌ．ＩＶ，１９４．１－１９４．７；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ（１９９５）ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ６：５６１－５６６；Ｍｅｎｄｅｚｅｔａｌ．（１９９５）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ２６：２９４－３０７；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ（１９９４）ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ４（８）：７６１－７６３；Ａｒｂｏｎｅｓｅｔａｌ．（１９９４）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１（４）：２４７－２６０；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ３６２（６４１７）：２５５－２５８；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓｅｔａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０（６）：２５５１－２５５５；および米国特許第６，０７５，１８１号を参照）。

本明細書に開示される抗体を改変して、キメラ抗体を作製することもできる。キメラ抗体は、抗体の重鎖および軽鎖の様々なドメインが、１つより多くの種由来のＤＮＡによってコードされた抗体である。例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい。

あるいは、本明細書に開示される抗体を改変して、ベニア化抗体を作製することもできる。ベニア化抗体は、第１の種の抗体が、第２の種において免疫原性とならず、これにより抗体の免疫原性を低減させるように、ある１つの種の抗体の外面アミノ酸残基が、第２の種のアミノ酸残基に賢明に置き換えられたまたは「ベニア化された」抗体である。タンパク質の抗原性は、その表面の性質に主に依存するため、別の哺乳動物種において通常見出される残基と異なる露出した残基を置き換えることにより、抗体の免疫原性を低減させることができる。このような賢明な外面残基置き換えは、内側ドメインまたはドメイン間接触に対して影響を殆どまたは全く与えないはずである。よって、可変領域フレームワーク残基に限定される変更の帰結として、リガンド結合特性は影響を受けないはずである。抗体の外表面または外皮（ｓｋｉｎ）のみが変更され、支持的残基は乱されないままであるため、このプロセスは、「ベニア化（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」と称される。

「ベニア化」のための手順は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（１９８７）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈｅｄ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈによってコンパイルされたヒト抗体可変ドメインのための利用できる配列データ、このデータベースのアップデート、ならびに他のアクセス可能な米国および外国のデータベース（核酸およびタンパク質の両方）を活用する。ベニア化抗体（ｖｅｎｅｅｒｅｄａｎｔｉｂｏｄｙ）の生成に使用される方法の非限定的な例は、ＥＰ５１９５９６；米国特許第６，７９７，４９２号を含み；Ｐａｄｌａｎｅｔａｌ．（１９９１）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８（４－５）：４８９－４９８に記載されている。

用語「抗体誘導体」は、２個の抗原結合性部位を有する小型の抗体断片である「ダイアボディ」も含み、この断片は、同じポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒｅｔａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４－６４４８を参照）。同じ鎖における２個のドメインの間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成することを余儀なくされ、２個の抗原結合性部位を作り出す（親抗体の超可変領域に挿入された１つまたは複数のアミノ酸を有し、抗原に対する親抗体の結合親和性よりも少なくとも約２倍強い、標的抗原に対する結合親和性を有する抗体バリアントを開示する、米国特許第６，６３２，９２６号、Ｃｈｅｎｅｔａｌ．も参照）。

用語「抗体誘導体」は、ｓｃＦｖ、ｄＡｂ、ナノボディ、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、ユニボディ（Ｕｎｉｂｏｄｙ）およびアフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）等、操作された抗体分子、断片および単一ドメインをさらに含む（＆Ｈｕｄｓｏｎ（２００５）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈ２３（９）：１１２６－３６；米国特許出願公開第２００６／０２１１０８８号；ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００７／０５９７８２；米国特許第５，８３１，０１２号）。

用語「抗体誘導体」は、「線形抗体」をさらに含む。線形抗体を作製するための手順は、当技術分野で公知であり、Ｚａｐａｔａｅｔａｌ．（１９９５）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２に記載されている。簡潔に説明すると、このような抗体は、一対の抗原結合性領域を形成する一対のタンデムＥｄセグメント（Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－ＶＨ－Ｃ_Ｈ１）を含む。線形抗体は、二特異性または単一特異性となることができる。

本明細書に開示される抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない公知の方法によって、組換え細胞培養物から回収および精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を精製に使用することもできる。

本開示の抗体は、天然で精製された産物、化学合成手順の産物、ならびに例えば、酵母、高等植物、昆虫および哺乳動物細胞を含む真核生物宿主からまたはあるいは、上述の通り原核生物宿主から組換え技法によって産生された産物を含む。いくつかの抗体産生系が、Ｂｉｒｃｈ＆Ｒａｄｎｅｒ（２００６）Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．５８：６７１－６８５に記載されている。

検査されている抗体が、タンパク質またはポリペプチドと結合する場合、検査されている抗体と本開示によって提供される抗体は、等価物である。検査されている抗体によって、本明細書に開示される抗体が、この抗体が正常に反応するタンパク質またはポリペプチドに結合することができなくなるかを決定することにより、過度の実験法を行わずに、抗体が、本明細書に開示される抗体と同じ特異性を有するかを決定することも可能である。本明細書に開示されるモノクローナル抗体による結合の減少によって示される通り、検査されている抗体が、本明細書に開示される抗体と競合する場合、この２種の抗体が、同じまたは密接に関係しているエピトープに結合する可能性がある。あるいは、本明細書に開示される抗体を、それが正常に反応するタンパク質と共にプレインキュベートし、検査されている抗体が、抗原に結合するその能力において阻害されるかを決定することができる。検査されている抗体が阻害される場合、ほぼ確実に、これは、本明細書に開示される抗体と同じまたは密接に関係しているエピトープ特異性を有する。

用語「抗体」はまた、あらゆる免疫グロブリンアイソタイプおよびサブクラスの抗体を含むことも意図する。特定のアイソタイプのモノクローナル抗体は、初期融合物から選択することにより直接的に調製することができる、またはｓｉｂ選択技法を使用することにより異なるアイソタイプのモノクローナル抗体を分泌する親ハイブリドーマから二次的に調製して、Ｓｔｅｐｌｅｗｓｋｉｅｔａｌ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：８６５３またはＳｐｉｒａｅｔａｌ．（１９８４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ７４：３０７に記載の手順を使用してクラススイッチバリアントを単離することができる。あるいは、組換えＤＮＡ技法を使用することができる。

本明細書に記載されるモノクローナル抗体の特異性を有する他のモノクローナル抗体の単離は、当業者によって、抗イディオタイプ抗体を産生することにより達成することもできる。Ｈｅｒｌｙｎｅｔａｌ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００。抗イディオタイプ抗体は、目的のモノクローナル抗体に存在する特有の決定基を認識する抗体である。

本明細書に開示される一部の態様では、抗体を検出可能にまたは治療的に標識することが有用である。適した標識は、上に記載されている。これらの作用物質に抗体をコンジュゲートするための方法は、当技術分野で公知である。単なる説明目的で、抗体は、例えば放射性原子、発色団、フルオロフォアなどの検出可能な部分で標識することができる。斯かる標識された抗体は、ｉｎｖｉｖｏで、または単離された検査試料において、診断技法に使用することができる。

低分子量ハプテンへの抗体のカップリングは、アッセイにおける抗体の感度を増加させることができる。次いで、ハプテンは、第２の反応を用いて特異的に検出することができる。例えば、アビジンと反応するビオチン、または特異的抗ハプテン抗体と反応することができるジニトロフェノール、ピリドキサールおよびフルオレセイン等のハプテンを使用することが一般的である。ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅ（１９８８）上記、を参照されたい。

本開示の抗体の可変領域は、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内のアミノ酸残基を変異させて、抗体の１つまたは複数の結合特性（例えば、親和性）を改善することにより改変することができる。変異は、部位特異的変異誘発またはＰＣＲ媒介性変異誘発によって導入することができ、目的の抗体結合または他の機能特性における効果を適切なｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏアッセイにおいて評価することができる。ある特定の実施形態では、保存的改変が導入され、典型的に、ＣＤＲ領域内の１、２、３、４または５残基以下が変更される。変異は、アミノ酸置換、付加または欠失であってよい。

例えば１つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列へと「戻し変異（ｂａｃｋｍｕｔａｔｉｎｇ）」させることによって、フレームワークの改変を抗体に行って、免疫原性を減少させることができる。

加えて、本明細書に開示される抗体は、Ｆｃ領域内に改変を含むように操作して、血清半減期（ｈａｌｆ－ｆｉｆｅ）、補体固定、Ｆｃ受容体結合および／または抗原依存性細胞性細胞傷害等の抗体の１つまたは複数の機能特性を変更することができる。斯かる改変は、軽鎖および重鎖のアセンブリーを容易にするためまたは抗体の安定性を増加もしくは減少させるためのヒンジ領域におけるシステイン残基の数の変更（米国特許第５，６７７，４２５号）、および抗体の生物学的半減期を減少させるためのＦｃヒンジ領域におけるアミノ酸変異（米国特許第６，１６５，７４５号）を含むがこれらに限定されない。

その上、本明細書に開示される抗体は、化学的に改変することができる。抗体のグリコシル化は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つまたは複数の部位を改変して、抗原に対する抗体の親和性を増加させることにより変更することができる（米国特許第５，７１４，３５０号および同第６，３５０，８６１号）。あるいは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を増加させるために、変更されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることにより、低減された量のフコシル残基を有する低フコシル化（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体、または増加されたバイセクト型ＧｌｃＮａｃ構造を有する抗体を得ることができる（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０；Ｕｍａｎａｅｔａｌ．（１９９９）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０）。

１つまたは複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基が抗体または抗体断片に結合されるようになる条件下で、抗体またはその断片をＰＥＧまたはＰＥＧの反応性エステルもしくはアルデヒド誘導体と反応させることにより、本明細書に開示される抗体をペグ化して、生物学的半減期を増加させることができる。抗体ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応またはアルキル化反応によって実行することができる。本明細書で使用される場合、用語「ポリエチレングリコール」は、モノ（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシ－もしくはアリールオキシ－ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール－マレイミド等、他のタンパク質を誘導体化するのに使用されたことがあるＰＥＧ形態のいずれかを包含することを意図する。ペグ化されるべき抗体は、無グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体となることができる。タンパク質をペグ化するための方法は、当技術分野で公知であり、本明細書に開示される抗体に適用することができる（ＥＰ０１５４３１６およびＥＰ０４０１３８４）。

その上、抗体は、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質に抗体の抗原結合性領域をコンジュゲートまたは融合することにより化学的に改変して、結果として生じる分子の半減期を増加させることができる。斯かるアプローチは、例えば、ＥＰ０３２２０９４およびＥＰ０４８６５２５に記載されている。

本開示の抗体またはその断片は、診断剤にコンジュゲートし、診断的に使用して、例えば、疾患の発症または進行をモニターし、所与の処置レジメンの有効性を決定することができる。診断剤の例は、酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射性材料、様々なポジトロン放出断層撮影を使用したポジトロン放出金属、および非放射性常磁性金属イオンを含む。検出可能な物質は、当技術分野で公知の技法を使用して、抗体もしくはその断片に直接的に、またはリンカーを介して間接的に、カップリングまたはコンジュゲートすることができる。適した酵素の例は、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ－ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼを含む。適した補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンを含む。適した蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｚｉｎｙｌａｍｉｎｅ）フルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンを含む。発光材料の例は、ルミノールを含む。生物発光材料の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンを含む。適した放射性材料の例は、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、インジウム－１１１、ルテチウム－１７１、ビスマス－２１２、ビスマス－２１３、アスタチン－２１１、銅－６２、銅－６４、銅－６７、イットリウム－９０、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、リン－３２、リン－３３、スカンジウム－４７、銀－１１１、ガリウム－６７、プラセオジム－１４２、サマリウム－１５３、テルビウム－１６１、ジスプロシウム－１６６、ホルミウム－１６６、レニウム－１８６、レニウム－１８８、レニウム－１８９、鉛－２１２、ラジウム－２２３、アクチニウム－２２５、鉄－５９、セレニウム－７５、ヒ素－７７、ストロンチウム－８９、モリブデン－９９、ロジウム－１１０５、パラジウム－１０９、プラセオジム－１４３、プロメチウム－１４９、エルビウム－１６９、イリジウム－１９４、金－１９８、金－１９９および鉛－２１１を含む。モノクローナル抗体は、抗体に共有結合により連結された二官能性キレート化剤の使用により、放射性金属イオンと間接的にコンジュゲートすることができる。キレート化剤は、アミノ基（ａｍｉｔｉｅｓ）（Ｍｅａｒｅｓｅｔａｌ．（１９８４）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４２：６８－７８）；アミノ酸残基のスルフヒドリル（ｓｕｌｆｈｙｄｒａｌ）基（Ｋｏｙａｍａ（１９９４）Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２０：２１７－２６２）および炭水化物基（Ｒｏｄｗｅｌｌｅｔａｌ．（１９８６）ＰＮＡＳＵＳＡ８３：２６３２－２６３６；Ｑｕａｄｒｉｅｔａｌ．（１９９３）Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０：５５９－５７０）を介して結合することができる。

さらに、本開示の抗体またはその断片は、治療剤にコンジュゲートすることができる。適した治療剤は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｎｔｈｒａｃｉｎｄｉｏｎｅ）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシン、代謝拮抗薬（メトトレキセート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎ）、５－フルオロウラシル、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｃ）、クラドリビン等）、アルキル化剤（メクロレタミン、チオテパ（ｔｈｉｏｅｐａ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｈｕｃｉｌ）、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、プロカルバジン、マイトマイシンＣ、シスプラチン、およびカルボプラチン等の他の白金誘導体等）、抗生物質（ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）等）、ジフテリア毒素および関連分子（ジフテリアＡ鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子等）、リシン毒素（リシンＡまたは脱グリコシル化リシンＡ鎖毒素等）、コレラ毒素、志賀毒素様毒素（ＳＬＴ－Ｉ、ＳＬＴ－ＩＩ、ＳＬＴ－ＩＩＶ）、ＬＴ毒素、Ｃ３毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、大豆ボウマン・バークプロテアーゼインヒビター、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、アロリン（ａｌｏｒｉｎ）、サポリン、モデクシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）、ゲラニン（ｇｅｌａｎｉｎ）、アブリンＡ鎖、モデクシンＡ鎖、アルファ－サルシン（ｓａｒｃｉｎ）、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンチン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、ｓａｐａｏｎａｒｉａｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリエトシン（ｒｅｓｔｒｉｅｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）毒素および混合毒素を含む。

追加の適したコンジュゲートされた分子は、リボヌクレアーゼ（ＲＮアーゼ）、ＤＮアーゼＩ、アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ分子等の阻害性ＲＮＡ分子、免疫賦活性核酸、アプタマー、リボザイム、三重鎖形成分子、および外部ガイド配列を含む。アプタマーは、ステム・ループまたはＧ－カルテット等、定義された二次および三次構造へと折り畳む、１５～５０塩基の長さに及ぶ小型の核酸であり、ＡＴＰ（米国特許第５，６３１，１４６号）およびテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｉｌｉｎｅ）（米国特許第５，５８０，７３７号）等の小分子、ならびに逆転写酵素（米国特許第５，７８６，４６２号）およびトロンビン（米国特許第５，５４３，２９３号）等の大分子に結合することができる。リボザイムは、分子内または分子間のいずれかで、化学反応を触媒することができる核酸分子である。リボザイムは典型的に、標的基質の認識および結合と、その後の切断により、核酸基質を切断する。３本のＤＮＡ鎖が、ワトソン・クリックおよびフーグスティーン塩基対形成の両方に依存する複合体を形成する、三重鎖を形成することにより、三重鎖形成機能核酸分子は、二本鎖または一本鎖核酸と相互作用することができる。三重鎖分子は、高い親和性および特異性で、標的領域に結合することができる。

機能的核酸分子は、標的分子によって保有される比活性のエフェクター、インヒビター、モジュレーターおよび刺激因子として作用することができ、または機能的核酸分子は、他のいかなる分子からも独立したｄｅｎｏｖｏ活性を保有することができる。

治療剤は、多数の利用できる方法のいずれかを使用して、直接的にまたは間接的に抗体に連結することができる。例えば、作用物質は、還元した抗体成分のヒンジ領域において、Ｎ－スクシニル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）等の架橋剤を使用したジスルフィド結合形成を介して、または抗体のＦｃ領域における炭水化物部分を介して、結合することができる（Ｙｕｅｔａｌ．１９９４Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ５６：２４４；Ｕｐｅｓｌａｃｉｓｅｔａｌ．， ”ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓｂｙＣｈｅｍｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ，” ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｂｉｒｃｈｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐａｇｅｓ１８７－２３０（Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９９５）；Ｐｒｉｃｅ， ”ＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅ－ＤｅｒｉｖｅｄＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，” ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｒｉｔｔｅｒｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐａｇｅｓ６０－８４（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ１９９５））。

治療剤を抗体にコンジュゲートするための技法は、周知されている（Ａｍｏｎｅｔａｌ． ”ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＩｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇＯｆＤｒｕｇｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，” ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ；Ｒｅｉｓｆｅｌｄｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３－５６（ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍｅｔａｌ． ”ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ，” ｉｎＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄＥｄ．）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．６２３－５３（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ ”ＡｎｔｉｂｏｄｙＣａｒｒｉｅｒｓＯｆＣｙｔｏｔｏｘｉｃＡｇｅｎｔｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ：ＡＲｅｖｉｅｗ，” ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５－５０６（１９８５）；”Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ＡｎｄＦｕｔｕｒｅＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＯｆＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵｓｅＯｆＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＡｎｔｉｂｏｄｙｉｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，” ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＣａｎｃｅｒＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡｎｄＴｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．３０３－１６（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ１９８５）およびＴｈｏｒｐｅｅｔａｌ． ”ＴｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＡｎｄＣｙｔｏｔｏｘｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＯｆＡｎｔｉｂｏｄｙ－ＴｏｘｉｎＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ，” （１９８２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９－５８）。

本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性領域は、別の抗体または受容体のリガンド等、別の機能的分子に連結して、少なくとも２種またはそれよりも多くの種の異なる結合部位または標的分子に結合する二特異性または多特異性分子を生成することができる。別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合模倣物等、１つまたは複数の他の結合分子への抗体の連結は、例えば、化学的カップリング、遺伝的融合または非共有結合的会合によって為すことができる。多特異性分子は、第１および第２の標的エピトープに加えて、第３の結合特異性をさらに含むことができる。

二特異性および多特異性分子は、当技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。例えば、二特異的分子（ｈｉ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｌｅｃｕｌｅ）の各結合単位を別々に生成し、次いで互いにコンジュゲートすることができる。結合分子がタンパク質またはペプチドである場合、種々のカップリング剤または架橋剤を共有結合コンジュゲーションに使用することができる。架橋剤の例は、プロテインＡ、カルボジイミド、Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチル－チオアセテート（ＳＡＴＡ）、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸（ｎｉｔｒｏｂｅｒｉｚｏｉｃａｃｉｄ））（ＤＴＮＢ）、ｏ－フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）、Ｎ－スクシンイミジル３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）およびスルホスクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｈａｘａｎｅ）－Ｉ－カルボキシレート（スルホ－ＳＭＣＣ）を含む（Ｋａｒｐｏｖｓｋｙｅｔａｌ．（１９８４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：１６８６；Ｌｉｕｅｔａｌ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：８６４８）。結合分子は、抗体である場合、２個の重鎖のＣ末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合によってコンジュゲートすることができる。

本開示の抗体またはその断片は、抗体が結合される細胞に対して毒性がある部分に連結して、「枯渇」抗体を形成することができる。これらの抗体は、ＮＫ細胞を枯渇させることが望ましい応用では特に有用である。

本明細書に開示される抗体は、標的抗原のイムノアッセイまたは精製に特に有用な固体支持体に結合することもできる。斯かる固体支持体は、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニルまたはポリプロピレンを含むがこれらに限定されない。

抗体は、多くの異なる担体に結合させることもできる。よって、本開示はまた、抗体と、活性または不活性の別の物質とを含有する組成物を提供する。周知の担体の例は、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ（ａｍｙｌａｓｅ）、天然および改変セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、ならびにマグネタイトを含む。担体の性質は、本明細書に開示される目的のため、可溶性または不溶性のいずれかとなることができる。当業者であれば、モノクローナル抗体の結合のための他の適した担体について知っている、またはルーチンの実験法を使用して、そのようなものを確かめることができる。

ある特定の態様では、本開示は、ＤＮＡＢＩＩタンパク質もしくはその断片のチップもしくはテールドメイン、テール断片またはチップ断片を特異的に認識するかまたは結合する抗体または抗原結合性断片に関する。ＤＮＡＢＩＩタンパク質またはその断片は、ＩＨＦまたはＨＵポリペプチドであり得る。

抗体による機能解析
本明細書に開示される抗体を使用して、本明細書に開示されるポリペプチドを精製し、生物学的に等価なポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドを同定することができる。本明細書に開示される抗体を使用して、本明細書に開示されるポリペプチドの機能を改変する作用物質を同定することもできる。このような抗体は、当業者にとって馴染みがあり上に記載されている、ポリクローナル抗血清、モノクローナル抗体、およびこのような調製物に由来する様々な試薬を含む。

同定された遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を中和する抗体もまたｉｎｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｔｒｏで使用して、そのような中和抗体をｉｎｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｔｒｏ試験系に添加することによって機能を実証することもできる。それらはまた、本明細書に開示されるポリペプチドの活性をモジュレートするための医薬品としても有用である。

ＥＬＩＳＡアッセイまたはウエスタンブロット等の解析方法において様々な抗体調製物を使用して、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで、検査細胞による、同定された遺伝子によってコードされるタンパク質の発現を実証することもできる。適切なポリクローナル抗血清と実験的試料に由来する試料を使用することにより、代謝においてプロテアーゼ分解によって生成された斯かるタンパク質の断片を同定することもできる。

本明細書に開示される抗体は、単独で、またはペプチドもしくはタンパク質に基づくワクチンまたは樹状細胞に基づくワクチンと組み合わせて、ワクチン接種にまたはワクチン接種のブーストに使用することができる。

診断および治療方法
ＤＮＡＢＩＩポリペプチドもしくはタンパク質、または微生物ＤＮＡを、上述の作用物質、例えば本明細書に開示される抗体、またはその抗原結合性断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量と接触させ、それによってＤＮＡＢＩＩタンパク質またはポリペプチドの微生物ＤＮＡへの結合を予防する、または阻害する、または競合することによって、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質の微生物ＤＮＡへの結合を予防する、または阻害する、または競合する方法が提供される。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。一態様では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に選択的に結合する。一実施形態では、配列番号２４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１、２、もしくは３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７、８、もしくは９の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。またさらなる実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

別の態様では、本明細書に開示される方法に使用するための抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１３、２４、もしくは２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列；および／または配列番号１４、２５、もしくは２７の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。

さらなる態様では、本明細書に開示されるＤＮＡＢＩＩポリペプチドおよび／または微生物ＤＮＡおよび／または抗体もしくはその抗原結合性断片、および／またはポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数は、例えば放射性同位体、または互いに緊密に接触した場合にシグナルを放出する発光分子によって検出可能に標識される。接触させることは、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで実施することができる。これらの方法を診断方法と組み合わせて、例えば本明細書に開示されるＤＮＡＢＩＩポリペプチドおよび／または微生物ＤＮＡおよび／または抗体もしくはその抗原結合性断片、および／またはポリペプチドまたはＣＤＲのうちの１つまたは複数を使用して、バイオフィルムの形成および／または破壊を検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域または断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識される。一実施形態では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４、５、もしくは６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０、１１、もしくは１２の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。

別の態様では、微生物バイオフィルムを破壊する方法は、バイオフィルムを、上述の作用物質、例えば抗体またはその抗原結合性断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量と接触させ、それによって微生物バイオフィルムを破壊することによって提供される。一態様では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に選択的に結合する。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。一実施形態では、配列番号２４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１、２、もしくは３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７、８、もしくは９の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。またさらなる実施形態では、接触させることはｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。

一態様では、微生物バイオフィルムは、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドを搬出する微生物によって産生される。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。さらなる態様では、抗体、抗体断片、ＤＮＡＢＩＩポリペプチド、および微生物ＤＮＡのうちの１つまたは複数は、例えば放射性同位体、または互いに緊密に接触した場合にシグナルを放出する発光分子によって検出可能に標識される。接触させることは、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで実施することができる。一態様では、作用物質は、互いに同じまたは異なる１つまたは複数の抗体および／または抗原結合性断片である。一部の実施形態では、そのような抗体または抗原結合性断片は、単独で、または互いに、もしくは抗体以外の作用物質、もしくはまたさらに薬学的に有効な作用物質と組み合わせて、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される。これらの方法を診断方法と組み合わせて、バイオフィルムの形成および／または破壊を検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域またはテール断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体または抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識される。

また、表面上のバイオフィルムの形成を予防するかまたはバイオフィルムを破壊する方法であって、バイオフィルムを生じやすいかまたはバイオフィルムを含有する表面を、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量によって処理することを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなり、抗体またはその抗原結合性断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する方法も提供される。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。一実施形態では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４、５、もしくは６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０、１１、もしくは１２の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。

一態様では、抗体またはその抗原結合性断片は、検出可能な標識を含む。これらの方法を診断方法と組み合わせて、バイオフィルムの形成および／または破壊を検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域または断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体または抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識される。一実施形態では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４、５、もしくは６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０、１１、もしくは１２の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。

さらに、対象におけるバイオフィルムを検出する方法であって、対象に、本明細書に開示される抗体またはその断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量を投与することを含むか、またはそれから本質的になるか、またはそれからなる方法が本明細書に提供される。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域または断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体または抗原結合性断片の使用を含む。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。さらなる態様では、抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識される。一実施形態では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的に以下からなるか、またはまたさらに以下からなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４、５、もしくは６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０、１１、もしくは１２の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。

対象におけるバイオフィルムを予防または破壊する方法が提供される。方法は、対象に、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する本明細書に開示される抗体またはその断片を投与することを含むか、またはそれから本質的になるか、またはそれから本質的になる。一態様では、対象におけるバイオフィルムを予防または破壊する方法であって、対象に、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数の有効量、および／または抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターの１つもしくは複数の有効量を投与することを含むか、またはあるいはそれからなるか、またはまたさらにそれからなる方法が提供される。ＤＮＡＢＩＩペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。一態様では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に選択的に結合する。一実施形態では、配列番号２４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１、２、もしくは３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７、８、もしくは９の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。またさらなる実施形態では、接触させることはｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識され得る。これらの方法を診断方法と組み合わせて、バイオフィルムの形成および／または破壊を検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域または断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。

対象におけるバイオフィルムの形成によって特徴付けられる状態を処置する方法が提供され、方法は、対象に、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する本明細書に開示される抗体またはその断片を投与することを含むか、または本質的にそれからなるか、またはそれからなる。一態様では、対象に、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数の有効量、および／または抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数の有効量を投与することによって、対象におけるバイオフィルムの形成によって特徴付けられる状態を予防または処置する方法が提供される。別の態様では、対象におけるバイオフィルムを産生する微生物感染を阻害する、予防する、または処置する方法であって、対象に、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数の有効量、および／または抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数の有効量を投与することを含むか、またはあるいはそれからなるか、またはまたさらにそれからなる方法が提供される。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。一態様では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に選択的に結合する。一実施形態では、配列番号２４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１、２、もしくは３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７、８、もしくは９の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。またさらなる実施形態では、接触させることはｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。これらの方法を診断方法と組み合わせて、バイオフィルムの形成および／または破壊を検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域またはテール断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体またはその抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。

上記の方法では、バイオフィルムは、グラム陰性またはグラム陽性バイオフィルム産生細菌に由来する。状態の非限定的な例は、静脈潰瘍および糖尿病性足潰瘍を含む慢性の非治癒性創傷、耳感染症、副鼻腔感染症、尿路感染症、胃腸管の病気、肺感染症、気道感染症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、カテーテル関連感染症、留置デバイス関連感染症、植込み型補綴物関連感染症、骨髄炎、蜂窩織炎、膿瘍、および歯周病の群から選択される。

本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の投与は、対象における炎症促進性サイトカインのうちの１つまたは複数を低減する。炎症促進性サイトカインの非限定的な例としては、ＩＬ－１β、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１７Ａ、インターフェロン（ＩＦＮ）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。加えてまたはあるいは、抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量の投与は、対象における抗炎症性サイトカインのうちの１つまたは複数を増加させる。一実施形態では、抗炎症性サイトカインとしては、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－４、ＩＬ－１１、およびトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）が挙げられるがこれらに限定されない。

また、それを必要とする対象における炎症促進性応答を誘導すること、または低減された炎症応答によって媒介される状態を処置することのうちの１つまたは複数の方法であって、対象に、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する抗体の有効量を投与することを含むか、またはあるいは本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる方法も提供される。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。これらの方法を診断方法と組み合わせて、組織または対象におけるサイトカインの放出またはレベルを検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域またはテール断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体または抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。非限定的なサイトカインとしては、例えばＩＬ１ベータ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１０、ＩＬ１３、およびＩＦＮが挙げられる。

また、それを必要とする対象における炎症促進性応答を阻害すること、または増強された炎症応答によって媒介される状態を処置することのうちの１つまたは複数の方法であって、対象に、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する抗体またはその抗原結合性断片の有効量を投与することを含むか、またはあるいはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる方法も提供される。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドはＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。これらの方法を診断方法と組み合わせて、組織または対象におけるサイトカインの放出またはレベルを検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域またはテール断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体または抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。非限定的なサイトカインとしては、例えばＩＬ１ベータ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１０、ＩＬ１３、およびＩＦＮが挙げられる。

さらにまたはあるいは、表面上のバイオフィルムを検出する方法であって、表面（一態様では、バイオフィルムを生じやすいかまたはバイオフィルムを含有する）を、本明細書に記載される抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量と接触させることを含むか、またはあるいはそれからなるか、またはまたさらにそれからなり、抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲが、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテールまたはチップ領域（ＩＨＦまたはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡまたはＩＨＦＢのチップ領域、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦまたはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡまたはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する方法が提供される。一実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。一実施形態では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４、５、もしくは６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０、１１、もしくは１２の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。

さらにまたはあるいは、対象においてバイオフィルムを産生する微生物感染を検出する方法が提供される。方法は、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量を、バイオフィルムを含むことが疑われ、対象から単離された生物試料と接触させること、および抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲの、試料中の任意のバイオフィルムへの結合を検出することを含むか、またはあるいはそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテールまたはチップ領域（ＩＨＦまたはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡまたはＩＨＦＢのチップ領域、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦまたはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡまたはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する。さらなる実施形態では、接触させることは、ｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。一実施形態では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４、５、もしくは６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０、１１、もしくは１２の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。

さらにまたはあるいは、バイオフィルムを有する対象をスクリーニングする方法であって、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲのうちの１つまたは複数の有効量を、バイオフィルムを含み、対象から単離された生物試料と接触させること、および抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲの試料中の任意のバイオフィルムへの結合を検出することを含むか、またはあるいはそれからなるか、またはまたさらにそれからなる方法が提供される。一実施形態では、抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテールまたはチップ領域（ＩＨＦまたはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡまたはＩＨＦＢのチップ領域、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ、ＩＨＦまたはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡまたはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する。さらなる実施形態では、結合が検出された対象を、本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数の有効量、および／または抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数の有効量の投与のために選択し、抗体、その断片、ポリペプチド、またはＣＤＲは、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（ＩＨＦまたはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡまたはＩＨＦＢのチップ領域、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する。またさらなる実施形態では、接触させることはｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏである。一実施形態では、配列番号２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号４、５、もしくは６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号１０、１１、もしくは１２の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。

さらに、本明細書に開示される抗体またはその断片に対する特異的結合パートナーに特異的に結合する約１０～２０ヌクレオチドからなる核酸を調製すること、および必要に応じて方法によって調製された干渉核酸を単離することを含む、干渉核酸を調製する方法が提供される。

ｉｎｖｉｔｒｏで実践される場合、本開示の方法のいくつかは、本明細書に開示されるポリペプチド、ポリヌクレオチド、抗体、宿主細胞、小分子、および組成物と同じ、類似、または反対の能力を有する作用物質（例えば、抗体、その断片および模倣物）をスクリーニングまたは確認するために有用である。あるいは、それらは、どの作用物質が微生物感染を処置するために最も適しているか、または処置が有効であったかを同定するために使用され得る。例えばＤＮＡＢＩＩポリペプチドおよび微生物ＤＮＡおよび試験されるべき作用物質を含有する２つの試料を有することによって、例えば新しい作用物質または組合せ治療をスクリーニングすることができる。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。第２の試料は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドおよび微生物ＤＮＡ、および陽性対照として働くための活性であることが公知の作用物質、例えば上述の作用物質、例えば抗体またはその抗原結合性断片を含有する。さらなる態様では、いくつかの試料が提供され、臨床環境における対象の処置において有効である可能性がある最適用量を決定するために、作用物質を、希釈を増やしながら系に添加する。当業者に明らかであるように、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドおよび微生物ＤＮＡを含有する陰性対照を提供することができる。さらなる態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドおよび微生物ＤＮＡは、例えば互いに緊密に接触した場合にシグナルを放出する発光分子によって検出可能に標識される。試料は、作用物質が、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドと微生物ＤＮＡとの間の相互作用を阻害する、競合する、または滴定するために有効な期間、類似の条件下で含有され、次いで試料を発光分子からのシグナルの放出についてアッセイする。試料がシグナルを放出する場合、作用物質は、結合を阻害するために有効ではない。

別の態様では、ｉｎｖｉｔｒｏ方法は、感染を引き起こす微生物（例えば、細菌）分離菌がヒト／動物から単離され、その後、培養されて、それがｉｎｖｉｔｒｏでバイオフィルムとして成長することを可能にし得る小型化チャンバースライド系で実施される。作用物質（例えば、抗体またはその抗原結合性断片）または潜在的作用物質バイオフィルムを、潜在的化合物または作用物質、例えば、抗体またはその抗原結合性断片の希釈を増やしながら、または増やさずに、培養物に単独で、または別の作用物質と組み合わせて添加して、感染が存在した対象に送達された場合にその患者を処置することにおいて有効であり得るような最適用量を見出す。当業者に明らかである通り、陽性対照および陰性対照を同時に行ってもよい。

さらなる態様では、本方法は、フローセル中の上述の作用物質、例えば抗体またはその抗原結合性断片および／または潜在的作用物質（単独で、または別の作用物質と組み合わせて）を伴うハイスループットプラットホームにおいて実施される。上述の作用物質、例えば抗体またはその抗原結合性断片、または潜在的作用物質を、上述の潜在的作用物質または作用物質、例えば、抗体またはその抗原結合性断片（または他の抗体、小分子、作用物質等）の希釈を増やしながら、または増やさずに、培養物に単独で、または別の作用物質と組み合わせて添加して、感染が存在した対象に送達された場合にその患者を処置することにおいて有効であり得るような最適用量を見出す。バイオフィルム分離菌を超音波処理して、微生物ＤＮＡに結合したＩＨＦなどのＤＮＡＢＩＩポリペプチドからバイオフィルム細菌を分離する。ＤＮＡＢＩＩポリペプチド－ＤＮＡ複合体は、プラットホーム上の抗ＤＮＡＢＩＩまたはＩＨＦ抗体によって分離される。その後、微生物ＤＮＡを、例えば、塩洗浄で放出させ、添加されたバイオフィルム細菌を同定するために使用する。その後、遊離したＤＮＡを、例えば、ＰＣＲ配列決定することによって同定する。ＤＮＡが遊離しない場合、作用物質（複数可）が、微生物ＤＮＡにうまく作用したか、または微生物ＤＮＡにうまく結合した。ＤＮＡが試料中に見られる場合、作用物質は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチド－微生物ＤＮＡ結合に干渉しなかった。当業者に明らかである通り、陽性対照および／または陰性対照を同時に行ってもよい。

また、所与の細菌種は、別の作用物質よりもある作用物質によるそのバイオフィルムの破棄に対してよりよく応答する可能性があるので、上記の方法は、診断試験として使用することができ、この迅速なハイスループットアッセイ系は、当業者が、可能性のある抗ＤＮＡＢＩＩまたはＩＨＦ様作用物質の集団をアッセイして、群のうちの最も効果的なものを特定することを可能にし得る。

これらの方法の利点は、ほとんどの院内臨床微生物検査室は、既に、液体培養で（または浮遊性で）成長している細菌を使用するこれらの種類のアッセイ（すなわち、ＭＩＣ、ＭＢＣ値の決定）を行うための備えがあることである。当業者に明らかである通り、細菌は、一般的に、それらが疾患を引き起こしている場合、浮遊性で成長しない。その代わりに、それらは安定なバイオフィルムとして成長しており、これらのバイオフィルムは、抗生物質、抗体または他の治療薬による処置に対して有意により抵抗性である。この抵抗性は、ほとんどのＭＩＣ／ＭＢＣ値が正確にｉｎｖｉｖｏでの有効性を予測することができないことの理由である。したがって、どの「用量」の作用物質が（上記に説明されるように）ｉｎｖｉｔｒｏで細菌バイオフィルムを逆転し得るかを決定することによって、出願人らの前臨床アッセイは、個別化医療の適用としてでさえも、臨床有効性のより信頼できる予測因子になり得る。

臨床環境に加えて、本方法は、工業環境において感染を引き起こす微生物を特定することおよび／または有効な処置および作用物質を確認することのために使用することができる。したがって、工業環境において、作用物質を使用して、バイオフィルムを処置、阻害または破壊することができる。

上述の方法のさらなる態様では、基礎をなす感染の成長を阻害することが公知の抗生物質または抗微生物薬を、順次、または併せて添加して、感染が阻害され得るかどうかを決定する。また、干渉作用物質を微生物ＤＮＡまたはＤＮＡＢＩＩポリペプチドに添加し、その後、欠損した複合体を添加して、バイオフィルム阻害についてアッセイすることが可能である。一態様では、ＤＮアーゼ処置は、使用方法から除外される。

非ヒト動物、例えば、チンチラにおいてｉｎｖｉｖｏで実施される場合、本方法は、バイオフィルムを破壊するために単独で、または他の作用物質と組み合わせて使用され得る作用物質を特定するための前臨床スクリーニングを提供する。

別の態様では、対象に上述の作用物質、例えば抗体またはその抗原結合性断片の有効量を投与し、それによって、微生物バイオフィルムを阻害、予防または破壊することによる、対象におけるバイオフィルムを阻害、予防、または破壊する方法が本明細書で提供される。方法は、対象に、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する本明細書に開示される抗体またはその断片を投与することを含むか、またはそれから本質的になるか、またはそれからなる。ＤＮＡＢＩＩペプチドは、ＩＨＦまたはＨＵペプチドであり得る。抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識され得る。これらの方法を診断方法と組み合わせて、バイオフィルムの形成および／または破壊を検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域または断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体または抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識される。

一態様では、作用物質は、互いに同じまたは異なる１つまたは複数の抗体および／または抗原結合性断片である。一部の実施形態では、そのような抗体または抗原結合性断片は、単独で、または互いに、または抗体以外の作用物質、またはまたさらに薬学的に有効な作用物質と組み合わせて、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される。そのような対象の非限定的な例には、哺乳動物、例えばペットおよびヒト患者が含まれる。

また、それを必要とする対象において免疫応答を誘導するか、または受動免疫を与える方法であって、対象にＤＮＡＢＩＩペプチド、例えばＩＨＦまたはＨＵペプチドのチップ領域に結合する、その中に記載される抗体またはその抗原結合性断片のうちの１つまたは複数の有効量を投与することを含むか、またはあるいは本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる方法が提供される。ＤＮＡＢＩＩペプチドのそのようなチップ領域としては、ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩが挙げられるがこれらに限定されない。一態様では、対象において受動免疫を与える方法であって、対象に本明細書に開示される抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲのうちの１つもしくは複数の有効量、および／または抗体、その断片、ポリペプチド、もしくはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドもしくはベクターのうちの１つもしくは複数の有効量を投与することを含むか、またはあるいは本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなり、抗体、断片、ポリペプチド、またはＣＤＲがＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に結合する方法が提供される。一実施形態では、配列番号２４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号２５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片が提供される。さらなる実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１、２、もしくは３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または配列番号７、８、もしくは９の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらにそれからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる。抗体またはその抗原結合性断片は検出可能に標識され得る。これらの方法を診断方法と組み合わせて、バイオフィルムの形成および／または破壊を検出および／またはモニターすることができる。一態様では、診断方法は、一態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域またはテール断片（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に特異的に結合する本明細書に開示される抗体または抗原結合性断片の使用を含む。さらなる態様では、抗体または抗原結合性断片は検出可能に標識される。

一態様では、作用物質は、互いに同じまたは異なる１つまたは複数の抗体および／または抗原結合性断片である。一部の実施形態では、そのような抗体または抗原結合性断片は、単独でまたは互いに、または抗体以外の作用物質、またはまたさらに薬学的に有効な作用物質と組み合わせて、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される。

さらなる態様では、方法は、対象に抗微生物薬、抗原性ペプチド、またはアジュバントのうちの１つまたは複数の有効量を投与することをさらに含むか、またはあるいはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる。

抗微生物薬の非限定的な例は、別のワクチン構成成分、例えば表面抗原、例えばＯＭＰＰ５、ｒｓＰｉｌＡ、ＯＭＰ２６、ＯＭＰＰ２、またはＩＶ型Ｐｉｌｉｎタンパク質（Jurcisek and Bakaletz (2007) J. Bacteriology 189(10):3868-3875; Murphy, T.F. et al. (2009) The Pediatric Infectious Disease Journal 28:S121-S126を参照されたい）である。

本明細書で開示する作用物質および組成物は、他の抗微生物剤および／または表面抗原と共に併せて、または順次投与され得る。特定の一態様では、投与は、例えば、直接注射によって、または吸入によって、感染の部位について局所である。投与の他の非限定的な例には、経皮に、尿道に、舌下に、直腸に、膣に、眼に、皮下、筋内に、腹腔内に、鼻内に、吸入による、または経口に、を含む１つまたは複数の方法による投与が含まれる。

本明細書に開示される方法によって処置され得る微生物感染および疾患には、バイオフィルムを産生するグラム陽性菌またはグラム陰性生物、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍｅｓ、ｄｅｎｔｉｃｏｌａ、ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ、またはＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉによる感染が含まれる。一態様では、微生物感染は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（分類不能）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓのうちの１つまたは複数である。これらの微生物感染は、上気道、中気道および下気道に存在し得る（耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、それだけでなく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ）の増悪、慢性咳嗽、嚢胞性線維症（ＣＦ）の合併症および／またはＣＦの主因ならびに市中感染性肺炎（ＣＡＰ：ｃｏｍｍｕｎｉｔｙａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ））。したがって、本明細書で開示するｉｎｖｉｖｏ法を実施することによって、これらの疾患およびこれらの感染からの合併症もまた、予防または処置され得る。

また、感染症は、口腔（う歯、歯周炎）で起こり、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒａｃｔｉｎｏｍｖｃｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓによって引き起こされ得る。また、感染症は、皮膚に局在し（膿瘍、「ブドウ球菌」感染、膿痂疹、熱傷の二次感染、ライム病）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＢｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｄｏｒｆｅｒｉによって引き起こされ得る。尿路感染症（ＵＴＩ：Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｕｒｉｎａｒｙｔｒａｃｔ）もまた処置することができ、典型的に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉによって引き起こされる。胃腸管感染症（ＧＩ：Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ）（下痢、コレラ、胆石、胃潰瘍）は、典型的に、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｃａｓｅｒｏｖａｒ、ＶｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅおよびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉによって引き起こされる。生殖器感染症は、典型的に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅを含み、これによって引き起こされる。感染症は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓによって引き起こされる膀胱の感染症または留置デバイスの感染症であり得る。典型的に、様々な細菌によって引き起こされる、埋入された補綴デバイス、例えば、人工臀部もしくは膝置換物、または歯科インプラント、または医療デバイス、例えば、ポンプ、カテーテル、ステントもしくはモニタリング系と関連付けられる感染症は、本明細書で開示する方法によって処置することができる。これらのデバイスは、本明細書で説明する作用物質でコーティングするか、またはこれにコンジュゲートすることができる。したがって、本明細書で開示するｉｎｖｉｖｏ法を実施することによって、これらの疾患およびこれらの感染症からの合併症もまた予防または処置することができる。

また、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅによって引き起こされる感染は、本明細書で開示する方法によって処置することができ、それは、新生児における細菌性敗血症の主原因である。髄膜炎を引き起こし得るＮｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓによって引き起こされる感染もまた、処置することができる。

したがって、本明細書で開示する方法に適用可能な投与経路には、鼻内、筋内、尿道、気管内、皮下、皮内、経皮、局所適用、静脈内、直腸、鼻、経口、吸入ならびに他の経腸および非経口投与経路が含まれる。投与経路は、作用物質および／または所望の効果に依存して、所望の場合、組み合わせられ、または調整され得る。活性剤は、単回用量で、または複数回用量で投与され得る。これらの方法および送達に好適な経路の実施形態には、全身性経路または局部経路が含まれる。概して、本明細書で開示する方法に好適な投与経路には、直接注射、経腸、非経口または吸入経路が含まれるが、これらに限定されない。

吸入投与以外の非経口投与経路には、局所、経皮、皮下、筋内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内および静脈内経路、すなわち、消化管を通る経路以外の任意の投与経路が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与は、阻害する作用物質（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｇｅｎｔ）の全身性または局所送達をもたらすように行われ得る。全身送達が所望される場合、投与は、典型的に、医薬調節物の浸潤性または全身吸収性の局所投与または粘膜投与を含む。

また、本明細書で開示する作用物質は、経腸投与によって対象に送達され得る。経腸投与経路には、経口および直腸（例えば、坐剤を使用する）送達が含まれるが、これらに限定されない。

皮膚または粘膜を通した活性剤の投与の方法には、好適な医薬調製物の局所適用、経皮的伝達、経皮伝達、注射および上皮投与が含まれるが、これらに限定されない。経皮伝達のために、吸収促進剤またはイオン導入は、好適な方法である。イオン導入伝達は、製品を、壊れていない皮膚を通して電気パルスを介して連続的に数日間またはそれよりも長い期間の間送達する市販の「パッチ」を使用して達成することができる。

本明細書で開示する方法の様々な実施形態では、干渉作用物質は、連続して毎日のように、少なくとも１日１回（ＱＤ）および様々な実施形態では、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）またはさらに１日４回、吸入により、注射により、または経口で投与される。典型的に、治療有効１日量は、少なくとも約１ｍｇ、または少なくとも約１０ｍｇ、または少なくとも約１００ｍｇ、または約２００～約５００ｍｇ、およびときには、化合物に依存して、最大で約１ｇ～約２．５ｇほどであり得る。

投与（Ｄｏｓｉｎｇｏｆ）は、カプセル剤、錠剤、経口懸濁剤、筋内注射用懸濁剤、静脈内点滴用懸濁剤、局所適用用ゲル剤（ｇｅｔ）もしくはクリーム剤、または関節内注射用懸濁剤を使用して、本明細書で開示する方法に従って達成することができる。

本明細書で説明する組成物の投与量、毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。ある特定の実施形態では、組成物は、高い治療指数を示す。毒性副作用を示す化合物が使用され得る一方で、非感染細胞への潜在的損傷を最小限にし、それによって、副作用を低減するために、そのような化合物を、罹患組織部位を標的とする送達系を設計するように注意を払うべきである。

細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のためのある範囲の投与量を製剤化するために使用され得る。そのような化合物の投与量は、ある特定の実施形態では、毒性をほとんどまたは全く有しないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。用量は、細胞培養物において決定されたＩＣ_５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって、測定され得る。

一部の実施形態では、治療効果または予防効果を達成するために十分な組成物の有効量は、１投与当たり体重１キログラム当たり約０．０００００１ｍｇ～１投与当たり体重１キログラム当たり約１０，０００ｍｇに及ぶ。好適には、投与量範囲は、１投与当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ～１投与当たり体重１キログラム当たり約１００ｍｇである。投与は、初期用量として提供され、続いて１つまたは複数の「ブースター」用量が提供され得る。ブースター用量は、初期用量の１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月後に提供され得る。一部の実施形態では、ブースター用量は、前の投与に対する対象の応答の評価後に投与される。

当業者は、非限定的に、疾患または障害の重症度、以前の処置、対象の健康全般および／または年齢ならびに存在する他の疾患を含む、ある特定の因子が、対象を有効に処置するために必要とされる投与量および時間調整に影響を及ぼし得ることを理解する。さらに、治療有効量の本明細書で説明する治療組成物による対象の処置は、単回処置または一連の処置を含み得る。

ポリペプチド
また、アミノ末端またはカルボキシ末端のいずれか（または両方）に最大２５個、またはあるいは２０個、またはあるいは１５個、またはあるいは最大１０個、またはあるいは最大５個のランダムアミノ酸が付加された抗体、その抗原結合性断片、ＣＤＲ、およびその各々の等価物の重鎖および軽鎖を含む単離されたポリペプチドも本明細書に提供される。

一態様では、配列番号１～１４もしくは２４～２７の群のアミノ酸配列、またはその各々の等価物を含むか、または本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる単離されたポリペプチドが本明細書に提供される。ポリペプチドは、検出可能なまたは精製マーカーをさらに含み得る。

本開示はまた、単離されたポリペプチドまたは断片またはその各々の等価物の１４個全てのうちの２つもしくはそれよりも多く、または３つもしくはそれよりも多く、４つもしくはそれよりも多く、５つもしくはそれよりも多く、６個もしくはそれよりも多く、７個もしくはそれよりも多く、８個もしくはそれよりも多く、９個もしくはそれよりも多く、１０個もしくはそれよりも多く、１１個もしくはそれよりも多く、１２個もしくはそれよりも多く、１３個もしくはそれよりも多くを含むか、またはあるいはそれから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる単離されたまたは組換えポリペプチドも提供する。

上記の実施形態のいずれにおいても、ペプチドリンカーを、ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に付加することができる。「リンカー」または「ペプチドリンカー」は、ポリペプチド配列のＮ末端またはＣ末端のいずれかに連結されたペプチド配列を指す。一態様では、リンカーは、約１～約２０アミノ酸残基の長さまたはあるいは２～約１０、約３～約５アミノ酸残基の長さである。ペプチドリンカーの例は、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ（配列番号３３）である。他の例には、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ；Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ（配列番号３４）；Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ；Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（配列番号３５）；Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（配列番号３６）およびＳｅｒ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ（配列番号３７）が含まれる。

本明細書に開示される単離されたポリペプチドは、原核宿主細胞および真核宿主細胞からの組換えにより産生されたポリペプチドおよびタンパク質、ならびにそのムテイン、アナログ、および断片を含むことが意図され、そのような細胞の例は上述の通りである。一部の実施形態では、用語はまた、本明細書に記載される抗体および抗イディオタイプ抗体も含む。そのようなポリペプチドは、当技術分野で公知の、および本明細書に簡潔に説明される方法を使用して単離または産生され得る。

野生型ポリペプチドまたはタンパク質の機能的等価物またはバリアント、例えばアミノ酸の保存的アミノ酸置換を有するものもまた、本開示の範囲内であると理解される。

さらなる態様では、例えばＰＥＧ化、ＰＥＧミメティック、ポリシアル化、ＨＥＳ化、またはグリコシル化のように、ポリペプチドを検出可能な標識または作用物質にコンジュゲートまたは連結して、ポリペプチドの半減期を増加させる。適した標識は当技術分野で公知であり、本明細書に記載される。

またさらなる態様では、検出可能な標識を有するまたは有しないポリペプチドは、宿主原核細胞または樹状細胞などの真核宿主細胞の表面上に含有され得るか、または発現させることができる。

タンパク質およびポリペプチドは、精製、化学合成、および組換え方法を含む当業者に公知のいくつかのプロセスによって得ることができる。ポリペプチドは、抗体による免疫沈殿、ゲル濾過、イオン交換、逆相、および親和性クロマトグラフィーなどの標準的な技術などの方法によって宿主細胞系などの調製物から単離することができる。そのような方法論に関しては、例えばDeutscher et al. (1999) Guide To Protein Purification: Methods In Enzymology (Vol. 182, Academic Press)を参照されたい。したがって、本開示はまた、これらのポリペプチドを得るためのプロセスならびにこれらのプロセスによって得ることが可能なおよび得られた産物も提供する。

ポリペプチドはまた、市販の自動ペプチド合成装置、例えばＰｅｒｋｉｎ／Ｅｌｍｅｒ／ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．のモデル４３０Ａまたは４３１Ａ、ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡによって製造される合成装置を使用して化学合成によっても得ることができる。合成されたポリペプチドを沈殿させて、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってさらに精製する。したがって、本開示はまた、タンパク質および試薬、例えばアミノ酸および酵素の配列を提供すること、およびアミノ酸を適切な方向および線形の配列に共に連結することによって、本明細書に開示されるタンパク質を化学合成するプロセスも提供する。

あるいは、タンパク質およびポリペプチドは、本明細書に記載される宿主細胞およびベクター系を使用して、例えばSambrook et al. (1989)、上記に記載される周知の組換え方法によって得ることができる。

また、診断方法に使用するために検出可能な作用物質にコンジュゲートされた本明細書に記載されるポリペプチドもまた、本出願によって提供される。例えば検出可能に標識したポリペプチドをカラムに結合させて、抗体の検出および精製のために使用することができる。それらはまた、抗体産生のための免疫原としても有用である。本明細書に開示されるポリペプチドは、細胞プロセスをモジュレートする作用物質または薬物についてスクリーニングするためのｉｎｖｉｔｒｏアッセイ系において有用である。別の態様では、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのテール領域（ＩＨＦもしくはＨＵのテール領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのテール領域、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に対して特異的である抗体は、バイオフィルムの検出のための診断アッセイにおいて特に有用であり、単独で、または本明細書に記載される１つもしくは複数の抗体と組み合わせて使用することができる。一態様では、テール領域に対して特異的な抗体は、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドのチップ領域（ＩＨＦもしくはＨＵのチップ領域、ＩＨＦＡもしくはＩＨＦＢのチップ領域、および／またはチップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩを含むがこれらに限定されない）に対して特異的な抗体のためのコンパニオン診断として使用される。ＤＮＡＢＩＩポリペプチドは、ＩＦＨまたはＨＵポリペプチドであり得る。

本明細書に開示されるペプチドに改変を行って、変更された特性をペプチドに提供できることは、当業者に周知である。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、グリシンならびにＤおよびＬ光学異性体の両方を含む天然および／または非天然もしくは合成アミノ酸のいずれか、アミノ酸アナログおよびペプチドミメティクスを指す。３つまたはそれよりも多くのアミノ酸のペプチドは、ペプチド鎖が短い場合には一般的にオリゴペプチドと呼ばれる。ペプチド鎖が長い場合、ペプチドは一般的にポリペプチドまたはタンパク質と呼ばれる。

本明細書で開示されるペプチドは、非天然アミノ酸を含むように改変することができる。よって、ペプチドは、ペプチドに特別な特性を伝えるために、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸の組合せ、および様々な「デザイナー」アミノ酸（例えば、ベータ－メチルアミノ酸、Ｃ－アルファ－メチルアミノ酸、およびＮ－アルファ－メチルアミノ酸等）を含み得る。その上、特定のカップリングステップで特定のアミノ酸を割付することによって、アルファヘリックス、ベータターン、ベータシート、ガンマターンを有するペプチド、および環状ペプチドを生成することができる。一般的に、アルファ－ヘリックス二次構造またはランダム二次構造は特に有用であり得ると考えられる。

本明細書に開示されるポリペプチドはまた、様々な固相担体、例えばインプラント、ステント、ペースト、ゲル、歯科用インプラント、または医療用インプラント、または液相担体、例えばビーズ、滅菌または水溶液、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるポリマー、リポソーム、ミセル、懸濁剤、および乳剤と組み合わせることができる。非水性溶媒の例としては、プロピルエチレングリコール、ポリエチレングリコール、および植物油が挙げられる。抗体を調製するためまたはｉｎｖｉｖｏで免疫応答を誘導するために使用する場合、担体はまた、特異的免疫応答を非特異的に増強するために有用であるアジュバントを含み得る。当業者は、アジュバントが必要であるかどうかを容易に決定し、１つを選択することができる。しかし、単なる説明目的として、適したアジュバントとしては、フロイント完全アジュバントおよび不完全アジュバント、無機塩、およびポリヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。他の適したアジュバントとしては、モノホスホリルリピッドＡ（ＭＰＬ）、Ｅ．ｃｏｌｉの易熱性エンテロトキシンの変異体誘導体、コレラ毒素の変異体誘導体、ＣＰＧオリゴヌクレオチド、およびスクアレンに由来するアジュバントが挙げられる。

本開示はまた、本明細書に開示されるポリペプチド、アナログ、ムテイン、または断片のいずれかを単独で、または互いにもしくは他の作用物質、例えば抗生物質および許容される担体または固相支持体と組み合わせて含むか、またはあるいは本質的にそれからなるか、またはまたさらにそれからなる医薬組成物も提供する。これらの組成物は、本明細書に記載される様々な診断および治療方法にとって有用である。
ポリヌクレオチド

本開示はまた、上記で同定された抗体、その断片、ＣＤＲ、単離されたまたは組換えポリペプチド、およびそのそれぞれの相補鎖のうちの１つまたは複数をコードする単離されたまたは組換えポリヌクレオチドも提供する。単離されたまたは組換えポリヌクレオチドを含むベクターがさらに提供され、その例は当技術分野で公知であり、その例を本明細書に簡潔に説明する。１つよりも多くの単離されたまたは組換えポリヌクレオチドが単一の単位として発現される一態様では、単離されたまたは組換えポリヌクレオチドを、多シストロン性ベクター内に含有することができる。ポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、または干渉ＲＮＡ、例えばｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、もしくはｄｓＲＮＡであり得る。

別の態様では、本開示は、ＤＮＡの微生物バイオフィルム中のポリペプチドまたはタンパク質への結合に干渉するポリヌクレオチド、またはホリデイジャンクションに類似する４方向ジャンクションのポリヌクレオチド、複製フォークに類似する３方向ジャンクションのポリヌクレオチド、固有の柔軟性を有するポリヌクレオチド、またはベントポリヌクレオチドである干渉作用物質を提供し、それらはＤＮＡＢＩＩポリヌクレオチド（ＨＵまたはＩＨＦ）が微生物ＤＮＡに結合するのを処置または阻害することができ、同様にバイオフィルム形成および関連する感染症および障害を処置、予防、または阻害することができる。当業者は本明細書に提供される情報および当業者の知識を使用して、そのようなポリヌクレオチドを作製することができる。Goodman and Kay (1999) J. Biological Chem. 274(52):37004-37011およびKamashev and Rouviere-Yaniv (2000) EMBO J. 19(23):6527-6535を参照されたい。

本開示はさらに、ＲＮＡ転写のプロモーター、ならびにＤＮＡまたはＲＮＡの複製および／または一過性もしくは安定な発現のための他の調節配列に作動可能に連結された単離されたまたは組換えポリヌクレオチドを提供する。本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」という用語は、プロモーターがＤＮＡ分子からのＲＮＡの転写を方向付けるように配置されることを意味する。そのようなプロモーターの例は、ＳＰ６、Ｔ４、およびＴ７である。ある特定の実施形態では、細胞特異的プロモーターは、挿入されたポリヌクレオチドの細胞特異的発現のために使用される。プロモーターまたはプロモーター／エンハンサーを、終止コドン、および選択可能マーカー配列、ならびに挿入されたＤＮＡ小片をそのプロモーターに作動可能に連結させることができるクローニングサイトと共に含有するベクターは、当技術分野で公知であり、市販されている。全般的な方法論およびクローニング戦略に関しては、Gene Expression Technology (Goeddel ed., Academic Press, Inc. (1991))およびその中で引用されている参考文献、ならびにマップ、機能的特性、販売元、および様々な適したベクターのＧｅｎＥＭＢＬアクセッション番号に対する参照を含有するVectors: Essential Data Series (Gacesa and Ramji, eds., John Wiley & Sons, N.Y. (1994))を参照されたい。

一実施形態では、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに由来するポリヌクレオチドは、本明細書に記載される診断的および治療的有用性を有するポリペプチドまたはタンパク質、ならびに存在してもしなくてもよいタンパク質の転写物を同定するためのプローブをコードする。これらの核酸断片は、例えばより大きいポリヌクレオチドの制限酵素消化によって調製され、その後に検出可能なマーカーによって標識することができる。あるいは、分子のニックトランスレーションを使用してランダム断片を生成することができる。そのような断片の調製および標識に関する方法論としては、Sambrook et al. (1989)、上記を参照されたい。

これらの核酸分子を含有する発現ベクターは、タンパク質およびポリペプチドを産生するための宿主ベクター系を得るために有用である。これらの発現ベクターは、エピソームとして、または染色体ＤＮＡの不可欠な部分として宿主生物において複製可能でなければならないことが意味される。適した発現ベクターの非限定的な例としては、プラスミド、酵母ベクター、ウイルスベクター、およびリポソームが挙げられる。アデノウイルスベクターは、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏの両方でその高い発現レベルおよび細胞の効率的な形質転換のために、ｉｎｖｉｖｏで組織に遺伝子を導入するために特に有用である。核酸が適した宿主細胞、例えば原核細胞または真核細胞に挿入されると、宿主細胞は複製し、タンパク質を組換えにより産生することができる。適した宿主細胞は、ベクターに依存し、公知の方法を使用して構築される哺乳動物細胞、動物細胞、ヒト細胞、サル細胞、昆虫細胞、酵母細胞、および細菌細胞を含む。Sambrook et al. (1989)、上記を参照されたい。外因性の核酸を細胞に挿入するためにウイルスベクターを使用することに加えて、核酸を、当技術分野で公知の方法、例えば細菌細胞の形質転換、哺乳動物細胞のためのリン酸カルシウム沈殿を使用するトランスフェクション、またはＤＥＡＥ－デキストラン、電気穿孔、またはマイクロインジェクションによって宿主細胞に挿入することができる。方法論に関しては、Sambrook et al. (1989)、上記を参照されたい。よって、本開示はまた、タンパク質またはポリペプチドまたは抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する宿主細胞、例えば哺乳動物細胞、動物細胞（ラットまたはマウス）、ヒト細胞、または原核細胞、例えば細菌細胞も提供する。

ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造への改変は、ポリヌクレオチドの組立て前または後に与えられ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドを、例えば、標識化構成成分とのコンジュゲーションによって、重合化後にさらに改変してもよい。また、この用語は、二本鎖および一本鎖分子の両方を指す。別に特定または要求されない限り、ポリヌクレオチドである本明細書で開示する任意の実施形態は、二本鎖形態、および二本鎖形態を構成することが公知または予想される２つの相補的一本鎖形態の各々の両方を包含する。

本明細書に開示される方法においてベクターをｉｎｖｉｖｏまたはｅｘｖｉｖｏでの遺伝子治療として使用する場合、薬学的に許容されるベクター、例えば複製インコンピテントレトロウイルスまたはアデノウイルスベクターは一例であり（しかし限定的ではない）、特に有用であり得る。本明細書に開示される核酸を含有する薬学的に許容されるベクターは、挿入されたポリヌクレオチドの一過性または安定な発現のためにさらに改変することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるベクター」という用語は、核酸を分裂中の細胞に選択的に標的化して導入する能力を有するベクターまたは送達媒体を含むがこれらに限定されない。そのようなベクターの例は、ウイルスタンパク質を産生することができないこと、感染した宿主細胞においてベクターが伝播できないことによって定義される「複製インコンピテント」ベクターである。複製インコンピテントレトロウイルスベクターの例は、ＬＮＬ６（Miller et al. (1989) BioTechniques 7:980-990）である。遺伝子マーカーのレトロウイルス媒介遺伝子移入のために複製インコンピテントレトロウイルスを使用する方法論は確立されている（Bordignon (1989) PNAS USA 86:8912-8952; Culver (1991) PNAS USA 88:3155;およびRill (1991) Blood 79(10):2694-2700）。

本開示はまた、本明細書に開示されるポリヌクレオチドを含有および／または発現する遺伝子改変細胞も提供する。遺伝子改変細胞は、プロモーターおよび遺伝子活性化剤などの上流の調節配列の挿入によって産生することができる（米国特許第５，７３３，７６１号を参照されたい）。一実施形態では、改変細胞は真核細胞または原核細胞である。

ポリヌクレオチドは、細胞における核酸の検出および／または遺伝子の発現のための検出可能なマーカー、例えば酵素標識または放射性同位体にコンジュゲートすることができる。検出可能なシグナルを生じることができる蛍光、放射活性、酵素、または他のリガンド、例えばアビジン／ビオチンを含む広く種々の適切な検出マーカーが当技術分野で公知である。一態様では、放射活性または他の環境上望ましくない試薬の代わりに、蛍光標識または酵素タグ、例えばウレアーゼ、アルカリホスファターゼ、またはペルオキシダーゼを使用することが望ましい可能性がある。酵素タグの場合、熱量測定指標基質を使用して、人の眼に見える手段を提供することができるか、または分光光度法により、相補的核酸含有試料との特異的ハイブリダイゼーションを同定することができる。よって、本開示はさらに、標的一本鎖ポリヌクレオチドを、本明細書に開示されるポリヌクレオチドの一部である標識された一本鎖ポリヌクレオチド（プローブ）と、相補的一本鎖ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーションを可能にする条件（必要に応じて中等度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件）下で、または必要に応じて高ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で接触させることによって、一本鎖ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を検出するための方法を提供する。ハイブリダイズしたポリヌクレオチド対を、ハイブリダイズしていない一本鎖ポリヌクレオチドから分離する。ハイブリダイズしたポリヌクレオチド対を、当業者に公知の、および例えばSambrook et al. (1989)、上記の方法を使用して検出する。

本開示において具体化されるポリヌクレオチドは、化学合成、組換えクローニング方法、ＰＣＲ、またはそのいずれかの組合せを使用して得ることができる。ポリヌクレオチドを化学合成する方法は当技術分野で公知であり、本明細書において詳細に記載する必要はない。当業者は、本明細書に提供される配列データを使用して、ＤＮＡ合成装置を使用することによって、または市販のサービスから注文することによって所望のポリヌクレオチドを得ることができる。

本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、ＰＣＲを使用して単離または複製することができる。ＰＣＲ技術は、米国特許第４，６８３，１９５号；第４，８００，１５９号；第４，７５４，０６５号；および第４，６８３，２０２号の主題であり、PCR: The Polymerase Chain Reaction (Mullis et al. eds., Birkhauser Press, Boston (199.4))、またはMacPherson et al. (1991) and (1995)、上記、ならびにその中で引用されている参考文献に記載されている。あるいは、当業者は、本明細書に提供される配列および市販のＤＮＡ合成装置を使用して、ＤＮＡを複製することができる。したがって、本開示はまた、ポリヌクレオチドの線形の配列、ヌクレオチド、適切なプライマー分子、化学物質、例えば酵素を提供することによって、およびその複製のための説明書を提供することによって、ならびにポリヌクレオチドを得るためにヌクレオチドを適切な方向に化学的に複製するかまたは連結することによって、本明細書に開示されるポリヌクレオチドを得るためのプロセスも提供する。別々の実施形態では、これらのポリヌクレオチドは、さらに単離される。なおさらに、当業者は、ポリヌクレオチドを適した複製ベクターに挿入することができ、ベクターを複製および増幅のために適した宿主細胞（原核細胞または真核細胞）に挿入することができる。そのように増幅されたＤＮＡを、当業者に公知の方法によって細胞から単離することができる。そのように増幅されたＤＮＡは、当業者に公知の方法によって細胞から単離することができる。この方法によってポリヌクレオチドを得るためのプロセスならびにそのように得られたポリヌクレオチドを、本明細書にさらに提供する。

ＲＮＡは、最初にＤＮＡポリヌクレオチドを適した宿主細胞に挿入することによって得ることができる。ＤＮＡは、任意の適切な方法、例えば適切な遺伝子送達媒体（例えば、リポソーム、プラスミド、またはベクター）を使用することによって、または電気穿孔によって送達することができる。細胞が複製し、ＤＮＡがＲＮＡに転写されると、次にＲＮＡを、当業者に公知の方法、例えばSambrook et al. (1989)、上記に記載される方法を使用して単離することができる。例えば、ｍＲＮＡは、Sambrook et al. (1989)、上記に記載される手順に従って様々な溶解性酵素もしくは化学溶液を使用して単離することができるか、または製造業者によって提供される添付の使用説明書に従って核酸結合樹脂によって抽出することができる。

本明細書に開示されるポリヌクレオチドと配列相補性または相同性を示すポリヌクレオチドは、ハイブリダイゼーションプローブとして、または本明細書において同定される特定のポリヌクレオチドの等価物として有用である。転写物の全長のコード配列が既知であるので、この配列または相同な配列の任意の部分を本明細書に開示される方法に使用することができる。

「完全に整合する」プローブは、特異的ハイブリダイゼーションにとって必要ではないことは公知である。少数の塩基の置換、欠失、または挿入によって達成されるプローブ配列の軽微な変化は、ハイブリダイゼーションの特異性に影響を及ぼさない。一般的に、２０％もの多くの塩基対のミスマッチ（最適に整列させた場合）が認容され得る。一部の実施形態では、前述のｍＲＮＡを検出するために有用なプローブは、相同な領域と少なくとも約８０％同一である。一部の実施形態では、プローブは、相同な領域の整列後、対応する遺伝子配列と８５％同一である。一部の実施形態では、これは９０％同一性を示す。

これらのプローブを放射線アッセイ（例えばサザンブロットおよびノザンブロット分析）に使用して、様々な細胞またはこれらの細胞を含有する組織を検出、予後判定、診断、またはモニターすることができる。プローブはまた、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対応する遺伝子の発現を検出するためのハイスループットスクリーニングアッセイにおいて使用するために、固相支持体またはアレイ、例えばチップに結合させることができる。したがって、本開示はまた、ハイスループットスクリーニングにおいて使用するための固相支持体に結合した本明細書に開示されるポリヌクレオチド、またはその等価物、またはその相補体、またはその断片を含むまたはそれに対応するプローブも提供する。

断片の総サイズならびに相補的ストレッチのサイズは、特定の核酸セグメントの意図される使用または適用に依存する。より小さい断片は一般的に、ハイブリダイゼーション実施形態において有用であるが、相補的領域の長さは、少なくとも５から１０から約１００ヌクレオチドの間、またはさらには検出しようとする相補的配列に応じて全長まで変動し得る。

５ヌクレオチドよりも多くから１０ヌクレオチドの長さのストレッチに対して相補的配列を有するヌクレオチドプローブは一般的に、ハイブリッドの安定性および選択性を増加させて、それによって得られた特定のハイブリッド分子の特異性を改善するために良好に適している。ある特定の実施形態では、１０ヌクレオチドまたはそれよりも多く、または５０ヌクレオチドよりも長い長さの遺伝子相補的ストレッチ、または望ましければさらにより長いストレッチを有するポリヌクレオチドを設計することができる。そのような断片は、例えば化学的手段によって断片を直接合成することによって、核酸再生技術、例えば米国特許第４，６０３，１０２号に記載される２つのプライミングオリゴヌクレオチドによるＰＣＲ技術の適用によって、または組換えによる産生のために組換えベクターに選択された配列を導入することによって容易に調製され得る。一態様では、プローブは、約５０～７５ヌクレオチドまたはそれよりも長い長さ、あるいは５０～１００ヌクレオチドの長さである。

本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載される細胞において発現される遺伝子または遺伝子転写物を検出するためのプライマーとして働くことができる。この文脈では、増幅は、妥当な忠実度で標的配列を複製することができるプライマー依存的ポリメラーゼを使用する任意の方法を意味する。増幅は、Ｔ７ＤＮＡポリメラーゼ、Ｅ．ｃｏｌｉＤＮＡポリメラーゼのクレノウ断片、および逆転写酵素などの天然または組換えＤＮＡポリメラーゼによって実行することができる。単なる説明目的のために、プライマーはプローブに関して同定された長さと同じ長さである。

ポリヌクレオチドを増幅する１つの方法は、ＰＣＲであり、ＰＣＲ増幅のためのキットは市販されている。増幅後、得られたＤＮＡ断片を、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えばアガロースゲル電気泳動後にエチジウムブロミド染色および紫外線照射による可視化によって検出することができる。

細胞に遺伝子送達ベクターまたは媒体の有効量を投与する方法が開発されており、当業者に公知であり、本明細書に記載される。細胞における遺伝子発現を検出する方法は、当技術分野で公知であり、ＤＮＡマイクロアレイへのハイブリダイゼーション、ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護アッセイ、およびノザンブロット分析などの技術が含まれる。そのような方法は、細胞における遺伝子の発現を検出および定量するために有用である。あるいは、コードされるポリペプチドの発現を、様々な方法によって検出することができる。特に、標的ポリペプチドに特異的に反応するポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を調製することは有用である。そのような抗体は、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、およびウェスタンブロッティングなどの技術を使用してポリペプチドを発現する細胞を可視化するために有用である。これらの技術を使用して、発現されたポリヌクレオチドの発現レベルを決定することができる。
産生方法

また、抗体、断片、ＣＤＲ、またはポリペプチドを産生する方法であって、抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、またはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、ポリヌクレオチドを発現させるための条件下で培養すること、ならびに必要に応じて細胞および／または培養物から抗体、断片、ＣＤＲ、および／またはポリペプチドを単離することを含むか、またはあるいはそれからなるか、またはまたさらにそれからなる方法も提供される。さらに、ポリヌクレオチドを発現させる条件下で、抗体、抗原結合性断片、ポリペプチド、またはＣＤＲをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞もまた提供される。一実施形態では、宿主細胞は真核細胞または原核細胞である。さらなる実施形態では、宿主細胞は哺乳動物細胞である。

組成物
組成物がさらに提供される。組成物は、担体と、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される単離された宿主細胞、本明細書に開示される小分子または抗体および／もしくは抗原結合断片のうちの１つまたは複数とを含む。担体は、固体支持体または薬学的に許容される担体のうちの１つまたは複数となることができる。組成物は、アジュバントまたはワクチンとしての投与に適した他の成分をさらに含むことができる。一態様では、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントと共に製剤化される。加えて、本開示の組成物の実施形態は、１つまたは複数の薬学的に許容される物質と共に製剤化された、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される小分子、単離された宿主細胞または本開示の抗体のうちの１つまたは複数を含む。

経口調製物のため、本明細書に記載される単離されたまたは組換えポリペプチド、本明細書に記載される単離されたまたは組換えポリヌクレオチド、本明細書に記載されるベクター、本明細書に記載される単離された宿主細胞、本明細書に記載される小分子または抗体もしくはその断片のうちいずれか１つまたは複数を、単独で使用するか、または錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適切な添加物と組み合わせて、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン等の従来の添加物と；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン等の結合剤と；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤と；タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤と；および所望であれば、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤および香味剤と、組み合わせて化合物を含むもしくはこれから本質的になる本明細書に開示される医薬製剤において使用することができる。薬学的に適合性な結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇａｇｅｎｔ）および／またはアジュバント材料が、組成物の一部として含まれてよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン等の結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）；デンプンもしくはラクトース等の賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはトウモロコシデンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓ等の滑沢剤；コロイド性二酸化ケイ素等の滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料等の香味剤。

経口投与に適した医薬製剤および単位用量形態は、慢性状態、感染症の処置、および患者が薬物を自己投与する治療法において特に有用である。一態様では、製剤は、小児投与に特異的である。

本開示は、医薬製剤を提供し、この医薬製剤において、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される単離された宿主細胞、または本明細書に開示される抗体のうちの１つまたは複数は、これらを、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル、またはプロピレングリコール等の水性または非水性溶媒に溶解、懸濁または乳化することにより、本開示に従って注射用調製物へと、所望であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤または他の抗微生物剤等の従来の添加物と共に、製剤化され得る。そのようなものの非限定的な例は、表面抗原、例えば、ＯＭＰＰ５、ＯＭＰ２６、ＯＭＰＰ２またはＩＶ型ピリンタンパク質（ＪｕｒｃｉｓｅｋａｎｄＢａｋａｌｅｔｚ（２００７）Ｊ．ｏｆＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ１８９（１０）：３８６８－３８７５およびＭｕｒｐｈｙ，ＴＦ，Ｂａｋａｌｅｔｚ，ＬＯａｎｄＳｍｅｅｓｔｅｒｓ，ＰＲ（２００９）ＴｈｅＰｅｄｉａｔｒｉｃＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅＪｏｕｒｎａｌ，２８：Ｓ１２１－Ｓ１２６を参照）等の他のワクチン成分、および抗菌剤等の抗微生物剤である。静脈内投与のため、適した担体は、生理的静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての事例において、非経口投与のための組成物は、滅菌されていなければならず、容易に注射できる程度まで流動性があるべきである。

本開示によって提供されるエアロゾル製剤は、吸入により投与することができ、噴射剤または非噴射剤ベースとなることができる。例えば、本明細書に開示される医薬製剤の実施形態は、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容される噴射剤中に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む。吸入による投与のため、化合物は、適した噴射剤、例えば、二酸化炭素等のガスを含有する加圧された容器もしくはディスペンサーまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達することができる。非噴射剤の非限定的な例は、機械力（すなわち、指でピストンを押し下げること、または容器の壁に加えられる圧縮力もしくは壁それ自体によって、例えば、弾性嚢によって及ぼされる弾性力等、容器の圧縮による）を用いて閉鎖容器から駆出されるポンプスプレーである。

本明細書に開示される坐剤は、本明細書に開示される化合物を、乳化基剤または水溶性基剤等の種々の基剤のいずれかと混合することにより調製することができる。本明細書に開示される化合物のこのような医薬製剤の実施形態は、坐剤により直腸投与することができる。坐剤は、体温で融解するが室温で凝固する、カカオバター、カルボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）およびポリエチレングリコール等の媒体を含むことができる。

シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤等、経口または直腸投与のための単位剤形を提供することができ、各投薬量単位、例えば、茶匙１杯（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）、食匙１杯（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌ）、錠剤または坐剤は、本明細書に開示される１つまたは複数の化合物を含有する組成物の所定の量を含有する。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、生理的食塩水（ｎｏｒｍａｌｓａｌｉｎｅ）または別の薬学的に許容される担体中の液剤としての組成物中に本明細書に開示される化合物を含むことができる。

本明細書に開示される医薬製剤の実施形態は、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本開示における使用のための小分子、本明細書に開示される単離された宿主細胞または本明細書に開示される抗体もしくはその断片のうちの１つまたは複数が、注射用組成物中に製剤化される実施形態を含む。本明細書に開示される注射用医薬製剤は、液体の液剤もしくは懸濁剤として；または注射に先立つ液体媒体への溶解もしくは懸濁に適した固体形態として調製される。本明細書に開示される医薬製剤の他の実施形態に従って、調製物は、乳化することもできる、またはリポソーム媒体に被包された活性成分となることもできる。

ある実施形態では、本明細書に開示される単離されたポリペプチド、本明細書に開示される単離されたポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示される単離された宿主細胞または本明細書に開示される抗体のうちの１つまたは複数は、持続的送達系による送達のために製剤化される。用語「持続的送達系」は、「制御された送達系」と互換的に本明細書で使用され、そのうち多種多様なものが当技術分野で公知である、カテーテル、注射デバイスなどと組み合わせた、持続的（例えば、制御された）送達デバイス（例えば、ポンプ）を包含する。

機械的または電気機械的注入ポンプも、本開示による使用に適する場合がある。斯かるデバイスの例は、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；同第４，３６０，０１９号；同第４，４８７，６０３号；同第４，３６０，０１９号；同第４，７２５，８５２号；同第５，８２０，５８９号；同第５，６４３，２０７号；同第６，１９８，９６６号などに記載されているデバイスを含む。一般に、本明細書に開示される化合物の送達は、種々の詰め替え可能なポンプシステムのいずれかを使用して達成することができる。ポンプは、経時的に一貫した制御放出をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、薬物不透過性リザーバー内の液体製剤中に存在し、持続的様式で個体に送達される。

一実施形態では、薬物送達系は、少なくとも部分的に植込み型デバイスである。植込み型デバイスは、当技術分野で周知の方法およびデバイスを使用して、いずれか適した植込み部位に植え込むことができる。植込み部位は、薬物送達デバイスが導入され置かれる、対象の身体内の部位である。植込み部位は、真皮下、皮下、筋肉内、または対象の身体内の他の適した部位を含むが、これらに必ずしも限定されない。皮下植込み部位は、一部の実施形態では、薬物送達デバイスの植込みおよび除去における便宜のために使用される。

本開示における使用に適した薬物放出デバイスは、種々の操作機序のいずれか、ポリマー、例えばいくつかのベンダー、例えばＢｉｏＤｅｇｍｅｒおよびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから販売されているポリ（グリコリド－ｃｏ－ラクチド）（ＰＧＬＡ）に基づくことができる。例えば、薬物放出デバイスは、拡散システム、対流システムまたは侵食性システム（例えば、侵食に基づくシステム）に基づくことができる。例えば、薬物放出デバイスは、電気化学的ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透圧ポンプ、蒸気圧ポンプまたは浸透圧バーストマトリックスとなることができ、この場合、例えば、薬物は、ポリマー（例えばＰＧＬＡ）に取り込まれ、ポリマーは、薬物含浸ポリマー材料（例えば、生分解性、薬物含浸ポリマー材料）の分解に付随して薬物製剤の放出をもたらす。他の実施形態では、薬物放出デバイスは、電気拡散システム、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解システム等に基づく。

機械的または電気機械的注入ポンプに基づく薬物放出デバイスも、本開示による使用に適する場合がある。斯かるデバイスの例は、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；同第４，３６０，０１９号；同第４，４８７，６０３号；同第４，３６０，０１９号；同第４，７２５，８５２号などに記載されているデバイスを含む。一般に、対象処置方法は、種々の詰め替え可能で交換不可能なポンプシステムのいずれかを使用して達成することができる。ポンプおよび他の対流システムは、それらには、経時的に一般的により一貫性のある制御放出があるという理由から利用することができる。浸透圧ポンプは、一部の実施形態では、それらには、より一貫性のある制御放出と比較的小さいサイズという複合的利点があるという理由から使用される（例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２７８４０ならびに米国特許第５，９８５，３０５号および同第５，７２８，３９６号を参照）。本開示における使用に適した例示的な浸透圧により駆動されるデバイスは、米国特許第３，７６０，９８４号；同第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９２３，４２６号；同第３，９８７，７９０号；同第３，９９５，６３１号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０１６，８８０号；同第４，０３６，２２８号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１１１，２０３号；同第４，２０３，４４０号；同第４，２０３，４４２号；同第４，２１０，１３９号；同第４，３２７，７２５号；同第４，６２７，８５０号；同第４，８６５，８４５号；同第５，０５７，３１８号；同第５，０５９，４２３号；同第５，１１２，６１４号；同第５，１３７，７２７号；同第５，２３４，６９２号；同第５，２３４，６９３号；同第５，７２８，３９６号などに記載されているデバイスを含むが、これらに必ずしも限定されない。本開示に適応され得るさらに例示的なデバイスは、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。

一部の実施形態では、薬物送達デバイスは、植込み型デバイスである。薬物送達デバイスは、当技術分野で周知の方法およびデバイスを使用して、いずれか適した植込み部位に植え込むことができる。本明細書に記述される通り、植込み部位は、薬物送達デバイスが導入され置かれる、対象の身体内の部位である。植込み部位は、真皮下、皮下、筋肉内、または対象の身体内の他の適した部位を含むが、これらに必ずしも限定されない。

本明細書に開示される化合物に適した賦形剤媒体は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびこれらの組合せである。加えて、所望であれば、媒体は、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤等、少量の補助的物質を含有することができる。斯かる剤形を調製する方法は、公知である、または本開示を考慮することにより、当業者には明らかとなる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照されたい。投与されるべき組成物または製剤は、いかなる場合であっても、処置されている対象における所望の状態の達成に適切な化合物の含量を含有する。

本開示の組成物は、徐放性マトリックスまたは制御放出マトリックスを含む組成物を含む。加えて、本開示の実施形態は、徐放性製剤を使用する他の処置と併せて使用することができる。本明細書で使用される場合、徐放性マトリックスは、酵素によるもしくは酸に基づく加水分解または溶解によって分解可能な材料、通常、ポリマーから作られたマトリックスである。身体内に挿入されると、マトリックスは、酵素および体液の作用を受ける。徐放性マトリックスは、望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドｃｏ－グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチンサルフェート、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｃｙｌｉｃａｃｉｄ）、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｔａｎｉｎｅ）、チロシン、イソロイシン等のアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーン等の生体適合性材料から選択される。説明目的の生分解性マトリックスは、ポリラクチドマトリックス、ポリグリコリドマトリックスおよびポリラクチドｃｏ－グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）マトリックスを含む。

別の実施形態では、ポリペプチド、抗体またはその断片（および組合せ組成物）は、制御放出システムにおいて送達される。例えば、本明細書に開示される化合物は、静脈内注入、植込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソームまたは他の投与機序を使用して投与することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）ＣＲＣＣｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄｅｔａｌ．（１９８０）Ｓｕｒｇｅｒｙ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋｅｔａｌ．（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４）。別の実施形態では、ポリマー材料が使用される。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、治療標的、すなわち、肝臓に近接して配置され、よって、全身性用量のごく一部しか要求しない。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、治療標的に近接して配置され、よって、全身性用量のごく一部しか要求しない。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７－１５３３による概説において考察されている。

別の実施形態では、本開示の組成物（および別々のまたは一緒の組合せ組成物）は、組成物を送達するために、縫合糸、包帯およびガーゼ等の吸収性材料への本明細書に記載される阻害する作用物質の含浸によって形成された組成物、または手術用ステープル、ジッパーおよびカテーテル等の固相材料の表面にコーティングされた組成物を含む。この種の他の送達系は、当業者には、本開示を考慮して容易に明らかとなる。

本開示は、微生物感染の処置のための、干渉作用物質のうちの１つまたは複数の宿主（例えば、ヒト）への投与のための方法および組成物を提供する。様々な実施形態では、本明細書に開示されるこのような方法は、ｉｎｖｉｖｏおよびｅｘｖｉｖｏ方法、ならびに全身性および局部投与経路を含む、薬物送達に適したほぼ全ての利用できる方法および経路に及ぶ。

スクリーニングアッセイ
本開示は、本明細書に記載されるポリクローナル抗体と等価なモノクローナル抗体等の等価な作用物質、および活性剤の活性をモジュレートする様々な作用物質、および本明細書に開示される医薬組成物、または本明細書に開示されるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドもしくはペプチド産物の機能に関してスクリーニングするための方法を提供する。本開示の目的のため、「作用物質」は、単純もしくは複雑な有機もしくは無機分子（本明細書では、核酸などの小分子という）、ペプチド、タンパク質（例えば、抗体）、ポリヌクレオチド（アンチセンス）、またはリボザイム等の生物学的または化学的な化合物を含むが、これらに限定されないことを意図する。広範囲の化合物、例えば、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド等のポリマー、ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができ、これらもまた、用語「作用物質」に含まれる。加えて、例えば植物または動物抽出物など、様々な天然の供給源が、スクリーニングのための化合物をもたらすことができる。必ずしも明確に記述されているとは限らないが、作用物質が、単独で、または発明に関するスクリーニングによって同定される作用物質と同じもしくは異なる生物活性を有する別の作用物質と組み合わせて使用されることを理解されたい。

一実施形態は、ＤＮＡ－ＤＮＡＢＩＩ（例えば、ＩＨＦまたはＨＵ）相互作用と、相互作用する、結合する、または阻害することができる作用物質をスクリーニングする方法である。したがって、本開示は、ＤＮＡ－ＤＮＡＢＩＩ（例えば、ＩＨＦまたはＨＵ）相互作用と、相互作用する、結合する、または阻害することができる作用物質を設計、選択、および合成するために、コンピューター補助技術、ｉｎｓｉｌｉｃｏ設計またはモデリングとしても知られるバーチャル設計技術の使用を容認する。次に、候補作用物質は、本明細書に記載されるバイオフィルムおよび関連疾患または状態（医学的、工業、または獣医学的）の処置において有効であり得る。よって、本開示は、ｉｎｓｉｌｉｃｏの方法によって同定または設計された作用物質も提供する。

候補作用物質は、候補作用物質といずれかまたは両方との間の所望の相互作用が見出される場合、ＤＮＡおよび／またはＤＮＡＢＩＩタンパク質に結合することができることが見出される。相互作用は、定量的、例えば相互作用の強度および／もしくは相互作用部位の数であり得るか、または定性的、例えば相互作用もしくは相互作用の欠如であり得る。したがって方法のアウトプットは、定量的または定性的であり得る。したがって、一態様では、本開示はまた、相互作用を阻害しないかまたはあるいはＤＮＡとタンパク質との間の相互作用を強める作用物質を特定する方法も提供する。

作用物質、例えば小分子化合物の潜在的阻害効果または結合効果（すなわち、相互作用または結合）を、コンピューターモデリング技術を使用することによって、その実際の合成および検査前に分析することができる。所与の化合物の理論的構造が、バイオフィルムおよび／またはＤＮＡＢＩＩタンパク質におけるそれと微生物ＤＮＡとの間の相互作用および結合が不十分であることを示唆している場合、作用物質の合成および試験を回避することができる。しかし、コンピューターモデリングが強い相互作用を指し示している場合、作用物質を合成し、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏ実験などの様々な方法を使用して作用物質が相互作用に結合する能力または相互作用を阻害する能力に関して試験することができる。作用物質が、単独でまたは別の作用物質と共にバイオフィルムを阻害または滴定する能力を試験する方法を本明細書に開示する。このように、動作不能な作用物質および化合物の合成を回避することができる。

当業者は、ＤＮＡＢＩＩまたは微生物ＤＮＡとの結合能、より詳しくは特異的結合部位との結合能に関して化学実体または生物実体または断片をスクリーニングするためにいくつかの方法のいずれを使用してもよい。次に、選択された断片または化学実体を、種々の方向に配置してもよく、またはＤＮＡもしくはＤＮＡＢＩＩポリペプチドの個々の結合部位内にドッキングさせてもよい。ドッキングは、ＱＵＡＮＴＡ、ＳＹＢＹＬなどのソフトウェアを使用して、その後にエネルギー最小化および標準的な分子力場による分子動力学法、例えばＣＨＡＲＭＭおよびＡＭＢＥＲを使用して達成され得る。

市販のコンピュータープログラムもまた、ｉｎｓｉｌｉｃｏ設計で利用可能である。例としては、ＧＲＩＤ（ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）、ＭＣＳＳ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）、ＡＵＴＯＤＯＣＫ（ＳｃｒｉｐｐｓＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＬａＪｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆ．）、ＤＯＣＫ（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．）、ＧＬＩＤＥ（ＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒＩｎｃ．）、ＦｌｅｘＸ（ＴｒｉｐｏｓＩｎｃ．）およびＧＯＬＤ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃＤａｔａＣｅｎｔｒｅ）が挙げられるがこれらに限定されない。

作用物質または化合物が、上記の方法によって設計または選択された後、作用物質または化合物が互いに結合し得る効率を試験し、コンピューター評価によって最適化してもよい。例えば、有効なＤＮＡＢＩＩ断片は、その結合状態と遊離状態（すなわち、結合の小さい変形エネルギー）の間のエネルギーの比較的小さい差を実証し得る。

設計または選択された化合物はさらに、その結合状態において、それが必要に応じて標的タンパク質との静電反発相互作用を欠如し得るようにさらにコンピューターによって最適化され得る。そのような非相補的（例えば、静電）相互作用としては、反発電荷－電荷相互作用、双極子－双極子相互作用、および電荷－双極子相互作用が挙げられる。具体的には、作用物質または化合物がいずれかの作用物質に結合した場合のバイオフィルム中の作用物質およびＤＮＡＢＩＩおよび／または微生物ＤＮＡの間の全ての静電相互作用の合計は、必要に応じて結合のエンタルピーに中性にまたは好ましく寄与する。

コンピューターソフトウェアもまた、当技術分野で化合物のひずみエネルギーおよび静電相互作用を評価するために使用可能である。例としては、Ｇａｕｓｓｉａｎ９２［Ｇａｕｓｓｉａｎ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．］；ＡＭＢＥＲ［ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａａｔＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ］；ＱＵＡＮＴＡ／ＣＨＡＲＭＭ［ＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓ．］；およびＩｎｓｉｇｈｔＩＩ／Ｄｉｓｃｏｖｅｒ［ＢｉｏｓｙｓｍＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．、ＳａｎＤｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．］が挙げられるがこれらに限定されない。

結合物質が上述のように最適に選択または設計された後、その結合特性を改善または改変するためにその原子または側鎖の一部に置換を行ってもよい。一般的に、最初の置換は保存的であり、すなわち置換基は、元の基とおよそ同じサイズ、形状、疎水性、および電荷を有する。当然、立体構造を変更することが当技術分野で公知の構成成分は回避すべきであると理解すべきである。次に、そのような置換された化学化合物を、上記で詳細に記載される同じコンピューター方法によってバイオフィルム中のＤＮＡＢＩＩタンパク質および／または微生物ＤＮＡへの適合効率に関して分析することができる。

ある特定の実施形態は、本明細書に開示されるタンパク質またはポリヌクレオチドと相互作用することができる小分子をスクリーニングする方法に関する。本開示の目的に関して、「小分子」は、一実施形態では、目的のタンパク質に結合することができ、それによってタンパク質の機能を変更する低分子量（ＭＷ）を有する分子である。一部の実施形態では、小分子のＭＷは、１，０００以下である。タンパク質機能を変更することができる小分子をスクリーニングする方法は当技術分野で公知である。例えば、細胞における小分子－タンパク質相互作用を検出するための小型化アレイアッセイが、You et al. (1997) Chem. Biol. 4:961-968によって考察されている。

スクリーニング方法をｉｎｖｉｔｒｏで実践するために、処置されるべき微生物に感染した適した細胞培養または組織を最初に提供する。細胞を、密度依存的制御なく指数的増殖を達成するための条件（温度、増殖または培養培地、および気体（ＣＯ_２））で適切な期間、培養する。また、対照として、感染していない追加の別々の細胞培養を維持することも望ましい。

当業者には明らかなように、マイクロタイタープレートにおいて適した細胞を培養することができ、遺伝子型変化、表現型変化または微生物力価の低減に注目することにより、いくつかの作用物質を同時にアッセイすることができる。

作用物質が、上述の通り、小分子等、ＤＮＡまたはＲＮＡ以外の組成物である場合、作用物質は、細胞培養物に直接的に添加することができる、または添加のための培養培地に添加することができる。当業者には明らかなように、経験的に決定することができる「有効」量（ａｍｏｕｎｔ）が添加されなければならない。

作用物質が、抗体または抗原結合性断片である場合、作用物質は、競合的ＥＬＩＳＡを行うための条件下で、標的抗原および本明細書に記載されるポリクローナル抗体と接触させるまたはこれと共にインキュベートすることができる。斯かる方法は、当業者にとって公知である。

アッセイは、対象において行うこともできる。対象が、ラット、チンチラ、マウスまたはサル等の動物である場合、本方法は、ヒト患者における作用物質の臨床検査に先立ち使用することができる簡便な動物モデルシステムを提供する。このシステムにおいて、疾患または微生物感染の症状が、同じ感染を有する無処置動物とそれぞれ比較して低減または排除される場合、候補作用物質は、潜在的な薬物である。比較のための基礎を提供する、健康で処置されない細胞または動物の別々の陰性対照群を有することは有用であり得る。

作用物質および組成物は、医薬組成物における活性成分等、医薬の製造において、また、従来の手順に従った投与によるヒトおよび他の動物の処置のために使用することができる。

併用療法
本開示の組成物および関連方法は、他の療法の投与と組み合わせて使用することができる。これらは、ＤＮアーゼ酵素、抗生物質、抗微生物薬、抗感染薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、または他の抗体の投与を含むがこれらに限定されない。

一部の実施形態では、方法および組成物は、抗ＤＮＡＢＩＩ抗体と相乗的に作用するデオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）酵素を含む。ＤＮアーゼは、ＤＮＡ骨格におけるホスホジエステル結合の切断を触媒する任意の酵素である。十字型構造のみならず、ＤＮＡの種々の二次構造を標的とすることが公知のＤＮアーゼ酵素の３つの非限定的な例としては、ＤＮアーゼＩ、Ｔ４ＥｎｄｏＶＩＩ、Ｔ７ＥｎｄｏＩ、ＲｕｖＡＢＣ、およびＲｕｓＡが挙げられる。ある特定の実施形態では、バイオフィルムを脱安定化するために必要な抗ＤＮＡＢＩＩ抗体の有効量は、ＤＮアーゼと組み合わせると低減される。ｉｎｖｉｔｒｏで投与する場合、ＤＮアーゼは、アッセイに直接、または酵素を安定化することが公知の適した緩衝液中に添加することができる。ＤＮアーゼの有効な単位用量およびアッセイ条件は変動し得て、当技術分野で公知の手順に従って最適化され得る。

他の実施形態では、方法および組成物は、抗生物質および／または抗微生物薬と組み合わせることができる。抗微生物薬は、細菌、真菌または原生動物等の微生物の成長を死滅させるまたは阻害する物質である。バイオフィルムは一般に、抗生物質の作用に対し抵抗性であるが、本明細書に記載される組成物および方法を使用して、バイオフィルムが関与する感染を、感染を処置するための従来の治療方法に対して感受性にすることができる。他の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物と組み合わせた抗生物質または抗微生物薬の使用は、抗微生物薬および／またはバイオフィルム低減剤の有効量の低減を可能にする。本開示の方法と組み合わせて有用な抗微生物薬および抗生物質の一部の非限定的な例は、アモキシシリン、アモキシシリン・クラブラン酸塩、セフジニル、アジスロマイシンおよびスルファメトキサゾール・トリメトプリムを含む。バイオフィルム低減剤と組み合わせた抗微生物薬および／または抗生物質の治療有効用量は、従来の方法によって容易に決定することができる。一部の実施形態では、バイオフィルム低減剤と組み合わせた抗微生物剤の用量は、他の細菌感染、例えば、感染の病因がバイオフィルムを含まない細菌感染において有効であることが示された平均有効用量である。他の実施形態では、用量は、平均有効用量の０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０または５倍である。抗生物質または抗微生物薬は、抗ＤＮＡＢＩＩ抗体の添加の前に、それと同時にまたはその後に添加することができる。

他の実施形態では、方法および組成物は、細菌感染を処置する抗体と組み合わせることができる。本明細書に記載される方法および組成物と組み合わせて有用な抗体の一例は、無関係の外膜タンパク質（すなわち、ＯＭＰＰ５）に対する抗体である。この抗体単独による処置は、ｉｎｖｉｔｒｏでバイオフィルムを減量しない。この抗体およびバイオフィルム低減剤による組み合わせた治療法は、同じ濃度で単独で使用されたいずれかの試薬によって達成され得る効果よりも大きい効果をもたらす。バイオフィルム低減剤またはバイオフィルムを低減するための方法と組み合わせたときに相乗効果を生じさせることができる他の抗体は、抗ｒｓＰｉｌＡ、抗ＯＭＰ２６、抗ＯＭＰＰ２および抗ＯＭＰ全体調製物を含む。

本明細書に記載される組成物および方法を使用して、バイオフィルムが関与する細菌感染を、バイオフィルムによらない細菌感染の処置において有効であるが、他の面では、バイオフィルムが関与する細菌感染の処置において無効な一般的治療モダリティに対して感受性にすることができる。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、バイオフィルムが関与する細菌感染の処置において有効な治療モダリティと組み合わせて使用することができるが、斯かる追加の治療法およびバイオフィルム低減剤または方法の組合せは、バイオフィルム低減剤または追加の治療剤のいずれかの有効用量が低減され得るような相乗効果を生じさせる。他の実例では、斯かる追加の治療法およびバイオフィルム低減剤または方法の組合せは、処置が増強されるような相乗効果を生じさせる。処置の増強は、より短い時間量が感染の処置に要求されることによって証明することができる。

追加の治療的処置は、バイオフィルムの低減に使用される方法または組成物の前に、それと同時にまたはその後に添加することができ、同じ製剤（ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）／組成物内にまたは別々の製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）／組成物として含有され得る。

キット
本明細書に記載されるｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏ方法を実施するために必要な作用物質および使用説明書を含むキットもまた、特許請求される。したがって、本開示は、本明細書で規定される抗体、抗体断片、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、または宿主細胞ならびに本明細書に開示される方法を実行するための使用説明書、例えば組織の収集および／またはスクリーニングの実施、および／または結果の分析、および／または抗体、抗体断片、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、または宿主細胞の有効量の投与のための使用説明書を含むこれらの方法を実施するためのキットを提供する。これらは、単独でまたは他の適した抗微生物作用物質と組み合わせて使用することができる。

例えば、キットは、上記で同定された作用物質、例えば抗体、抗体断片、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、または宿主細胞のうちの任意の１つまたは複数、および使用のための使用説明書を含み得るか、またはあるいは本質的にそれからなり得るか、またはまたさらにそれからなり得る。キットはさらに、アジュバント、抗原性ペプチド、または抗微生物薬のうちの１つまたは複数を含み得る。担体の例としては、液体担体、薬学的に許容される担体、固相担体、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるポリマー、リポソーム、ミセル、インプラント、ステント、ペースト、ゲル、歯科用インプラント、または医療用インプラントが挙げられる。

次の実施例は、説明を意図し、本明細書に開示される実施形態を限定するものではない。

実験
実験番号１
抗体を、２つのマウスハイブリドーマ細胞株ＩＨＦ（ＮＴＨＩ）チップキメラペプチドクローンおよびＩＨＦ（ＮＴＨＩ）テールキメラペプチドクローンに加えて、２つのＩＨＦ（ＮＴＨＩ）チップキメラペプチドおよびＩＨＦ（ＮＴＨＩ）テールキメラペプチドから生成した。重鎖および軽鎖を配列決定した。２つの別々の抗体に関するマウス可変領域配列で構成されるキメラ親抗体を、ヒトＩｇＧ１の定常領域の骨格に融合させた。各クローンのそれぞれの合成ペプチドに対する特異性を、ＥＬＩＳＡによって確認した。完全なヒト抗体を完成させ、チップキメラペプチドに対する９個の抗体バリアント、およびテールキメラペプチドに対する９個の抗体バリアントを完成させ、各クローンのそのそれぞれの標的に対する特異性をＥＬＩＳＡによって確認した（実験番号２を参照されたい）。各抗体の結合活性および親和性を決定した。

実験番号２
直接結合ＥＬＩＳＡを実施して、対応するペプチドに対するヒト化バリアントの結合を評価した。チップまたはテールキメラペプチドを、２μｇ／ｍＬで９６ウェルプレートにコーティングし、抗体の８点希釈系列を添加した（開始濃度５０μｇ／ｍＬ、１：３希釈）。抗ヒトＩｇＧＦｃＨＲＰコンジュゲート抗体（１：７０００、ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，１０９－０３５－０９８）を二次検出抗体として使用した。標準的な直接ＥＬＩＳＡプロトコールに従って、マイクロプレートリーダーを使用して４５０ｎｍでの吸光度を読み取った。ＥＣ_５０値を計算し、ヒト化バリアントが、同程度の結合を有することを決定した。図２Ａ～２Ｄ、ならびに以下の表１および２を参照されたい。

表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）もまた使用して、チップまたはテールキメラペプチド（すなわち、標的ペプチド）およびネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩに対するヒト化Ｍａｂの親和性を決定した。Ｂｉａｃｏｒｅ３０００機器（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＳＰＲを実施した。全ての実験は２５℃で実施し、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）－１５０ｍＭＮａＣｌ－３ｍＭＥＤＴＡ－０．００５％ＳｕｒｆａｃｔａｎｔＰ２０（ＨＢＳ－ＥＰ；ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）をランニング緩衝液とした。

１つの実験環境では、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を以下に指し示すように実施した：ＣＭ５試薬等級のセンサーチップを使用して、ＩＨＦ_ＮＴＨＩチップまたはＩＨＦ_ＮＴＨＩテールキメラペプチドを、アミンカップリング化学反応を介して個々のフローセルに固定した。各モノクローナル抗体を、ＨＢＳ－ＥＰ緩衝液＋ＮＳＢ中で１００ｎＭから３．１ｎＭまで２倍希釈し、センサーチップ表面に流速３０μｌ／分、２分の注入サイクル、２分の解離サイクルで注入した。緩衝液のみの陰性対照の注入サイクルもまた。非特異的結合を明らかにするために含めた。結合および解離定数を、ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎを使用して決定した。

１つの実験環境では、アミンカップリング化学反応を介して、流速５μｌ／分で、ヒト化モノクローナル抗体を、ＣＭ５センサーチップのフローセルに４０００レゾナンスユニット（ＲＵ）で固定して標的ペプチドの結合をアッセイするかまたは２０００ＲＵで固定してネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩの結合を評価した。次に、標的ペプチドまたはネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩを、ＨＢＳ－ＥＰプラスＮＳＢ還元剤中に懸濁し、緩衝液のみの試料を含む１００ｎＭ～３．１ｎＭの連続２倍希釈を、ＫＩＮＪＥＣＴコマンドを使用して、抗体結合表面上に流速３０μｌ／分、５分の注入時間、５分の解離時間で注入した。ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用してセンサーグラム曲線を整列させ、緩衝液のみの注入サイクルを差し引き、Ｋ_Ｄ値を決定した。結果を以下の表３および４に示す。

別の実験環境では、アミンカップリング化学反応を介して、流速５μｌ／分で、標的ペプチドまたはネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩをそれぞれ、４０００レゾナンスユニット（ＲＵ）または２０００ＲＵとなるようにＣＭ５センサーチップのフローセルに固定し、ヒト化モノクローナル抗体の結合をアッセイした。次に、ヒト化モノクローナル抗体をＨＢＳ－ＥＰプラスＮＳＢ還元剤中に懸濁し、緩衝液のみの試料を含む１００ｎＭから３．１ｎＭまでの連続２倍希釈液を、ＫＩＮＪＥＣＴコマンドを使用して、ペプチド／ＩＨＦ_ＮＴＨＩ結合表面の上に、流速３０μｌ／分、５分間の注入時間、５分間の解離時間で注入した。ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用してセンサーグラム曲線を整列させ、緩衝液のみの注入サイクルを差し引き、Ｋ_Ｄ値を決定した。結果を以下の表５および６に示す。

実験番号３
本実験は、８ウェルチャンバースライドガラスにおける確立されたバイオフィルムの破棄のためのｉｎｖｉｔｒｏモデルを記載する。本実験に使用した材料は：チョコレート寒天；ｓＢＨＩ（２ｍｇヘム／ｍＬおよび２ｍｇｂ－ＮＡＤ／ｍＬを有するＢＨＩ）；８ウェルチャンバースライドガラス（Ｎｕｎｃ^＊Ｌａｂ－Ｔｅｋ^＊Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１２－５６５－１８）；滅菌０．９％食塩水；ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤＢａｃＬｉｇｈｔ細菌生存率キット（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＮＣ９４３９０２３）およびホルマリンである。

ＮＴＨＩ８６－０２８ＮＰコロニーをチョコレート寒天上で一晩培養物から収集し、２μｇβ－ＮＡＤおよびヘム／ｍｌ培地（ｓＢＨＩ）を補充した脳心臓注入ブロスに懸濁した。４９０ｎｍでの吸光度を０．６５に調整し、培養物をｓＢＨＩ中で１：６に希釈した後、３７℃、５％ＣＯ_２で３時間静置インキュベートした。次に、培養物を新しいｓＢＨＩ中で１：２５００希釈し、２００μｌの懸濁液を８ウェルチャンバースライドガラスの各ウェルに等分した。次にスライドガラスを３７℃、５％ＣＯ_２で３時間静置インキュベートした。１６時間後、２００μｌの新しいｓＢＨＩを各ウェルに添加し、スライドガラスをさらに８時間インキュベートした。この時点で、培地を各ウェルから吸引し、モノクローナル抗体５μｇ／ウェルを添加した。バイオフィルムを、さらに１６時間インキュベートした。次に、バイオフィルムを洗浄し、ＦＭ１－４３ＦＸ細菌細胞膜染色液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって染色し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の１６％パラホルムアルデヒド、２．５％グルタルアルデヒド、４．０％酢酸によって４℃で一晩固定した。固定液を吸引し、２００μｌの０．９％Ｈａｎｋ’ｓ緩衝塩類溶液を各ウェルに添加した後、バイオフィルムを、Ｚｅｉｓｓ８００Ｍｅｔａ－レーザー走査型共焦点顕微鏡によって観察した。画像をＺｅｉｓｓＺｅｎＢｌｕｅソフトウェアによって編集し、バイオフィルムのバイオマスをＣＯＭＳＴＡＴ２ソフトウェアによって計算した。図３ならびに以下の表７～８を参照されたい。

実験番号４
上記の実験１～３の追跡試験において、以下の試験を記載し、キメラペプチド免疫原またはヒト化モノクローナル抗体による細菌ＤＮＡＢＩＩタンパク質の標的化が不応性バイオフィルム媒介感染を予防または処置することを示す。

試験の概要
第１に、治療アプローチとして、出願人らは、ｉｎｖｉｔｒｏで確立されたバイオフィルムを破壊するためにおよびｉｎｖｉｖｏで既存の疾患の回復を媒介するために組込み宿主因子のＤＮＡ結合チップドメイン内の保護的エピトープを標的とするように設計されたキメラペプチド免疫原に対するインタクトＩｇＧまたはＦａｂ断片を使用した。第２に、出願人らは、細菌－ウイルス重複感染モデルにおけるバイオフィルム形成および疾患発生を遮断する抗体の形成を誘導するためにキメラペプチドによる予防的能動免疫を実施した。さらに、臨床での使用の道筋をつけるために、出願人らは、キメラペプチド免疫原に対するモノクローナル抗体をヒト化し、次いで特徴付けして、それが治療有効性を維持することを検証した。

出願人らは、一般的なバイオフィルム疾患である流行性の気道の病原体である非定型Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって誘導される２つの十分に確立された中耳炎の前臨床モデルにおいて各アプローチの有効性を実証した。合わせると、出願人らのデータは、バイオフィルム構成成分を有する疾患と闘うために広い適用に関して実質的な有効性および潜在性を有する２つのアプローチを明らかにした。

実験番号４の目的は、（１）ＤＮＡＢＩＩに対するチップキメラペプチドに対するモノクローナル抗体のＩｇＧ（Ｆａｂ断片）の抗原結合ドメインの前臨床治療潜在性を試験して、十分に特徴付けられたバイオフィルム疾患であるＮＴＨＩによる中耳炎を回復させること、および（２）この同じチップキメラペプチドを、補完的な予防戦略として能動免疫レジメンにおけるワクチン抗原として使用した場合に、バイオフィルム形成および疾患を予防する抗体の誘導能に関して免疫原として試験することであった。出願人らは、最初に、ｉｎｖｉｔｒｏで細菌バイオフィルムのチップキメラペプチド媒介破壊に対してＦａｂまたはインタクトＩｇＧを評価した。出願人らは、次に２つの十分に確立されたチンチラの一般的なバイオフィルム疾患であるＮＴＨＩによる中耳炎モデル（１つは、中耳への直接細菌曝露に基づき、他方は上行性ＯＭのウイルス－細菌重複感染モデル）を使用し、それぞれ、出願人らのＤＮＡＢＩＩに対する治療戦略および予防戦略の両方の前臨床有効性を実証した。最後に、出願人らは、１つのＤＮＡＢＩＩに対するモノクローナル抗体をヒト化し、ｉｎｖｉｔｒｏでのその活性、ならびにその治療有効性を前臨床で検証した。

ｉｎｖｉｔｒｏバイオフィルム破壊アッセイを、別々の日に３回繰り返した。ｉｎｖｉｖｏ実験に関して、チンチラを、体重に基づくコホートに無作為に分割し、雄および雌動物の両方を登録した。マウスβ－チップＦａｂ、β－テールＦａｂ、またはアイソタイプ対照Ｆａｂによって誘導された中耳からのＮＴＨＩバイオフィルムの破壊を調べるために、３または４匹の動物を各コホートに登録した。ウサギポリクローナル抗チップキメラペプチド血清ＩｇＧ、抗テールキメラペプチド血清ＩｇＧ、または未処理ウサギ血清からのＩｇＧからのＦａｂによって誘導されたバイオフィルム破壊を試験するために、６匹のチンチラのコホートの各々を確立した。ＨｕＴｉｐＭａｂの有効性を、ＨｕＴａｉｌＭａｂまたは食塩水と比較してコホートあたり６匹の動物によって評価した。いずれの動物も試料も試験から除外されなかった。処置後に中耳に残っている相対的な粘膜バイオフィルムの評価を、試験に関係しておらず、送達される治療に対して盲検の６～８人の個人によって実施した。各試験の評価に関して、各中耳は独立であると考えられた。

マウスモノクローナル抗体、ポリクローナルウサギ抗体、およびヒト化モノクローナル抗体
ＩＨＦ_ＮＴＨＩのβ－チップ（クローン１２Ｅ６．Ｆ８．Ｄ１２．Ｄ５、ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ）またはβ－テール（クローン７Ａ４．Ｅ４．Ｇ１１、ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩ）ドメインに対するマウスモノクローナル抗体を、（L.A. Novotny et al. (2016) EBioMedicine 10: 33-44）に記載されているように、細胞培養上清から精製した。マウスＩｇＧ１κアイソタイプ対照抗体（クローンＰ３．６．２．８．１；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号１６－４７１４－８２、ＲＲＩＤ：ＡＢ＿４７０１６１）を陰性対照とした。次に、Ｆａｂ断片を、マウスＩｇＧ１ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２調製キット（Ｐｉｅｒｃｅ）によるパパイン消化によって使用説明書に従って生成した。ポリクローナルウサギ抗チップキメラペプチドおよび抗テールキメラペプチドをＲｏｃｋｌａｎｄＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（L.A. Novotny et al. (2014) Mol. Microbiol 93:1246-1258）で生成した。未処理ウサギ血清を陰性対照とした。ＩｇＧを、製造元の使用説明書に従ってｒＰｒｏｔｅｉｎＡプロテインＧＧｒａｖｉＴｒａｐカラム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）の中を通過させることによって各ウサギ血清から富化した。Ｆａｂ断片（Ｆａｂ）をＰｉｅｒｃｅＦａｂ調製キットを介して生成した。インタクトマウスまたはウサギＩｇＧのＦａｂへの消化は、ＣｏｏｍａｓｓｉｅＦｌｕｏｒ（商標）Ｏｒａｎｇｅタンパク質ゲル染色液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を伴うＳＤＳ－ＰＡＧＥによって確認した。チップキメラペプチド（ＨｕＴｉｐＭａｂ）またはテールキメラペプチド（ＨｕＴａｉｌＭａｂ）に対するヒト化モノクローナル抗体は、ＬａｋｅＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．で生成され、上記で簡潔に説明された。抗原結合ドメインは、チップキメラペプチド（クローン１Ｆ８．Ｃ３．Ｄ１１．Ｆ１）またはテールキメラペプチド（クローン１１Ｅ７．Ｇ１１．Ｃ７）に対するマウスモノクローナル抗体に由来した。ヒト化モノクローナル抗体クローンＴＰ－２１９４９（チップキメラペプチドに対する；ＨｕＴｉｐＭａｂ）およびＴＰ－２１９５８（テールキメラペプチドに対する；ＨｕＴａｉｌＭａｂ）を、本明細書での研究のために使用した。ＴｏｘｉｎＳｅｎｓｏｒＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃＬＡＬエンドトキシンキット（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）を介しての細菌エンドトキシン試験を、使用前に全ての抗体について実施した。

Ｉｎｖｉｔｒｏバイオフィルム破壊
ＮＴＨＩ株８６－０２８ＮＰ（慢性的ＯＭを有する子供の鼻咽頭からの最少継代数の臨床分離菌、例えば、Bakaletz LO et al. (1988) Infect Immun 1988; 56: 331-5を参照されたい）、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ株７１６９（慢性ＯＭを有する子供の中耳からの最少継代数の臨床分離菌、例えば、Luke NR et al (1999) Infect Immun 1999; 67: 681-7を参照されたい）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株２７８５３、Ｂ．ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ株Ｋ５６（嚢胞性線維症を有する患者の喀痰から分離された、例えば、Mahenthiralingam E et al (2000) J Clin Microbiol 2000; 38: 910-3を参照されたい）、およびＳ．ａｕｒｅｕｓ株２９２１３によって形成されたバイオフィルムを最初に、８ウェルチャンバーカバーガラス（ＣｅｌｌＶｉｓ）において２４時間確立させた後、１７０ｎＭインタクトＩｇＧまたはＦａｂ断片と共にさらに１６時間インキュベートした（S.D. Goodman et al. (2011) Mucosal Immunol 4:625-637; J.A. Jurcisek et al. (2011) J Vis Exp）。一実施形態では、ＮＴＨＩ株８６－０２８ＮＰは、これが１９８６年に小児から出現したので、継代回数４以下で維持した。加えてまたはあるいは、Ｍｃａｔ株は、その分離以降、同様に非常に低い継代数で維持されていた。さらなる実施形態では、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａは、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の喀痰から分離された。またさらなる実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ分離菌はＡＴＣＣから得た。１７０ｎＭの濃度は、０．２ｍｌ体積あたり５μｇのインタクトＩｇＧをｉｎｖｉｔｒｏでバイオフィルムに適用した前回の試験に基づき（Goodman SD et al (2011) Mucosal Immunol 2011; 4: 625-37; Brockson ME et al (2014) Mol Microbiol 2014; 93: 1246-58; Novotny LA et al (2019) NPJ Vaccines 2019; 4: 43; Novotny LA et al (2013) PLoS One 2013; 8: e67629; and Novotny LA et al (2016) EBioMedicine 2016; 10: 33-44）、ＩｇＧとＦａｂ媒介破壊の直接比較を可能にした。次いで、バイオフィルム内の細菌をＦＭ１－４３ＦＸ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）によって染色し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の１６％パラホルムアルデヒド－４％酢酸－２．５％グルタルアルデヒドの溶液中で一晩固定した後、１０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）によって洗浄した。Ｚｅｉｓｓ８００走査型共焦点顕微鏡によってバイオフィルムを観察し、画像をＺｅｉｓｓＺｅｎＰｒｏソフトウェアによって編集し、バイオマスを、ＣＯＭＳＴＡＴ２．１ソフトウェアによって計算した（A. Heydorn et al. (2000) Microbiology 146 (pt 10): 2395-2407）。ｉｎｖｉｔｒｏバイオフィルム破壊アッセイを別の日に３回繰り返した。

動物
チンチラの研究は、ＮＩＨＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓに従って実施し、プロトコール番号０１３０４ＡＲは、ＮａｔｉｏｎｗｉｄｅＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅのＡｂｉｇａｉｌＷｅｘｎｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅによって承認された。若年または成体のチンチラ（Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａｌａｎｉｇｅｒａ；若年動物は、ボディマス２５０～４９９ｇ；成体動物はボディマス５００～８５０ｇ）を、Ｒａｕｓｃｈｅｒ’ｓＣｈｉｎｃｈｉｌｌａＲａｎｃｈ，ＬＬＣから得た。これらの非近交系の非特定病原体フリー動物を、オートクレーブしたトウモロコシ穂軸床を備えた個別ケージに収容し、滅菌水を自由に与えた。動物を体重（若年または成体状態の指標として）に基づいてランダムにコホートに分け、雄および雌動物の両方を使用した。実験群は以下の通りであった：マウスβ－チップＦａｂ、β－テールＦａｂ、またはアイソタイプ対照Ｆａｂによって誘導された中耳からのＮＴＨＩバイオフィルムの破壊を調べるため、３または４匹の動物を各コホートに登録した（コホートあたりの平均ボディマス、６２５ｇ）。ウサギポリクローナル抗チップキメラペプチド血清ＩｇＧ、抗テールキメラペプチド血清ＩｇＧまたは未処理ウサギ血清からのＩｇＧからのＦａｂによって誘導されるバイオフィルム破壊を試験するために、各３匹のチンチラのコホートを確立した（コホートあたりの平均ボディマス、５０５ｇ）。ＨｕＴｉｐＭａｂの有効性をＨｕＴａｉｌＭａｂまたは食塩水と比較して、コホートあたり３匹の動物について評価した（コホートあたりの平均ボディマス、５８０ｇ）。チップキメラペプチドがＮＴＨＩ誘導ＯＭの発生を予防する抗体の産生を誘導する能力を評価するために、コホートあたり８匹の若年動物を使用した（コホートあたりの平均ボディマス、４３０ｇ）。

実験的ＯＭにおけるチンチラの中耳において形成されたＮＴＨＩバイオフィルムの破壊
各動物の両方の中耳に、１０００ＣＦＵＮＴＨＩ株８６－０２８ＮＰを直接注射によって曝露し、実験的ＯＭを誘導した。４日後、ＮＴＨＩ粘膜バイオフィルムは中耳の＞５０％を覆った（L.A. Novonty et al. (2011) Mucosal Immunol 4: 456-467）。この時点で、３４２ｎＭＦａｂまたはヒト化モノクローナル抗体を、各中耳に注入し（骨胞あたり０．１ｍｌを送達した）、同一の処置を２４時間後に送達した。３４２ｎＭという濃度は以前の試験に基づいており、この試験では５μｇインタクトＩｇＧ／０．１ｍｌ体積をチンチラの中耳に（Goodman SD et al 92011) Mucosal Immunol 2011; 4: 625-37; Novotny LA et al (2019) NPJ Vaccines 2019; 4: 43;およびNovotny LA et al (2016) EBioMedicine 2016; 10: 33-44）１１、１３、２１日目に注射し、ｉｎｖｉｖｏでＩｇＧとＦａｂ媒介破壊の直接比較を可能にした。処置の即時の成果を決定するために、動物を抗体治療の終了後１日目に屠殺し、粘膜バイオフィルムの画像をＺｅｉｓｓＳＶ６解剖顕微鏡によって獲得し、次いで粘膜バイオフィルムおよび中耳粘膜を収集し、ホモジナイズして、チョコレート寒天上に播種し、中耳内の細菌負荷を定量した（S.D. Goodman et al. (2011) Mucosal Immunol 4: 625-637）。本明細書に記載される実験の２つ（ポリクローナルウサギＩｇＧＦａｂ断片によるバイオフィルムの破壊の評価、およびヒト化モノクローナル抗体が粘膜バイオフィルムを破壊する有効性、およびＨｕＭａｂ処置動物のサイトカインプロファイル）において、各コホートにおける動物のサブセットを、追加の処置を行わずにさらに７日間モニターし、ＮＴＨＩバイオフィルムが抗体治療の中止時に再形成するかどうかを調べ、ならびにサイトカインプロファイルが経時的にどのように変化するかを決定した。粘膜バイオフィルムを収集し、記載のように処理した（S.D. Goodman et al. (2011) Mucosal Immunol 4: 625-637）。

粘膜バイオフィルムの量の定量的評価
追加の評価として、各中耳におけるバイオフィルムの量を定性的に決定した。各中耳の画像を獲得し、無作為化し、送達された処置に対して盲検の６人のレビュアーが、確立された規定、すなわち０＝目に見える粘膜バイオフィルムなし、１＝中耳の＜２５％が粘膜バイオフィルムで塞がれている、２＝中耳の≧２５～５０％が塞がれている、３＝中耳の≧５０～７５％が塞がれている、４＝中耳の≧７５～１００％が塞がれている（L.A. Novotny et al. (2011) Mucosal Immunol 4: 456-467）ことを使用してランク付けした。細菌負荷の定量および粘膜バイオフィルムの定性的評価の両方に関して、各中耳は独立していると考えられた。

中耳滲出液中のサイトカインの定量
中耳滲出液（ＭＥＦ）中のサイトカインを定量するために、ＢＤ（商標）サイトメトリックビーズアレイを、動物屠殺時に収集した流体について実施した。ＢＤ（商標）ヒト特異的ＦｌｅｘＳｅｔｓによって、各ＭＥＦを、製造元の使用説明書に従って、ＩＬ－１β（カタログ番号５５８２７９）、ＩＬ－６（カタログ番号５５８２７６）、ＩＬ－８（カタログ番号５５８２７７）、ＩＬ－１０（カタログ番号５５８２７４）、ＩＬ１２－ｐ７０（カタログ番号５５８２８３）、ＩＬ－１７Ａ（カタログ番号５６０３８３）、およびＴＮＦ（カタログ番号５６０１１２）の量に関して個々に調べた。サイトカインＩＬ－１３（カタログ番号５５８４５０）を、ＨｕＭａｂ試験において収集したＭＥＦをアッセイするために使用したパネルに添加した。各動物からのＭＥＦを個々にアッセイした。データを、ＢＤＡｃｃｕｒｉ（商標）Ｃ６サイトメーター（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において獲得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ）によって分析した。各ＭＥＦにおけるサイトカインの濃度を、標準曲線を使用して決定し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。

表面プラズモン共鳴
チップキメラペプチドおよびネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩに対するヒト化チップキメラペプチドに対するモノクローナル抗体の親和性を決定するために、Ｂｉａｃｏｒｅ３０００機器（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して表面プラズモン共鳴を実施した。全ての実験を２５℃で実施し、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）－１５０ｍＭＮａＣｌ－３ｍＭＥＤＴＡ－０．００５％ＳｕｒｆａｃｔａｎｔＰ２０（ＨＢＳ－ＥＰ；ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＢＲ１００１８８）をランニング緩衝液とした。アミンカップリング化学反応を介して、流速５μｌ／分で、ヒト化チップキメラペプチド特異的モノクローナル抗体を、ＣＭ５センサーチップ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＢＲ１０００１２）のフローセルに４０００レゾナンスユニット（ＲＵ）で固定してチップキメラペプチドの結合をアッセイするか、または２０００ＲＵで固定して、ネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩの結合を評価した。次に、チップキメラペプチド、またはネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩをＨＢＳ－ＥＰプラスＮＳＢ還元剤（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＢＲ１００６９１）中に懸濁し、緩衝液のみの試料を含む１００ｎＭ～３．１ｎＭまでの連続２倍希釈液を、ＫＩＮＪＥＣＴコマンドを使用して、抗体結合表面に流速３０μｌ／分、５分の注入時間、５分の解離時間で注入した。ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用してセンサーグラム曲線を整列させ、緩衝液のみの注入サイクルを差し引いて、Ｋ_Ｄ値を決定した。

実験的ＮＴＨＩ誘導ＯＭのウイルス－細菌同時感染モデル
確立されたアデノウイルス－ＮＴＨＩ多微生物性曝露モデル（K. Suzuki et al. (1994) Infect Immun 62: 1710-1718）を使用して、前臨床ワクチン抗原として送達した場合のチップキメラペプチドの有効性を評価し、および／またはチップキメラペプチドがＮＴＨＩ誘導ＯＭの発生を予防する抗体の産生を誘導する能力を評価した。チンチラを、各々を体重に基づいて８匹の動物の３つのコホートにランダムに分け、ワクチン製剤を各耳殻の後（後耳介領域）の剥離していない皮膚にこすりつけることによって免疫した（L.A. Novotny et al. (2017) Clin Vaccine Immunol 24）。製剤は、１０μｇチップキメラペプチドまたは１０μｇテールキメラペプチドからなり、各々を１０μｇのアジュバントＬＴ（Ｒ１９２Ｇ／Ｌ２１１Ａ）、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性エンテロトキシンの二重変異体（ｄｍＬＴ；Ｄｒ．ＪｏｈｎＣｌｅｍｅｎｔｓからの寄贈）（J.D. Clements et al. (2018) ｄｍＬＴ．ｍＳｐｈｅｒｅ３）と混合した。陰性対照として、１つのコホートに１０μｇｄｍＬＴのみを投与した。第２の同一の用量を１週間後に送達した。第２の用量の投与後２日目、すなわちこの免疫レジメンに関して最大の免疫応答が観察される時点（L.A. Novotny et al. (2013) Vaccine 31: 3417-3426）で、全てのチンチラに１．９×１０^７ＴＣＩＤ_５０のアデノウイルス血清型１を液滴の受動吸入によって接種した。７日後、すなわちアデノウイルス誘導性の気道の機能障害が起こる（K. Suzuki et al. (1994) Infect Immun 62: 1710-1718）時点で、全ての動物に１０^８ＣＦＵのＮＴＨＩ株８６－０２８ＮＰを、液滴の受動吸入によって曝露した。全てのコホートにＮＴＨＩ（今では鼻咽頭内に常在）が等しく生着し、それによってウイルス機能障害の耳管を上行するために利用可能であることを確認するため、鼻咽頭洗浄を、細菌曝露後１日目に実施した。鼻咽頭洗浄液を連続希釈して、チョコレート寒天プラス１５μｇアンピシリン／ｍｌ培地中に播種し、正常なチンチラ菌叢の成長を制限した（L.A. Novotny et al. (2017) Clin Vaccine Immunol 24: e00563-16。この濃度のアンピシリンはＮＴＨＩ株８６－０２８ＮＰの成長に効果を有しない）。３７℃で２４時間インキュベーション後にＮＴＨＩコロニーを計数した。

耳内視鏡検査
全ての動物に、ＷｅｌｃｈＡｌｌｙｎＭａｃｒｏＶｉｅｗ（商標）耳鏡およびＷｅｌｃｈＡｌｌｙｎＶｉｅｗｅｒソフトウェアを使用して耳内視鏡検査を実施した。各鼓膜を、０～４の確立された尺度で盲検的にランク付けし、≧２．０のスコアを有する中耳は、炎症（紅斑）およびＭＥＦが目に見えるのでＯＭに関して陽性であると考えられた（L.A. Novotny et al. (2006) Vaccine 24: 4804-4811）。片側の中耳が≧２．０であるとランク付けされたが、反対側の耳が＜２．０であるとランク付けされた場合、動物はＯＭに関して陽性であると考えられた。ワクチンの有効性を計算するために、２０日の試験期間の間にＯＭの観察数を最初に決定し、各コホートの観察総数と比較してパーセンテージに変換した。次に、この値を、ｄｍＬＴのみを与えたコホートについて計算されたパーセンテージから差し引いた。耳内視鏡検査を、送達した製剤に対して盲検の人が実施した。

統計分析
グラフ結果および統計検定をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ８によって実施した。ｉｎｖｉｔｒｏバイオフィルム破壊アッセイに関するバイオマスの差を、多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡによって決定した。コホートの中耳滲出液中のサイトカイン量の差を、多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡによって決定するように決定した。細菌負荷の差および平均粘膜バイオフィルムスコアを、多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡによって決定した。ＯＭ発症の遅れおよび疾患回復までの時間をマンテルコックス検定によって決定した。

結果
マウスモノクローナル抗体からのβ－チップＦａｂ断片は、ｉｎｖｉｔｒｏで細菌バイオフィルムを破壊した
出願人らは、最初にｉｎｖｉｔｒｏチャンバーカバーガラスアッセイを実施し、５つの多様な細菌種によって形成されたバイオフィルムを２４時間形成させた後、Ｆａｂ断片とインキュベートし、その潜在的活性を検証した。Ｆａｂ断片は、ＮＴＨＩＩＨＦのβサブユニットのＤＮＡ結合「チップ」領域内の以前に定義された１５量体の免疫防御ドメインに対するマウスモノクローナル抗体に由来し（ＩＨＦ_ＮＴＨＩ、本明細書において「β－チップＦａｂ」と称される）（M.E. Brockson et al. (2014) Mol Microbiol 93: 1246-1258）、成果を、それぞれのインタクトＩｇＧ分子の使用によって誘導された成果と比較した。陰性対照として、細菌バイオフィルムを破壊しないＩＨＦ_ＮＴＨＩのβ－サブユニットの「テール」領域内の１５量体非防御ドメインに対するマウスモノクローナル抗体に由来するＦａｂ断片（「β－テールＦａｂ」）（L.A. Novotny et al. (2016) EBioMedicine 10: 33-44）、または非特異的マウスＩｇＧ１アイソタイプ抗体（「アイソタイプ対照Ｆａｂ」）を使用した。

代表的な画像は、試験した５つの多様な細菌種の各々が、２４時間以内に種々のアーキテクチャのバイオフィルムを形成したことを明らかにした（図８Ａ）。β－テールＦａｂまたはアイソタイプ対照Ｆａｂは、これらの陰性対照断片が由来するインタクトＩｇＧの成果と同様に破壊効果を有しなかった。これに対し、β－チップＦａｂとのインキュベーションは、試験した全ての細菌種によって形成されたバイオフィルムを有意に破壊した。バイオフィルムバイオマスの定量は、β－チップＦａｂのこの濃度によるバイオフィルム破壊がそれぞれのインタクトβ－チップＩｇＧの等モル濃度によって達成されたものと同程度であったことを明らかにした（Ｐ≦０．０５；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）（図８Ｂ）。よって、β－チップに対する抗体分子の最小抗原結合ドメインは、ＤＮＡＢＩＩタンパク質に結合してこれを分離し、次いでバイオフィルムを、Ｆａｂ断片が生成されたインタクト抗体と同程度に有効に破壊するために十分であった。

マウスβ－チップＦａｂは、実験的ＯＭの間にバイオフィルムからのＮＴＨＩを根絶し、バイオフィルムを溶解した
β－チップＦａｂのバイオフィルム破壊機能がｉｎｖｉｔｒｏで実証されたことにより、出願人らは、実験的疾患の状況では、Ｆａｂドメインのみを介した抗体媒介性のＤＮＡＢＩＩタンパク質の分離は、放出された細菌のその後のクリアランスを伴うバイオフィルム崩壊を誘導するために十分であるかという第１の問いに取り組んだ。この質問に答えるために、出願人らは、慢性再発性疾患の主な病原体であるＮＴＨＩによるＯＭの十分に確立されたチンチラモデルを使用した。実験的ＯＭを、最初に中耳の直接曝露によって誘導した。４日後、ＮＴＨＩバイオフィルムは中耳を覆う（Novotny LA et al (2011) Mucosal Immunol 2011; 4: 456-67）。次に、マウスモノクローナル抗体由来β－チップＦａｂ、β－テールＦａｂ、またはアイソタイプ対照Ｆａｂを両方の中耳に注射し、第２の同一の処置を２４時間後に与えた（図９Ａ）。第２の用量のＦａｂの投与後１日目、全ての動物を屠殺して、相対的な即時処置の有効性を評価した。

出願人らは、最初に粘膜バイオフィルム内に常在するおよび／または中耳粘膜に接着するＮＴＨＩの数を、プレート計数によって定量した。β－テールＦａｂを投与した動物では、アイソタイプ対照Ｆａｂと比較して細菌負荷に差はなかった（図９Ｂ）。逆に、β－チップＦａｂによって処置した動物およびこのコホートにおける６つの中耳のうちの１つから回収した粘膜バイオフィルムでは、検出されたＮＴＨＩは有意に４－ｌｏｇ少なく、全てのＮＴＨＩが根絶されていた（Ｐ≦０．０１；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）（図９Ｂ）。よって、β－チップＦａｂの送達は、チンチラ中耳からのＮＴＨＩの根絶の増強を誘導した。

３つの処置のいずれかが確立されたＮＴＨＩバイオフィルムの迅速な溶解を誘導したかどうかを次に見分けるために、各中耳のＦａｂ断片治療の終了後１日目に画像を獲得し、無作為化して６人の盲検のレビュアーによってランク付けした。レビュアーは、確立された規定を使用し、０のスコアは粘膜バイオフィルムが観察されなかったことに等しく、４＋のスコアは中耳の≧７５％が粘膜バイオフィルムで覆われたままであることを指し示した。したがって、β－テールＦａｂは、アイソタイプ対照Ｆａｂ断片の送達と比較した場合に、粘膜バイオフィルムの量のわずかな、しかし有意ではない低減を誘導した。重要なことに、アイソタイプ対照Ｆａｂおよびβ－テールＦａｂコホートにおける中耳の≧５０％が、粘膜バイオフィルムで覆われたままであり、平均バイオマススコアはそれぞれ、３．４および２．７であった（図９Ｃ）。逆に、β－チップＦａｂは、粘膜バイオフィルムの有意な低減（Ｐ≦０．０５；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）を誘導し、この後者のコホートでは中耳の大部分（６例中４例、６７％）が≦１．０のスコアを割付され、このことは中耳の≦２５％が何らかの目に見える残留バイオフィルムを含有したことを指し示した。よって、β－チップＦａｂの送達は、中耳における細菌負荷を有意に低減し、既に確立された粘膜バイオフィルムの有効な根絶を誘導した。

各コホートからの中耳の代表的な画像を図９Ｄに提示し、健康なチンチラの中耳とＮＴＨＩバイオフィルムで覆われた１つの中耳の両方を参照のために示す。未処理の動物では、中耳粘膜および天然の骨中隔の全長が目に見える（スコア０）。これに対し、ＮＴＨＩ曝露後４日目では、中耳のこの薄い粘膜内層も骨中隔も目に見えず、これらの解剖学的特色は今では大きい粘膜バイオフィルムによって塞がれている（スコア４）。この試験では、β－テールＦａｂまたはアイソタイプ対照Ｆａｂの送達後、粘膜バイオフィルムは、なおも中耳の５０％～１００％を覆い、代表的な割付されたスコアはそれぞれ、４．０または２．４であった（図９Ｄ）。しかし、β－チップＦａｂは、中耳粘膜内層と骨中隔の両方が完全に目に見えたという事実によって証明されるように、これらの構造をほとんど根絶させた（割付されたスコア１．０）。注目すべきは、β－テールＦａｂを投与した動物の中耳粘膜および鼓膜には広範囲の炎症が観察されたが（図９Ｄ、中央の画像、右側）、β－チップＦａｂによって処置した動物の中耳粘膜内には、わずか２日前に、これらの耳はＮＴＨＩによって形成されたバイオフィルムによって覆われていたという事実にもかかわらず、ごく限定的な細かい毛細管拡張が認められたに過ぎなかった（図９Ｄ、下の画像、右側）。

β－テールＦａｂを投与した動物の中耳が一貫して明白に炎症を有するように思われるが（図９Ｄ、中央の画像、右側）、β－チップＦａｂ処置した耳は炎症を有しなかった（図９Ｄ、下の画像、右側）理由を最初に理解するために、出願人らは、屠殺時に動物から収集した中耳滲出液内の集中したサイトカインプロファイルを決定した。サイトメトリックビーズアッセイを介して、６種の炎症促進性サイトカインのパネルの各々の有意により大きい量が、β－チップＦａｂによって処置した動物と比較してβ－テールＦａｂを投与した動物の中耳に検出された（Ｐ≦０．０５）（図１０Ａ）。逆に、抗炎症性サイトカインＩＬ－１０の有意により多くが、β－チップＦａｂを投与した動物からの中耳滲出液において検出された（Ｐ≦０．０５；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）（図１０Ｂ）。その上、アイソタイプ対照Ｆａｂを投与した動物と比較すると、有意により多くの炎症促進性サイトカインＩＬ－１βおよびＴＮＦが、β－チップＦａｂによって処置した動物からの中耳滲出液において検出され（図１０Ｂ）、これはおそらく後者のコホートにおける粘膜内で一貫して観察された炎症に寄与した（図９Ｄを参照されたい）。これらのデータは、活動性の実験的ＯＭの状況では、バイオフィルムが崩壊し、β－チップＦａｂによって誘導されるＮＴＨＩのクリアランスもまた、疾患関連炎症の回復を媒介したことを示唆した。これまでのところ、データは、合わせると、また元の問いにとって最も大事なことであるが、β－チップＦａｂがｉｎｖｉｖｏで細菌バイオフィルムを有効に破壊し、よって抗ＤＮＡＢＩＩ抗体のＦｃ部分はバイオフィルム崩壊を誘導するために必要ではなかったことを示した。この結果は、バイオフィルムの構造が崩壊すると、常在細菌が放出され、ＤＮＡＢＩＩタンパク質標的化抗体によって媒介される平衡がシフトした結果、バランスを宿主にとって都合がよくなるように傾け、複数の宿主免疫エフェクターの関与を介して新たに放出された病原体を今では有効に根絶するというモデルに対する支持を強化した。

両方のＩＨＦサブユニット内のドメインに対するウサギＩｇＧＦａｂはｉｎｖｉｖｏでバイオフィルムを迅速に破壊した
これまで、出願人らは、２つの異種サブユニットうち１つがＩＨＦ_ＮＴＨＩを含むβ－サブユニットに対するＦａｂ断片を調べた。このアプローチは、以前の研究では有効であったが、出願人らは、ＩＨＦ_ＮＴＨＩのα－サブユニット内のチップドメインに対するマウスモノクローナル抗体とβ－サブユニットに対するモノクローナル抗体とのカクテルが、いずれかのサブユニットに対する抗体と個々に比較した場合に、ＨＵ対立遺伝子を保有するのみであるそれらの細菌種を含むバイオフィルムのより大きい破壊を誘導することを実証する（L.A. Novotny et al. (2016) EBioMedicine 10: 33-44）。アミノ酸配列は７４．７％類似であるが、ＩＨＦ_ＮＴＨＩの各々の９４アミノ酸のサブユニット内ではわずか４７．３％の同一性があるにすぎず、よってα－サブユニットプラスβ－サブユニットに対する抗体のカクテルは、ＩＨＦおよびそのオルトログＨＵ内でより広い適用範囲の完全な多様性を与えた。その情報により、次に出願人らは、エピトープ標的化キメラペプチド免疫原を設計し、両方の保護的ドメインに対する抗体をウサギにおいて同時に最初に誘導した。ＩＨＦ_ＮＴＨＩのα－サブユニットおよびβ－サブユニットの両方のＤＮＡ結合チップドメイン内のわずかにより大きい（例えば、２０量体）セグメントである指定された「チップキメラペプチド」を組み込み、これらの２つの保護的エピトープの間で柔軟性を可能にするために４残基リンカーペプチドによって結合した（L.A. Novotny et al. (2019) NPJ Vaccines 4: 43）。陰性対照として、ＩＨＦ_ＮＴＨＩのα－サブユニットおよびβ－サブユニットのテール領域内の非保護的ドメインからの２０量体セグメントを組み込み、同じ４残基リンカーによって結合した「テールキメラペプチド」免疫原もまた開発した。出願人らは以前に、このチップキメラペプチドに対するポリクローナルウサギＩｇＧがｉｎｖｉｔｒｏで複数の細菌種によって形成されたバイオフィルムを破壊すること、および実験的ＮＴＨＩ誘導ＯＭの間にチンチラの中耳内の粘膜バイオフィルムを溶解することを示した（L.A. Novotny et al. (2019) NPJ Vaccines 4: 43）。

次にキメラペプチド設計戦略を、潜在的Ｆａｂ断片媒介治療的バイオフィルム破壊の決定と融合させるために、出願人らは、ポリクローナルウサギ抗チップキメラペプチドＦａｂが実験的ＯＭを有するチンチラの中耳に既に存在するＮＴＨＩバイオフィルムを破壊する能力を試験した。出願人らはまた、結果としての任意のバイオフィルム溶解の持続、すなわち、抗体治療を中止するとＮＴＨＩバイオフィルムが再度確立するかどうかも評価した。したがって、ＮＴＨＩに、チンチラ中耳において大きいバイオフィルムを確立させた後、出願人らは、１）チップキメラペプチド；２）テールキメラペプチド、または３）未処理血清（図１１Ａ）に対するポリクローナル抗体ウサギＩｇＧに由来するいずれかのＦａｂによる処置を送達した。第２の治療用量の送達後１日目に、各コホートの動物のサブセットを屠殺して、処置の即時効果を調べた。残りの動物を、さらなる処置を行うことなくさらに７日間モニターし、この治療アプローチの持続性を評価した。

チップキメラペプチドＦａｂの２つの用量を投与後１日目に、２つの陰性対照コホートのいずれかと比較して粘膜バイオフィルム内のおよび／または中耳粘膜に接着したＮＴＨＩは＞２－ｌｏｇ少なかった（Ｐ≦０．０５；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）（図１１Ｂ）。さらなる処置を行わずにさらに１週間後、テールキメラペプチドＦａｂまたは未処理血清Ｆａｂを与えた動物の中耳粘膜バイオフィルム内の／粘膜に付着したＮＴＨＩ負荷のごくわずかな減少を認めた。逆に、この後者の時点ではチップキメラペプチドＦａｂを与えた動物では、細菌負荷のさらに１０分の１の低下を認めた（Ｐ≦０．０５；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。特に、６例中４例（６７％）の中耳では、これらのホモジナイズした組織はＮＴＨＩに関して培養陰性であった。これらのデータは、チップキメラペプチドＦａｂによりバイオフィルムから放出されたＮＴＨＩは、いかなる追加の介入も処置もなくとも、その後宿主免疫エフェクターによって除去されることを示唆した。

出願人らは次に、これらのキメラペプチドに対するＦａｂによる処置が、チンチラ中耳に既に存在するＮＴＨＩバイオフィルムを根絶することができるかどうかを定性的に評価した。これを行うために、盲検の評価者に、処置後の中耳内に残っている粘膜バイオフィルムの相対量を０～４＋の尺度でランク付けするように依頼した。テールキメラペプチドＦａｂの投与は有効ではなかった。テールキメラペプチドＦａｂを投与した動物では処置後１日目に、残っているバイオフィルムは、未処理血清Ｆａｂによって処置した動物の中耳におけるバイオフィルムより実際にわずかに大きく、平均バイオマススコアはそれぞれ、３．２および２．６であった（図１１Ｃ）。これらの陰性対照コホートの両方では、中耳の＞５０％が粘膜バイオフィルムで覆われたままであった。逆に、チップキメラペプチドＦａｂを与えたコホートでは、６つ全ての中耳が≦１．０であるとランク付けされ、ごくわずかに残っている粘膜バイオフィルムが観察されたことを指し示し（Ｐ≦０．００１；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）、平均バイオマススコアは０．７であった。よって、チップキメラペプチドＦａｂ療法の即時成果は、細菌負荷の有意な低減および確立されたＮＴＨＩバイオフィルムの有意な破壊であった。

観察された処置の効果の持続性をアッセイするために、中耳を、さらなる処置を行わずにさらに１週間後、各コホートのサブセットにおいて評価した。未処理ウサギ血清からのＦａｂを与えたコホートでは、粘膜バイオフィルムは実際に増加したが、テールキメラペプチドＦａｂを与えたコホートではそれらはごくわずかに減少し（例えば、中耳の＞５０％がＮＴＨＩバイオフィルムによって覆われたままであった）、平均バイオマススコアはそれぞれ、３．６および２．６であった（図１１Ｃ）。重要なことに、チップキメラペプチドＦａｂによって処置した動物は、粘膜バイオフィルムのさらに有意な低減によって証明されるように、ＮＴＨＩバイオフィルムを除去し続け（Ｐ≦０．０１；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）、平均バイオマススコアは０．２であった。特に、６例中４例（６７％）の中耳ではバイオフィルムの目に見える証拠はなかった。これらの定性的評価は、図１１Ｂに示される細菌負荷データと良好に相関した。

盲検の評価者が、観察された残っている粘膜バイオフィルムに関してどのようにランク付けしたかを実証するために、健康な中耳および４日目のＮＴＨＩバイオフィルムを有する中耳の例ならびに１３日目の各コホートからの中耳の代表的な画像を図１１Ｄに描写する。予想されたように、処置終了後１日目に、未処理血清またはテールキメラペプチドＦａｂを投与した動物では、これらのバイオフィルムが中耳粘膜および骨中隔の視認性を遮断したという事実によって証明されるように実質的な粘膜バイオフィルムが残っており、代表的な割付されたスコアはそれぞれ、２．８または３．２であった（図１１Ｄ）。これらのスコアは、処置終了後７日間有意に減少せず、実際に、未処理血清Ｆａｂによって処置したコホートでは顕著に増加し、代表的な割付されたスコアはそれぞれ、４．０および２．８であった。逆に、チップキメラペプチドＦａｂによって処置した動物の中耳では、正常な解剖学的目標構造が処置の終了後１日で十分に目に見え、その後７日間バイオフィルム再成長の証拠はなく、そのまま残っていた。代表的な割付されたスコアは、この後者のコホートに関して０．８（６日目）および０（１３日目）であった。合わせると、これらのデータは、中耳内の既存のＮＴＨＩバイオフィルムを根絶するためにチップキメラペプチドＦａｂを送達する可能性に関してさらに強い支持を提供し、さらにこの根絶がおそらく持続することを提供した。

チップキメラペプチドモノクローナル抗体のヒト化型の開発および検証
多様な細菌バイオフィルムをｉｎｖｉｔｒｏで破壊するために、およびｉｎｖｉｖｏで粘膜ＮＴＨＩバイオフィルムを根絶するための抗チップキメラペプチドＦａｂの使用を支持するデータにより、出願人らは、臨床試験においてこれらの新規治療作用物質の使用へと進もうとした。そうするために、出願人らは、チップキメラペプチドに対するマウスモノクローナル抗体に倣って設計したヒト化チップキメラペプチドに対するモノクローナル抗体（本明細書において「ＨｕＴｉｐＭＡｂ」と呼ぶ）のパネルを生成した。本明細書において、出願人らは、ヒト化の有効性の証拠としてＨｕＴｉｐＭａｂの１つの機能的なｉｎｖｉｔｒｏ活性を支持するデータを提示する。ヒト化の測定として、出願人らは、重鎖および軽鎖内の可変領域に関するＴ２０スコアを個々に決定した（S.H. Gao et al. (2013) BMC Biotechnol 13: 55）。これらの値は、重鎖可変領域に関して８２であり、軽鎖可変領域に関して９７であり、各抗体ドメインのヒト性の高い程度を指し示した。表面プラズモン共鳴により、ＨｕＴｉｐＭａｂは、チップキメラペプチドに対して７６ｎＭのＫ_Ｄを有し、ネイティブＩＨＦ_ＮＴＨＩに対して１０ｎＭのＫ_Ｄを有し、よって標的ペプチドに対して強い親和性を示し、疾患回復にとって必要なネイティブタンパク質に対してさらにより高い親和性を示した。Ｉｎｖｉｔｒｏでは、ＨｕＴｉｐＭａｂは、ＮＴＨＩ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、またはＢ．ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａによって形成されたバイオフィルムを有意に破壊し（Ｐ≦０．００１；対応のないｔ検定）（図１２Ａ）、ヒト化抗テールキメラペプチド抗体（「ＨｕＴａｉｌＭａｂ」と呼ばれる）の等モル濃度と共にインキュベートしたバイオフィルムと比較して、使用したヒト化Ｍａｂの選択された濃度に１６時間曝露後に残っていたバイオフィルムバイオマスはわずか１３～２６％であった（図１２Ｂ）。よって、マウスチップキメラペプチド特異的モノクローナル抗体のヒト化は、そのタンパク質標的に対して強い親和性を有する治療候補物を生じ、ｉｎｖｉｔｒｏで３種のヒトの気道の病原菌によって形成されるバイオフィルムを破壊する能力を証明した。

次に、ヒト化モノクローナル抗体がｉｎｖｉｖｏでも機能的であるかどうかを確認するために、出願人らは、バイオフィルムが処置前に中耳内に既に存在するチンチラのＮＴＨＩ誘導実験的ＯＭモデルを使用した。ＨｕＴｉｐＭａｂ、ＨｕＴａｉｌＭａｂのいずれか、または滅菌食塩水（ヒト化抗体に使用した希釈剤）の同等量を両方の中耳に送達し、２４時間後に第２の同一の処置を行った（図１３Ａ）。以前と同様に、各コホートからの動物のサブセットを治療の終了後１日目に屠殺し、即時成果を調べ、動物の第２のサブセットはさらなる処置を行わずにさらに１週間追跡し、治療の効果が持続するかどうかを決定した。

治療後１日目、ＨｕＴｉｐＭａｂは、ＨｕＴａｉｌＭａｂまたは食塩水と比較してＮＴＨＩの数の有意な＞３．５ｌｏｇの低減を誘導した（Ｐ≦０．０１；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）（図１３Ｂ）。１週間後、ＨｕＴａｉｌＭａｂまたは食塩水は、ＮＴＨＩ負荷のごくわずかなさらなる減少のみを誘導し、ＨｕＴｉｐＭａｂによって処置した中耳ではさらに７分の１に減少した。特に、ＨｕＴｉｐＭａｂによる処置後１週間目では、６例中４例（６７％）の中耳粘膜のホモジネートが培養陰性であった（Ｐ≦０．０５；多重比較を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ）。よって、ＨｕＴｉｐＭａｂによる処置は、中耳からの粘膜バイオフィルム内のＮＴＨＩの急速な根絶を誘導した。

どれほど多くの粘膜バイオフィルムが処置後の中耳に残っているかを定性的に評価するために、中耳をもう一度、盲検的に０～４＋の尺度で評価した。食塩水またはＨｕＴａｉｌＭａｂを投与した動物は、中耳の＞５０％を占める粘膜バイオフィルムで覆われたままであり、平均バイオマススコアはそれぞれ、２．７および３．１であった（図１３Ｃおよび図１３Ｄ；代表的なスコアを図１３Ｄの最初の列の各パネルの右下角の枠内に示す）。逆に、ＨｕＴｉｐＭａｂによって処置したそれらの中耳では、最小の残っている粘膜バイオフィルムが観察され（＜２５％）、コホートの平均バイオマススコアは１．０であった（図１３Ｃおよび図１３Ｄ）。７日後、食塩水（平均スコア、３．０）、またはＨｕＴａｉｌＭａｂ（平均スコア、３．５）のいずれかによって処置したコホートでは、粘膜バイオフィルムは実際に増加し、ＨｕＴｉｐＭａｂによって処置したコホートでは、最小のバイオフィルムが観察された（平均スコア、０．６）（図１３Ｃおよび図１３Ｄ；代表的なスコアを図１３Ｄの第２の列の各パネルの右下角の枠内に示す）。各コホートの代表的な画像を図１３Ｄに示し、図１３Ｃに提示するデータと良好に相関した。

ＩＨＦサブユニットの１つのβ－チップのみに対するマウスモノクローナル抗体断片を投与した動物の中耳において炎症が目に見えた図９Ｄとは異なり、ＨｕＴｉｐＭａｂによる処置は、明白な炎症をもたらさなかった（図１３Ｄを参照されたい）。この知見の説明に着手するために、出願人らは、再度サイトメトリックビーズアッセイを実施して、屠殺時にこれらの動物から収集した中耳滲出液内の集中した、しかし今ではわずかに増大したサイトカインプロファイルを決定した。抗体治療の終了後１日目、６種の炎症促進性サイトカインの同程度の量が食塩水またはＨｕＴａｉｌＭａｂを投与した動物からの中耳滲出液に検出されたが、ＨｕＴｉｐＭａｂ処置動物からの中耳滲出液には有意により少ない量が存在した（図１４Ａ）。さらに、２種の抗炎症性サイトカインの有意により多くが、ＨｕＴｉｐＭａｂを投与された動物から回収した中耳滲出液に検出された。このパターンは維持され、１３日目（治療終了後７日目）に収集した液体中ではさらに増強された（図１４Ｂ）。炎症促進性サイトカイン濃度は、食塩水処置動物とＨｕＴａｉｌＭａｂ処置動物の間で類似であり、理論に拘束されることを望まないが、出願人らは、マウスモノクローナル抗体のヒト化が、この後者のコホートの動物において認められる炎症を抑制したという理論を立てている（図１３Ｄを参照されたい）。合わせると、これらのデータは、チップキメラペプチドに対するマウスモノクローナル抗体のヒト化がｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏのいずれにおいてもその有効性を減少させなかったことを実証した。ＨｕＴｉｐＭａｂは、実験的ＯＭの間に中耳からのＮＴＨＩ誘導粘膜バイオフィルムの急速な持続的なクリアランスを誘導し、このように疾患の回復を促進する。

ＨｕＴｉｐＭａｂおよびＨｕＴａｉｌＭａｂのバイオフィルム破壊効果を以下の表に要約する。

さらに、出願人らは、屠殺時に動物から収集した中耳滲出液内の限定的なサイトカインプロファイルを決定した。図１４に示すように、有意により少ない炎症促進性サイトカインがＨｕＴｉｐＭａｂ処置した中耳に観察されたが、有意により多くの抗炎症性サイトカインがＨｕＴｉｐＭａｂ処置した中耳に観察された。しかし、ＨｕＴａｉｌＭａｂ処置した中耳は、炎症促進性サイトカインに関して食塩水処置した中耳と同程度であった。このことは、マウスｍＡｂのヒト化が、ｍＡｂＦａｂ試験において観察された齧歯類特異的炎症のいくつかのタイプを抑制したことを示唆している。これは診断ツールとしてのＨｕＴａｉｌＭａｂの使用の正の成果である。

経皮能動免疫後のチップキメラペプチドの前臨床有効性
これまで、出願人らは、有効なＤＮＡＢＩＩ標的化治療薬（例えば、バイオフィルムを破壊するために／進行中の疾患を回復させるために、両方のＩＨＦサブユニットの免疫防御チップ領域を標的とするヒト化モノクローナル抗体の送達）の開発を報告したが、能動免疫によるバイオフィルム形成の予防および疾患誘導の予防もまた重要な目標である。この目的に向かって、出願人らは、以前のアデノウイルス感染が中耳をＮＴＨＩによる浸潤に対して感受性にし、これが鼻咽頭に生着してウイルスにより機能障害となった耳管を上行する実験的ＯＭのユニークなチンチラウイルス－細菌同時感染モデルを使用した（K. Suzuki et al. (1994) Infect Immun 62: 1710-1718）。この重複感染モデルは、「子供が風邪を引くと、１週間後には耳の感染を有する」ことを模倣するように設計されている。よって、動物を最初にチップまたはテールキメラペプチドによって能動免疫し、適切な免疫応答を誘導した（L. A. Novotny et al. (2015) Clin Vaccine Immunol 22: 867-874; L. A. Novotny et al. (2013) Vaccine 31: 3417-3426; L. A. Novotny et al. (2011) Mucosal Immunol 4: 456-467; L. A. Novotny et al. (2017) Clin Vaccine Immunol 24）。次に、チンチラを最初にアデノウイルスに曝露し、その４日後にＮＴＨＩに曝露し、その後動物を上行性ＯＭの相対的発生に関してモニターした。

未処理チンチラの３つのコホートを、ワクチン製剤を両耳のすぐ後ろの皮膚（例えば、耳後部領域）にこすりつけることによって免疫し、この技法を１週間後に繰り返した（図１５Ａ）。使用した製剤は、アジュバントＬＴ（Ｒ１９２Ｇ／Ｌ２１１Ａ）と混合したチップキメラペプチド（ｄｍＬＴ）、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性エンテロトキシンの二重変異体（J.D. Clements et al. (2018) mSphere 2018 Jul-Aug; 3(4): e00215-18.）、テールキメラペプチドプラスｄｍＬＴ、またはｄｍＬＴ単独であった。第２の免疫後２日目に、全ての動物にアデノウイルスを鼻腔内（ＩＮ）接種し、１週間後にＮＴＨＩをＩＮ曝露した。鼻咽頭洗浄をＮＴＨＩ曝露後１日目に実施し、全ての動物に同等に生着したことを確認した（図１５Ｂ）。この結果は、各動物が実験的ＯＭを発症する潜在性を有することを確実にし、唯一の識別因子は、投与された免疫原による結果としての誘導された免疫であった。

ワクチン有効性に関する一次読み出しは、各鼓膜（ＴＭ）を盲検により観察し、明白な炎症および中耳滲出液がＯＭの兆候として目に見えるかどうかを決定する耳内視鏡であった（L. A. Novotny et al. (2006) Vaccine 24: 4804-4811）。ウイルス感染チンチラのＮＴＨＩ曝露の８日以内に、ＮＴＨＩが機能障害の耳管を上行した兆候が見られ、アジュバントのみのコホートでは１６例中２例（１３％）の中耳においてＯＭが誘導され、最大発生率は１３日目で１００％であった（図１５Ｃ）。実験的ＯＭは、１３日以降減少し始めたが、２０日目では１６例中８例（５０％）の中耳において持続した。予想されたように、テールキメラペプチドによる免疫は利益をもたらさなかった。ＯＭの兆候は、ＮＴＨＩ曝露後４日目で２例の中耳（１３％）に存在し、１２日目および１３日目で１００％のピークに達し、その後低下し始めたが、１６例中８例（５０％）の中耳は試験終了時にＯＭの兆候を維持した。これに強く対比して、チップキメラペプチド免疫コホートでは、１０日目までＯＭの兆候の発生の有意な遅れが認められた（Ｐ≦０．０００１；マンテルコックス検定）。１０日目から１２日目のＯＭの最大発生率は、この後者のコホートでは１８例中４例（２５％）の中耳のみに起こり、１４日目までに完全な溶解が起こり、これは対照より有意に早かった（Ｐ≦０．０００１；マンテルコックス検定）。さらに、２０日の観察期間にわたって、実験的ＯＭの兆候を有する動物の割合は、チップキメラペプチドによって免疫した動物（４例の耳；２匹の動物；Ｐ≦０．０００１；マンテルコックス検定）では、他の２つのコホート（１６例の耳；８匹の動物）と比較して有意に少なかった。

図１５Ｄに示すチンチラＴＭの画像は、１１日目に盲検の耳鏡によって観察された画像の代表である。健康なチンチラのＴＭは灰色であるが、ｄｍＬＴまたはテールキメラペプチドによって免疫した動物のＴＭはわずかに膨れており、紅斑様であり、黄色い中耳滲出液がＴＭの後部に目に見えた。逆に、チップキメラペプチド免疫コホートの動物の大部分のＴＭ（１６例中１２例；７５％）は、あったとしても最小の炎症の兆候を示した。全体として、チップキメラペプチドによる免疫によって与えられたワクチン有効性はいずれかの陰性対照コホートと比較して８５％であった。合わせると、これらのデータは、ＮＴＨＩによる実験的ＯＭの発生を予防するための有効なワクチン候補抗原としてのチップキメラペプチドの設計および使用を支持し、出願人らの治療的ヒト化モノクローナル抗体の開発を補完した。

実験の考察
バイオフィルムは、気道（L. O. Bakaletz et al. (2012) Paediatr Respir 13: 154-159; J.H. Fastenberg et al. (2016) World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2: 219-229; J.W. Costerton (2001) Trends Microbiol 9: 50-52）、口腔（W.H. Bowen et al. (2018) Trends Microbiol 26: 229-242; P.E. Petersen et al. (2005) J Periodontol 76: 2187-2193）、胃腸管（E.C. von Rosenvinge et al. (2013) Pathog Dis 67: 25-38; S. Macfarlane et al. (2007) J Appl Microbiol 102: 1187-1196）、および尿性器（A.L. Flores-Mireles et al. (2016) J Urol 196: 416-421; P.Tenke et al. (2012) World J Urol 30: 51-57）の慢性および再発性の細菌疾患の大部分に関係している。これらの多菌性集合体の形成および持続はしばしば、ほとんどが宿主免疫エフェクターおよび抗体によるクリアランスに対する特徴的な不応性により、これらの疾患の病原性に有意に寄与する。よって、疾患の病原性および持続におけるバイオフィルムの役割を認識するためには、その形成を予防するかまたは既に存在するバイオフィルムを根絶するための新規アプローチが必要である。

そのため、多くの研究所が、バイオフィルム緩和のための様々なアプローチを開発し、これらは多くの優れた総説の主題である（Verderosa AD et al. (2019) Front Chem 2019; 7: 824; Koo H et al. (2017) Nat Rev Microbiol 2017; 15: 740-55; Fleming D et al. (2017) Microorganisms 2017; 5: 15; Worthington RJ (2012) Org Biomol Chem 2012; 10: 7457-74; Reza A et al. (2019) Antibiotics (Basel) 2019; 8: 229）。広い研究領域は、バイオフィルム常在性細菌の分散を誘導する作用物質、例えば酵素によるバイオフィルムの処置、クオラムセンシングなどのプロセスを妨害する分子、環状ジ－ＧＭＰを介したシグナル伝達、または小分子阻害剤またはアナログの送達を介したシグナル伝達を誘導する作用物質を介したバイオフィルムの根絶に着目している（Verderosa AD et al. (2019) Front Chem 2019; 7: 824; Koo H et al. (2017) Nat Rev Microbiol 2017; 15: 740-55; Fleming D et al. (2017) Microorganisms 2017; 5: 15; Worthington RJ (2012) Org Biomol Chem 2012; 10: 7457-74; Reza A et al. (2019) Antibiotics (Basel) 2019; 8: 229）。あるいは、バイオフィルム形成の予防は、バイオフィルムそのものの存在と比較して宿主に対してより障害性である疾患誘導性の炎症を制限することができるアプローチである（Vestby LK et al. (2020) Antibiotics (Basel) 2020; 9: 59）。植込み型デバイスの改変または生物材料内での阻害剤の取り込み、抗菌ペプチドの使用、または微生物によって発現される接着タンパク質の遮断は、バイオフィルム形成を制限することが示されている（Bazaka K et al. (2012) Appl Microbiol Biotechnol 2012; 95: 299-311; Qvortrup K et al (2019) Front Chem 2019; 7: 742; Rabin N et al (2015) Future Med Chem 2015; 7: 647-71; Chung PY et al (2017) J Microbiol Immunol Infect 2017; 50: 405-10）。

過去１０年以上にわたって、出願人らは、チンチラの中耳におけるＮＴＨＩによって形成されたバイオフィルム内の構造的ｅＤＮＡ－ＤＮＡＢＩＩ格子を同定したので（S.D. Goodman et al. (2011) Mucosal Immunol 4: 625-637）、この知見を拡大して、優先順位の高いＥＳＫＡＰＥ病原体を含む多くの様々な細菌種によって形成されるバイオフィルムにおけるこの細菌許容性の、しかし宿主制限性の格子の存在を実証した（A. Abu Khweek et al. (2013) Front Cell Infect Microbiol 3: 18; A. Devaraj et al. (2015) Mol Microbiol 96: 1119-1135; M.O. Freire et al. (2017) Mol Oral Microbiol 32: 74-88; J.E. Gustave et al. (2013) J Cyst Fibros 12: 384-389; L.A. Novotny et al. (2013) PLoS One 8: e67629; L.A. Novotny et al. (2016) EBioMedicine 10: 33-44; C.J. Rocco et al. (2018) J Bacteriol 200; K.M. Rood et al. (2018) Sci Rep 8: 8756）。合わせると、この知見は最初、ｉｎｖｉｔｒｏでなされ、その後複数の前臨床モデルでの試験に拡大され（Goodman SD et al (2011) Mucosal Immunol 2011; 4: 625-37; Brockson ME et al (2014) Mol Microbiol 2014; 93: 1246-58; Novotny LA et al (2019) NPJ Vaccines 2019; 4: 43; Freire MO et al (2017) Mol Oral Microbiol 2017; 32: 74-88; and Novotny LA et al (2016) EBioMedicine 2016; 10: 33-44）、このおそらく種に非依存的な「アキレス腱」を標的とするバイオフィルム疾患を解消する（ｍｅｄｉａｔｅ）ための新規ＤＮＡＢＩＩに着目したアプローチの開発を支持した。

そのため、その両方が細菌バイオフィルムのｅＤＮＡ＋ＤＮＡＢＩＩスキャフォールドを標的とする細菌バイオフィルムに対する２又アプローチを設計して、提示する。第１のアプローチは、チップキメラペプチドを免疫原として使用して中耳におけるＮＴＨＩによるバイオフィルム形成を遮断する抗体の形成を誘導し、それによって実験的ＯＭを発生させる予防的能動免疫戦略である。出願人らは、能動免疫後にバイオフィルム形成を予防する抗体の形成を誘導するためにエピトープ特異的ＤＮＡＢＩＩキメラタンパク質ワクチン候補抗原を設計した。第２のアプローチは、チップキメラペプチド免疫原に対する抗体のＩｇＧまたはＦａｂ断片（および最終的にヒト化モノクローナル抗体）を中耳に直接送達し、確立されたＮＴＨＩバイオフィルムを破壊し、実験的ＯＭの回復を媒介する治療戦略である。出願人らは、インタクトまたはＦａｂ断片のいずれかを広く有効な治療薬として使用するためにこの免疫原に対するマウスモノクローナル抗体をヒト化し、バイオフィルムから放出された常在細菌を宿主免疫エフェクターおよび／または抗生物質によって殺滅することができるが、現在では大きく低減された用量で使用することができる（M. Shigeta et al. (1997) Chemotherapy 43: 137-141; D.M. Lewis (2005) J Theor Biol 234: 565-591; S. Singh et al. (2017) Open Microbiol J 11: 53-62）。本明細書では、出願人らは、２つの別々のＯＭモデルを使用して４つの試験からの有望な前臨床での証拠を提示し、これらのアプローチがバイオフィルムおよび疾患の予防に関して、および／または迅速な疾患の回復を伴う既存の粘膜バイオフィルムの顕著で有意な低減に関してどれほど有効であり得るかを一貫して示した。

出願人らは、出願人らのＤＮＡＢＩＩ標的化戦略の予防有効性および治療有効性を評価するために、その慢性性および再発が中耳におけるバイオフィルムが原因である高度に流行性の小児疾患の２つの前臨床モデルを使用した。これらのモデルは、小児において観察されるＯＭの自然の疾患経過を忠実に再現し（G.S. Giebink (1999) Microb Drug Resists 5: 57-72; L.O. Bakaletz (2009) Expert Rev Vaccines 8: 1063-1082; J.T. Poolman et al. (2000) Vaccine 19 Suppl 1: S108-115）、臨床試験の成果を正確に予測した（L.A. Novotny et al. (2006) Vaccine 24: 4804-4811; R. Prymula et al. (2006) Lancet 367: 740-748）。本明細書で提示する研究にとって重要なことは、チンチラモデルが、単菌性および多菌性のバイオフィルムの形成、持続、および介入を調べるために十分に確立された宿主であるという点である（L.O. Bakaletz (2012) Paediatr Respir Rev 13: 154-159; G.D. Ehrlich et al. (2002) JAMA 287: 1710-1715; M.A. Apicella (2009) J Infect Dis 199: 774-775）。

出願人らは、いくつかの以前に答えられなかった問いの答えを提供する。出願人らは、Ｆａｂ断片がｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏでバイオフィルムを破壊するためにインタクト抗体と同程度に有効であり、よって繰り返し投薬が必要である場合（抗抗体応答の誘導に関する懸念を生じることにより）治療薬として働き得ることを見出した。出願人らはまた、ＤＮＡＢＩＩに対する抗体のＦｃ部分がｉｎｖｉｔｒｏでバイオフィルム破壊にとって必要ではないことまたはｉｎｖｉｖｏでのバイオフィルム溶解にとって必要ではないことも決定した。この成果は、保護的バイオフィルムからの細菌の放出が宿主の自然免疫エフェクターおよび／または抗体によるクリアランスおよび疾患回復を促進するために十分であることを示唆した。出願人らは、ＩＨＦ_ＮＴＨＩの異種サブユニットの両方からの保護的ドメインを組み込んでも、有効性の増加をもたらさなかったことを突き止めた。さらに、チップキメラペプチドによる能動免疫は、実験的ＯＭの発生を予防し、急速な疾患回復を促進する抗体の形成を誘導した。チップキメラペプチドモノクローナル抗体のヒト化は、免疫原およびネイティブタンパク質の両方に対してナノモル濃度の親和性を有する非常に有望な治療薬を生じた。

合わせると、ｅＤＮＡ＋ＤＮＡＢＩＩに対する戦略の理解を高めるこれらのデータは、チップキメラペプチド免疫原およびそれに対するヒト化モノクローナル抗体の両方の予防的および治療的臨床試験の両方への参入の高い根拠となった。出願人らのＤＮＡＢＩＩ標的化アプローチの種非依存的性質を考慮すると、および理論に拘束されたくはないが、発病、持続的な慢性性および／または周期的再発が不応性のバイオフィルムが原因である複数の疾患の改善された臨床管理のための治療産物が提供される。

実験番号５
いくつかの口腔内細菌（例えば、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）が、歯槽骨および歯肉を破壊する歯周病およびインプラント周囲炎などの炎症疾患の発病に関係している。これらの細菌の発病に関する研究は、有効な動物モデルがないために妨げられている。特定の細菌の発病を調べるための難題の１つは、外因性の細菌を動物の口腔に導入する場合にバイオフィルムを確立する難しさである。歯周病の動物モデルは開発されているが、接種した動物の口腔から培養可能な細菌はほとんど回収されない。特定の細菌の病原性を評価することができる有効な動物モデルを開発することは、その病原性メカニズムを解明する上で大きい助けとなる。

出願人らは、細菌バイオフィルム（例えば、Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）がチタンネジインプラントのヘッド上で成長するインプラント周囲炎のラットモデルを確立した（Freire, M.O., (2011) J. Periodontology 82(5):778-89 and Freire, M.O., (2017) Molecular Oral Microbiology 32(1):74-88）。バイオフィルムで覆われたネジを、ラット上顎歯槽骨に外科的に移植し、経時的にモニターした。マイクロコンピューター断層撮影を使用してネジ周囲の骨の喪失を測定し、ネジならびにネジ周囲の組織および骨から抽出されたＤＮＡをｑＰＣＲまたはミクロビオーム分析のために利用し、存在する種を明らかにした。この確立された動物モデルは、移植後少なくとも２週間でネジインプラント周囲の骨喪失の存在、および接種した細菌病原体の検出を明らかにした。

実験番号６
本実験は、ライム病を処置するための干渉作用物質の前臨床試験のためのマウスモデルを提供する。Dresser et al. Pathogens 5(12)e1000680, Epub 2009 Dec. 4を参照されたい。ライム病は、米国における最も一般的なダニ媒介疾患である。報告された症例は１９９２年から２００６年の間で倍以上であり、２００８年では約２９，０００例の新規症例が確認された。ライム病の実際の症例数は、流行地域では報告される症例数の６～１２倍を超えると推定されている。定義により、これらの流行地域は、都市から郊外および田園地帯へと移動し続ける集団が増加していることおよびオジロジカ（ダニ種Ｉｘｏｄｅｓを有する）がこれらの地域で歩き回っていることである。ライム病は、スピロヘータ微生物であるＢｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによって引き起こされる。Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉは、Ｉｘｏｄｅｓダニに咬まれることを介して伝播され、その後血流を介して他の組織および臓器へと播種する。

この動物モデルでは、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスにスピロヘータを背側皮下注射および腹腔内注射を介して、または静脈内注射を介して注射する。血液および生検標本を、微生物負荷の評価ならびに組織および臓器における病態の評価のために感染後約７日目で回収する。本明細書に開示される方法および組成物は、治療薬を開発するためのみならず、曝露後に形成される結果としてのＢ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉバイオフィルムの低減および／または除去のための予防的戦略の両方を開発することを企図しており、疾患の発病および慢性的性質の両方に寄与すると考えられる。

実験番号７
本実験は、嚢胞性線維症を処置するために干渉作用物質の前臨床試験のためのブタモデルを提供する。Stoltz et al. (2010) Science Translational Medicine 2(29):29-31を参照されたい。嚢胞性線維症は、ＣＦ膜貫通調節因子（ＣＦＴＲと呼ばれる）アニオンチャネルをコードする遺伝子の変異による常染色体劣性疾患である。このモデルでは、「ＣＦＴＲ」と呼ばれる遺伝子に欠損を有するように特別に交配されてＣＦブタと呼ばれるブタが、複数の細菌種による下気道感染症を含むＣＦ肺疾患の基準となる特色を自然発症する。ブタを、１）これらのＣＦブタをポリペプチドまたは他の免疫原性作用物質のいずれかによって免疫するために干渉作用物質によって免疫し、それによって肺における細菌バイオフィルムを根絶する抗体の形成を誘導し、抗体またはその断片もしくは誘導体を噴霧化によってこれらの動物の肺に送達して疾患および関連する病態の兆候の改善を評価することができる。

実験番号８
出願人らは、結核（ＴＢ）のための前臨床モデルも提供する。Ｏｒｄｗａｙｅｔａｌ．（２０１０）Ａｎｔｉ．ＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ５４：１８２０を参照されたい。微生物Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、増大している世界的流行の原因となる。現在の数字は、年間で、ＴＢのおよそ８００万例の新たな症例およびＴＢによる約２７０万名の死亡が存在することを示唆する。ＨＩＶを有する個体の共感染としてのこの微生物の役割に加えて（ＨＩＶに感染したほぼ４５００万名のうち、ほぼ１／３が、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにも共感染したことが推定される）、分離株が複数の薬物に対して高度に抵抗性になったことが特に厄介であり、ＴＢのための新たな薬物は四半世紀を超えて導入されていない。この動物モデルにおいて、バリアコロニーにおいてＳＰＦモルモットを維持し、ほぼ２０ｃｆｕのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株ＥｒｄｍａｎＫ０１桿菌をその肺に送達するためのエアロゾル化スプレーにより感染させる。細菌負荷および病理組織学的評価のための組織の回収の決定により、曝露後日数２５、５０、７５、１００、１２５および１５０日目に動物を屠殺する。ＴＢの古典的徴候を発症しないマウスとは異なり、この様式で曝露したモルモットは、ヒト疾患の特質である中心の壊死を有するよく組織化された肉芽腫を発症する。さらに、ヒトと同様に、モルモットは、一次病変複合体の一部として、重症化膿性肉芽腫性（ｓｅｖｅｒｅｐｙｏｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ）および流入領域リンパ節の壊死性リンパ節炎を発症する。このモデルの使用は、治療法を確認および同定するための前臨床スクリーニング、ならびに曝露後にこれらの動物の肺に形成することが観察され、疾患の病理発生および慢性化の両方に寄与することが考えられる、結果として生じるＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓバイオフィルムの低減および／または排除のための予防戦略を提供する。

実験番号９
カテーテル／留置デバイスバイオフィルム感染の複数の動物モデルが公知である。Ｏｔｔｏ（２００９）ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ７：５５５を参照されたい。正常皮膚細菌叢と典型的に考慮されるが、微生物Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓは、多くの者が、院内感染の原因因子の中でも第１位の、肝要な日和見性病原体として配慮するものになった。主に、この細菌は、留置医療デバイスにおいて発症する感染の大部分の原因となり、留置医療デバイスは、デバイス挿入の際にこの一般的な皮膚生着菌によって汚染される。これは典型的に生命を脅かすものではないが、このようなバイオフィルム感染の処置に関連した困難は、その頻度と組み合わせて、重篤な公衆衛生上の負担となる。Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓによる血管カテーテル関連血流感染単独の処置に関連した現在のコストは、米国において年間＄２０億に達する。Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに加えて、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓおよびＳ．ａｕｒｅｕｓも、留置医療デバイスに見出される汚染である。ウサギ、マウス、モルモットおよびラットを含む、カテーテル関連のＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ感染のいくつかの動物モデルが存在し、これらは全て、病理発生の分子機構の研究に使用されており、予防および／または治療法の研究に役立つ。ラット頸静脈カテーテルが使用されて、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓバイオフィルム形成に干渉する治療法を評価した。バイオフィルム低減は、３つの仕方で測定されることが多い－（ｉ）カテーテルを超音波処理し、ＣＦＵを計算する、（ｉｉ）カテーテルを薄切りにするもしくは単純にプレート上に置き、スコア化する、または（ｉｉｉ）バイオフィルムは、クリスタルバイオレットまたは別の色素で染色し、溶出させ、ＣＦＵの代理としてＯＤ測定することができる。

実験番号１０
本明細書に記載される方法を使用してヒトおよび動物において免疫応答を誘発することができる。免疫原性組成物を、アルミニウム塩およびリポソームが挙げられるがこれらに限定されないアジュバントの存在下でヒトおよび動物対象に投与することができる。当業者は、任意の数の薬学的に許容されるアジュバントを使用することができることを理解する。免疫原性組成物は、ヒトまたは動物対象に、筋肉内に、皮下に、鼻腔内に、または他の任意の適した経路を通して投与され得る。免疫原性組成物は、選択された投与様式と一貫する方法で調製され得る。免疫原性組成物は、ポリペプチド、核酸、またはその組合せの形態をとり得て、全長または部分的抗原を含み得る。加えてまたはあるいは、免疫原性組成物は、特定の抗原をパルスしたＡＰＣの形態、または特定の抗原をコードする１つもしくは複数のポリヌクレオチドをトランスフェクトしたＡＰＣの形態をとり得る。投与は免疫原性組成物の１回投与または最初の投与後に１つまたは複数のブースター投与を含み得る。ブースター投与は、初回投与後１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１２ヶ月に、または任意の他の時点で提供され得る。ブースター用量は、対象の抗体価の評価後に投与され得る。

実験番号１１
本明細書に記載される方法を使用して、非免疫対象に受動免疫を付与することができる。所与の抗原に対する受動免疫は、特定の抗原を特異的に認識するまたはこれに結合する抗体または抗原結合性断片の移入により付与することができる。抗体ドナーおよびレシピエントは、ヒトまたは非ヒト対象となることができる。その上またはあるいは、抗体組成物は、特定の抗原を特異的に認識するまたはこれに結合する抗体または抗原結合性断片をコードする単離されたまたは組換えポリヌクレオチドを含むことができる。

免疫原性組成物の投与がレシピエント対象にリスクを課す、レシピエント対象が免疫低下状態である、またはレシピエント対象が即時免疫を要求する場合に、受動免疫を付与することができる。免疫原性組成物は、選択された投与機序と一貫した様式で調製することができる。組成物は、抗体全体、抗原結合性断片、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ｉｎｖｉｖｏで生成された抗体、ｉｎｖｉｔｒｏで生成された抗体、精製されたもしくは部分的に精製された抗体、または全血清を含むことができる。投与は、単一用量の抗体組成物、または初期投与とそれに続く１つもしくは複数のブースター用量を含むことができる。ブースター用量は、初期用量後１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１、２、３、６もしくは１２ヶ月に、または他のいずれかの時点に提供することができる。ブースター用量は、対象の抗体力価の評価後に投与することができる。

等価物
上述の実施形態と併せて本開示について記載してきたが、前述の記載および実施例が、説明を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点および改変は、本開示が属する技術分野の当業者には明らかとなる。

他に規定がなければ、本明細書で使用されるあらゆる技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意義を有する。本明細書に提供されるあらゆるヌクレオチド配列は、５’から３’の方向で提示される。

説明目的で本明細書に記載される実施形態は、特に本明細書に開示されていないいかなるエレメント（単数または複数）、限定（単数または複数）の非存在下であっても、適切に実施することができる。よって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡大的に限定することなく読むべきである。その上、本明細書で用いられる用語および表現は、限定ではなく記載の用語として使用しており、斯かる用語および表現の使用において、示され記載された特色またはその部分のいかなる等価物を除外する意図もないが、本開示の範囲内で様々な改変が可能であることが認識される。

よって、特異的な実施形態および必要に応じた特色によって本開示を特に開示してきたが、本明細書に開示されるその中の実施形態の改変、改善および変形形態は、当業者によって用いることができ、斯かる改変、改善および変形形態が、本開示の範囲内にあると考慮されることを理解されたい。本明細書に提供される材料、方法および実施例は、特定の実施形態を代表し、例示的であり、本開示の範囲における限定として意図するものではない。

本開示の範囲（ｓｃｏｐｅｄ）を、本明細書で広く包括的に記載してきた。包括的な開示に含まれるより狭い種および亜属のグループ分けのそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、切り取られた材料が本明細書に特に列挙されているか否かに関係なく、属からいずれかの主題を除去する、条件付きの包括的な記載または否定的な制限を含む。

加えて、本開示の特色または態様が、マーカッシュ群の観点から記載されている場合、当業者であれば、これにより、本開示の実施形態を、マーカッシュ群のいずれか個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点から記載できることも認識する。

本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、あたかもそれぞれが個々に参照により本明細書に組み込まれるのと同じ程度まで、それらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含めて本明細書が優先するものとする。

本開示の非限定的な実施形態
実施形態１．
（ｉ）配列番号１３、２４もしくは２６のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または
（ｉｉ）配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片。

実施形態２．抗体が、
（ｉ）配列番号２４のａａ２５～ａａ１４４の配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または
（ｉｉ）配列番号２５のａａ２１～ａａ１３２の配列またはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態３．抗体が、
（ｉ）配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または
（ｉｉ）配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列またはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態４．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態５．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態６．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態７．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態８．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態９．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１３．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１４．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１５．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１６．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１７．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１８．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１９．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２０．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２１．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２２．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２３．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２４．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２５．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２６．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２７．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２８．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態２９．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態３０．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態３１．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態３２．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態３３．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１に記載の抗体またはその断片。

実施形態３４．
（ｉ）配列番号１３、２４もしくは２６のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ１４４の群から選択される配列を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または
（ｉｉ）配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらにそれからなる抗体またはその断片。

実施形態３５．抗体が、
（ｉ）配列番号２４のａａ２５～ａａ１４４の配列を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または
（ｉｉ）配列番号２５のａａ２１～ａａ１３２の配列を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態３６．抗体が、
（ｉ）配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択される配列を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および／または
（ｉｉ）配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択される配列を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態３７．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態３８．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態３９．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４０．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４１．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４２．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ１３２、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ１２６の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４３．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４４．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４５．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４６．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４７．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４８．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ１４４の群から選択されるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態４９．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５０．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５１．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５２．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５３．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５４．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５５．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５６．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５７．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５８．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態５９．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６０．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号４のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６１．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６２．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６３．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号５のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６４．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１０のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６５．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１１のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６６．重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号６のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１２のａａ２１～ａａ１２６のアミノ酸配列を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態６７．
（ｉ）配列番号１３、２４もしくは２６のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ４７３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または
（ｉｉ）配列番号１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）
を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片。

実施形態６８．
（ｉ）配列番号２４のａａ２５～ａａ４７３の配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または
（ｉｉ）配列番号２５のａａ２１～ａａ２３９の配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態６９．
（ｉ）配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または
（ｉｉ）配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７０．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７１．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７２．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７３．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７４．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７５．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ２１～ａａ２３９、配列番号１０～１２もしくは２７のａａ２１～ａａ２３３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７６．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７７．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７８．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態７９．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８０．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８１．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６のａａ２５～ａａ４７３の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８２．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８３．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８４．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８５．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８６．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８７．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８８．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態８９．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９０．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のａａ２１～ａａ２３９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９１．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９２．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９３．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９４．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９５．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９６．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９７．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９８．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態９９．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のａａ２５～ａａ４７３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のａａ２１～ａａ２３３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態６７に記載の抗体またはその断片。

実施形態１００．
（ｉ）配列番号１３、２４もしくは２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または
（ｉｉ）配列番号１４、２５もしくは２７の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）
を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片。

実施形態１０１．
（ｉ）配列番号２４の配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または
（ｉｉ）配列番号２５の配列もしくはその等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０２．
（ｉ）配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる重鎖（ＨＣ）、および／または
（ｉｉ）配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択される配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる軽鎖（ＬＣ）
を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０３．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０４．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０５．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０６．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０７．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０８．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１０９．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１０．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１１．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１２．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１３．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１４．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択されるアミノ酸配列もしくはその各々の等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１５．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１６．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１７．重鎖（ＨＣ）が、配列番号１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１８．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１１９．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２０．重鎖（ＨＣ）が、配列番号２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２１．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３アミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号７のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２２．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号８のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２３．重鎖（ＨＣ）が、配列番号３のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号９のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２４．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２５．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２６．重鎖（ＨＣ）が、配列番号４のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２７．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２８．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１２９．重鎖（ＨＣ）が、配列番号５のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１３０．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１０のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１３１．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１１のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１３２．重鎖（ＨＣ）が、配列番号６のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／または軽鎖（ＬＣ）が、配列番号１２のアミノ酸配列もしくはその等価物を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１００に記載の抗体またはその断片。

実施形態１３３．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＸＸＹ（配列番号１３のアミノ酸（ａａ）５０～ａａ５６）、ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）、またはＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５６）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸または配列番号１～６から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＸＳＸＸＸＸ（配列番号１３のアミノ酸（ａａ）７６～ａａ８１）、ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）、またはＳＳＧＧＳＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７６～ａａ８１）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸または配列番号１～６から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＸＸＸＸＸＸＸＹＸＸＦＤＸ（配列番号１３のアミノ酸（ａａ）１２１～ａａ１３３）、ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）、またはＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸または配列番号１～６から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ（配列番号１４のａａ４７～ａａ５７）、ＱＸＸＸＸＸ（配列番号１４のａａ４７～ａａ５２）、ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）、またはＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸または配列番号７～１２から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＸＸＳ（配列番号１４のａａ７５～ａａ７７）、ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）、またはＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸または配列番号７～１２から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＸＱＧＸＸＸＸＸＴ（配列番号１４のａａ１１４～ａａ１２２）、ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）、またはＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸または配列番号７～１２から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片であって、
必要に応じて、軽鎖および重鎖を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、さらに必要に応じて、軽鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一であり、さらに必要に応じて、重鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である、抗体またはその断片。

実施形態１３４．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２０）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片であって、
必要に応じて、軽鎖および重鎖を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、さらに必要に応じて、軽鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一であり、さらに必要に応じて、重鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である、抗体またはその断片。

実施形態１３５．ＣＤＲＨ１が、ＧＦＴＦＲＴＹＡ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５７）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３から１３４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１３６．ＣＤＲＨ１が、ａＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号２４のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のａがＡ（配列番号１または２のａａ４７～ａａ５９）であるか、または小文字のａがＫ（配列番号３のａａ４７～ａａ５９）である、実施形態１３３から１３５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１３７．ＣＤＲＨ２が、ＩＧＳＤＲＲＨＴ（配列番号１または２または３または２４のａａ７５～ａａ８２）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３から１３６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１３８．ＣＤＲＨ２が、ＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７５～ａａ８３）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３から１３７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１３９．ＣＤＲＨ２が、ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３から１３８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４０．ＣＤＲＨ２が、ＷＶＡＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹＹＰ（配列番号１または２または３または２４のａａ７１～ａａ８５）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３から１３９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４１．ＣＤＲＬ１が、ｒＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号２５のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｒがＲ（配列番号７または８のａａ４４～ａａ５９）であるか、または小文字のｒがＫ（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）である、実施形態１３３から１４０のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４２．ＣＤＲＬ２が、ＬＶＳＫｌＤＳ（配列番号２５のａａ７５～ａａ８１）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｌがＬ（配列番号７または９のａａ７５～ａａ８１）であるか、または小文字のｌがＲ（配列番号８のａａ７５～ａａ８１）である、実施形態１３３から１４１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４３．ＣＤＲＬ２が、ＹＬＶＳＫｌＤＳ（配列番号２５のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｌがＬ（配列番号７または９のａａ７４～ａａ８１）であるか、または小文字のｌがＲ（配列番号８のａａ７４～ａａ８１）である、実施形態１３３から１４２のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４４．ＣＤＲＬ２が、ＬＶＳＫｌＤＳＧ（配列番号２５のａａ７５～ａａ８２）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｌがＬ（配列番号７または９のａａ７５～ａａ８２）であるか、または小文字のｌがＲ（配列番号８のａａ７５～ａａ８２）である、実施形態１３３から１４２のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４５．ＣＤＲＬ２が、ＹＬＶＳＫｌＤＳＧＶ（配列番号２５のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｌがＬ（配列番号７または９のａａ７４～ａａ８３）であるか、または小文字のｌがＲ（配列番号８のａａ７４～ａａ８３）である、実施形態１３３から１４４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４６．ＣＤＲＬ２が、ＲＬＩＹＬＶＳＫｌＤＳＧＶＰＤ（配列番号２５のａａ７１～ａａ８５）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｌがＬ（配列番号７または９のａａ７１～ａａ８５）であるか、または小文字のｌがＲ（配列番号８のａａ７１～ａａ８５）である、実施形態１３３から１４５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４７．ＣＤＲＬ３が、ＷＱＧＴＨＦＰＹ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２１）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３４から１４６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４８．ＣＤＲＬ３が、ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３から１４７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１４９．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態１５０．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹＡ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＩＧＳＤＲＲＨＴ（配列番号１または２または３または２４のａａ７５～ａａ８２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４および１４９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５１．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ａＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号２４のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のａがＡ（配列番号１または２のａａ４７～ａａ５９）であるか、または小文字のａがＫ（配列番号３のａａ４７～ａａ５９）である重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ｒＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号２５のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｒがＲ（配列番号７または８のａａ４４～ａａ５９）であるか、または小文字のｒがＫ（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）である軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫｌＤＳ（配列番号２５のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｌがＬ（配列番号７または９のａａ７４～ａａ８１）であるか、または小文字のｌがＲ（配列番号８のａａ７４～ａａ８１）である軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４および１４９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５２．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＡＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号１または２のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号７のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号７のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９および１５１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５３．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＡＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号１または２のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号８のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫＲＤＳ（配列番号８のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９および１５１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５４．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＡＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号１または２のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＫＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号９のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９および１５１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５５．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＫＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号３のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号７のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号７のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９および１５１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５６．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＫＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号３のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号８のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫＲＤＳ（配列番号８のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９および１５１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５７．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＫＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号３のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＫＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号９のａａ７４～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９および１５１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５８．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ｒＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号２５のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｒがＲ（配列番号７または８のａａ４４～ａａ５９）であるか、または小文字のｒがＫ（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）である軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳＫｌＤＳ（配列番号２５のａａ７５～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のｌがＬ（配列番号７または９のａａ７５～ａａ８１）であるか、または小文字のｌがＲ（配列番号８のａａ７５～ａａ８１）である、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４または１４９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１５９．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号７のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号７のａａ７５～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９または１５８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１６０．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号８のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳＫＲＤＳ（配列番号８のａａ７５～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９または１５８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１６１．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＫＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳＫＬＤＳ（配列番号９のａａ７５～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１３４、１４９または１５８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１６２．抗体が、以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹＡ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＩＧＳＤＲＲＨＴ（配列番号１または２または３または２４のａａ７５～ａａ８２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２０）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１３４に記載の抗体またはその断片。

実施形態１６３．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＳＳＧＧＳＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１０）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片であって、
必要に応じて、軽鎖および重鎖を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、さらに必要に応じて、軽鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一であり、さらに必要に応じて、重鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である、抗体またはその断片。

実施形態１６４．ＣＤＲＨ１が、ＧＦＴＦＳＲＹＧ（配列番号４また５または６または２６のａａ５０～ａａ５７）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３に記載の抗体またはその断片。

実施形態１６５．ＣＤＲＨ１が、ａＡＳＧＦＴＦＳＲＹＧＭＳ（配列番号２６のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のａがＡ（配列番号４または５のａａ４７～ａａ５７）であるか、または小文字のａがＴ（配列番号６のａａ４７～ａａ５７）である、実施形態１３３または１６３から１６４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１６６．ＣＤＲＨ２が、ＩＳＳＧＧＳＹＴ（配列番号４また５または６または２６のａａ７５～ａａ８２）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３から１６５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１６７．ＣＤＲＨ２が、ＴＩＳＳＧＧＳＹＴＹ（配列番号４また５または６または２６のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３から１６６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１６８．ＣＤＲＨ３が、ＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４また５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３から１６７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１６９．ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４４～ａａ５４）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３から１６８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７０．ＣＤＲＬ２が、ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７６）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３から１６９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７１．ＣＤＲＬ２が、ＹＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ６９～ａａ７６）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３から１７０のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７２．ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の配列を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３から１７１のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７３．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＳＳＧＧＳＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３に記載の抗体またはその断片。

実施形態１７４．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＳＲＹＧ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＩＳＳＧＧＳＹＴ（配列番号４または５または６または２６のａａ７５～ａａ８２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１６３または１７３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７５．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ａＡＳＧＦＴＦＳＲＹＧＭＳ（配列番号２６のａａ４７～ａａ５９）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、ここで、小文字のａがＡ（配列番号４または５のａａ４７～ａａ５７）であるか、または小文字のａがＴ（配列番号６のａａ４７～ａａ５７）である、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＳＳＧＧＳＹＴＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４４～ａａ５４）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ６９～ａａ７６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１６３または１７３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７６．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＧＭＳ（配列番号４または５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＳＳＧＧＳＹＴＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４４～ａａ５４）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ６９～ａａ７６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１６３、１７３または１７５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７７．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＴＡＳＧＦＴＦＳＲＹＧＭＳ（配列番号６のａａ４７～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＳＳＧＧＳＹＴＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７４～ａａ８３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４４～ａａ５４）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ６９～ａａ７６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１６３、１７３または１７５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７８．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＳＳＧＧＳＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７６～ａａ８１）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４４～ａａ５４）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３、１６３または１７３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１７９．以下の（ｉ）～（ｖｉ）：
（ｉ）ＧＦＴＦＳＲＹＧ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５７）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＩＳＳＧＧＳＹＴ（配列番号４または５または６または２６のａａ７５～ａａ８２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１２２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１０）の配列を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちの１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ全てを含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１３３または１６３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１８０．抗体が、
（ｉ）配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択される配列のＣＤＲ１～３、またはその各々の等価物、および／あるいは
（ｉｉ）配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択される配列のＣＤＲ１～３、またはその各々の等価物
を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１から１７９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１８１．抗体が、
（ｉ）配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択される配列のＣＤＲ１～３、および／または
（ｉｉ）配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択される配列のＣＤＲ１～３
を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１から１８０のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１８２．
（ｉ）配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の群から選択される配列のＣＤＲ１～３、またはその各々の等価物、および／あるいは
（ｉｉ）配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の群から選択される配列のＣＤＲ１～３、またはその各々の等価物
を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる抗体またはその断片であって、
必要に応じて、軽鎖および重鎖を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなり、さらに必要に応じて、軽鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一であり、さらに必要に応じて、重鎖が、配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７または必要に応じて、その配列が抗体もしくはその断片の１つもしくは２つもしくは３つのＣＤＲを含むものから選択される配列番号のうちのいずれか１つまたは複数のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一である、抗体またはその断片。

実施形態１８３．抗体が、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体、または五特異性抗体の群から選択される、実施形態１から１８２のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１８４．抗体が、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ抗体の群から選択される、実施形態１から１８３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１８５．抗体が、ＩｇＡ定常領域、ＩｇＤ定常領域、ＩｇＥ定常領域、ＩｇＧ定常領域またはＩｇＭ定常領域の群から選択される定常領域をさらに含む、実施形態１から１８４のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１８６．定常領域が、ＩｇＧ１定常領域である、実施形態１８５に記載の抗体またはその断片。

実施形態１８７．抗体が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の重鎖（ＨＣ）定常領域、および／または配列番号７～１２、１４、２５もしくは２７の軽鎖（ＬＣ）定常領域をさらに含む、実施形態１から１８５のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１８８．ＨＣ定常領域が、配列番号１～６、１３、２４もしくは２６の定常領域（必要に応じて、配列番号１～６、１３、２４または２６のａａ１４５～ａａ４７３から選択される配列）を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなるか、またはＨＣ定常領域が、配列番号１５～２２のいずれか１つの定常領域を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１８７に記載の抗体またはその断片。

実施形態１８９．ＬＣ定常領域が、配列番号７～１２もしくは２７の定常領域（必要に応じて、配列番号７～９、１４もしくは２５のａａ１３３～ａａ２３９、および／または配列番号１０～１２もしくは２７のａａ１２７～ａａ２３３から選択される配列）を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなるか、またはＬＣ定常領域が、配列番号２３の定常領域を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１８７または１８８に記載の抗体またはその断片。

実施形態１９０．実施形態１から１８９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片と、エピトープへの結合について競合する抗体またはその断片。

実施形態１９１．実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１８９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片と、チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩへの結合について競合する抗体またはその断片。

実施形態１９２．チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩが、ＲＰＧＲＮＰＸ１ＴＧＤＶＶＰＶＳＡＲＲＶＶ－Ｘ－ＦＳＬＨＨＲＱＰＲＬＧＲＮＰＸ１ＴＧＤＳＶ（配列番号３８）（ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる任意のアミノ酸リンカー配列であり、「Ｘ１」は、任意のアミノ酸またはあるいは、「Ｘ１」は、アミノ酸Ｑ、Ｒ、Ｋ、ＳまたはＴから選択される）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１９１に記載の抗体またはその断片。

実施形態１９３．チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩが、ＲＰＧＲＮＰＫＴＧＤＶＶＰＶＳＡＲＲＶＶ－Ｘ－ＦＳＬＨＨＲＱＰＲＬＧＲＮＰＫＴＧＤＳＶ（配列番号３９）（ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる任意のアミノ酸リンカー配列である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１９１または１９２に記載の抗体またはその断片。

実施形態１９４．チップキメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩが、

を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる、実施形態１９１から１９３のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１９５．実施形態１、３から１５、２５から３４、３６から４７、５８から６７、６９から８１、９１から１００、１０２から１１４、１２４から１３３および１６３から１８９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片と、テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩへの結合について競合する抗体またはその断片。

実施形態１９６．テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩが、ＦＬＥＥＩＲＬＳＬＥＳＧＱＤＶＫＬＳＧＦ－Ｘ－ＴＬＳＡＫＥＩＥＮＭＶＫＤＩＬＥＦＩＳＱ（配列番号４１）（ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる任意のアミノ酸リンカー配列である）を含むか、もしくはあるいは、それから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなり、および／またはテールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩが、ＦＬＥＥＩＲＬＳＬＥＳＧＱＤＶＫＬＳＧＦＧＰＳＬＴＬＳＡＫＥＩＥＮＭＶＫＤＩＬＥＦＩＳＱ（配列番号５０）を含むか、もしくはそれから本質的になるか、もしくはまたさらに、それからなる、実施形態１９５に記載の抗体またはその断片。

実施形態１９７．アミノ酸リンカーが、ＧＧＳＧＧＳ（配列番号４２）、ＧＰＳＬＫＬ（配列番号４３）、ＧＧＧ（配列番号４４）、ＧＰＳＬ（配列番号４５）、ＧＰＳ（配列番号４６）、ＰＳＬＫ（配列番号４７）、ＧＰＳＬＫ（配列番号４８）、またはＳＬＫＬ（配列番号４９）の群から選択される、実施形態１９２、１９３または１９６のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１９８．抗体が、ポリクローナル、モノクローナルまたはヒト化抗体である、実施形態１９０から１９７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片。

実施形態１９９．実施形態１から１９８のいずれか１つに記載の抗体の抗原結合性断片。

実施形態２００．Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたはＦｖの群から選択される、実施形態１９９に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０１．アミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含み、および／またはアミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、実施形態１から３３、６７から１３２もしくは１８０から１９８のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９または２００に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０２．アミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含み、および／またはアミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、実施形態１から３３、６７から１３２もしくは１８０から１９８のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９または２００に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０３．アミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含み、および／またはアミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、実施形態１から３３、６７から１３２もしくは１８０から１９８のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９または２００に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０４．アミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列に対して少なくとも９６％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含み、および／またはアミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、実施形態１から３３、６７から１３２もしくは１８０から１９８のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９または２００に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０５．アミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列に対して少なくとも９７％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含み、および／またはアミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、実施形態１から３３、６７から１３２もしくは１８０から１９８のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９または２００に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０６．アミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列に対して少なくとも９８％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含み、および／またはアミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、実施形態１から３３、６７から１３２もしくは１８０から１９８のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９または２００に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０７．アミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列に対して少なくとも９９％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含み、および／またはアミノ酸配列に対する等価物が、そのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、実施形態１から３３、６７から１３２もしくは１８０から１９８のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９または２００に記載の抗原結合性断片。

実施形態２０８．抗体またはその断片が改変され、必要に応じて、改変が、ＰＥＧ化、ＰＥＧミメティック、ポリシアル化、ＨＥＳ化またはグリコシル化の群から選択される、実施形態１から１９８および２０１から２０７のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９から２０７のいずれか１つに記載の抗原結合性断片。

実施形態２０９．検出可能なマーカーまたは精製マーカーをさらに含む、実施形態１から１９８および２０１から２０８のいずれか１つに記載の抗体またはその断片、または実施形態１９９から２０８のいずれか１つに記載の抗原結合性断片。

実施形態２１０．実施形態１から１９８および２０１から２０９のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、または実施形態１９９から２０９のいずれか１つに記載の抗原結合性断片の相補性決定領域（ＣＤＲ）。

実施形態２１１．ＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３からなる群から選択される、実施形態２１０に記載のＣＤＲ。

実施形態２１２．相補性決定領域（ＣＤＲ）は、以下の：
（ｉ）ＧＦＴＦＸＸＹ（配列番号１３のアミノ酸（ａａ）５０～ａａ５６）、ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）、もしくはＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５６）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸、または配列番号１～６から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）；ＧＦＴＦＲＴＹＡ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５７）；ａＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号２４のａａ４７～ａａ５９）（ここで、小文字のａはＡ（配列番号１または２のａａ４７～ａａ５９）であるか、または小文字のａはＫ（配列番号３のａａ４７～ａａ５９）である）；ＧＦＴＦＳＲＹＧ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５７）；またはａＡＳＧＦＴＦＳＲＹＧＭＳ（配列番号２６のａａ４７～ａａ５９）（ここで、小文字のａはＡ（配列番号４または５のａａ４７～ａａ５７）であるか、または小文字のａはＴ（配列番号６のａａ４７～ａａ５７）である）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる相補性決定領域（ＣＤＲ）である重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＸＳＸＸＸＸ（配列番号１３のアミノ酸（ａａ）７６～ａａ８１）、ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）、もしくはＳＳＧＧＳＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７６～ａａ８１）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であるか、または配列番号１～６から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）；ＩＧＳＤＲＲＨＴ（配列番号１または２または３または２４のａａ７５～ａａ８２）；ＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７５～ａａ８３）；ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）；ＷＶＡＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹＹＰ（配列番号１または２または３または２４のａａ７１～ａａ８５）；ＩＳＳＧＧＳＹＴ（配列番号４または５または６または２６のａａ７５～ａａ８２）；またはＴＩＳＳＧＧＳＹＴＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７４～ａａ８３）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＸＸＸＸＸＸＸＹＸＸＦＤＸ（配列番号１３のアミノ酸（ａａ）１２１～ａａ１３３）、ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）、もしくはＥＲＨＧＧＤＧＹＷＹＦＤＶ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１３３）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であるか、または配列番号１～６から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）；ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）；またはＥＲ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１２２）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸ（配列番号１４のａａ４７～ａａ５７）、ＱＸＸＸＸＸ（配列番号１４のａａ４７～ａａ５２）、ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）、もしくはＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であるか、または配列番号７～１２から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）；ｒＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号２５のａａ４４～ａａ５９）（ここで、小文字のｒはＲ（配列番号７または８のａａ４４～ａａ５９）であるか、または小文字のｒはＫ（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）である）；またはＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４４～ａａ５４）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＸＸＳ（配列番号１４のａａ７５～ａａ７７）、ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）、またはＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であるか、または配列番号７～１２から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）；ＬＶＳＫｌＤＳ（配列番号２５のａａ７５～ａａ８１）（ここで、小文字のｌはＬ（配列番号７または９のａａ７５～ａａ８１）であるか、または小文字のｌはＲ（配列番号８のａａ７５～ａａ８１）である）；ＹＬＶＳＫｌＤＳ（配列番号２５のａａ７４～ａａ８１）（ここで、小文字のｌはＬ（配列番号７または９のａａ７４～ａａ８１）であるか、または小文字のｌはＲ（配列番号８のａａ７４～ａａ８１）である）；ＬＶＳＫｌＤＳＧ（配列番号２５のａａ７５～ａａ８２）（ここで、小文字のｌはＬ（配列番号７または９のａａ７５～ａａ８２）であるか、または小文字のｌはＲ（配列番号８のａａ７５～ａａ８２）である）；ＹＬＶＳＫｌＤＳＧＶ（配列番号２５のａａ７４～ａａ８３）（ここで、小文字のｌはＬ（配列番号７または９のａａ７４～ａａ８３）であるか、または小文字のｌはＲ（配列番号８のａａ７４～ａａ８３）である）；ＲＬＩＹＬＶＳＫｌＤＳＧＶＰＤ（配列番号２５のａａ７１～ａａ８５）（ここで、小文字のｌはＬ（配列番号７または９のａａ７１～ａａ８５）であるか、または小文字のｌはＲ（配列番号８のａａ７１～ａａ８５）である）；ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７６）；またはＹＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ６９～ａａ７６）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＸＱＧＸＸＸＸＸＴ（配列番号１４のａａ１１４～ａａ１２２）、ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）、もしくはＱＱＧＮＰＬＲＴ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１６）の群から選択される配列（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であるか、または配列番号７～１２から選択される配列の整列されたａａ位置のアミノ酸である）；ＷＱＧＴＨＦＰ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２０）；ＷＱＧＴＨＦＰＹ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２１）；ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）；ＱＱ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１０）を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
のうちのいずれか１つまたは複数を含むか、またはあるいは、それから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる。

実施形態２１３．配列番号１～１４または２４～２７の群から選択されるアミノ酸配列、またはその各々の等価物を含む単離されたポリペプチド。

実施形態２１４．検出可能なマーカーまたは精製マーカーをさらに含む、実施形態２１３に記載の単離されたポリペプチド。

実施形態２１５．実施形態１から１９８および２０１から２０９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片、実施形態１９９から２０９のいずれか１つに記載の抗原結合性断片、実施形態２１０から２１２のいずれか１つに記載のＣＤＲ、ならびに実施形態２１３または２１４に記載の単離されたポリペプチド、またはその各々の等価物をコードする単離されたポリヌクレオチド、ならびに必要に応じて、プロモーターおよびエンハンサーエレメントに作動可能に連結している単離されたポリヌクレオチド。

実施形態２１６．可変ドメイン、鎖またはＣＤＲの上流に位置するシグナルペプチドをコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、実施形態２１５に記載の単離されたポリヌクレオチド配列。

実施形態２１７．可変ドメイン、鎖またはＣＤＲの上流に位置するシグナルペプチドをさらに含む、実施形態１から１９８および２０１から２０９のいずれか１つに記載の抗体またはその断片、実施形態１９９から２０９のいずれか１つに記載の抗原結合性断片、実施形態２１０から２１２のいずれか１つに記載のＣＤＲ、ならびに実施形態２１３または２１４に記載の単離されたポリペプチド。

実施形態２１８．実施形態２１５または２１６に記載の単離されたポリヌクレオチドを含むベクター。

実施形態２１９．プラスミドまたはウイルスベクターである、実施形態２１８に記載のベクター。

実施形態２２０．レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターおよびアデノ随伴ウイルスベクターからなる群から選択される、実施形態２１９に記載のベクター。

実施形態２２１．実施形態２１５もしくは２１６に記載のポリヌクレオチド、または実施形態２１８から２２０のいずれか１つに記載のベクターを含む宿主細胞。

実施形態２２２．担体、および実施形態１から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれかに記載の抗体もしくはその断片、実施形態１９９から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗原結合性断片、実施形態２１０から２１２および２１７のいずれか１つに記載のＣＤＲ、実施形態２１３もしくは２１４に記載の単離されたポリペプチド、実施形態２１５もしくは２１６に記載の単離されたポリヌクレオチド、実施形態２１８から２２０のいずれか１つに記載のベクター、または実施形態２２１に記載の宿主細胞のうちの１つまたは複数を含む組成物。

実施形態２２３．実施形態１から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を産生する方法であって、抗体または断片をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、抗体または断片の発現のための条件下で培養することと、必要に応じて、抗体またはその断片を単離することとを含む、方法。

実施形態２２４．宿主細胞が哺乳動物細胞である、実施形態２２３に記載の方法。

実施形態２２５．ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質の微生物のＤＮＡへの結合を阻害するかまたはそれと競合するための方法であって、ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質を、実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片と接触させることを含み、抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。

実施形態２２６．バイオフィルムを破壊するための方法であって、バイオフィルムを、実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片と接触させることを含み、抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。

実施形態２２７．表面においてバイオフィルムの形成を予防するか、またはバイオフィルムを破壊するための方法であって、バイオフィルムを生じやすいかまたはバイオフィルムを含有する表面を、実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片で処理することを含み、抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。

実施形態２２８．対象においてバイオフィルムを予防または破壊するための方法であって、対象に、実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を投与することを含み、抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。

実施形態２２９．対象においてバイオフィルムを産生する微生物感染を阻害、予防または処置するための方法であって、対象に、実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を投与することを含み、抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。

実施形態２３０．対象においてバイオフィルムの形成によって特徴付けられる状態を処置するための方法であって、対象に、実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を投与することを含み、抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。

実施形態２３１．抗体またはその断片が、対象において、１つまたは複数の炎症促進性サイトカインを低減させ、かつ１つまたは複数の抗炎症性サイトカインを増加させる、実施形態２２８から２３０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２３２．状態が、慢性難治性創傷、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、静脈性潰瘍、糖尿病性足潰瘍、耳感染症、副鼻腔感染症、尿管感染症、胃腸管の病気、肺感染症、気道感染症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、カテーテル関連感染症、留置デバイス関連感染症、植込み型補綴物関連感染症、骨髄炎、蜂窩織炎、膿瘍および歯周病からなる群から選択される、実施形態２３０または２３１に記載の方法。

実施形態２３３．ＤＮＡＢＩＩポリペプチドに結合する抗体またはその抗体の抗原結合性断片を、バイオフィルムを含有することが疑われる試料と接触させ、バイオフィルムと抗体またはその断片の結合を検出することによって、バイオフィルムを検出することをさらに含む、実施形態２２５から２３２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２３４．対象においてバイオフィルムを検出するための方法であって、対象に、実施形態１から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を投与することと、抗体または断片のバイオフィルムへの結合を検出することとを含む、方法。

実施形態２３５．対象においてバイオフィルムを産生する微生物感染を検出するための方法であって、実施形態１から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を、バイオフィルムを含むことが疑われ、かつ対象から単離された生体試料と接触させることと、抗体またはその断片の、試料中の任意のバイオフィルムへの結合を検出することとを含む、方法。

実施形態２３６．バイオフィルムを有する対象をスクリーニングするための方法であって、実施形態１から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を、バイオフィルムを含み、かつ対象から単離された生体試料と接触させることと、抗体またはその断片の、試料中の任意のバイオフィルムへの結合を検出することとを含む、方法。

実施形態２３７．対象において受動免疫を与えるための方法であって、対象に、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体またはその断片を投与することを含む、方法。

実施形態２３８．バイオフィルムが、グラム陰性またはグラム陽性バイオフィルム産生細菌に由来する、実施形態２２５から２３７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２３９．バイオフィルムが、ＤＮＡＢＩＩタンパク質を含む、実施形態２２５から２３８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２４０．バイオフィルムが、Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｕ９３（ＨＵ）由来のヒストン様タンパク質または組込み宿主因子（ＩＨＦ）に結合するタンパク質を含む、実施形態２３９に記載の方法。

実施形態２４１．干渉核酸を調製するための方法であって、実施形態１から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれかに記載の抗体またはその断片に対する結合パートナーに特異的に結合する約１０～２０ヌクレオチドからなる核酸を調製すること、および必要に応じて、調製された干渉核酸を単離することを含む、方法。

実施形態２４２．実施形態１から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれかに記載の抗体またはその断片でコーティングされた非生理学的表面であって、必要に応じて、工業環境におけるものである、非生理学的表面。

実施形態２４３．バイオフィルムを破壊するのに有効な抗血清を得るための方法であって、対象を、小分子で免疫化することと、対象から抗血清を回収することと、必要に応じて、ポリクローナル抗血清またはモノクローナル抗体を対象から単離することとを含む、方法。

実施形態２４４．Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖまたはＦｖの群から選択され、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に特異的に結合する、実施形態１から２４、３４から５７、６７から９０、１００から１２３、１３３から１６２および１８０から１９８、２０１から２０９および２１７のいずれか１つに記載の抗体断片。

実施形態２４５．ＤＮＡＢＩＩペプチドが、ＩＨＦペプチドである、実施形態２４４に記載の抗体またはその断片ならびに実施形態２２５から２３０および７０から７４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２４６．実施形態２４４または２４５に記載の抗体断片および薬学的に許容される担体を含む組成物。

実施形態２４７．実施形態２４４または２４５に記載の抗体断片でコーティングされた非生理学的表面であって、必要に応じて、工業環境におけるものである、非生理学的表面。

実施形態２４８．実施形態１から１９８、２０１から２０９、２１７、２４４および２４５のいずれか１つに記載の抗体もしくはその断片、実施形態１９９から２０９のいずれか１つに記載の抗原結合性断片、実施形態２１０から２１２および２１７のいずれか１つに記載のＣＤＲ、実施形態２１３もしくは２１４に記載の単離されたポリペプチド、実施形態２１５もしくは２１６に記載のポリヌクレオチド、実施形態２１８から２２０のいずれか１つに記載のベクター、実施形態２２１に記載の宿主細胞、または実施形態２２２または２４６に記載の組成物のうちの１つまたは複数、ならびに必要に応じて、使用のための指示を含むキット。

配列表
配列番号１（Ｈ１０２１０（１Ｆ８．Ｆ１ヒト化ＨＣ１））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号２（Ｈ１０２１１（１Ｆ８．Ｆ１ヒト化ＨＣ２））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号３（Ｈ１０２１２（１Ｆ８．Ｆ１ヒト化ＨＣ３））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号４（Ｈ１０２１３（１１Ｅ７．Ｃ７ヒト化ＨＣ１））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号５（Ｈ１０２１４（１１Ｅ７．Ｃ７ヒト化ＨＣ２））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号６（Ｈ１０２１５（１１Ｅ７．Ｃ７ヒト化ＨＣ３））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号７（Ｌ１０２１０（１Ｆ８．Ｆ１ヒト化ＬＣ１））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号８（Ｌ１０２１１（１Ｆ８．Ｆ１ヒト化ＬＣ２））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号９（Ｌ１０２１２（１Ｆ８．Ｆ１ヒト化ＬＣ３））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号１０（Ｌ１０２１３（１１Ｅ７．Ｃ７ヒト化ＬＣ１））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号１１（Ｌ１０２１４（１１Ｅ７．Ｃ７ヒト化ＬＣ２））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号１２（Ｌ１０２１５（１１Ｅ７．Ｃ７ヒト化ＬＣ３））
太字のフォントは、例示的な可変領域を示すが、太字、イタリック体かつ下線のフォントは、例示的なＣＤＲを示す。

配列番号１３（重鎖コンセンサス配列）

ここで、Ｘおよび小文字は、任意のアミノ酸で、またはあるいは、対応する位置において、配列番号１～６から選択されるアミノ酸で置換され得る。一実施形態では、Ｘは、アミノ酸残基の非存在も示す場合がある。

配列番号１４（軽鎖コンセンサス配列）

配列番号１５ヒトＩｇＤ定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８８０

配列番号１６ヒトＩｇＧ１定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８５７

配列番号１７ヒトＩｇＧ２定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８５９

配列番号１８ヒトＩｇＧ３定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８６０

配列番号１９ヒトＩｇＭ定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８７１

配列番号２０ヒトＩｇＧ４定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８６１

配列番号２１ヒトＩｇＡ１定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８７６

配列番号２２ヒトＩｇＡ２定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８７７

配列番号２３ヒトＩｇカッパ定常領域、Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１８３４

配列番号２４（チップ重鎖コンセンサス配列）

ここで、小文字は、対応する位置において、配列番号１～３から選択されるアミノ酸で置換され得る。

配列番号２５（チップ軽鎖コンセンサス配列）

ここで、小文字は、対応する位置において、配列番号７～９から選択されるアミノ酸で置換され得る。

配列番号２６（テール重鎖コンセンサス配列）

ここで、小文字は、対応する位置において、配列番号４～６から選択されるアミノ酸で置換され得る。

配列番号２７（テール軽鎖コンセンサス配列）

ここで、小文字は、対応する位置において、配列番号１０～１２から選択されるアミノ酸で置換され得る。

配列番号２８（ＩＨＦが結合するコンセンサス配列）
WATCAANNNNTTR
ここで、ＷはＡまたはＴであり、Ｒはプリンである。

配列番号２９（Ｅ．ｃｏｌｉｈｕｐＡ、ジェンバンクアクセッション番号ＡＰ＿００３８１８、２０１１年３月２１日に最後にアクセスされた）

配列番号３０（Ｅ．ｃｏｌｉｈｕｐＢ、ジェンバンクアクセッション番号ＡＰ＿００１０９０．１、２０１１年３月２１日に最後にアクセスされた）

配列番号３１（ＩｈｆＡ、Ａチップ断片）
NFELRDKSSRPGRNPKTGDVV

配列番号３２（ＩｈｆＢ、Ｂチップ断片）
SLHHRQPRLGRNPKTGDSVNL

配列番号３３（ペプチドリンカー）
Gly-Pro-Ser-Leu-Lys-Leu

配列番号３４（ペプチドリンカー）
Gly-Pro-Ser-Leu

配列番号３５（ペプチドリンカー）
Pro-Ser-Leu-Lys

配列番号３６（ペプチドリンカー）
Gly-Pro-Ser-Leu-Lys

配列番号３７（ペプチドリンカー）
Ser-Leu-Lys-Leu

配列番号３８（チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ）

ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含むか、またはそれから本質的になるか、またはまたさらに、それからなる任意のアミノ酸リンカー配列である。
ここで、「Ｘ_１］は任意のアミノ酸であり、またはあるいは、「Ｘ_１」はアミノ酸Ｑ、Ｒ、Ｋ、ＳまたはＴから選択される。

配列番号３９（チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ）

ここで、「Ｘ」は、必要に応じて、１～２０個のアミノ酸を含む任意のアミノ酸リンカー配列である。

配列番号４０（チップ－キメラペプチドＩｈｆＡ５－ｍＩｈｆＢ４_ＮＴＨＩ）

配列番号４１（テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩ）

配列番号４２：非限定的な例示的なリンカー：ＧＧＳＧＧＳ

配列番号４３：非限定的な例示的なリンカー：ＧＰＳＬＫＬ。

配列番号４４：非限定的な例示的なリンカー：ＧＧＧ。

配列番号４５：非限定的な例示的なリンカー：ＧＰＳＬ。

配列番号４６：非限定的な例示的なリンカー：ＧＰＳ。

配列番号４７：非限定的な例示的なリンカー：ＰＳＬＫ。

配列番号４８：非限定的な例示的なリンカー：ＧＰＳＬＫ。

配列番号４９：非限定的な例示的なリンカー：ＳＬＫＬ。

配列番号５０（テールキメラペプチドＩｈｆＡ３－ＩｈｆＢ２_ＮＴＨＩ）

特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ｉ）配列番号１３のアミノ酸（ａａ）２５～ａａ１４４の配列またはその等価物を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および
（ｉｉ）配列番号１４のａａ２１～ａａ１３２の配列またはその等価物を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含む抗体またはその断片。
（項目２）
前記抗体が、
（ｉ）配列番号２４のａａ２５～ａａ１４４の配列またはその等価物を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および
（ｉｉ）配列番号２５のａａ２１～ａａ１３２の配列またはその等価物を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含む、項目１に記載の抗体またはその断片。
（項目３）
前記抗体が、
（ｉ）配列番号２６のａａ２５～ａａ１４４の配列またはその等価物を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列、および
（ｉｉ）配列番号２７のａａ２１～ａａ１２６の配列またはその等価物を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含む、項目１に記載の抗体またはその断片。
（項目４）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７～９のａａ２１～ａａ１３２の群から選択されるアミノ酸配列またはその各々の等価物を含む、項目１または２に記載の抗体またはその断片。
（項目５）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１、２、または４に記載の抗体またはその断片。
（項目６）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１、２、または４に記載の抗体またはその断片。
（項目７）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号１のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１、２、または４に記載の抗体またはその断片。
（項目８）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１または２に記載の抗体またはその断片。
（項目９）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１または２に記載の抗体またはその断片。
（項目１０）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号２のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１または２に記載の抗体またはその断片。
（項目１１）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号７のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１または２に記載の抗体またはその断片。
（項目１２）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号８のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１または２に記載の抗体またはその断片。
（項目１３）
前記重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号３のａａ２５～ａａ１４４のアミノ酸配列またはその等価物を含み、前記軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列が、配列番号９のａａ２１～ａａ１３２のアミノ酸配列またはその等価物を含む、項目１または２に記載の抗体またはその断片。
（項目１４）
前記抗体が、
（ｉ）配列番号１～６の群から選択される配列のＣＤＲ１～３、またはその各々の等価物、および
（ｉｉ）配列番号７～１２の群から選択される配列のＣＤＲ１～３、またはその各々の等価物
を含む、項目１、２、および４から１３のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
（項目１５）
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５６）の配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）の配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２０）の配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
を含む抗体またはその断片。
（項目１６）
前記ＣＤＲＬ３が、ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含む、項目１５に記載の抗体またはその断片。
（項目１７）
前記抗体が、
（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹＡ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５７）の配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＩＧＳＤＲＲＨＴ（配列番号１または２または３または２４のａａ７５～ａａ８２）の配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）の配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
を含む、項目１５または１６に記載の抗体またはその断片。
（項目１８）
前記抗体が、
（ｉ）ａＡＳＧＦＴＦＲＴＹＡＭＳ（配列番号２４のａａ４７～ａａ５９）の配列を含み、ここで、小文字のａがＡである（配列番号１または２のａａ４７～ａａ５９）か、または小文字のａがＫである（配列番号３のａａ４７～ａａ５９）、重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＴＩＧＳＤＲＲＨＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ７４～ａａ８３）の配列を含む、重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含む、重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ｒＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦＬＮ（配列番号２５のａａ４４～ａａ５９）の配列を含み、ここで、小文字のｒがＲである（配列番号７または８のａａ４４～ａａ５９）か、または小文字のｒがＫである（配列番号９のａａ４４～ａａ５９）、軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＬＶＳＫｌＤＳ（配列番号２５のａａ７４～ａａ８１）の配列を含み、ここで、小文字のｌがＬである（配列番号７または９のａａ７４～ａａ８１）か、または小文字のｌがＲである（配列番号８のａａ７４～ａａ８１）、軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２２）の配列を含む、軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
を含む、項目１５、１６および１７のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
（項目１９）
（ｉ）ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５６）の配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＳＳＧＧＳＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７６～ａａ８１）の配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１２２）の配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１０）の配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
を含む抗体またはその断片。
（項目２０）
前記抗体が、ＩｇＡ定常領域、ＩｇＤ定常領域、ＩｇＥ定常領域、ＩｇＧ定常領域またはＩｇＭ定常領域の群から選択される定常領域をさらに含む、項目１から１９のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
（項目２１）
前記定常領域が、ＩｇＧ１定常領域である、項目２０に記載の抗体またはその断片。
（項目２２）
項目１から２１のいずれか一項に記載の抗体の抗原結合性断片。
（項目２３）
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’） _２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、またはＦｖの群から選択される、項目２２に記載の抗原結合性断片。
（項目２４）
アミノ酸配列に対する等価物が、前記アミノ酸に対して少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含むか、または前記アミノ酸配列に対する等価物が、前記アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの相補物と高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む、項目１から２３のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
（項目２５）
前記抗体またはその断片が改変されており、必要に応じて、前記改変が、ＰＥＧ化、ＰＥＧミメティック、ポリシアル化、ＨＥＳ化またはグリコシル化の群から選択される、項目１から２４のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片または項目４１もしくは４２に記載の抗原結合性断片。
（項目２６）
項目１から２１、２４および２５のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、項目２２もしくは２３に記載の抗原結合性断片またはその各々の等価物をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、必要に応じて、プロモーターおよびエンハンサーエレメントに作動可能に連結している、単離されたポリヌクレオチド。
（項目２７）
項目２６に記載の単離されたポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目２８）
項目２６に記載のポリヌクレオチドまたは項目２７に記載のベクターを含む、宿主細胞。
（項目２９）
担体と、項目１から２５のいずれかに記載の抗体もしくはその断片、項目２６に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目２７に記載のベクターまたは項目２８に記載の宿主細胞のうちの１つまたは複数とを含む、組成物。
（項目３０）
項目１から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を産生する方法であって、前記抗体または断片をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、前記抗体または断片の発現のための条件下で培養することと、必要に応じて前記抗体またはその断片を単離することとを含む、方法。
（項目３１）
ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質の微生物ＤＮＡへの結合を阻害するかまたはそれと競合するための方法であって、前記ＤＮＡＢＩＩポリペプチドまたはタンパク質を、項目１、２、４から１８および２０から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と接触させることを含み、前記抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。
（項目３２）
バイオフィルムを破壊するための方法であって、前記バイオフィルムを、項目１、２、４から１８および２０から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と接触させることを含み、前記抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。
（項目３３）
表面においてバイオフィルムの形成を予防するか、またはバイオフィルムを破壊するための方法であって、バイオフィルムを生じやすいかまたはバイオフィルムを含有する前記表面を、項目１、２、４から１８および２０から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片で処理することを含み、前記抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。
（項目３４）
対象においてバイオフィルムを予防または破壊するための方法であって、前記対象に、項目１、２、４から１８および２０から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与することを含み、前記抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。
（項目３５）
対象においてバイオフィルムを産生する微生物感染を阻害、予防または処置するための方法であって、前記対象に、項目１、２、４から１８および２０から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与することを含み、前記抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。
（項目３６）
対象においてバイオフィルムの形成によって特徴付けられる状態を処置するための方法であって、前記対象に、項目１、２、４から１８および２０から２５のいずれかに記載の抗体またはその断片を投与することを含み、前記抗体またはその断片が、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、方法。
（項目３７）
対象においてバイオフィルムを検出するための方法であって、前記対象に、項目１から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与することと、前記抗体または前記断片の前記バイオフィルムへの結合を検出することとを含む、方法。
（項目３８）
対象において受動免疫を与えるための方法であって、前記対象に、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に結合する、項目１、２、４から１８および２０から２５のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を投与することを含む、方法。
（項目３９）
項目１から２５のいずれかに記載の抗体またはその断片でコーティングされた非生理学的表面であって、必要に応じて、前記表面は、産業環境におけるものである、非生理学的表面。
（項目４０）
項目１から２５のいずれか一項に記載の抗体もしくはその断片、項目２６に記載のポリヌクレオチド、項目２７に記載のベクター、項目２８に記載の宿主細胞、または項目２９に記載の組成物のうちの１つまたは複数、および必要に応じて、使用のための指示を含む、キット。

Claims

（ｉ）ＧＦＴＦＲＴＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ５０～ａａ５７）の配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＧＳＤＲＲＨ（配列番号１または２または３または２４のａａ７６～ａａ８１）の配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＶＧＰＹＤＧＹＹＧＥＦＤＹ（配列番号１または２または３または２４のａａ１２１～ａａ１３３）の配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＳＬＬＤＳＤＧＫＴＦ（配列番号７または８または９または２５のａａ４７～ａａ５７）の配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＬＶＳ（配列番号７または８または９または２５のａａ７５～ａａ７７）の配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＷＱＧＴＨＦＰＹＴ（配列番号７または８または９または２５のａａ１１４～ａａ１２０）の配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
を含む、ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片。
（ｉ）ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ５０～ａａ５６）の配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、
（ｉｉ）ＳＳＧＧＳＹ（配列番号４または５または６または２６のａａ７６～ａａ８１）の配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、
（ｉｉｉ）ＥＲ（配列番号４または５または６または２６のａａ１２１～ａａ１２２）の配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、
（ｉｖ）ＱＤＩＳＮＹ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ４７～ａａ５２）の配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、
（ｖ）ＹＴＳ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ７０～ａａ７２）の配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、および
（ｖｉ）ＱＱ（配列番号１０または１１または１２または２７のａａ１０９～ａａ１１０）の配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）
を含む、ＤＮＡＢＩＩペプチドのテール領域に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片。
請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む組成物。
前記その抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’） _２、ｓｃＦｖ、またはＦｖの群から選択される、請求項３に記載の組成物。
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合断片と、ＤＮＡＢＩＩペプチドをコードする１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドとを含む組成物。
前記ＤＮＡＢＩＩペプチドが、組込み宿主因子（ＩＨＦ）のチップ領域もしくはテール領域、ヒストン様タンパク質（ＨＵ）のチップ領域もしくはテール領域、ＩＨＦサブユニットＡ（ＩＨＦＡ）のチップ領域もしくはテール領域、ＩＨＦサブユニットＢ（ＩＨＦＢ）のチップ領域もしくはテール領域、およびチップ－キメラペプチドからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
前記チップ－キメラペプチドが、配列番号３８～４０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の組成物。
前記１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドが、配列番号３８～４０の２つまたはそれより多くのアミノ酸配列をコードする、請求項５に記載の組成物。
前記１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドが、ＲＮＡを含む、請求項５～８のいずれか一項に記載の組成物。
ＤＮＡＢＩＩペプチドのチップ領域に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン配列；および（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン配列を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
組成物であって、
請求項１０に記載のモノクローナル抗体と；
ヒスチジンを含む緩衝液と；
トレハロースと
を含む、組成物。
肺炎の処置を必要とする対象において肺炎を処置するための組成物であって、前記組成物は、請求項１０に記載のモノクローナル抗体を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に含み、前記肺炎は、市中感染性肺炎または院内肺炎であり、前記組成物が、単回用量で静脈内点滴によって前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
ＤＮＡＢＩＩペプチドをコードする１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドをさらに含む、請求項１１または請求項１２に記載の組成物。
前記ＤＮＡＢＩＩペプチドが、組込み宿主因子（ＩＨＦ）のチップ領域もしくはテール領域、ヒストン様タンパク質（ＨＵ）のチップ領域もしくはテール領域、ＩＨＦサブユニットＡ（ＩＨＦＡ）のチップ領域もしくはテール領域、ＩＨＦサブユニットＢ（ＩＨＦＢ）のチップ領域もしくはテール領域、およびチップ－キメラペプチドからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
前記チップ－キメラペプチドが、配列番号３８～４０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の組成物。
前記１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドが、配列番号３８～４０の２つまたはそれより多くのアミノ酸配列をコードする、請求項１３に記載の組成物。
前記１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドが、ＲＮＡを含む、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の組成物。