JP7617076B2 - Ａｔｒキナーゼ阻害剤としての置換２－モルホリノピリジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、化合物及び医薬組成物、それらの調製、ならびに疾患または病態、例えば、がん、特に、毛細血管拡張性運動失調症及びＲＡＤ３関連タンパク質（ＡＴＲ）キナーゼの活性に依存する疾患または病態（例えば、がん）の治療におけるその使用に関する。

ＤＮＡ損傷は、紫外線、Ｘ線、ならびに活性酸素及び塩基の加水分解などの内因性ストレス要因を含む環境傷害の結果として、細胞内で継続的に発生する。がん細胞は、本質的に細胞内での高頻度なＤＮＡ複製により誘発されるＤＮＡ損傷を受ける頻度が高い。いくつかのＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路は、ＤＮＡ損傷の修復を助け、損傷したＤＮＡをもつ細胞の複製を停止する細胞チェックポイントとして機能することで、損傷したＤＮＡが娘細胞に継承される前に修復機能の発生を可能にするように高度に系統的な進化を遂げている。特定されたＤＮＡ修復経路はそれぞれ、異なっているが重複する種類のＤＮＡ損傷を感知して修復する。

重要な細胞周期チェックポイントとして機能する主要なＤＤＲタンパク質のひとつが、ホスホイノシタイド３－キナーゼ関連プロテインキナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに関連する、毛細血管拡張性運動失調症変異及びｒａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼである。ＡＴＲは、複製フォークの停止またはヌクレオチド除去修復中に生じる一本鎖（ｓｓ）ＤＮＡ損傷によって活性化されるが、相同組換え時のＤＮＡ末端切除後の二本鎖切断によっても活性化される。ＡＴＲは、ＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）と呼ばれる補助因子とともに、ｓｓＤＮＡを被覆するＲＰＡタンパク質に結合することによりＤＮＡ損傷部位に動員される。次に、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体が、９－１－１複合体（ＲＡＤ９、ＲＡＤ１、及びＨＵＳ１）の追加因子の動員により活性化される。９－１－１複合体は、後続のＴＯＰＢＰ１タンパク質を動員し、細胞周期の停止をもたらす下流リン酸化カスケードの活性化にとって重要な工程を代表するものである。ＡＴＲキナーゼの主な標的はＣＨＫ１であり、ＣＨＫ１はリン酸化されると、ｃｄｃ２５タンパク質とＷｅｅ１の両方を標的とし、サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害、及びＳ期またはＧ２／Ｍでの細胞周期停止を引き起こす。

ＡＴＲは細胞分裂に不可欠であるため、重要ながん標的であると特定されている。ＡＴＲ欠損マウスは胚性致死性であるが、条件付きＡＴＲノックアウトされた成体マウスは、急速に増殖する組織及び幹細胞集団での効果により生存可能である。ＡＴＲ欠損マウス胚性幹細胞は、１～２倍に分裂しただけで、その後、死に至るが、これは分裂細胞の維持にはＡＴＲが必要であることを示唆している。興味深いことに、ＡＴＲの発現を正常レベルの１０％に低下させる低次形態ＡＴＲ変異を保有するマウスは、骨髄または腸上皮細胞などの増殖中の正常細胞への影響を最小限に抑えながら、Ｈ－ｒａｓＧ１２Ｄ誘発性腫瘍増殖の低下を示した。したがって、発がん性変異、機能不全Ｇ１／Ｓチェックポイント制御（例えば、ｐ５３機能の欠損）、他のＤＮＡ修復経路（例えば、ＡＴＭ）の欠損、またはＤＮＡ損傷剤（例えば、放射線療法または化学療法剤）の影響を受ける欠損に起因する高レベルの複製ストレスを有するがん細胞は、ＤＮＡの修復と生存に関してよりＡＴＲに依存する。総じて、こうした結果は、ＡＴＲ阻害に対する増殖腫瘍細胞の選択的感受性の理論的根拠、及び健常増殖細胞にわたる治療域の可能性を強化するものである。

新たな抗がん療法、特にＡＴＲ阻害剤に基づく抗がん療法が必要とされている。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、

は二重結合であり、各Ｙが独立してＮまたはＣＲ^４であるか；あるいは

は単結合であり、各Ｙが独立してＮＲ^Ｙ、カルボニル、またはＣ（Ｒ^Ｙ）_２であり、その場合、各Ｒ^Ｙは独立してＨまたは任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたはＨであり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり；
Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルケニル、または任意選択で置換されるＣ_２－６アルキニルであり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか；あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールであり；
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択で置換されるアルコキシであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
Ｑは、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリーレンであり；
Ｘは水素またはハロゲンである］の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施形態では、

は二重結合である。いくつかの実施形態では、

は単結合である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：

［式中、
各Ｙは、独立してＮまたはＣＲ^４であり；残りの変数は式（Ｉ）に関して記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、
各Ｙは、独立してＮまたはＣＲ^４であり；
Ｒ^１は、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであり；
Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであり；
各Ｒ^４は独立して、水素または任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか；あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたは任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成する。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ａ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＡ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＡ－ａ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＢ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＢ－ａ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＣ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＣ－ａ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＤ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＤ－ａ）：

［式中、変数はすべて本明細書に記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、式（Ａ）：

［式中、
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ^７は、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する］の基である。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、式（Ｂ）：

［式中、Ｒ^７は、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する］の基である。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意選択で置換される非芳香族Ｃ_２－９ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意選択で置換される、非芳香族の架橋されたＣ_２－９ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意選択で置換される非芳香族のスピロＣ_２－９ヘテロシクリルである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－Ｑ－Ｒ^５Ｂである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｑは、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリレンである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシルである。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意選択で置換される、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、任意選択で置換される、２つの窒素原子を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、式（Ｃ）：

［式中、Ａは、任意選択で置換される単環式Ｃ_１－９ヘテロアリール環である］の基である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、式（Ｃ１）：

［式中、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである］の基である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａは、任意選択で置換される、２つの窒素原子を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリール環である。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、

である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、

である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＡ－ａ）、（ＩＢ）、（ＩＢ－ａ）、（ＩＣ）、（ＩＣ－ａ）、（ＩＤ）、及び（ＩＤ－ａ）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｘは水素である。

いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～１５２（例えば、化合物１～１４０）及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される（例えば、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、４３、４５、４７、４８、４９、５２、５３、５５、５７、５８、５９、６１、６２、６３、７３、７４、７７、８０、８１、８２、８４、８６、８７、９２、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５０、１５１、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される）。

別の態様では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、重水素で同位体濃縮されている。

さらなる態様では、本発明は、細胞を本発明の化合物と接触させることにより、ＡＴＲキナーゼを発現する細胞においてＡＴＲキナーゼを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏである。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にある。

さらに別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、細胞過剰増殖の症状を有する疾患または病態（例えば、疾患または病態が、がんまたは前悪性病態もしくは前がん性病態である）に罹患しており、治療を必要としている。いくつかの実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、腺癌、白血病、または黒色腫である。

いくつかの実施形態では、がんは、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫様癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌腫、胚性癌、脳様癌、類表皮癌、腺様上皮癌、外方発育癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠状癌、膠様質癌、巨大細胞癌、巨大細胞様癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児胚性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッカー癌、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液性癌、粘液癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソレノイド癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平細胞癌、弦状癌、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、及び絨毛癌からなる群より選択される癌腫である。

いくつかの実施形態では、がんは、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウイルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽肉腫、巨大細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫からなる群より選択される肉腫である。

いくつかの実施形態では、がんは、非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、及び未分化細胞白血病からなる群より選択される白血病である。

いくつかの実施形態では、がんは、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫からなる群より選択される黒色腫である。

いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、髄芽腫、膨大部癌、大腸癌、または膵臓癌である。

いくつかの実施形態では、がんは、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓癌、悪性カルチノイド、膀胱癌、前がん性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、食道癌、尿路性器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、膵内分泌または膵外分泌の新生物、髄様甲状腺癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌、または前立腺癌である。

いくつかの実施形態では、対象は、前がん性病態に罹患しており、治療を必要としている。
本発明はまた、以下に列挙する条項によって説明される。

１．式（Ｉ）：

［式中、

は二重結合であり、各Ｙが独立してＮまたはＣＲ^４であるか；あるいは

は単結合であり、各Ｙが独立してＮＲ^Ｙ、カルボニル、またはＣ（Ｒ^Ｙ）_２であり、その場合、各Ｒ^Ｙは独立してＨまたは任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたはＨであり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり；
Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルケニル、または任意選択で置換されるＣ_２－６アルキニルであり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか；あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールであり；
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択で置換されるアルコキシであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
Ｑは、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリーレンであり；
Ｘは水素またはハロゲンである］の化合物またはその薬学的に許容される塩。

２．

が二重結合である、条項１の化合物。
３．

が単結合である、条項１の化合物。
４．前記化合物が、式（ＩＩ）：

［式中、
各Ｙは、独立してＮまたはＣＲ^４であり；
Ｒ^１は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたはＨであり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり；
Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルケニル、または任意選択で置換されるＣ_２－６アルキニルであり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか；あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールであり；
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択で置換されるアルコキシであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
Ｑは、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリーレンであり；
Ｘは水素またはハロゲンである］の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項１の化合物。

５．前記化合物が、式（Ｉ－ａ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項１の化合物。
６．前記化合物が、式（ＩＡ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項１の化合物。
７．前記化合物が、式（ＩＡ－ａ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項６の化合物。
８．前記化合物が、式（ＩＢ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項１の化合物。
９．前記化合物が、式（ＩＢ－ａ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項８の化合物。
１０．前記化合物が、式（ＩＣ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項１の化合物。
１１．前記化合物が、式（ＩＣ－ａ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、条項１０の化合物。
１２．Ｒ^１がメチルである、条項１～１１のいずれか１つの化合物。
１３．Ｒ^２が、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａである、条項１～１２のいずれか１つの化合物。

１４．各Ｒ^５Ａが、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたは任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルである、条項１～１３のいずれか１つの化合物。
１５．各Ｒ^６が、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成する、条項１～１３のいずれか１つの化合物。

１６．Ｒ^２が、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルである、条項１～１５のいずれか１つの化合物。
１７．Ｒ^２が、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、ヒドロキシ、またはアルコキシにより任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルであり、各Ｒ^Ａが、独立して、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは、両方のＲ^Ａが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する、条項１６の化合物。

１８．Ｒ^２が、式（Ａ）：

［式中、
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ^７が、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する］の基である、条項１６の化合物。

１９．Ｒ^２が、式（Ｂ）：

［式中、Ｒ^７が、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する］の基である、条項１～１５のいずれか１つの化合物。

２０．Ｒ^７が、アルキルスルホニル、シアノ、または－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２である、条項１８または１９の化合物。
２１．Ｒ^２が、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである、条項１～１２のいずれか１つの化合物。

２２．Ｒ^２が、任意選択で置換される第３級Ｃ_３－６アルキルである、条項２１の化合物。
２３．Ｒ^２が、任意選択で置換される非芳香族Ｃ_２－９ヘテロシクリルである、条項１～１５のいずれか１つの化合物。

２４．Ｒ^２が、任意選択で置換される、非芳香族の架橋されたＣ_２－９ヘテロシクリルである、条項２３の化合物。
２５．Ｒ^２が、任意選択で置換される、非芳香族のスピロＣ_２－９ヘテロシクリルである、条項２３の化合物。

２６．Ｒ^２が、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルである、条項１～１５のいずれか１つの化合物。
２７．Ｒ^２が、任意選択で置換されるスピロＣ_３－８シクロアルキルである、条項２６の化合物。

２８．Ｒ^２が－Ｑ－Ｒ^５Ｂである、条項１～１２のいずれか１つの化合物。
２９．Ｑが、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリーレンである、条項２８の化合物。

３０．Ｑが、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキレンである、条項２８の化合物。
３１．Ｑが、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリレンである、条項２８の化合物。

３２．Ｑが、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリーレンである、条項２８の化合物。
３３．Ｒ^５Ｂが、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。

３４．Ｒ^５Ｂがヒドロキシルである、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。
３５．Ｒ^５Ｂが、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールである、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。

３６．Ｒ^５Ｂが、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールである、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。
３７．Ｒ^５Ｂが－Ｎ（Ｒ^５）_２である、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。

３８．各Ｒ^５が水素である、条項３７の化合物。
３９．Ｒ^５Ｂが、任意選択で置換されるアルコキシである、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。

３８．Ｒ^５Ｂが－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２である、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。
３９．各Ｒ^６が水素である、条項３８の化合物。

４０．Ｒ^５Ｂが－ＳＯ_２Ｒ^５Ａである、条項２８～３２のいずれか１つの化合物。
４１．Ｒ^５Ａが、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである、条項４０の化合物。
４２．Ｒ^２が、

である、条項１～１５のいずれか１つの化合物。
４３．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
４４．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
４５．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
４６．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
４７．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
４８．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
４９．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５０．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５１．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５２．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５３．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５４．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５５．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５６．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５７．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５８．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
５９．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６０．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６１．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６２．Ｒ^２が、

である、条項６１の化合物。
６３．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６４．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６５．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６６．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６７．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６８．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
６９．Ｒ^２が、

である、条項４２の化合物。
７０．Ｒ^３が、任意選択で置換される、少なくとも１つの窒素原子を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリールである、条項１～６９のいずれか１つの化合物。

７１．Ｒ^３が、任意選択で置換される、２つの窒素原子を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリールである、条項７０の化合物。
７２．Ｒ^３が、式（Ｃ）：

［式中、Ａは、任意選択で置換される単環式Ｃ_１－９ヘテロアリール環である］の基である、条項７０の化合物。
７３．Ｒ^３が、式（Ｃ１）：

［式中、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである］の基である、条項７０の化合物。
７４．Ｒ^８が、水素またはハロゲンである、条項７３の化合物。

７５．Ａが、任意選択で置換される、２つの窒素原子を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリール環である、条項７２～７４のいずれか１つの化合物。
７６．Ｒ^３が、

である、条項１～７５のいずれか１つの化合物。
７７．Ｒ^３が、

である、条項７６の化合物。
７８．Ｒ^３が、

である、条項７６の化合物。
７９．Ｒ^３が、

である、条項７６の化合物。
８０．Ｒ^３が、

である、条項７６の化合物。
８１．Ｒ^４が水素である、条項１～８０のいずれか１つの化合物。
８２．Ｒ^４がハロゲンである、条項１～８０のいずれか１つの化合物。

８３．Ｒ^４が、任意選択で置換されるＣ_２－６アルケニルである、条項１～８０のいずれか１つの化合物。
８４．Ｘが水素である、条項１～８０のいずれか１つの化合物。

８５．化合物１～１５２及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物。
８７．前記化合物が、
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、２４、４３、４５、４７、４８、４９、５２、５３、５５、５７、５８、５９、６１、６２、６３、７３、７４、７７、８０、８１、８２、８４、８６、８７、９２、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５０、１５１、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。

８８．前記化合物が、化合物６、８、４３、４８、９２、１２６、１２８、１３０、１３１、１４１、１４２、１４３、１４５、１５０、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。

８９．前記化合物が、化合物２、４、７、４７、４９、６３、８６、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。
９０．前記化合物が、化合物５７、６２、７３、７４、８０、８１、８２、８４、８７、９３、９４、９５、９９、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１３５、１３７、１３８、１４４、１４６、１４７、１４８、１５１、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。

９１．前記化合物が、化合物５７、６２、８７、９３、９４、９５、９９、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１３５、１４７、１４８、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。

９２．前記化合物が、化合物６１、１０５、１０７、１１０、１１２、１１３、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。
９３．前記化合物が、化合物１２１、１２２、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項５６の化合物。

９４．前記化合物が、化合物１２５、１２７、１２９、１３８、１３９、１４０、１４４、１４６、１５１、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。

９５．前記化合物が、化合物５８、１２３、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。
９６．前記化合物が、化合物１、３、５、５９、７７、９７、９８、１０１、１０２、１０３、１０４、１０６、１１４、１１５、１３２、１３３、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。

９７．前記化合物が、化合物４５，５２、５５、及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、条項８５の化合物。
９８．前記化合物が、化合物１またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

９９．前記化合物が、化合物２またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１００．前記化合物が、化合物３またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１０１．前記化合物が、化合物４またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１０２．前記化合物が、化合物５またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１０３．前記化合物が、化合物６またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１０４．前記化合物が、化合物７またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１０５．前記化合物が、化合物８またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１０６．前記化合物が、化合物９またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１０７．前記化合物が、化合物８６またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１０８．前記化合物が、化合物９９またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１０９．前記化合物が、化合物１００またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１１０．前記化合物が、化合物１１５またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１１１．前記化合物が、化合物１２０またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１１２．前記化合物が、化合物１２１またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１１３．前記化合物が、化合物１２５またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１１４．前記化合物が、化合物１２６またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１１５．前記化合物が、化合物１３８またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１１６．前記化合物が、化合物１３９またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１１７．前記化合物が、化合物１４０またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１１８．前記化合物が、化合物１４２またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１１９．前記化合物が、化合物１４４またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１２０．前記化合物が、化合物１４７またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１２１．前記化合物が、化合物１４８またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１２２．前記化合物が、化合物１５０またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。

１２３．前記化合物が、化合物１５１またはその薬学的に許容される塩である、条項８５の化合物。
１２４．条項１～１２３のいずれか１つの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

１２５．前記化合物が重水素で同位体濃縮されている、条項１２４の医薬組成物。
１２６．ＡＴＲキナーゼを発現する細胞においてＡＴＲキナーゼを阻害する方法であって、前記細胞を条項１～１２３のいずれか１つの化合物と接触させることを含む、前記方法。

１２７．前記細胞がｉｎ ｖｉｔｒｏである、条項１２６の方法。
１２８．前記細胞が対象内にある、条項１２６の方法。
１２９．条項１～１２３のいずれか１つの化合物または条項１２４または１２５の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象を治療する方法。

１３０．前記対象が、細胞過剰増殖の症状を有する疾患または病態に罹患しており、治療を必要としている、条項１２８または１２９の方法。
１３１．前記疾患または前記病態ががんである、条項１３０の方法。

１３２．前記がんが固形腫瘍である、条項１３１の方法。
１３３．前記がんが、癌腫、肉腫、腺癌、白血病、または黒色腫である、条項１３１の方法。

１３４．前記がんが、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫様癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌腫、胚性癌、脳様癌、類表皮癌、腺様上皮癌、外方発育癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠状癌、膠様質癌、巨大細胞癌、巨大細胞様癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児胚性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッカー癌、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液性癌、粘液癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソレノイド癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平細胞癌、弦状癌、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、及び絨毛癌からなる群より選択される癌腫である、条項１３１の方法。

１３５．前記がんが、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウイルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽肉腫、巨大細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫からなる群より選択される肉腫である、条項１３１の方法。

１３６．前記がんが、非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、及び未分化細胞白血病からなる群より選択される白血病である、条項１３１の方法。

１３７．前記がんが慢性リンパ性白血病である、条項１３６の方法。
１３８．前記がんがリンパ腫である、条項１３１の方法。
１３９．前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫－慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫－ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）／濾胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＦＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、または節外性ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、鼻腔型である、条項１３８の方法。

１４０．前記リンパ腫がマントル細胞リンパ腫である、条項１３９の方法。
１４１．前記がんが、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫からなる群より選択される黒色腫である、条項１３１の方法。

１４２．前記がんが、前立腺癌、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、髄芽腫、膨大部癌、大腸癌、または膵臓癌である、条項１３１の方法。

１４３．前記がんが前立腺癌である、条項１３１の方法。
１４４．前記がんが膨大部癌である、条項１３１の方法。
１４５．前記がんが大腸癌である、条項１３１の方法。

１４６．前記がんが肺癌である、条項１３１の方法。
１４７．前記がんが非小細胞肺癌である、条項１３１の方法。
１４８．前記がんが卵巣癌である、条項１３１の方法。

１４９．前記がんが膵臓癌である、条項１３１の方法。
１５０．前記がんが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵島細胞腫、悪性カルチノイド、膀胱癌、前がん性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿路性器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、膵内分泌もしくは膵外分泌の新生物、髄様甲状腺癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌、または前立腺癌である、条項１３１の方法。

１５１．前記対象が、前がん性病態に罹患しており、治療を必要としている、条項１２９の方法。
略語
有機化学、医薬品化学、薬理学、及び医学の分野で一般的に使用され、当該分野の専門家に周知されている略語及び用語を本明細書で使用する。代表的な略語と定義を以下に示す。

Ａｃはアセチル［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－］、Ａｃ_２Ｏは無水酢酸である；ＡｃＯＨは酢酸である；ＡＰＣは抗原提示細胞である；ａｑ．は水性である；９－ＢＢＮは９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンである；ＢＩＮＡＰは（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）である；Ｂｎはベンジルである；ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールである；ＤＣＭはジクロロメタンである；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムである；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡはジメチルアセトアミドである；ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンである；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ｄｐｐｆは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである；ＥＤＡＣ（またはＥＤＣ）は１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミドＨＣｌである；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化質量分析である；Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルである；Ｅｔ_３Ｎはトリエチルアミンである；Ｅｔはエチルである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；３－Ｆ－Ｐｈは３－フルオロフェニルであり、ＨＡＴＵは、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファートである；ＨＣｌは塩酸である；ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＬＣＭＳは質量スペクトル検出を備えるＨＰＬＣである；ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＬＧは脱離基である；Ｍはモル濃度である；ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸である；ｍｍｏｌはミリモルである；Ｍｅはメチルである；ＭｅＣＮはアセトニトリルである；ＭｅＯＨはメタノールである；Ｍｓはメタンスルホニルである；ＭＳは質量分析法である；Ｎは規定である；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドである；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムである；ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである；ＮＭＯはＮ－メチルモルホリンＮ－オキシドである；ＮＭＰはＮ－メチルピロリジノンである；ＮＭＲは核磁気共鳴分光法である；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである；ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２は、ジクロロビス－（トリフェニルホスフェン）パラジウムである；ＰＧは不特定の保護基を示す；Ｐｈはフェニルである；ＰｈＭｅはトルエンである；ＰＰｈ_３はトリフェニルホスフィンである；ＰＭＢはパラメトキシベンジルである；ｒｔは室温である；ＲＢＦは丸底フラスコである；ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１はクロロ－（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）である；ＳＥＭは［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルである；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである；Ｓ_ＮＡｒは求核性芳香族置換である；ＴＢＡＢはテトラブチルアンモニウムブロミドである；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドである；ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルである；ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチルである；Ｔｆはトリフラートである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＨＰはテトラヒドロピランである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＴＭＡＤはテトラメチルアゾジカルボキサミドである；ＴＭＳはトリメチルシリルである；ＴＰＡＰはテトラプロピルアンモニウムペルルテナートである；Ｔｓはｐ－トルエンスルホニルである；ＵＰＬＣは超高速液体クロマトグラフィーである。

定義
本明細書で使用される「異常」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性の説明に使用される場合、異常とは、活性が正常対照または正常な非罹患対照試料の平均を超えるかまたは未満であることを指す。異常な活性とは、疾患をもたらす量の活性を指す場合があり、その場合、（例えば、本明細書に記載の化合物を投与するか、または本明細書に記載の方法を使用することにより）異常な活性が正常量または非疾患関連量に戻ると、疾患または１つ以上の疾患症状の軽減が得られる。異常な活性は、当該酵素の基質の修飾を測定することにより測定することができ、活性変化の差が２倍以上であれば異常とみなすことができる。異常な活性はまた、別の補完的経路の欠陥の結果として、特定のシグナル伝達経路への依存が増加することを指す場合もある。

本明細書で使用される「アシル」という用語は、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒを表し、その場合、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表す。アシルは、各Ｒ基それぞれについて、本明細書に記載される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「腺癌」という用語は、生物内の器官を覆う腺細胞に起因する悪性腫瘍を表す。腺癌の非限定的な例として、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、及び大腸癌が挙げられる。

本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、水素またはアルキル基がカルボニル基を介して親分子基に結合されるものを表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリルによって例示される。非置換アルカノイル基は１～７個の炭素を含む。アルカノイル基は、アルキル基について、本明細書に記載される通り非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるＣ１～７アルカノイル）。末尾「－（オ）イル」を本明細書で定義される別の基、例えば、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルに付加して、「アリーロイル」、「シクロアルカノイル」、及び「（ヘテロシクリル）オイル」を定義することができる。これらの基は、それぞれアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルで置換されたカルボニル基を表す。「アリーロイル」、「シクロアルカノイル」、及び「（ヘテロシクリル）オイル」のそれぞれは、「アリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」について定義される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１つ、２つ、または３つの炭素－炭素二重結合を含む一価の直鎖または分枝鎖の非環式炭化水素基を表す。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、１－メチルエテニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、１－メチルプロパ－１－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、及び１－メチルプロパ－２－エニルが挙げられる。アルケニル基は、アルキルについて本明細書で定義される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、ＲはＣ_１－６アルキル基である）の化学置換基を表す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、本明細書で定義される通り、さらに置換することができる。「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義される他の用語、例えば、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと組み合わせて、「アリールアルコキシ」基、「シクロアルキルアルコキシ」基、及び「（ヘテロシクリル）アルコキシ」基を定義することができる。これらの基は、それぞれアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルで置換されたアルコキシ基を表す。「アリールアルコキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」、及び「（ヘテロシクリル）アルコキシ」のそれぞれは、個々の部分ごとに、本明細書で定義される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、式－Ｌ－Ｏ－Ｒ（式中、ＬはＣ_１－６アルキレンであり、ＲはＣ_１－６アルキルである）の化学置換基を表す。任意選択で置換されるアルコキシアルキルは、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルコキシアルキルである。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の非環式飽和炭化水素基を指し、非置換の場合、特に指定のない限り、１～１２個の炭素を有する。ある特定の好ましい実施形態では、非置換アルキルは、１～６個の炭素を有する。アルキル基は、メチル；エチル；ｎ－プロピル及びイソプロピル；ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル；ネオペンチルなどによって例示され、価数の許容範囲で、１つ、２つ、３つの置換基、または炭素が２つ以上あるアルキル基の場合は４つ以上の置換基で、任意選択で置換されてもよく、その置換基は独立して、アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヘテロアリール；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；＝Ｏ；＝Ｓ；－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒはアミノまたはシクロアルキルである）；＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群より選択される。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または価数の許容範囲で、各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。任意選択で置換されるアルキレンは、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルキレンである。

本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で定義される式－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２または－ＮＨＲ^Ｎ１（式中、Ｒ^Ｎ１はアルキルである）を有する基を指す。アルキルアミノのアルキル部分は、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。置換されたアルキルアミノの各任意の置換基は、それ自体が非置換でもよく、または価数の許容範囲で、各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルキルスルフェニル」という用語は、式－Ｓ－（アルキル）の基を表す。アルキルスルフェニルは、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）－（アルキル）の基を表す。アルキルスルフィニルは、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－（アルキル）の基を表す。アルキルスルホニルは、アルキルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、炭素原子が２～６個の一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を表し、エチニル、１－プロピニルなどによって例示される。アルキニル基は、アルキルについて定義される通り、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるアルキニル）。

本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２を表し、アミノが非置換である場合、Ｒ^Ｎ１はいずれもＨであり；アミノが置換されている場合、各Ｒ^Ｎ１は独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^Ｎ２）_２、－ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ２、－ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、－ＳＯＲ^Ｎ２、－ＣＯＯＲ^Ｎ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ただし、少なくとも１つのＲ^Ｎ１は、Ｈではなく、各Ｒ^Ｎ２は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アミノは、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ_２）または置換アミノ（例えば、ＮＨＲ^Ｎ１）であり、その場合、Ｒ^Ｎ１は独立して、－ＯＨ、ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ２、－ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、－ＳＯＲ^Ｎ２、－ＣＯＯＲ^Ｎ２、任意選択で置換されるアルキル、または任意選択で置換されるアリールであり、各Ｒ^Ｎ２は、任意選択で置換されるアルキルまたは任意選択で置換されるアリールであり得る。いくつかの実施形態では、置換アミノは、アルキル基が、アルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアルキルアミノであってよい。いくつかの実施形態では、アミノ基は、－ＮＨＲ^Ｎ１であり、Ｒ^Ｎ１は任意選択で置換されるアルキルである。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、１つまたは２つの芳香環を有する単環式、二環式、または多環式の炭素環系を表す。アリール基は、６～１０個の炭素原子を含み得る。非置換炭素環式アリール基内の原子はすべて炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換でも、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロアルキル；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；及びシアノからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されてもよい。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。アリール部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される通り、個々の基のように任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「アリーレン」という用語は、二価のアリール基を指す。任意選択で置換されるアリーレンは、アリールについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるアリーレンである。

本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはアリール基である）の化学置換基を表す。任意選択で置換されるアリールオキシにおいて、アリール基は、アリールについて本明細書に記載される通り任意選択で置換される。

本明細書で使用される「ＡＴＲ阻害剤」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞培養液中、または動物の体内を問わず、酵素ＡＴＲキナーゼと接触させると、ＡＴＲキナーゼの活性を低下させ、ＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０の測定値が１０μＭ以下（例えば、５μＭ以下または１μＭ以下）であるような化合物を表す。ある特定のＡＴＲ阻害剤では、ＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０は１００ｎＭ以下（例えば、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下）であり得、１００ｐＭまたは１０ｐＭ程度に下げることもできる。好ましくは、ＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０は、１ｎＭ～１μＭ（例えば、１ｎＭ～７５０ｎＭ、１ｎＭ～５００ｎＭ、または１ｎＭ～２５０ｎＭ）である。

本明細書で使用される「ＡＴＲキナーゼ」という用語は、毛細血管拡張性運動失調症及びＲＡＤ－３関連プロテインキナーゼを指す。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、－Ｎ_３基を表す。

本明細書で使用される「がん」という用語は、白血病、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）に見られるあらゆる種類のがん、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療することができるがんの非限定的な例として、前立腺癌、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、髄芽腫、膨大部癌、大腸癌、及び膵臓癌が挙げられる。追加の非限定的な例には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵島細胞腫、悪性カルチノイド、膀胱癌、前がん性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿路性器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、膵内分泌または膵外分泌の新生物、髄様甲状腺癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌、及び前立腺癌を含み得る。

本明細書で使用される「炭素環式」という用語は、芳香族または非芳香族であり得る環が炭素原子によって形成されている、任意選択で置換されるＣ３～１６単環式、二環式、または三環式構造を表す。炭素環式構造として、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、及び特定のアリール基が挙げられる。

本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
本明細書で使用される「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤して転移を引き起こす傾向がある上皮細胞からなる悪性の新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療することができる癌腫の非限定的な例として、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫様癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌腫、胚性癌、脳様癌、類表皮癌、腺様上皮癌、外方発育癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠状癌、膠様質癌、巨大細胞癌、巨大細胞様癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児胚性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッカー癌、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液性癌、粘液癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソレノイド癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平細胞癌、弦状癌、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、及び絨毛癌が挙げられる。

本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、特に指定のない限り、環内に少なくとも１つの二重結合及び３～１０個の炭素を有する非芳香族炭素環式基（例えば、Ｃ_３－１０シクロアルケニル）を指す。シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロプロパ－１－エニル、シクロプロパ－２－エニル、シクロブタ－１－エニル、シクロブタ－１－エニル、シクロブタ－２－エニル、シクロペンタ－１－エニル、シクロペンタ－２－エニル、シクロペンタ－３－エニル、ノルボルネン－１－イル、ノルボルネン－２－イル、ノルボルネン－５－イル、及びノルボルネン－７－イルが挙げられる。シクロアルケニル基は、シクロアルキルについて記載される通り、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるシクロアルケニル）。

本明細書で使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りシクロアルケニル基で置換されたアルキル基を表す。シクロアルケニル部分及びアルキル部分は、本明細書で定義される個々の基のように置換されてもよい。

本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはシクロアルキル基である）の化学置換基を表す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、本明細書で定義される通り、さらに置換することができる。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、３～１０個の炭素を有する環状アルキル基（例えば、Ｃ_{３－Ｃ１０}シクロアルキル）を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式であり得る。二環式シクロアルキル基は、ｐ及びｑの合計が２、３、４、５、６、７、または８であるという条件で、ｐ及びｑのそれぞれが、独立して、１、２、３、４、５、６、または７であるビシクロ［ｐ．ｑ．０］アルキル型であり得る。あるいは、二環式シクロアルキル基は、架橋シクロアルキル構造、例えば、ｐ、ｑ、及びｒの合計が、３、４、５、６、７、または８であるという条件で、ｒが１、２、または３であり、ｐ及びｑのそれぞれが、独立して、１、２、３、４、５、または６であるビシクロ［ｐ．ｑ．ｒ］アルキルを含み得る。シクロアルキル基は、スピロ環基、例えば、ｐ及びｑの合計が、４、５、６、７、８、または９であるという条件で、ｐ及びｑのそれぞれが、独立して、２、３、４、５、６、または７であるスピロ［ｐ．ｑ］アルキルであり得る。シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、２－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、５－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、７－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、及びデカリニルが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換でも、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されてもよく（例えば、任意選択で置換されるシクロアルケニル）、その置換基は独立して、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロアルキル；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヘテロアリール；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；＝Ｏ；＝Ｓ；－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒはアミノまたはシクロアルキルである）；＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）；または－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２（式中、各Ｒ^Ａは独立してＨまたはアルキルであるか、あるいは両方のＲ^Ａは、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）からなる群より選択される。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。シクロアルキル部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「シクロアルキレン」という用語は、二価のシクロアルキル基を表す。任意選択で置換されるシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるシクロアルキレンである。

本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、特に指定のない限り、１つまたは２つの炭素－炭素三重結合を有し、８～１２個の炭素を有する一価の炭素環式基を指す。シクロアルキニルは、１つの渡環結合または渡環架橋を含み得る。シクロアルキニルの非限定的な例として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、及びシクロデカジイニルが挙げられる。シクロアルキニル基は、シクロアルキルについて定義される通り、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるシクロアルキニル）。

「疾患」または「病態」とは、本明細書で提供される化合物または方法によって治療することができる患者または対象の状態または健康状態を指す。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、及びフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１つまたは２つのヘテロ原子によって１回中断される；毎回、独立して１つまたは２つのヘテロ原子によって２回中断される；毎回、独立して１つまたは２つのヘテロ原子によって３回中断される；または毎回、独立して１つまたは２つのヘテロ原子によって４回中断されるアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す。各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳである。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、ＯまたはＮである。ヘテロアルキル基はいずれも、２つの隣接する酸素原子または硫黄原子を含まない。ヘテロアルキル基は、非置換でも置換されてもよい（例えば、任意選択で置換されるヘテロアルキル）。ヘテロアルキルが置換され、置換基がヘテロ原子に結合している場合、置換基は、ヘテロ原子の性質及び価数に従って選択される。したがって、ヘテロ原子に結合する置換基は、価数の許容範囲で、＝Ｏ、－Ｎ（Ｒ^Ｎ２）_２、－ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ３、－ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、－ＳＯＲ^Ｎ３、－ＣＯＯＲ^Ｎ３、Ｎ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、またはシアノからなる群より選択され、その場合、各Ｒ^Ｎ２は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロシクリルであり、各Ｒ^Ｎ３は独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロシクリルである。この置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。ヘテロアルキルが置換され、置換基が炭素に結合している場合、置換基は、ヘテロ原子に結合している炭素原子の置換基がＣｌ、Ｂｒ、またはＩでない限り、アルキルについて記載されたものから選択される。炭素原子はヘテロアルキル基の末端に存在すると理解される。

本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。ヘテロアリール部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリールを表す。任意選択で置換されるヘテロアリーレンは、ヘテロアリールについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるヘテロアリーレンである。

本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、Ｒがヘテロアリールである構造－ＯＲを指す。ヘテロアリールオキシは、ヘテロシクリルについて定義される通り任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に指定のない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含む、縮合、架橋、及び／またはスピロ３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式環系を表す。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」は、特に指定のない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含む、縮合または架橋５員環、６員環、７員環、または８員環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式環系を表す。ヘテロシクリルは芳香族でも非芳香族でもあり得る。非芳香族５員ヘテロシクリルは０個または１個の二重結合を有し、非芳香族６員及び７員のヘテロシクリル基は０～２個の二重結合を有し、非芳香族８員ヘテロシクリル基は０～２個の二重結合及び／または０個もしくは１個の炭素－炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、特に指定のない限り、１～１６個の炭素原子を含む。ある特定のヘテロシクリル基は、最大９個の炭素原子を含み得る。非芳香族ヘテロシクリル基として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニイル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどが挙げられる。複素環系が少なくとも１つの芳香族共鳴構造または少なくとも１つの芳香族互変異性体を有する場合、そのような構造は芳香族ヘテロシクリル（すなわち、ヘテロアリール）である。ヘテロアリール基の非限定的な例として、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾール）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語はまた、１つ以上の炭素及び／またはヘテロ原子が単環式環の隣接していない２員を架橋する架橋多環式構造を有する複素環式化合物、例えばキヌクリジン、トロパン、またはジアザ－ビシクロ［２．２．２］オクタンを表す。「ヘテロシクリル」という用語には、上記複素環のいずれかが、１つ、２つ、または３つの炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環と縮合されている二環式基、三環式基、及び四環式基を包含する。縮合ヘテロシクリルの例として、１，２，３，５，８，８ａ－ヘキサヒドロインドリジン；２，３－ジヒドロベンゾフラン；２，３－ジヒドロインドール；及び２，３－ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロシクリル基は、非置換でも、アルキル；アルケニル；アルキニル；アルコキシ；アルキルスルフィニル；アルキルスルフェニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヘテロアルキル；ヘテロシクリル；（ヘテロシクリル）オキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオール；シリル；シアノ；＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されてもよい。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換でもよく、または各基それぞれについて本明細書で定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される通りヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。ヘテロシクリル部分及びアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、二価のヘテロシクリルを表す。任意選択で置換されるヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載される通り、任意選択で置換されるヘテロシクリレンである。

本明細書で使用される「（ヘテロシクリル）オキシ」という用語は、特に指定のない限り、式－ＯＲ（式中、Ｒはヘテロシクリル基である）の化学置換基を表す。（ヘテロシクリル）オキシは、ヘテロシクリルについて定義されるように任意選択で置換されてもよい。

本明細書で同義に使用される「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される「同位体濃縮」という用語は、分子内の所定の位置にある１つの同位体の同位体含有量が、この同位体の天然存在量よりも少なくとも１００倍多い薬学的活性剤を指す。例えば、重水素について同位体濃縮された組成物には、少なくとも１つの水素原子の位置に、重水素の天然存在量よりも少なくとも１００倍多い存在量の重水素を有する活性剤を包含する。好ましくは、重水素の同位体濃縮は、重水素が天然存在量よりも少なくとも１０００倍多い。より好ましくは、重水素の同位体濃縮は、重水素が天然存在量よりも少なくとも４０００倍（例えば、少なくとも４７５０倍、例えば、最大５０００倍）多い。

本明細書で使用される「白血病」という用語は、広義に造血器官の進行性悪性疾患を指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の誤った増殖及び発達を特徴とする。白血病は一般に、（１）疾患の期間及び特徴（急性または慢性）；（２）関与する細胞型；骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）、または単球；ならびに（３）白血性または非白血性（亜白血性）の異常細胞数の増加または非増加に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法で治療することができる例示的な白血病として、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、及び未分化細胞白血病が挙げられる。

本明細書で使用される「リンパ腫」という用語は、免疫起源の細胞から生じるがんを指す。Ｔ細胞及びＢ細胞リンパ腫の非限定的な例として、非ホジキンリンパ腫及びホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫－慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫－ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）／濾胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＦＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、または節外性ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、鼻腔型が挙げられる。

本明細書で使用される「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラノサイト系に起因する腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物または方法で治療することができる黒色腫として、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が挙げられる。

本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２基を表す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は、＝Ｏと示される場合がある）。

本明細書で使用される「Ｐｈ」という用語は、フェニルを表す。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物を含有し、薬学的に許容される賦形剤と製剤化され、哺乳動物における疾患の治療のために治療レジメンの一環として政府規制当局の承認を得て製造または販売される組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位剤形での経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、またはシロップ剤）；局所投与用（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）；静脈内投与用（例えば、粒子状塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に適した溶媒系で）；または本明細書に記載の他の任意の製剤に製剤化することができる。

本明細書で同義に使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載の化合物以外であり、患者に非毒性かつ非炎症性である特性を有する任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能であるビヒクル）を指す。賦形剤は、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング、香味剤、香料、流動促進剤（流動賦活剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水和水を含み得る。例示的な賦形剤として、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、この塩が、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合うことを表す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離及び精製中に、原位置で調製することも、あるいは遊離塩基を好適な有機酸と反応させることにより別途調製することもできる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオン、例えば、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。

本明細書で使用される「前悪性」または「前がん性」という用語は、悪性ではないが、悪性化する傾向のある病態を指す。前悪性状態の非限定的な例として、骨髄異形成症候群、結腸のポリープ、皮膚の光線性角化症、子宮頸部の異形成、肺の化生、及び白板症が挙げられる。

本明細書で使用される「保護基」という用語は、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルが、化学合成中に１種以上の望ましくない反応に関与しないようにすることを目的とした基を表す。本明細書で使用される「Ｏ－保護基」という用語は、ヒドロキシ基またはカルボニル基が、化学合成中に１種以上の望ましくない反応に関与しないようにすることを目的とした基を表す。本明細書で使用される「Ｎ－保護基」という用語は、窒素含有（例えば、アミノ、アミド、Ｎ－Ｈ複素環、またはヒドラジン）基が、化学合成中に１種以上の望ましくない反応に関与しないようにすることを目的とした基を表す。一般的に使用されるＯ－保護基及びＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＯ－保護基及びＮ－保護基として、アルカノイル基、アリーロイル基、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、４，４’－ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４－イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、及び４－ニトロベンゾイルが挙げられる。

カルボニル含有基を保護するための例示的なＯ－保護基として、アセタール、アシラール、１，３－ジチアン、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、及び１，３－ジチオランが挙げられるが、これらに限定されない。

他のＯ－保護基として、置換されたアルキル、アリール、及びアリール－アルキルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２，－トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２－トリメチルシリルエチル；ｔ－ブチルエーテル；ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、及びニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ－ブチルジメチルシリル；ｔ－ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；及びジフェニルメチルシリル）；カルボネート（例えば、メチル、メトキシメチル、９－フルオレニルメチル；エチル；２，２，２－トリクロロエチル；２－（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４－ジメトキシベンジル；及びニトロベンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。

他のＮ－保護基として、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどの保護または非保護Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、またはＤ，Ｌアミノ酸などの不斉補助剤；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなど；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニリル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２、－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど；アリール－アルキル基、例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど；シリルアルキルアセタール基、例えば［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル；及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。有用なＮ－保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ジメトキシベンジル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

「互変異性体」という用語は、多くの場合、プロトンの転位によって容易に相互変換する構造異性体を指す。互変異性体は、分光特性の相違によって識別できるが、通常は個々に分離できない異なった化学種である。互変異性体の非限定的な例として、ケトン－エノール、エナミン－イミン、アミド－イミド酸、ニトロソ－オキシム、ケテン－イノール、及びアミノ酸－カルボン酸アンモニウムが挙げられる。

一般に「肉腫」という用語は、胚性結合組織のような物質で構成され、通常は線維状物質または均質な物質に埋没した密な充実性の細胞で構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療することができる肉腫の非限定的な例として、例えば、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウイルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽肉腫、巨大細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。

本明細書で使用される「対象」という用語は、当技術分野において公知である、対象由来試料（複数可）の臨床検査（複数可）の有無によらず、資格のある専門家（例えば、医師または看護師）によって、疾患または病態に罹患しているか、またはそのリスクがあると判断されたヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。好ましくは、対象はヒトである。疾患及び病態の非限定的な例として、細胞の過剰増殖の症状を有する疾患、例えば、がんが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」とは、疾患または病態の改善、改良、安定化、予防、または治癒を意図した、対象の医療管理を指す。この用語には、積極的治療（疾患または病態の改善に向けた治療）；因果治療（関連する疾患または病態の原因に向けた治療）；対症的治療（疾患または病態の症状を緩和するよう設計された治療）；予防治療（関連する疾患または病態の発症を最小限に抑えるかまたは部分的もしくは完全な抑制に向けた治療）；及び補助治療（別の療法を補足するために用いられる治療）が包含される。

一般に、本発明は、化合物、それを含有する医薬組成物、化合物の調製方法、及び使用方法を提供する。本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼ阻害剤であり得る。このような化合物を使用すると、細胞、例えば、対象の細胞においてＡＴＲキナーゼを阻害することができる。対象は、疾患または病態、例えば、細胞過剰増殖の症状を有する疾患または病態、例えばがんの治療を必要とするものであり得る。本明細書に開示される化合物のＡＴＲキナーゼ阻害活性は、がんの治療を必要とする対象の治療に有用である。本明細書に開示される化合物を使用して治療することができるがんの非限定的な例は、Ｆｏｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６１：９８８９－９９０７，２０１８；Ｗｅｎｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，ｄｏｉ：１０．１１５８／１５３５－７１６３．ＭＣＴ－１９－００１９；及びＤｉｌｌｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＡＴＲ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：ＡＴＲ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ” ｉｎ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ Ｄａｍａｇｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆｏｒ Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅｄｓ．：Ｐｏｌｌａｒｄ ａｎｄ Ｃｕｒｔｉｎ；Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈａｍ（２０１８），ｐｐ．９９－１２７に示されている。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、

は二重結合であり、各Ｙが独立してＮまたはＣＲ^４であるか；あるいは

は単結合であり、各Ｙが独立してＮＲ^Ｙ、カルボニル、またはＣ（Ｒ^Ｙ）_２であり、その場合、各Ｒ^Ｙは独立してＨまたは任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^１は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたはＨであり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり；
Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルケニル、または任意選択で置換されるＣ_２－６アルキニルであり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか；あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールであり；
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択で置換されるアルコキシであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
Ｑは、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリーレンであり；
Ｘは水素またはハロゲンである］の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の化合物は、例えば、式（ＩＩ）：

［式中、
各Ｙは、独立してＮまたはＣＲ^４であり；
Ｒ^１は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたはＨであり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり；
Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルケニル、または任意選択で置換されるＣ_２－６アルキニルであり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか；あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールであり；
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択で置換されるアルコキシであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
Ｑは、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択で置換されるＣ_６－１０アリーレンであり；
Ｘは水素またはハロゲンである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（Ｉ）、または（Ｉ－ｂ）の化合物において、
各Ｙは、独立してＮまたはＣＲ^４であり；
Ｒ^１は、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであり；
Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであり；
各Ｒ^４は独立して、Ｈまたは任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであり、各Ｒ^５Ａが、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたは任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルであるか；あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルまたは任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_６－１０アリール、または任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールであるか；あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、任意選択で置換されるＣ_２－９ヘテロシクリルを形成する。

本発明の化合物は、例えば、式（Ｉ－ａ）：

［式中、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本発明の化合物は、例えば、式（Ｉ－ｂ）：

［式中、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本発明の化合物は、例えば、式（ＩＡ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
式（ＩＡ）の化合物は、例えば、式（ＩＡ－ａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本発明の化合物は、例えば、式（ＩＢ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
式（ＩＢ）の化合物は、例えば、式（ＩＢ－ａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本発明の化合物は、例えば、式（ＩＣ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
式（ＩＣ）の化合物は、例えば、式（ＩＣ－ａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
本発明の化合物は、例えば、式（ＩＤ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
式（ＩＤ）の化合物は、例えば、式（ＩＤ－ａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）について記載された通りである］の化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。
好ましくは、Ｒ^１はメチルである。

本発明の化合物において、Ｒ^２は、例えば、任意選択で置換されるＣ_３－８シクロアルキルであり得る。例えば、Ｒ^２は、式（Ａ）：

［式中、
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ^７が、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する］の基であり得る。

本発明の化合物において、Ｒ^２は、例えば、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル（例えば、任意選択で置換される第３級Ｃ_３－６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ^２は、式（Ｂ）：

［式中、Ｒ^７は、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、ここで、各Ｒ^Ａが、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する］の基であり得る。

本発明の化合物において、Ｒ^２は、例えば、任意選択で置換される非芳香族Ｃ_２－９ヘテロシクリルであり得る。
本発明の化合物において、Ｒ^２は、例えば

であり得る。
本発明の化合物において、Ｒ^３は、例えば、任意選択で置換される、少なくとも１つの窒素原子（例えば、２つの窒素原子）を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ^３は、式（Ｃ）：

［式中、Ａは、任意選択で置換される単環式Ｃ_１－９ヘテロアリール環である］の基であり得る。
本発明のいくつかの化合物において、Ａは、例えば、式（Ｃ１）：

［式中、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルである］の基であり得る。
本発明の化合物において、Ｒ^３は、例えば、

であり得る。
本発明の化合物において、Ｒ^３は、例えば、

であり得る。
本発明の化合物において、Ｒ^４は、例えば、水素であり得る。
本発明の化合物は、例えば、以下の表１に列挙される化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。

本発明は、（可能な場合）本明細書に開示される化合物の個々のジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物を含むそのジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物を含む。本明細書に開示される特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、アトロプ異性体、及びこれらの混合物を含む他の立体異性体もまた、ＡＴＲ介在型疾患の治療において有用性を有し得る。不活性または活性の低いジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、例えば、受容体及び活性化機構に関連する科学的研究に有用であり得る。

ある特定の分子は、複数の互変異性体形態で存在する可能性があると理解される。本発明は、実施例において１つの互変異性体しか示されていない場合であっても、すべての互変異性体を含む。

本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含む。このような化合物は、例えば、ある特定の種類のがんにおいて、及びがんが患者に発症した後に、その進行を遅延させるために特に有用である。

本明細書に開示される化合物は、（ａ）化合物（複数可）またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に使用することができる。化合物は、１種以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物に使用することができる。化合物は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が活性成分のみである医薬組成物に使用することができる。

光学異性体－ジアステレオマー－幾何異性体－互変異性体
本明細書に開示される化合物は、例えば、１つ以上の立体中心を含んでもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、本明細書に開示される化合物のそのような異性体形態をすべて含む。混合物中の可能な立体異性体、及び純粋な化合物または部分精製された化合物として可能な立体異性体（例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマー）はすべて、本発明の範囲内に含まれると意図される（すなわち、純粋な化合物として、または混合物中の立体中心の可能な組み合わせすべて）。

本明細書に記載の化合物のいくつかは、回転障害のある結合を含有してもよく、それにより２つの個々の回転異性体、すなわちアトロプ異性体を分離し、異なる生物活性を有することを検出できる点で有利であり得る。可能なアトロプ異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されると意図される。

本明細書に記載の化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含んでもよく、特に指定のない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を伴って存在してもよく、これを互変異性体と称する。一例は、ケト－エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール型である。個々の互変異性体に加え、その混合物も本発明に包含される。

１つ以上の不斉中心を有する本明細書に開示される化合物は、当技術分野において周知の方法によって、ジアステレオ異性体、エナンチオマーなどに分離することができる。
あるいは、キラル中心を有するエナンチオマー及び他の化合物は、光学的に純粋な出発物質及び／または公知の立体配置の試薬を使用した立体特異的合成によって合成することができる。

代謝物－プロドラッグ
本発明は治療活性代謝物を含み、この代謝物自体が特許請求の範囲内に包含される。本発明はまたプロドラッグを含み、これは、患者に投与されているとき、または患者に投与された後に、特許請求される化合物に変換される化合物である。この用途の特許請求される化学構造は、場合によってはそれ自体がプロドラッグであり得る。

同位体濃縮誘導体
本発明は、分子内の１つ以上の位置に同位体濃縮された分子を含む。したがって、重水素で濃縮された化合物は、特許請求の範囲内に包含される。

本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、当技術分野において公知である反応及び技術、ならびに本明細書に記載されているものを使用して調製することができる。

方法Ａ
本発明の化合物は、スキームＡに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。市販の４－シアノ－７－アザインドールを、標準条件下で酸に加水分解してエステル化することができる。６位の位置特異的塩素化は、酸化剤、例えばｍＣＰＢＡによる７－アザの酸化と、それに続くメシルクロリドによる塩素化によって達成することができる。インドールの窒素を、好適な保護基（ＰＧ）、例えば、ＳＥＭまたはＴＨＰで保護することができる。６－クロロは、任意選択でパラジウム（０）または銅（Ｉ）によって触媒できるＳ_ＮＡｒ条件下で、モルホリンに適切に置換され、脱離させることができる。次に、エステルを、好適な還元剤、例えば、ＬｉＢＨ_４またはＤＩＢＡＬ－Ｈでアルコールに還元することにより誘導体化し、メシレート基またはヨード基を形成することにより活性化し、メタンスルフィン酸ナトリウムで置換してメチルスルホンを形成することができる。塩基及び相間移動触媒の存在下でジブロモエタンを使用して、ベンジル位のシクロプロパン化を行うことができる。次に、アザインドールの脱保護により主要中間体が得られ、これを適切なヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロアリール（Ｒ^３－Ｉ）とのパラジウム触媒または銅触媒カップリングにより誘導体化し、本発明の化合物を生成することができる。置換反応を促進するための保護基をＲ^３が有する場合、本発明の化合物を得るには、酸、塩基、及び／またはフッ化物条件を使用する脱保護工程を必要とする場合がある。

方法Ｂ
本発明の化合物はまた、スキームＢに示され、本明細書に記載される通り調製することもできる。市販の４－クロロ－７－アザインドールを、７－アザ基の酸化と硫酸ジメチルによるメチル化により活性化して求核置換することができる。適切に置換されるモルホリンの付加とそれに続くメタノールの原位置除去により、６－モルホリノアザインドールが得られる。次に、アリール基またはヘテロアリール基（Ｒ^３）を、銅を介したアリール化反応によって付加することができる。ヘテロアリール基の性質に応じて、このカップリング反応の前に保護基の配置を必要とする場合がある。いくつかの異なる方法で４－クロロ基を誘導体化し、本発明の化合物を得ることができる。例えば、パラジウムまたは銅を介したカップリングを使用して、Ｒ^２位にアリール基またはヘテロアリール基を導入することができる。あるいは、Ｒ^２が置換アミンである場合、Ｓ_ＮＡｒ条件下またはＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング条件下で、塩化物置換を行うことができる。硫化物を使用して４－クロロ基を置換することもでき、任意選択でこれを酸化してスルホンを生成することができる。Ｒ^３が保護基を有する場合、本発明の化合物を得るには、酸、塩基、及び／またはフッ化物条件を使用する脱保護工程を必要とする場合がある。

方法Ｃ
本発明の化合物は、スキームＣに示され、本明細書に記載される通り調製できる主要中間体Ａから調製することができる。保護された５－アミノピラゾールは、適切なアルデヒドをヒドラジン水和物及びアクリロニトリルと縮合することによって調製することができる。次に、還流酢酸中でのジアルキルオキサロ酢酸塩との縮合により、置換アザインダゾールを生成する。トリフル酸無水物によるヒドロキシル基の活性化とそれに続くモルホリン誘導体による求核置換により、主要中間体Ａを生成する。

方法Ｄ
中間体Ａは、スキームＤに示され、本明細書に記載される通り、アルキルエステルを基に変換することにより、本発明の化合物に変換することができる。例えば、中間体Ａを還元基、例えば、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＬｉＢＨ_４、またはＮａＢＨ_４で処理すると、第１級アルコールが生成され、これを試薬、例えばＭｓＣｌまたはＴｓＣｌで活性化することができる。脱離基をスルホン酸アルキルで置換するとベンジルスルホンが得られ、ハロゲン化アルキルを用いて塩基性条件下でこれをアルキル化することができる。次に、方法Ａに記載される脱保護及びアリール化により、本発明の化合物を得る。

方法Ｅ
本発明の化合物は、スキームＥに示され、本明細書に記載される中間体Ａから調製することができる。中間体Ａをメチルマグネシウムブロミドのようなアルキル化剤で処理して、アルキルエステル基を第３級アルコールに変換することができる。この物質を方法Ａに記載される通り脱保護及びアリール化して、本発明の化合物を得ることができる。

方法Ｆ
本発明の化合物は、スキームＦに示され、本明細書に記載される中間体Ａから調製することができる。中間体Ａは酸性条件下で脱保護した後、銅触媒条件下でアリール化することができる。次に、エステル基を、任意選択でヨウ化リチウムが存在する状態で、薬剤、例えばメシルクロリドまたはトシルクロリドにより還元及び活性化することができる。次に、シアン化ナトリウムで置換すると、本発明の例示的な化合物であるアリールアセトニトリルが得られる。この種の化合物を、塩基存在下でハロゲン化アルキルによりアルキル化して、本発明の化合物であるジアルキル化アリールアセトニトリルを得ることができる。Ｒ－Ｘがジハロアルカンの場合、２つのＲ基が３～７員環である対応する環状誘導体が形成される。あるいは、第１級アルコールを光延条件下でシアノヒドリンとカップリングして、ニトリル誘導体を直接得ることができる。またニトリルを塩基性条件下でまたは金属触媒の存在下で第１級アミドに加水分解して、本発明の化合物を得ることができる。

方法Ｇ
本発明の化合物は、スキームＧに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。Ｎ－保護５，７－ジクロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンをパラジウム触媒下でアリールボロン酸により処理し、適切なＲ^２基を導入することができる。第２のクロロ置換基は、任意選択でパラジウム（０）または銅（Ｉ）によって触媒できるＳ_ＮＡｒ条件下で、モルホリンに適切に置換され、脱離させることができる。方法Ａに記載される保護基の除去とそれに続くアリール化により、本発明の化合物を得る。

方法Ｈ
本発明の化合物は、スキームＨに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。方法Ａに記載される保護アザインドールにアルキルグリニャール試薬を添加し、第３級アルコールを生成する。方法Ａに記載されるアザインドールの保護基の除去とそれに続くアリール化により、本発明の化合物を得る。

方法Ｉ
本発明の化合物は、スキームＩに示され、本明細書に記載される中間体Ａから調製することができる。中間体Ａのエステルを対応する酸に加水分解した後、適切なカップリング試薬、例えばＥＤＣまたはＨＡＴＵを使用するアミド形成条件下でアミドにより処理することができる。次に、アザインドールの脱保護により主要中間体が得られ、これを適切なヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロアリール（Ｒ^３－Ｉ）とのパラジウムまたは銅触媒カップリングにより誘導体化し、本発明の化合物を生成することができる。置換反応を促進するための保護基をＲ^３が有する場合、本発明の化合物を得るには、酸、塩基、及び／またはフッ化物条件を使用する脱保護工程を必要とする場合がある。

方法Ｊ
本発明の化合物は、スキームＪに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。方法Ｆから得たエステル中間体を、標準条件下、例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨの水溶液で、対応する酸に加水分解することができる。活性化剤、例えばＣＤＩまたはＥＤＣを使用して、この酸をヒドラジンとカップリングして、ヒドラジドを生成することができる。これをホルミル化（Ｒ＝Ｈ）またはアシル化（Ｒ＝アルキル、アリール）してジアシルヒドラジンを得ることができ、これを環化して本発明の化合物を得ることができる。ＰＯＣｌ_３で環化を行うと、オキサジアゾールが生成される。ローソン試薬で環化を行うと、チアジアゾールが生成される。この環化を促進するための保護基をＲ^３が有する場合、本発明の化合物を得るには、酸、塩基、及び／またはフッ化物条件を使用する脱保護工程を必要とする場合がある。

方法Ｋ
本発明の化合物は、スキームＫに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。５－クロロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジンは、任意選択でパラジウム（０）または銅（Ｉ）によって触媒できるＳ_ＮＡｒ条件下で、モルホリンに適切に置換され、脱離させることができる。トリアゾリルの窒素を適切なヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロアリール（Ｒ^３－Ｉ）とのパラジウム触媒または銅触媒カップリングにより誘導体化し、適切なＲ^３基を導入することができる。７位の位置特異的塩素化は、酸化剤、例えばｍＣＰＢＡによる３－アザ酸化と、それに続くメシルクロリドによる塩素化によって達成することができる。いくつかの異なる方法で７－クロロ基を誘導体化し、本発明の化合物を得ることができる。例えば、パラジウムまたは銅を介したカップリングを使用して、Ｒ^２位にアリール基またはヘテロアリール基を導入することができる。あるいは、Ｒ^２が置換アミンである場合、Ｓ_ＮＡｒ条件下またはＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング条件下で、塩化物置換を行うことができる。硫化物を使用して４－クロロ基を置換することもでき、任意選択でこれを酸化してスルホンを生成することができる。この環化を促進するための保護基をＲ^３が有する場合、本発明の化合物を得るには、酸、塩基、及び／またはフッ化物条件を使用する脱保護工程を必要とする場合がある。

方法Ｌ
２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジンを強塩基でメタル化して、ギ酸エチルなどの適切なホルミル化剤で捕捉することによりホルミル化することができる。得られるアルデヒドを、適切に置換されるピラゾールヒドラジンと縮合して、対応するヒドラジンを形成し、これを高温に加熱することにより環化してアザインダゾールにすることができる。アザインダゾールのフッ素置換基を、Ｓ_ＮＡｒ条件下で適切に置換されるモルホリンにより脱離させ、主要中間体Ｂを得ることができる。ピラゾールＮＨを適切な保護基で保護すると、主要中間体Ｃが、通常はＮ－保護位置異性体の混合物として得られる。

方法Ｍ
本発明の化合物は、スキームＭに示され、本明細書に記載される通り調製することができ、主要中間体Ｃをパラジウム触媒下でアリールボロン酸により処理し、適切なＲ^２基を導入することができる。保護基の除去により、本発明の化合物を得る。

方法Ｎ
本発明の化合物は、スキームＮに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムハライドで主要中間体Ｃをメタル化すると、アリールリチウムまたはアリールマグネシウムブロミドを生成でき、これを適切なケトンに付加して、第３級アルコール誘導体を生成することができる。ケトンが１つ以上の位置に重水素の濃縮を含む場合、得られる生成物も重水素が同位体濃縮されることになる。保護基の除去により、本発明の化合物を得る。あるいは、保護基が存在しない場合、主要中間体Ｂを使用して、この化学反応を実施し、本発明の化合物を直接得ることができる。

方法Ｏ
本発明の化合物は、スキームＯに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。主要中間体Ｃを炭素系、窒素系、または硫黄系の求核試薬により処理し、ヨード基を脱離させ、適切なＲ^２基を導入することができる。保護基の除去により、本発明の化合物を得る。

方法Ｐ
本発明の化合物は、スキームＰに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。臭素化剤での処理により、臭素原子をアザインダゾール環の３位に導入し、本発明の化合物を得ることができる。Ｐｄ触媒下でのアルキルスタナン、ビニルスタナン、またはアリールスタナンにより処理し、本発明の化合物を得る。

方法Ｑ
本発明の化合物は、スキームＱに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。２，６－ジフルオロ－４－ヨードニコチンアルデヒドをヒドラジンと環化して６－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを形成し、さらに置換モルホリンによるＳ_ＮＡｒ反応を施すことができる。得られる中間体に、塩基性条件下で２－シアノプロパンによる２回目のＳ_ＮＡｒ反応を施し、二置換アザインダゾール環系を得ることができる。アザインダゾールのＮＨでのウルマンカップリングと、それに続く脱保護により、本発明の化合物を得る。

方法Ｒ
本発明の化合物は、スキームＲに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。ビス（ピナコラト）ジボロン、パラジウム触媒、及び塩基の処理により、中間体Ｃをボロン酸試薬に変換することができる。次に、このボロン酸をパラジウム触媒下でアリールハライドまたはアリールトリフラートで処理し、適切なＲ^２基を導入することができる。保護基の除去により、本発明の化合物を得る。

方法Ｓ
本発明の化合物は、スキームＲに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。中間体Ｃを５位で塩素化することができる。得られる中間体をパラジウム触媒下でアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルで処理し、適切なＲ^２基を導入することができる。保護基の除去により、本発明の化合物を得る。

方法Ｔ
本発明の化合物は、スキームＴに示され、本明細書に記載される通り調製することができる。２，６－ジフルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－カルボキシアルデヒドを置換モルホリンで処理して、６－フルオロ置換基を選択的に脱離させることができる。アルデヒドの酸化に続いて、適切に保護された複素環式ヒドラジンによるヒドラジド形成が行われる。塩基性条件下でヒドラジドを環化して、ヨードピラゾロピリジノン環系を形成することができる。炭素、酸素、または硫黄の求核試薬によりこの中間体に引き続きＳ_ＮＡｒ反応を施すか、または優先的には、パラジウム触媒下でアリールボロン酸により処理し、適切なＲ^２基を導入することができる。引き続き保護基を除去すると、本発明の化合物が得られる。

治療方法
本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することにより、対象においてＡＴＲキナーゼが介在する疾患または病態の治療に使用することができる。

疾患または病態は、細胞過剰増殖の症状を有し得る。例えば、疾患または病態はがんであり得る。がんは、例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、または黒色腫であり得る。がんは、例えば、固形腫瘍であり得る。

がんの非限定的な例として、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、脳癌、神経膠腫、肺癌、唾液腺癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、白血病、黒色腫、リンパ腫、消化器癌、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、及び肝臓癌が挙げられる。

癌腫の非限定的な例として、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫様癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌、硬性癌腫、胚性癌、脳様癌、類表皮癌、腺様上皮癌、外方発育癌、潰瘍性癌、線維性癌、膠状癌、膠様質癌、巨大細胞癌、巨大細胞様癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子質癌、副腎様癌、小児胚性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッカー癌、クルチツキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液性癌、粘液癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソレノイド癌、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平細胞癌、弦状癌、血管拡張性癌、毛細血管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、及び絨毛癌が挙げられる。

肉腫の非限定的な例として、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウイルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽肉腫、巨大細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。

白血病の非限定的な例として、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、及び未分化細胞白血病が挙げられる。

黒色腫の非限定的な例として、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が挙げられる。

本発明の化合物は、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、腫瘍内、及び局所投与からなる群より選択される経路によって投与することができる。

本発明の方法は、対象がＡＴＲ阻害剤療法の候補であると特定する工程を含み得る。例えば、（ｉ）ＡＴＭシグナル伝達カスケードの欠損に伴うがんを対象が有するかどうか；（ｉｉ）がん、がん細胞、またはがん促進遺伝子もしくはがん遺伝子の遺伝的異常発現細胞を対象が有するかどうか；（ｉｉｉ）がん、がん細胞、または塩基除去修復に関与するタンパク質または遺伝子に１つ以上の欠損（複数可）をもつ細胞を対象が有するかどうか；（ｉｖ）相同組換えに関与するタンパク質または遺伝子に欠損を伴うがんを対象が有するかどうか；（ｖ）ＡＴＲ阻害剤に対する感受性またはＡＴＲの遺伝的摂動に関与しているタンパク質または遺伝子に欠損を伴うがんを対象が有するかどうか；あるいは（ｖｉ）ＡＴＲ阻害剤に対する感受性に関与している遺伝子またはタンパク質の特徴を伴うがんを対象が有するかどうかを決定することにより、対象がＡＴＲ阻害剤療法の候補であると特定することができる。

記載された化合物、組成物、及び方法を使用して、ＡＴＭシグナル伝達カスケードに異常を伴うがんを有する対象を治療することができる。例えば、ＡＴＭシグナル伝達カスケードの異常は、例えば、以下のタンパク質／遺伝子、すなわち限定されないが、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、及びＳＭＣ１のうち、１つ以上の発現または活性の変化であり得る。ＡＴＭシグナル伝達の異常は、次の通り特定することができる。ＣＨＫ２のリン酸化の２０％以上の変化が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードの異常の指標であり得る。あるいは、二本鎖ＤＮＡ切断に応答した細胞周期のＧ１期及びＳ期での細胞停止の無効化が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードの異常の指標であり得る。

記載された化合物、組成物、及び方法を使用して、がん、がん細胞、またはがん促進タンパク質もしくはがん遺伝子の異常発現を伴う細胞を有する対象を治療することができる。例えば、がん細胞は、以下のタンパク質／遺伝子、すなわち限定されないが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＹＣ、ＭＯＳ、Ｅ２Ｆ、ＣＤＣ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＡ１、ＤＮＡＰＫ、ＡＰＯＢＥＣ３、ＣＤＣ６、及びＲＢ１のうち、１つ以上の発現または活性の変化を引き起こす遺伝子異常を有し得る。

記載された化合物、組成物、及び方法を使用して、がん、がん細胞、または塩基除去修復に関与するタンパク質または遺伝子に１つ以上の異常（複数可）を伴う細胞を有する対象を治療することができる。例えば、塩基除去修復タンパク質の異常は、以下のタンパク質／遺伝子、すなわち限定されないが、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３補因子）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンのうち、１つ以上の発現または活性の変化であり得る。

記載された化合物、組成物、及び方法を使用して、がん、がん細胞、または相同組換えに関与するタンパク質または遺伝子に１つ以上の異常（複数可）を伴う細胞を有する対象を治療することができる。例えば、相同組換えの異常は、以下のタンパク質／遺伝子、すなわち限定されないが、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＮＢＮ、ＡＴＭ、Ｈ２ＡＸ、ＰＡＬＢ２、ＲＰＡ、ＢＲＩＰ１、ＢＡＲＤ１、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、及びＦＡＮＣＬのうち、１つ以上の発現または活性の変化であり得る。

記載された化合物、組成物、及び方法を使用して、がん、がん細胞、またはＡＴＲ阻害剤に対する感受性もしくはＡＴＲシグナル伝達経路の遺伝的摂動に関与するタンパク質または遺伝子に１つ以上の異常（複数可）を伴う細胞を有する対象を治療することができる。例えば、ＡＴＲ阻害剤に対する感受性またはＡＴＲの遺伝的摂動に関与している遺伝子の異常は、以下のタンパク質／遺伝子、すなわち限定されないが、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＲＡＤ１７、ＲＡＤ１、ＲＡＤ９Ａ、ＥＲＣＣ４、ＡＴＭ、ＦＡＮＣＥ、ＧＣＰ３、ＩＤＨ１、ＰＡＬＢ２、ＰＭＳ２、ＡＲＩＤ１Ａ、ＳＬＸ４、ＭＳＨ４、ＲＲＭ２、ＰＯＬＡ、ＰＯＬＤ１、ＲＲＭ１、ＷＥＥ１、ＣＬＳＰＮ、ＰＧＢＤ５、ＸＲＣＣ１、ＸＲＣＣ３、ＸＲＣＣ５、ＫＤＭ５Ｄ、ＣＤＣ６、ＳＬＦＮ１１、ＴＬＫ１、及びＴＬＫ２のうち、１つ以上の発現または活性の変化であり得る。

腫瘍がタンパク質または遺伝子に異常を有するかどうかを決定する当技術分野において公知である方法は数多く存在する。例えば、腫瘍の試料に対して、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡ産物いずれかの指定された各遺伝子（例えば、ＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、またはＬＩＧ１など）の配列決定を実施して、遺伝子産物の機能または発現を調節すると予測される変異が存在するかどうかを確定することができる。変異性不活性化に加えて、腫瘍細胞はそのプロモーター領域を高メチル化することにより、遺伝子発現を低下させるように遺伝子を調節することができる。これは、最も一般的には、対象となる塩基除去修復遺伝子のプロモーターのメチル化レベルを定量するメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して評価される。ＤＮＡ修復遺伝子プロモーターのメチル化の分析は商業利用されている。

遺伝子の発現レベルは、標準技術、例えば、定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ遺伝子発現解析、及びタンパク質発現に対する免疫組織化学染色（ＩＨＣ）を使用して、各遺伝子のｍＲＮＡ産物及びタンパク質産物のレベルを直接定量することによって評価することができる。タンパク質の異常な過剰発現につながる遺伝子の増幅、または過小発現につながる遺伝子の欠損（それぞれ）を、対象となる遺伝子に対して特異的なプローブを使用するＦＩＳＨ（蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）分析によっても測定することができる。

上記の方法（遺伝子配列、プロモーターのメチル化、及びｍＲＮＡ発現）を使用して、対象となる他の遺伝子またはタンパク質、例えば、腫瘍、または細胞のＤＮＡ修復経路の欠損によって発現されるＤＮＡ損傷がん遺伝子の状態（例えば、発現または変異）を特性決定することもできる。

記載された化合物、組成物、及び方法を使用して、ＡＴＲ阻害剤に対する感受性に関与している遺伝的特徴を有するがんに罹患している対象を治療することができる。いくつかの実施形態では、遺伝的特徴とは、以下のうちの１つ以上、すなわちＨＴＥＲＴ及び／またはＡＴＲＸのｍＲＮＡまたはタンパク質発現の非存在下での細胞形質転換、Ｃ環または部分的二本鎖及び環状の染色体外テロメア繰り返し配列（ＥＣＴＲ）の存在、長さが異なるテロメアの存在、ならびにＡＬＴ関連前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）核小体（ＡＰＢ）の存在を示す陽性染色を特徴とするテロメア選択的伸長（ＡＬＴ）のある細胞である。

細胞内のＡＬＴ特性を決定する方法はいくつか存在する。この方法の非限定的な例として、以下が挙げられる。ＨＴＥＲＴ及びＡＴＲＸの発現は、ウエスタンブロット、免疫組織化学染色（ＩＨＣ）、またはｍＲＮＡ発現（ｑＲＴ－ＰＣＲ）アッセイによって測定することができる。Ｃ環の存在はＰＣＲアッセイで測定でき、長さの異なるテロメアの存在は、末端制限断片長の分布を用いて細胞集団のテロメア長の範囲が不均一であることを測定するテロメア制限断片分析（ＴＲＦ）によって測定することができる。ＡＰＢの存在を示す染色は、ＩＨＣを使用して、テロメアＤＮＡ及びＰＭＬタンパク質に対するプローブと共染色することにより行うことができる。

医薬組成物
本明細書に記載の方法に使用される化合物は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏ投与に適した生物学的適合性のある形態でヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は通常、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む。ある特定の医薬組成物は、本明細書に記載の１種以上の追加の薬学的活性剤を含んでもよい。

本明細書に記載の化合物はまた、遊離塩基の形態で、塩、双性イオン、溶媒和物の形態で、もしくはプロドラッグ、またはそれらの医薬組成物として使用することができる。すべての形態が本発明の範囲内である。当業者は理解されるであろうが、化合物、塩、双性イオン、溶媒和物、プロドラッグ、またはそれらの医薬組成物は、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与することができる。本明細書に記載の方法に使用される化合物は、例えば、経口投与、非経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、パッチ投与、ポンプ投与、または経皮投与、及びそれに応じて製剤化された医薬組成物によって投与することができる。非経口投与として、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所といった投与様式が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであってよい。

ヒト用途の場合、本発明の化合物は、単独で、または意図される投与経路及び標準薬務に関して選択された薬学的担体と混合して投与することができる。したがって、本発明に従って使用される医薬組成物は、本発明の化合物の製剤への加工を容易にし、製薬に使用することができる賦形剤及び補助剤を含む１種以上の薬理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。

本発明はまた、１種以上の薬学的に許容される担体を含有し得る医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはそのような担体内部に、例えばカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分にとってビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質（例えば正常生理食塩水）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、液剤、シロップ剤、ならびに軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤の形態であり得る。当技術分野において公知であるように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて異なり得る。得られる組成物に、追加の薬剤、例えば、防腐剤を含んでもよい。

賦形剤または担体は、投与の様式及び経路に基づいて選択される。好適な薬学的担体、ならびに医薬製剤に使用される薬学的必需品は、当分野において周知の参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＵＳＰ／ＮＦ（米国薬局方及び国民医薬品集）に記載されている。好適な賦形剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースである。製剤はさらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤、例えばメチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；ならびに着香剤を含み得る。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。

これらの医薬組成物は、従来の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥といったプロセスによって製造することができる。当技術分野において周知されている製剤の製造方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。そのような組成物の製剤化及び調製は、医薬製剤分野の当業者に周知されている。製剤を調製する際、他の成分と合剤にする前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粉砕により粒径を、例えば約４０メッシュに調整し、製剤中でほぼ均一に分散させることができる。

投与量
本明細書に記載の方法に使用される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の投与量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性；投与方法；レシピエントの年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及び該当する場合は同時治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス速度に応じて異なり得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載の方法に使用される化合物は、最初に適当な投与量で投与し、臨床反応に応じて、その投与量を必要に応じて調整することができる。一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生み出すのに有効な最低用量である化合物の量であると考えられる。そのような有効用量は一般に上記の要因に応じて異なることになる。

本発明の化合物は単回用量または複数回用量で患者に投与することができる。複数回用量を投与する場合、各用量を互いに、例えば１～２４時間、１～７日、１～４週間、または１～１２か月ごとに分割してもよい。日程に従って化合物を投与することも、または所定の日程を定めずに化合物を投与することもできる。活性化合物は、例えば、毎日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、もしくは１２回、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、もしくは６日ごと、毎週１回、２回、３回、４回、５回、６回、もしくは７回、毎月１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回、または毎年１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、もしくは１２回投与することができる。特定の対象についての具体的な投与量レジメンは、必要とする個体に応じて、及び組成物の投与を管理または指導する個人の職業的判断に応じて、経時的に調整する必要があると理解すべきである。

最終的に適切な量及び投与レジメンを主治医が決定することになるが、本発明の化合物の有効量は、例えば、１日総投与量、例えば０．０５ｍｇ～３０００ｍｇの本明細書に記載のいずれかの化合物であり得る。あるいは、投与量は、患者の体重を用いて算出することができる。そのような用量範囲は、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）を含み得る。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。

本発明の方法では、本発明の化合物の複数回用量を患者に投与する期間は様々であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物の用量は、１～７日；１～１２週間；または１～３か月である期間にわたって患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば４～１１か月または１～３０年である期間にわたって患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、症状の発症時に患者に投与される。このような実施形態のいずれにおいても、投与する化合物量を投与期間中に変更してもよい。化合物が毎日投与される場合、例えば、毎日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、または１２回投与を行うことができる。

製剤
本明細書に記載の方法のいずれかを使用して、本明細書に記載の病態のいずれかを治療できると特定された化合物を、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とともに単位剤形で患者または動物に投与することができる。そのような療法に使用するための化学化合物は、医薬品化学分野の当業者に公知である任意の標準技術によって製造及び単離することができる。従来の薬務を使用して、特定された化合物を疾患または病態に罹患している患者に投与するための適した製剤または組成物を提供することができる。投与は、患者が症状を示す前に開始される場合がある。

本発明に使用される、化合物（例えば本発明の化合物）またはその医薬組成物の例示的な投与経路として、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、及び局所投与が挙げられる。化合物は、望ましくは、薬学的に許容される担体とともに投与される。本明細書に記載の障害を治療するために製剤化された本明細書に記載の化合物の医薬製剤もまた、本発明の一部である。

経口投与用製剤
本発明が企図する医薬組成物には、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形」）が含まれる。経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤もしくは懸濁剤、散剤、または液晶もしくは固体結晶の形態であり得、これらは、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または増量剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに滑沢剤、流動促進剤、及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

経口投与用製剤はまた、咀嚼錠として、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と活性成分が混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と活性成分が混合されている軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。散剤、顆粒剤、及びペレット剤は、錠剤及びカプセル剤について上記に述べた成分を使用して、例えば、ミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を使用する従来の方法で調製することができる。

経口用途の制御放出組成物は、活性原薬の溶解及び／または拡散を制御して活性薬物を放出するように構築することができる。制御放出及び目標とする血漿濃度対時間プロファイルを得るには、いくつかの手段のいずれを遂行してもよい。一例では、制御放出は、例えば、様々な種類の制御放出組成物及びコーティングを含む、様々な製剤化パラメーター及び成分の適切な選択によって得られる。例として、単一単位または複数単位の錠剤またはカプセル剤組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル剤、マイクロスフィア剤、ナノ粒子剤、パッチ剤、及びリポソーム剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、生分解性、ｐＨ、及び／または温度に感受性のポリマーコーティングを含む。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤、または顆粒剤の適切なコーティングによって、または適切なマトリクスへの化合物の取り込みによって達成することができる。制御放出コーティングは、上記に述べるコーティング物質の１つ以上、及び／または、例えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス、ヒマシ油ワックス、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／またはポリエチレングリコールを含み得る。制御放出マトリクス製剤において、マトリクス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／またはハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。

経口投与の場合に本発明の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態として、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、及び食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油）を用いた着香乳剤、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。

非経口投与用製剤
本発明の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤で投与することができる。医薬製剤はまた、従来の非毒性の薬学的に許容される担体及びアジュバントを含有する剤形または製剤で非経口（静脈内、筋肉内、皮下など）投与することができる。特に、非経口投与に適した製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。例えば、そのような組成物を調製するには、本発明の化合物を、非経口に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁することができる。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、適量の塩酸、水酸化ナトリウム、または適切な緩衝液で適切なｐＨに調整された水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。水性製剤はまた、１種以上の防腐剤、例えばメチル、エチル、またはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、米国薬局方－国民医薬品集（ＵＳＰ－ＮＦ）で参照することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。

非経口製剤は、ＵＳＰ－ＮＦによって非経口投与に適すると確認された５つの一般的な種類の調製物、すなわち
（１）「薬物注射液」：原薬（例えば、本発明の化合物）である液体製剤、またはその溶液；
（２）「注射用薬物」：薬物注射液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと合一される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）；
（３）「薬物注射用乳剤」：適切な乳剤媒体に溶解または分散された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；
（４）「薬物注射用懸濁液」：適切な液体媒体に懸濁された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；
（５）「注射用懸濁液用薬物」：薬物注射用懸濁液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと合一される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）のうちいずれであってもよい。

非経口投与用の例示的な製剤として、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合して調製された化合物の水溶液が挙げられる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びその混合物（アルコール含有または非含有）中で、ならびに油中で分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの調製物に微生物の増殖を防止する防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来的な手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１），２０１３年刊行に記載されている。

非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または硬化ナフタレンを含有してもよい。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。他の有用な可能性のある、化合物の非経口送達系として、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込型注入システム、及びリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、例えばラクトースなどの賦形剤を含有してもよく、あるいは、例えばポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸、及びデオキシコール酸を含有する水溶液であっても、経鼻液滴の形態、またはゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。

非経口製剤は、化合物の即時放出用または持続的／長期放出用に製剤化することができる。化合物の非経口放出用の例示的な製剤として、水溶液、再構成用の散剤、共溶媒溶液、油／水乳剤、懸濁液、油系溶液、リポソーム、マイクロスフィア、及びポリマーゲルが挙げられる。

組み合わせ
本発明の化合物は、１種以上の追加薬剤、例えば、
（ａ）細胞毒性剤；
（ｂ）代謝拮抗剤；
（ｃ）アルキル化剤；
（ｄ）アントラサイクリン；
（ｅ）抗生物質；
（ｆ）抗有糸分裂剤；
（ｇ）ホルモン療法；
（ｈ）シグナル伝達阻害剤；
（ｉ）遺伝子発現調節剤；
（ｊ）アポトーシス誘導剤；
（ｋ）血管新生阻害剤；
（ｌ）免疫療法剤；
（ｍ）ＤＮＡ損傷修復阻害剤；
または
それらの組み合わせ
と組み合わせて対象に投与することができる。

細胞毒性剤は、例えば、アクチノマイシン－Ｄ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アンホテリシン、アムサクリン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、カルメット・ゲランウシ型結核菌（ＢＣＧ）、ベンダムスチン、ベキサロテン、ベバシズマブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、コルヒチン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、サイトカラシンＢ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、１－デヒドロテストステロン、デニロイキン、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、エメチン、エピルビシン、エルロチニブ、エピガロカテキン没食子酸、エポエチンアルファ、エストラムスチン、エチジウムブロミド、エトポシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フィナスネート、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フルベストラント、ガンシクロビル、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、グルココルチコイド、グラミシジンＤ、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、インターフェロン、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、イキサベピロン、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、リドカイン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、メトプリン、メトロニダゾール、ミトラマイシン、マイトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ニロチニブ、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、パリフェルミン、パミドロン酸、ペグアデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジン、プロプラノロール、ピューロマイシン、キナクリン、ラジシコール、放射性同位体、ラルチトレキセド、ラパマイシン、ラスブリカーゼ、サリノスポラミドＡ、サルグラモスチム、スニチニブ、テモゾロミド、テニポシド、テトラカイン、６－チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはそれらの組み合わせであり得る。

代謝拮抗剤は、例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン、クラドリビン、ペメトレキセド、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、フルダラビン、プララトレキサート、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、ネララビン、トリメトレキサート、チオグアニン、ペントスタチン、またはそれらの組み合わせであり得る。

アルキル化剤は、例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン、アルトレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、ヘキサメチルメラミン、アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ウラムスチン、ベンダムスチン、トラベクテジン、セムスチン、またはそれらの組み合わせであり得る。

アントラサイクリンは、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アカルラビシン、アルドキソルビシン、アムルビシン、アナマイシン、カルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、またはそれらの組み合わせであり得る。

抗生物質は、例えば、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、アズトレオナム、イミペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、セファロスポリン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、リンコマイシン、プリスチナマイシン、キヌプリスチン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ペニシリン、アモキシシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、チゲサイクリン、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、リネゾリド、サイクロセリン、リファマイシン、ポリミキシンＢ、バシトラシン、バイオマイシン、カプレオマイシン、キノロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、４’－デオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン－ｃ、ミトキサントロン、またはそれらの組み合わせであり得る。

抗有糸分裂剤は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、エストラムスチン、イキサベピロン、パクリタキセル、マイタンシノイド、ドラスタチン、クリプトフィシン、またはそれらの組み合わせであり得る。

シグナル伝達阻害剤は、例えば、イマチニブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、ベムラフェニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、ＳＴＩ ５７１、ラパマイシン、フラボピリドール、イマチニブメシル酸塩、バタラニブ、セマキシニブ、モテサニブ、アキシチニブ、アファチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダサチニブ、エントレクチニブ、パゾパニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、またはそれらの組み合わせであり得る。

遺伝子発現調節剤は、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＨＤＡＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、トリコスタチンＡ、トラポキシンＢ、バルプロ酸、ボリノスタット、ベリノスタット、ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、エンチノスタット、タセジナリン、モセチノスタット、ギビノスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット、ロシリノスタット、プラシノスタット、ＣＨＲ－３９９６、酪酸、フェニル酪酸、４ＳＣ２０２、ロミデプシン、シルチノール、カンビノール、ＥＸ－５２７、ニコチンアミド、またはそれらの組み合わせであり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、クストリセン、アパトルセン、ＡＺＤ９１５０、トラベデルセン、ＥＺＮ－２９６８、ＬＥｒａｆＡＯＮ－ＥＴＵ、またはそれらの組み合わせであり得る。ｓｉＲＮＡは、例えば、ＡＬＮ－ＶＳＰ、ＣＡＬＡＡ－０１、Ａｔｕ－０２７、ＳＰＣ２９９６、またはそれらの組み合わせであり得る。

ホルモン療法は、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストであり得る。ホルモン療法は、例えば、ファーマゴン、リュープロリン、ゴセレリン、ブセレリン、フルタミド、ビカルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシルプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、クエン酸トレミフィン、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、ニルタミド、トリプトレリン、ヒストレリン、アビラテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、トレチノイン、フェンレチニド、トロキサシタビン、またはそれらの組み合わせであり得る。

アポトーシス誘導剤は、例えば、組換えヒトＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、カンプトテシン、ボルテゾミブ、エトポシド、タモキシフェン、またはそれらの組み合わせであり得る。

血管新生阻害剤は、例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、またはそれらの組み合わせであり得る。
免疫療法剤は、例えば、モノクローナル抗体、がんワクチン（例えば、樹状細胞（ＤＣ）ワクチン）、腫瘍溶解性ウイルス、サイトカイン、養子Ｔ細胞療法、カルメット・ゲランウシ型結核菌（ＢＣＧ）、ＧＭ－ＣＳＦ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イミキモド、またはそれらの組み合わせであり得る。モノクローナル抗体は、例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＬＡＧ３、抗ＫＩＲ、またはそれらの組み合わせであり得る。モノクローナル抗体は、例えば、アレムツズマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、ブリナツモマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ペルツズマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トシツモマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、トシツモマブ、またはそれらの組み合わせであり得る。がんワクチンは、例えば、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ＢｉｏＶａｘＩＤ、ＮｅｕＶａｘ、ＤＣＶａｘ、ＳｕＶａｘＭ、ＣＩＭＡｖａｘ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、ｈｓｐ１１０シャペロン複合体ワクチン、ＣＤＸ－１４０１、ＭＩＳ４１６、ＣＤＸ－１１０、ＧＶＡＸ膵臓ワクチン、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅ（商標）膵臓ワクチン、ＧＴＯＰ－９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））、またはＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（登録商標）であり得る。腫瘍溶解性ウイルスは、例えば、タリモジンラヘルパレプベクであり得る。サイトカインは、例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα、またはそれらの組み合わせであり得る。養子Ｔ細胞療法は、例えば、チサゲンレクルユーセル、アキシカブタゲンシロルユーセル、またはそれらの組み合わせであり得る。

ＤＮＡ損傷修復阻害剤は、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞チェックポイントキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、ニラパリブ（ＺＬ－２３０６）、イニパリブ（ＢＳＩ－２０１）、タラゾパリブ（ＢＭＮ ６７３）、２Ｘ－１２１、ＣＥＰ－９７２２、ＫＵ－００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＰＦ－０１３６７３３８、またはそれらの組み合わせであり得る。細胞チェックポイントキナーゼ阻害剤は、例えば、ＭＫ－１７７５またはＡＺＤ１７７５、ＡＺＤ７７６２、ＬＹ２６０６３６８、ＰＦ－０４７７７３６、ＡＺＤ０１５６、ＧＤＣ－０５７５、ＡＲＲＹ－５７５、ＣＣＴ２４５７３７、ＰＮＴ－７３７、またはそれらの組み合わせであり得る。

以下の実施例は、本発明の例示を意図する。それらは、いかなる場合にも本発明を限定することを意味しない。
実施例１．化合物の調製
化合物１
工程１．４－クロロ－７－アザインドール（２５ｇ）のＤＭＡ（１４０ｍＬ）懸濁液を真空／Ｎ_２ガスでパージした（３サイクル）。次に、亜鉛粉末（１．０７ｇ）、シアン化亜鉛（１１．２６ｇ）、ｄｐｐｆ（２．７２ｇ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２．３９ｇ）を添加した。混合物を真空／Ｎ_２ガスで再度パージし（３サイクル）、１２０℃まで４時間加熱した。反応混合物を１００℃に冷却し、３０分間かけて水（４２８ｍＬ）を添加した。次に、混合物を２時間かけて室温に冷却した。粗生成物を濾過し、水（２×９５ｍＬ）で洗浄した後、３Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。不溶物を濾過により除去した。ｐＨ１２に達するまで５０％ＮａＯＨ水溶液を濾液に添加した。濾過及び乾燥により、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（１１．６ｇ）を黄褐色の固体として得た。

工程２．水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボニトリル（１０．４ｇ）とＮａＯＨ（２９ｇ）の混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濃ＨＣｌで処理し、ｐＨを約２にした。固体を濾取し、高真空下で乾燥させて、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸（１１．８ｇ）を黄褐色の固体として得た。

工程３．０℃のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に、塩化チオニル（１２．４ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸（１２．０ｇ）を添加し、反応混合物を８時間加熱還流した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。こうして得た残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、ｐＨを飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（１０．５ｇ）を黄褐色の固体として得た。

工程４．ＥｔＯＡｃ（９５ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（９．５ｇ）混合物に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（１５．５ｇ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で残渣を乾燥させて、４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド（８．８ｇ）を薄黄色の固体として得た。

工程５．４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド（２５．５ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１．５ｍＬ）を滴下した。次に、混合物を８０℃まで１時間加熱した後、室温に冷却し、追加のメタンスルホニルクロリド（１１．５ｍＬ）を添加した。再度、混合物を８０℃で１時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を激しく撹拌しながら氷水（４８０ｍＬ）に注いだ。次に、混合物を０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。高真空下で残渣を乾燥させて、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（２５．０ｇ）をベージュ色の固体として得て、これをさらに精製することなく以降の工程で使用した。

工程６．６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（２５ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６．６８ｇ）を４５分間かけて添加し、続いて０℃で１時間撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（２３．６ｍＬ）を２０分間かけて添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（３２．４ｇ）を橙色の油として得た。

工程７．６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（３２．３ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１２．４ｍＬ）、ＢＩＮＡＰ（３．４ｇ）、及び炭酸セシウム（８９ｇ）を添加した。混合物を脱気し（真空／アルゴンの３サイクル）、酢酸パラジウム（１．０ｇ）を添加し、反応混合物を再度脱気した後、１２０℃まで４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（２６ｇ）を黄色の油として得た。

工程８．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（４．９ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（０．０４８ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱した後、２Ｍ ＬｉＢＨ_４のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、アセトン（２ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ／水（１００ｍＬ）の１：１飽和水溶液で混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（５～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（３．９ｇ）を黄色のガムとして得た。

工程９．（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（７．５ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（９ｇ）を黄色のガムとして得て、これをさらに精製することなく以降の工程で使用した。

工程１０．（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（９ｇ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、ＬｉＩ（５．３ｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で１００℃まで２．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を２Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（ヨードメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（９．６ｇ）を暗色の油として得て、これをさらに精製することなく以降の工程でそのまま使用した。

工程１１．（Ｒ）－４－（４－（ヨードメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（９．６ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（７．５ｇ）を灰緑色のガムとして得た。

工程１２．（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（（メチルスルホニル）メチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（７．５ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＢ（１ｇ）及び５０％ＮａＯＨ（３６ｍＬ）、続いて１，２－ジブロモエタン（２ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃まで１８時間加熱した。次に、混合物を６５℃で撹拌しながら、追加の１，２－ジブロモエタン（１６ｍＬ）をシリンジポンプで１８時間かけて添加した。反応混合物を６５℃でさらに１８時間熟成させた後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（５．４ｇ）を黄色の泡状物として得た。

工程１３．（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（５．４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。トルエン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をジオキサン（４０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＮａＯＨを添加して混合物のｐＨをｐＨ１０に調整した。混合物を８０℃まで３時間加熱した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（１．６５ｇ）を淡黄色の泡状物として得た。

工程１４．３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（２．５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、炭酸セシウム（９．４３ｇ）を添加した。ＳＥＭ－Ｃｌ（２．８ｍＬ）を１５分間かけて添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（６０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物をＥｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出し、合一した有機抽出物を水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（３．３ｇ）を無色の液体として得た。１Ｈ－ＮＭＲは、１：１比の２つの位置異性体を示した。

工程１５．マイクロ波容器内の（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（１００ｍｇ）、３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１４５ｍｇ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ）、及びＬ－プロリン（２１ｍｇ）に、ＮＭＰ（１ｍＬ）、続いてＣｕＢｒ（２０ｍｇ）を添加した。容器に蓋をして脱気した後（３サイクル真空／アルゴン）、１５０℃まで４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ：Ｈ_２Ｏ：ＮＨ_４ＯＨ（４：３：１）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でクエンチし、珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（２５ｍｇ）を位置異性体の混合物として得た。

工程１６．（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（２５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。ジオキサン（３ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）に残渣を溶解し、混合物を６５℃まで１８時間、次に８０℃まで１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、目的とする生成物を得た。ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に残渣を懸濁し、凍結乾燥して、（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（１５ｍｇ）を薄黄色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６（ｄ；Ｊ＝３．７４Ｈｚ；１Ｈ）；７．６２（ｄ；Ｊ＝２．３６Ｈｚ；１Ｈ）；６．９８（ｓ；１Ｈ）；６．７８（ｓ；１Ｈ）；６．５９（ｄ；Ｊ＝３．７６Ｈｚ；１Ｈ）；４．３２－４．３７（ｍ；１Ｈ）；４．０５－４．０９（ｍ；１Ｈ）；３．８７－３．９１（ｍ；１Ｈ）；３．８３－３．８４（ｍ；２Ｈ）；３．６４－３．７１（ｍ；１Ｈ）；３．２８－３．３５（ｍ；１Ｈ）；２．８３（ｓ；３Ｈ）；１．９３－１．９６（ｍ；２Ｈ）；１．３９－１．４２（ｍ；２Ｈ）；１．２９（ｄ；Ｊ＝６．７１Ｈｚ；３Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋１］：４０２．２。

中間体Ａ

工程１．アクリロニトリル（１２．４ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、ヒドラジン一水和物（８．７ｍＬ）を３０分間かけて滴下して、内部温度を１０℃未満に保持した。得られた混合物を氷浴中で３０分間撹拌した後、室温まで３時間温めた。混合物を氷浴で再度冷却し、２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（３１ｇ）を１０分間かけて添加した。得られた混合物を氷浴中で２５分間撹拌し、室温まで１時間温めた後、真空で濃縮し、撹拌しながら高真空下に一晩置いて水を除去した。

得られた残渣をｎ－ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（２０．４ｇ）で処理すると暗発色及び発熱が生じた。混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、ブラインに注いだ。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、珪藻土パッドに通して濾過し、真空で濃縮した。物質を高真空下に置いて、残留ｎ－ＢｕＯＨを除去した。同じ規模でこの手順を繰り返し、合一した物質を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルに溶出して精製し、３５ｇの１－（２，４－ジメトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを得た。

工程２．１－（２，４－ジメトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１４ｇ）のＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に、オキサル酢酸ジエチルナトリウム塩（１６．１ｇ）を添加した。得られた懸濁液を油浴に入れ、２時間加熱還流した。反応物を氷浴で冷却した後、急速撹拌しながら４４０ｍＬの冷水に滴下漏斗を介してゆっくり添加した。得られた懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、水ですすぎ、一晩風乾して、１９．２ｇの１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチルを黄色の固体として得た。

工程３．１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（１１．０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ピリジン（１．８ｍＬ）を添加し、続いて内部温度が５℃未満に維持されるような速度でトリフル酸無水物（３．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、１０ｇの１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチルを黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく以降の工程で使用した。

工程４．粗製１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（１０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（６．８ｇ）及びピリジン（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌した後、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固した。１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇカラム）により残渣を精製して、５．８ｇの（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（中間体Ａ）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

化合物２
工程１．－７８℃で中間体Ａ（４００ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム）により残渣を精製して、３８０ｍｇの（Ｒ）－２－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを黄色の油として得た。

工程２．（Ｒ）－２－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（３８０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．３６ｍＬ）を添加し、溶液を１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、１６０ｍｇの（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを得た。

工程３．（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（１６０ｍｇ）、ＳＥＭで保護した３－ヨードピラゾール（３７６ｍｇ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（４７５ｍｇ）、Ｌ－プロリン（１３ｍｇ）、ＣｕＢｒ（１３ｍｇ）、及びＮＭＰ（３ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。次に、容器に蓋をして脱気し（３サイクル真空／アルゴン）、１５０℃まで１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により精製して、１００ｍｇの（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを黄色のガムとして得た。１Ｈ－ＮＭＲ及びＬＣＭＳは、ＳＥＭでＮ－保護されたピラゾールの２つの位置異性体を示した。

工程４．（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．２１１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。フラスコを高真空下に置き、残留ＴＦＡを除去した。残渣をジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。４０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇカラム）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製した。目的とする生成物画分を合一し、濃縮乾固した。ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で残渣を希釈し、凍結乾燥して、目的とする生成物、（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール２２ｍｇを無色の泡状物として得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる純度：９３．０％，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１２（ｓ；１Ｈ）；７．６３（ｄ；Ｊ＝２．１０Ｈｚ；１Ｈ）；６．８３（ｓ；１Ｈ）；６．７２（ｓ；１Ｈ）；４．４５－４．４９（ｍ；１Ｈ）；４．０２－４．０９（ｍ；２Ｈ）；３．７７－３．８６（ｍ；３Ｈ）；３．６６（ｔｄ；Ｊ＝１１．９０；３．１６Ｈｚ；１Ｈ）；３．３９（ｔｄ；Ｊ＝１２．７３；３．８７Ｈｚ；１Ｈ）；１．７３（ｓ；６Ｈ）；１．３５（ｄ；Ｊ＝６．７４Ｈｚ；３Ｈ）。

化合物３
工程１．中間体Ａ（３．４ｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（０．０６２ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱した後、２Ｍ ＬｉＢＨ_４のＴＨＦ（５．８ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。アセトン（１ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ／水（８０ｍＬ）の１：１飽和水溶液及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で混合物を希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（８０ｇカラム）により残渣を精製して、（Ｒ）－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール及び（Ｒ）－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノールを無色の泡状物（位置異性体の分離可能な混合物）として得た。

工程２．（Ｒ）－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（６００ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１４１ｍＬ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２５４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、７００ｍｇの（Ｒ）－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチルを得て、これをさらに精製することなく以降の工程で使用した。

工程３．（Ｒ）－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（７００ｍｇ）のジオキサン（７ｍＬ）溶液に、ＬｉＩ（３９３ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴン下で５０℃まで２．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を２Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、７６０ｍｇの（Ｒ）－４－（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（ヨードメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリンを得て、これをさらに精製することなく以降の工程でそのまま使用した。

工程４．（Ｒ）－４－（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（ヨードメチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（７９０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１９０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製し、６４０ｍｇの（Ｒ）－４－（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリンを無色の泡状物として得た。

工程５：（Ｒ）－４－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（６４０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＢ（４５ｍｇ）及び１，２－ジブロモエタン（０．１５６ｍＬ）、続いて５０％ＮａＯＨ（２．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。追加の１，２－ジブロモエタン（０．５ｍＬ）を添加し、再度、混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製し、５１０ｍｇの（Ｒ）－４－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（１－メチルスルホニル）シクロプロピル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリンを薄黄色の泡状物として得た。

工程６．（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン：（Ｒ）－４－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（１－メチルスルホニル）シクロプロピル）－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（５１０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、５時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、真空後、トルエン（１０ｍＬ）と共蒸着して揮発性物質を除去した。激しく撹拌しながらＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）に残渣を溶解した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固して、３５０ｍｇの（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリンを薄黄色の泡状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程７．（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（１６０ｍｇ）、ピラゾール（３１０ｍｇ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（３９０ｍｇ）、Ｌ－プロリン（１１ｍｇ）、ＣｕＢｒ（１１ｍｇ）、及びＮＭＰ（２ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。容器に蓋をして脱気した後（３サイクル真空／アルゴン）、１５０℃まで１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＮＨ_４Ｃｌ：Ｈ_２Ｏ：ＮＨ_４ＯＨ（４：３：１、２０ｍＬ）で希釈した後、珪藻土に通して濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固した。２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製し、（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン及び対応するＳＥＭ－ピラゾール位置異性体を得た。

工程８．（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（３７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３１９ｍＬ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。ジオキサン（３ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）に残渣を溶解し、混合物を６５℃まで４時間、次いで８０℃まで１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ及び５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。得られた残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥して、２３ｍｇの（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリンを薄黄色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１１（ｓ；１Ｈ）；７．７０（ｄ；Ｊ＝２．２６Ｈｚ；１Ｈ）；６．９３（ｄ；Ｊ＝２．２６Ｈｚ；１Ｈ）；６．８４（ｓ；１Ｈ）；４．４１－４．４３（ｍ；１Ｈ）；４．０６－４．０９（ｍ；２Ｈ）；３．７７－３．８７（ｍ；２Ｈ）；３．６１－３．６８（ｍ；１Ｈ）；３．３３－３．４０（ｍ；１Ｈ）；２．８５（ｓ；３Ｈ）；１．９７－２．００（ｍ；２Ｈ）；１．４１－１．４４（ｍ；２Ｈ）；１．３５（ｄ；Ｊ＝６．７８Ｈｚ；３Ｈ）．［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ４０３．１。

化合物４
工程１．中間体Ａ（５．８ｇ、１３．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、真空下、及びトルエン（２０ｍＬ）と共蒸着して揮発性物質を除去した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した後、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固して、３．８ｇの（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチルを黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸エチル（３．８ｇ）、ピラゾール（６．３７ｇ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（１０．７ｇ）、Ｌ－プロリン（３００ｍｇ）、ＣｕＢｒ（２９２ｍｇ）、及びＮＭＰ（４０ｍＬ）の混合物を脱気し（３サイクル真空／アルゴン）、１５０℃まで１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１０％クエン酸で希釈してｐＨを約６～７に調整し、ＥｔＯＡｃを添加した（３５０ｍＬ）。混合物を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固した。０～１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３．６ｇの（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ））メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸及びそのＳＥＭ位置異性体を黄色の油として得た。

工程３．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸（３．６ｇ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ）、続いてヨードメタン（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固した。０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（８０ｇカラム）により残渣を精製して、２．２ｇの（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸メチルを黄色の固体として得た。

工程４．（Ｒ）－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－カルボン酸メチル（２．２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．０３８ｍＬ）溶液に、室温で、水素化ホウ素リチウム（３．４ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃まで４時間加熱した後、室温に冷却した。アセトン（１ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。（１：１）ＮＨ_４Ｃｌ／水（５０ｍＬ）で混合物を希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固し、２ｇの（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノールを得て、これをさらに精製することなく使用した。

工程５．（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．６９ｍＬ）、続いてＭｓＣｌ（０．３８ｍＬ）を添加した。次に、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、２．３ｇの（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチルを得て、これをさらに精製することなく以降の工程で使用した。

工程６．（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタンスルホン酸メチル（２．３ｇ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＣＮ（３２５ｍｇ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残渣を精製して、４４０ｍｇの（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）アセトニトリルを得た。

工程７．（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）アセトニトリル（４３０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードメタン（０．１４８ｍＬ）を添加し、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３７ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固した。１０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇ Ｇｏｌｄ ＳｉＯ_２カラム）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製し、１４０ｍｇの（Ｒ）－２－メチル－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンニトリルを得た。

工程８．（Ｒ）－２－メチル－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンニトリル（９０ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液に、ヒドリド（亜ホスフィン酸ジメチル－ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィナイト－ｋＰ）］白金（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱した後、冷却し、濃縮乾固した。３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇ Ｇｏｌｄ ＳｉＯ_２カラム）により残渣をシリカに吸着させて精製し、８２ｍｇの（Ｒ）－２－メチル－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンアミドを無色の固体として得た。

工程９．（Ｒ）－２－メチル－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンアミド（８１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。５ｍＬのＭｅＯＨ／水（８５：１５）で残渣を希釈し、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固した。８０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇ Ｇｏｌｄ ＳｉＯ_２カラム）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製し、２３ｍｇの（Ｒ）－２－メチル－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンアミドを無色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８０（ｓ；１Ｈ）；７．９０（ｓ；１Ｈ）；７．８３（ｓ；１Ｈ）；７．０６（ｓ；１Ｈ）；７．０２（ｓ；１Ｈ）；６．７６－６．７７（ｍ；１Ｈ）；６．６５（ｓ；１Ｈ）；４．４７－４．５０（ｍ；１Ｈ）；４．０６（ｄ；Ｊ＝１３．５６Ｈｚ；１Ｈ）；３．９９（ｄ；Ｊ＝１１．４６Ｈｚ；１Ｈ）；３．７８（ｄ；Ｊ＝１１．３４Ｈｚ；１Ｈ）；３．６３－３．６６（ｍ；１Ｈ）；３．４７－３．５３（ｍ；１Ｈ）；３．１７－３．２３（ｍ；１Ｈ）；１．５４（ｓ；６Ｈ）；１．２２（ｄ；Ｊ＝６．６８Ｈｚ；３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７０．２。

化合物５
工程１．実施例４の工程５から得た（Ｒ）－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（１１５ｍｇ）及び２－ヒドロキシイソブチロニトリル（０．０７ｍＬ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（０．２ｍＬ）及びＴＭＡＤ（１３３．６ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥して、濃縮乾固した後、１０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（１２ｇカラム）により精製して、１１０ｍｇの（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）アセトニトリルを薄黄色の油として得た。

工程２：（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）アセトニトリル（６８ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（９．６６ｍｇ）及び５０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、続いて１，５－ジブロモペンタン（０．０２７ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃まで２時間加熱した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物をＮａＳＯ_４で脱水し、濃縮乾固し、２０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（４ｇカラム）により精製して、５４ｍｇの（Ｒ）－１－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルを薄黄色の油として得た。

工程３．（Ｒ）－１－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（５４ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８５：１５）に残渣を溶解し、室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）を添加した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇカラム）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製し、１１ｍｇの（Ｒ）－１－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリルをオフホワイトの泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７（ｄ；３Ｈ）；１．９６（ｄ；５Ｈ）；２．０９（ｔ；２Ｈ）；２．２９（ｄ；２Ｈ）；３．３９（ｔｄ；１Ｈ）；３．６５（ｔｄ；１Ｈ）；３．８７－３．７７（ｍ；２Ｈ）；４．０８（ｄ；３Ｈ）；４．４９（ｄ；１Ｈ）；６．８２（ｓ；１Ｈ）；６．９９（ｄ；１Ｈ）；７．８０（ｄ；１Ｈ）；８．２２（ｓ；１Ｈ）。

化合物６
工程１．ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５ｇ）を機械的に撹拌した懸濁液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（５１．４１ｇ）を３０分間かけて少しずつ添加した。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、固体を濾取し、ｎ－ヘプタン（３５０ｍＬ）で洗浄した。残渣を高真空下で乾燥させて、６２ｇの４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド３－クロロベンゾエートを灰色の固体として得た。

工程２．アセトニトリル（３００ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド３－クロロベンゾエート（３０ｇ）の混合物に硫酸ジメチル（９．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃まで１８時間加熱した。室温に冷却した後、（Ｒ）－３－メチルホリン（１４ｇ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（４８．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃まで１８時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空で除去し、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１２ｇの（Ｒ）－４－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリンを薄灰色の固体として得た。

工程３．ジオキサン（１１０ｍＬ）中の、（Ｒ）－４－（４－クロロ－１Ｈピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（１１．６４ｇ）、ヨードピラゾール（１５．１１ｇ）、ＣｕＩ（８１ｍｇ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．６６ｍＬ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１７．２３ｇ）の混合物をアルゴンで３回パージし、１１０℃まで１８時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で溶出した。濾液を真空で濃縮乾固した後、１０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を合一し、濃縮して、１９．３ｇの（Ｒ）－４－（４－クロロ－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリンをＳＥＭ位置異性体の混合物として得た。

工程４．（Ｒ）－４－（４－クロロ－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（５．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．２５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１０ｍｇ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（７８０ｍｇ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（３．３２ｇ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、１００℃まで一晩加熱した後、冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、反応条件を再度施した。一晩経過後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮乾固した。０～５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．３８ｇの（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリンを黄色の粉末として得た。

工程５．（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（１０６ｍｇ）、２－ブロモフェニルメチルスルホン（９３ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）を入れた１ドラムバイアルに、ジオキサン（１ｍＬ）及び２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（２５０μＬ）を添加した。混合物を排気し、アルゴンでパージし（３回）、１２０℃で２４時間加熱した後、冷却して水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、０～１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するＲｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ（１２ｇ）で精製し、７６ｍｇの（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリンを得た。

工程６：（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリン（７６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、濃縮し、８５／１５のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏに再溶解し、さらに４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を、４０～６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＲｅｄｉｓｅｐカラム（２４ｇ）で精製して、５８ｍｇの（Ｒ）－３－メチル－４－（４－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）モルホリンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１２．７（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ１Ｈ），７．５（ｍ１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），１．２（ｄ３Ｈ）。

化合物７
工程１．４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド３－クロロベンゾエート（５０８ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、３－クロロ安息香酸（２７５ｍｇ）及び硫酸ジメチル（０．２９ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で３６時間加熱した。冷却後、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（４２３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で２６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、４０～１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２４３ｍｇの（Ｒ）－４－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリンを得た。

工程２．（Ｒ）－４－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（２．０８ｇ）を入れた１００ｍＬフラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（２．７９ｇ）を添加した。混合物にアルゴンを吹き込み、粉砕したＫ_３ＰＯ_４（２．９ｇ）、続いてｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１１１ｍｇ）及びＣｕＩ（１５ｍｇ）を添加した。反応物を１００℃で４４時間加熱した後、珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＲｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム（８０ｇ）で精製し、２．５３ｇの（Ｒ）－３－メチル－４－（６－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ）ピリミジン－４－イル）モルホリンを位置異性体の混合物として得た。

工程３．（Ｒ）－４－（４－クロロ－３－メチル－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（１３８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、イソブチロニトリル（３５０μＬ）、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分間加熱した後、冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０～１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するＲｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム（２４ｇ）で精製し、１３６ｍｇの（Ｒ）－２－メチル－２－（３－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンニトリルを油として得た。

工程４．（Ｒ）－２－メチル－２－（３－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンニトリル（１３５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２５０μＬ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した後、濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合一した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。３０～１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するＲｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム（１２ｇ）で精製し、１５ｍｇの（Ｒ）－２－メチル－２－（３－メチル－６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）プロパンニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ１２．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），１．２（ｄ３Ｈ）。

化合物８
工程１．５，７－ジクロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（４５７ｍｇ）と２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（５１６μＬ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０９μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、相を分離した。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し（２回）、合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、４７３ｍｇの２－［（５，７－ジクロロイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（暫定的帰属）及び１２０ｍｇの２－［（５，７－ジクロロイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（暫定的帰属）を得た。主異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．４８（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：３１８．１２（Ｍ＋Ｈ）。副異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．８４（ｍ，２Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１９．９７（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１８．２５（Ｍ＋Ｈ）。

工程２．窒素下で、２－［（５，７－ジクロロイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（９０ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２Ｍ、４２４μＬ）、及び（２－メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（６８ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３１ｍｇ）を添加した後、８０℃で一晩撹拌した。水をＥｔＯＡｃとともに添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、２－［［７－クロロ－５－（２－メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シランを位置異性体の１：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．９１（ｍ，２Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７．９４（Ｍ＋Ｈ）。

工程３．２－［［７－クロロ－５－（２－メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（６４０ｍｇ）の乾燥ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９５２ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１メチルｔ－ブチルエーテル付加物（１１９ｍｇ）、及び（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３３２μＬ）を添加した。混合物を窒素でパージした後、密封バイアル内で１００℃まで１６時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合一した有機抽出物をブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、４９０ｍｇのトリメチル－［２－［［５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－（２－メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］メトキシ］エチル］シランを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．８３（ｍ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０５．１９（Ｍ＋Ｈ）。

工程４．トリメチル－［２－［［５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－（２－メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］メトキシ］エチル］シラン（５５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５０μＬ）をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＴＦＡ（２５０μＬ）を添加し、週末中、混合物を撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で処理した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、３１ｍｇの（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（２－メチルスルホニルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７４．０８（Ｍ＋Ｈ）。

工程５．窒素下で、（３Ｒ）－３－メチル－４－［５－（２－メチルスルホニルフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル］モルホリン（２９０ｍｇ）、２－［（３－ヨードピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５１０ｍｇ）、３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンスルフィン酸（５４ｍｇ）、及び炭酸セシウム（６３４ｍｇ）のＮＭＰ（３．５ｍＬ）溶液に、臭化銅（４５ｍｇ）を添加し、混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、水、及び水酸化アンモニウム（４：１：３）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合一した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、２２０ｍｇのトリメチル－［２－［［３－［５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－（２－メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シランを位置異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：５６９．３８（Ｍ＋Ｈ）。

工程６．トリメチル－［２－［［３－［５－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－７－（２－メチルスルホニルフェニル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（１４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５６μＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨ約１０に塩基性化し、８０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、３．７ｍｇの（３Ｒ）－３－メチル－４－［７－（２－メチルスルホニルフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル］モルホリンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝２１．７，７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８．９４（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｃ
工程１．－５℃の３－アミノピラゾール（２４．７ｇ、２９７ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（１８１ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ_２（３００ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を添加した。次に、ＳｎＣｌ_２（１１３ｇ、５９５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５１０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、３－ヒドラジニリデン－３Ｈ－ピラゾールを薄茶色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，δｐｐｍ）：９．９０（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。

工程２．加熱乾燥した５００ｍＬのＲＢＦに、２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２５５ｍＬ）を入れた。黄色の反応混合物を－７８℃に冷却し、商用ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中１．０Ｍ、８４．７ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）を、内部温度が－６８℃未満に維持されるような速度で滴下した。薄茶色の溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、ギ酸エチル（８．５ｍＬ、１０５．６７８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応は、ＴＬＣでモニターし、３０分後に完了した。ギ酸（５．３ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を０℃に温め、水（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、１９ｇの２，６－ジフルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－カルバルデヒドを薄茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ；Ｊ＝２．８７Ｈｚ；１Ｈ）。

工程３．３－ヒドラジニリデン－３Ｈ－ピラゾール（１２．５ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）懸濁液に、２，６－ジフルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－カルバルデヒド（４．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、揮発性物質の大部分を減圧下で除去した。橙色の混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３に溶解し、室温で１５分間撹拌し、激しいガス発生が生じた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合一した有機抽出物を水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、（Ｅ）－３－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヒドラジニリデン）メチル）－２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（５．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を黄色／橙色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）１２．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ）。

工程４．（Ｅ）－３－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヒドラジニリデン）メチル）－２，６－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（８．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１５ｍＬ）溶液を２０ｍＬのバッチに分割し、マイクロ波反応器内にて２００℃で２０分間加熱した。次に、激しく撹拌しながら、合一した混合物を水に滴下し、白濁した混合物を得て、これを室温で５分間撹拌した後、０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ブフナー漏斗で１時間、減圧下で１時間乾燥させて、６－フルオロ－４－ヨード－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を薄茶色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ）。

工程５．６－フルオロ－４－ヨード－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６．８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１．２４ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液を厚壁チューブ内に密閉し、１２０℃で４５分間加熱した。次に、水で満たされた三角フラスコに、激しく撹拌しながら混合物を滴下した。白濁した混合物を室温で５分間、次いで０℃で２０分間撹拌した。沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、沈殿物を水で洗浄し、ブフナー漏斗上で一晩乾燥させて、（Ｒ）－４－（４－ヨード－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（６．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を得た（中間体Ｂ）。

工程６．中間体Ｂ（２．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（１．０４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合一した有機層を水（２回）及びブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２－［［３－［４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（０．６７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び２－［［５－［４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

化合物８６
工程１．丸底フラスコ中で、２，６－ジフルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－カルバルデヒド（１．７６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（５３５μＬ、純度６５％、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。不均一な黄色の溶液に水を添加し、それを室温で３０分間撹拌した。次に、得られた固体を濾取し、水ですすぎ、真空下で一晩乾燥させて、６－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得た。

工程２．ＲＢＦ中で、６－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．１８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３．４３ｇ、３３．９４ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した後、反応物を室温までゆっくり冷却した。水を５～１０分間かけてゆっくり添加し、フラスコを氷浴に入れ、溶液を１時間撹拌した。次に、得られた固体を濾取し、水で洗浄し、吸引で１時間風乾し、真空下で一晩乾燥して、（３Ｒ）－４－（４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－モルホリン（２．１２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を得た。

工程３．ＲＢＦ中で、６－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（２８１．０ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．４６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）を添加し、この溶液を０℃で５分間撹拌した後、室温に戻し、さらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ、続いて水を添加し、混合物を３０分間撹拌し、得られた固体を濾取し、真空下で一晩乾燥させて、２－［（６－フルオロ－４－ヨード－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シランをＳＥＭ位置異性体の混合物として得た。

工程４．ＲＢＦ中で、２－［［４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１０３ｍｇ、２１７．１１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２－メチルプロパンニトリル（１５０．１５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１９５μＬ）、続いてＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．０９ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１５分間撹拌した後、マイクロ波照射下で１００℃まで１２分間加熱した。水をＥｔＯＡｃとともに添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合一した有機相をブラインの飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。１５．５ｇ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ Ｉｓｃｏカラム、及び１０～１００％水／ＭｅＣＮの溶出を使用して粗生成物を精製して、２－メチル－２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］プロパンニトリルを得た。

工程５．ＲＢＦ中で、２－メチル－２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］プロパンニトリル（６９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．８０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、揮発性物質を真空で除去した。粗製物を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、１５．５ｇ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ Ｉｓｃｏカラム及び５～１００％水／ＭｅＣＮの溶出を使用して精製して、２－メチル－２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］プロパンニトリルを得た。

工程６．２－メチル－２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５－ヨード－３－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール（２０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．２ｍＬ）溶液を窒素で５分間フラッシュした後、ヨウ化銅（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃まで１６時間加熱した。水を添加し、混合物を３０分間撹拌し、得られた固体を濾取し、真空下で１時間乾燥させた。次に、１ｍＬのＤＭＳＯに固体を溶解し、逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０ＣＶで５～１００％水／ＭｅＣＮ）により精製し、２－メチル－２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－（５－メチル－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］プロパンニトリルを得た。

工程７．丸底フラスコ中で、２－メチル－２－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－（５－メチル－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］プロパンニトリル（４２ｍｇ、９３μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１１２μＬ）中のＨＣｌを添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、１５．５ｇ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ Ｉｓｃｏカラム及び５～１００％水／ＭｅＣＮの溶出を使用して粗製物を精製して、化合物８６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物９９
工程１．２－［［５－［４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．４８ｍＬ）でゆっくり処理した。混合物をそのまま４０分間撹拌した。次に、テトラヒドロピラン－３－オン（２７μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を混合物に添加した。フラスコをドライアイス浴から取り出し、撹拌を１時間続けた。次に、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回以上抽出し、合一した有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－［２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］テトラヒドロピラン－３－オールを得た。

工程２．３－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－［２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］テトラヒドロピラン－３－オール（１６８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２９１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＴＦＡ（５．９６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、４ｍＬ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、逆相クロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、化合物９９と化合物１００の混合物を得て、これらをＳＦＣによって分離した。

化合物１２１
工程１．中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．１９ｍＬ）でゆっくり処理した。混合物を４０分間撹拌した後、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン（２７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を添加した。次に、フラスコをドライアイス浴から取り出し、１．５時間かけて室温に温めた。次に、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで２回以上抽出し、合一した有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程２．３－［６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－［２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）により室温で処理し、１０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、化合物１２１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１２５
工程１．室温の２－アミノ－３－ブロモピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルバメート（２．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ_３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。１００％ヘキサンから３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で２５分間かけて溶出するＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（８０ｇ Ｇｏｌｄ ＳｉＯ_２）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製し、１．８ｇの（３－ブロモピリジン－２－イル）ジカルバミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを無色の固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．１／３９７．１（Ｍ＋Ｎａ）。

工程２．（３－ブロモピリジン－２－イル）ジカルバミン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物をアルゴンでパージした後、８５℃まで１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。揮発性物質を蒸発させて、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。

工程３．２－［［３－［４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆＣｌ_２）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応物をアルゴンでパージし、８５℃まで１６時間加熱した。Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５～１００％ＭｅＣＮを使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｃ１８、２６ｇ）により生成物を２０分間精製して、（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ）を得た。

工程４．（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中の０～１００％ヘキサンを使用するｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（ＳｉＯ_２、４ｇ）により残渣を１５分間精製して、（Ｒ）－３－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１８ｍｇ）を得た。

化合物１２６
工程１．（Ｒ）－４－（４－ヨード－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－メチルモルホリン（中間体Ｃ、７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）スルファモイル）フェニル）ボロン酸（４９２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（７ｍＬ）をマイクロ波管に入れた。管を密閉し、Ｎ_２でフラッシュした（真空／Ｎ_２の３サイクル）。混合物を１００℃まで５時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム、ＳｉＯ_２ Ｇｏｌｄ）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製して、７００ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。

工程２．（Ｒ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．６８ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、４０℃まで１時間、５０℃まで１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＤＣＭ（３回）と共蒸着させた。３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム、Ｇｏｌｄ ＳｉＯ_２）により残渣をシリカゲルに吸着させて精製した。目的とする生成物画分を合一し、減圧下で濃縮乾固した。ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に残渣を溶解し、凍結乾燥して、３５０ｍｇの（Ｒ）－２－（６－（３－メチルモルホリノ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドを薄黄色の泡状物として得た。＋ＥＳＩ ［Ｍ＋１］： ４４０．２．２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる純度：９９％超、１０～９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ギ酸）２０分間超。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８３（ｓ；１Ｈ）；８．１１－８．１３（ｍ；１Ｈ）；７．８６（ｓ；１Ｈ）；７．６８－７．７２（ｍ；２Ｈ）；７．６１（ｓ；１Ｈ）；７．５０－７．５２（ｍ；１Ｈ）；７．４２（ｓ；２Ｈ）；６．８３（ｓ；１Ｈ）；６．８０（ｓ；１Ｈ）；４．３３－４．３８（ｍ；１Ｈ）；４．０８（ｄ；Ｊ＝１３．３２Ｈｚ；１Ｈ）；３．９７－４．００（ｍ；１Ｈ）；３．７３－３．７６（ｍ；１Ｈ）；３．６４－３．６８（ｍ；１Ｈ）；３．４９－３．５５（ｍ；１Ｈ）；３．１５－３．２１（ｍ；１Ｈ）；１．２２（ｄ；Ｊ＝６．６１Ｈｚ；３Ｈ）。

化合物１３８
工程１．（３Ｒ）－４－［４－ヨード－１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－モルホリン（５００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３２４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合一し、１０分間、超音波処理しながら混合物にＮ_２を吹き込むことにより、この溶液を脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（６９ｍｇ、０．０９４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。次に、反応物を９５℃まで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した（各３容量）。有機層を水（２×３容量）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。次に、生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。

工程２．（３Ｒ）－４－［１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］－３－メチル－モルホリン（２２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１．１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ錯体（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波で１１０℃まで１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した（各３容量）。有機層を水（２×３容量）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。次に、生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。

工程３．３－［１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物を２時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、生成物を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５～９５％ＭｅＣＮ／水）により精製した。＋ＥＳＩ［Ｍ＋１］：４４５．０．２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる純度：９９％超、１０～９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ギ酸）２０分間超。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１３９
工程１．［１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］ボロン酸（２５０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－アミン（０．３３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でフラッシュした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ錯体（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波にて１００℃で１０分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した（各３容量）。有機層を水（２×３容量）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。次に、生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。

工程２．３－［１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－６－メチル－ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物を６０℃に加熱し、ＵＰＬＣ－ＭＳでモニターした。１時間後、反応物を室温に冷却し、翌日蒸発乾固した。生成物を逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水）により精製した。＋ＥＳＩ［Ｍ＋１］：３９１．０ ２５４ｎｍでのＨＰＬＣによる純度：９９％超、１０～９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ギ酸）２０分間超。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１４９
工程１．中間体Ｃ（６９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶液を６５℃まで１時間加熱した後、さらに１３８ｍｇのＮ－クロロスクシンイミドを追加で添加し、６５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－［［５－［５－クロロ－４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２４０ｍｇ）を得た。

工程２．２－［［５－［５－クロロ－４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１０７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，２－ジオキサンボロラン（０．３３ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．５０ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素でフラッシュした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波下で１１０℃まで３時間加熱した。この溶液を水及びＤＣＭで希釈し、相分離器で濾過した。水相をＤＣＭで２回洗浄し、合一した有機抽出物を減圧下で蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。

工程３．未精製の２－［［５－［５－クロロ－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチルシラン（１１０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０．２ｍＬのトリエチルシラン及び１ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、続いて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する順相クロマトグラフィーを使用してさらに精製し、目的とする生成物をアトロプ異性体の１：１混合物として得て、生物学的試験に使用した。キラルＳＦＣを使用してさらに精製すると、２種の分離したアトロプ異性体（それぞれ４．０ｍｇ、６．８％、及び４．７ｍｇ、８．０％）が得られる。質量分析：ｍ／ｚ：４６３．２．
化合物１５０
工程１．２，６－ジフルオロ－４－ヨード－ピリジン－３－カルボキシアルデヒド（９．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３３０ｍＬ）に溶解し、（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（３．８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、激しく撹拌しながら水（１．５Ｌ）に滴下した。次に氷を加え、懸濁液をさらに２時間撹拌した。固体を濾過し、所内真空装置で１５時間乾燥させた。得られたベージュ色の固体（１０．９ｇ）を最小量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、２－フルオロ－４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルバルデヒド（６．３６ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。

工程２．２－フルオロ－４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルバルデヒド（５．８６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）溶液に、室温で、２－メチル－２－ブテン（８２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（７．５６ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）、及びリン酸一ナトリウム二水和物（２．６４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり添加し、続いて酸性ｐＨに達するまでギ酸を加えた。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合一した有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体を得た。この物質をＥｔ_２Ｏで３０分間トリチュレーションした後、濾過して２．０６ｇのオフホワイトの固体を得た。濾液を濃縮し、０～１００％ＭｅＣＮ／水の勾配を使用して１００ｇ Ｃ１８カラムで精製して、さらに２．８３ｇのベージュ色の固体を得て、合計４．８９ｇの２－フルオロ－４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸を得た。

工程３．２－フルオロ－４－ヨード－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボン酸（４．８９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６７ｍＬ）溶液に、アザニウミル－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］アンモニウムジクロリド（４．６５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、続いて２，６－ルチジン（１２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＨＡＴＵ（６．１７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、激しく撹拌しながら溶液を水（４００ｍＬ）に滴下して懸濁液を得て、これを１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体を真空下で１５時間乾燥させて、２－フルオロ－４－ヨード－Ｎ’－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボヒドラジド（７．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。

工程４．２－フルオロ－４－ヨード－Ｎ’－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリジン－３－カルボヒドラジド（２．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２８５ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３０分間かけて６０℃までゆっくり加熱した。水、ブライン、及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合一した有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、４－ヨード－１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－オン（１．１９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。

工程５．４－ヨード－１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－オン（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び２－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間フラッシュした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでマイクロ波照射下で１１０℃まで１５分間加熱した。水をＤＣＭとともに添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで３回抽出して、有機抽出物を合一し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１－［２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－オン（１０３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を黒色の固体として得た。物質を精製せずに次の工程で使用した。

工程６．工程５の未精製物質をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１．５時間撹拌した後、真空で濃縮した。得られた物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＭｅＣＮ／水の勾配）により精製して、６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－オン（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２．ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイ
ＡＴＲキナーゼ活性の検出にＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシステムを利用して基質タンパク質ｐ５３のリン酸化を測定した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、０．１ｍＭバナデート、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０．０１％Ｂｒｉｊ－３０、１％グリセロール、０．０５％ＢＳＡ）で最終濃度０．６３ｎＭにした組換え型精製ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、カタログ番号１４－９５３）を、１０％ＤＭＳＯで段階希釈した化合物と混合した。ＤＭＳＯの最終濃度は１．２５％であった。アッセイ緩衝液中の、ＧＳＴ標識ｐ５３（全長、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＢＭＬ－ＦＷ９３７０）とアデノシン５’－三リン酸、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号１０５１９９７９００１、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）のプレミックスを、最終濃度が２５ｎＭ ＧＳＴ－ｐ５３及び３μＭ ＡＴＰである酵素：化合物の混合物に添加した。反応を室温で１時間進行させた後、最終希釈率１：３０００のホスホ－ｐ５３（Ｓｅｒ１５）抗体（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、カタログ番号９２８４Ｓ）、緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ中６０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、及び０．１％ＢＳＡ）中の最終ビーズ濃度が１４．３μｇ／ｍＬのグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６７６５３０１）、及び１４．３μｇ／ｍＬのプロテインＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６７０１３７）のプレミックスを添加して停止した。プレートを暗所にて室温で４時間インキュベートし、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ専用フィルターを使用してＢＭＧ Ｐｏｌａｒｓｔａｒで読み取った。アッセイは、白色ポリプロピレンハーフエリアプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３６９３）を使用して９６ウェル形式で実行した。４パラメーターフィットアルゴリズムを使用してＩＣ_５０値を決定した。

実施例３．Ｈｅｌａ細胞におけるＡＴＲアッセイ
通常培地Ｆ－１２Ｋ １０％ＦＢＳを入れた２５μＬウェルあたり１６Ｋ細胞の密度で、ＨｅＬａ Ｓ３細胞を３８４プレート形式に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。次に、培地をウェルあたり２０μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（フェノールレッド非含有）に交換し、５μＬの段階希釈化合物をアッセイプレートに添加して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％にした。細胞及び化合物を室温で２０分間インキュベートした後、５μＬのゲムシタビンを最終濃度１．５μＭで添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で３．５～４時間インキュベートした。培地を除去し、細胞を１５μＬのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ溶解緩衝液で１０～２０分間溶解した。次に、４μＬの溶解物を近接ホワイトプレート３８４形式（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６００８２８０）に移した。Ｓｅｒ３４５でのＣＨＫ１リン酸化の定量は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ ＣＨＫ１ ｐ－Ｓｅｒ３４５（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＴＧＲＣＨＫ１Ｓ１０Ｋ）及びＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号６７０６０６１７Ｃ）を使用して実施した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ専用フィルターを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。４パラメーターフィットアルゴリズムを使用してＩＣ_５０値を決定した。

例示的な調製化合物及びＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ酵素アッセイにおけるそれらの活性を以下の表２に示す。

表２において、「方法」の列は、化合物の調製に使用した上記の調製方法を示している。
例示的な調製化合物、及びＨｅＬａ Ｓ３全細胞アッセイにおけるＡＴＲ阻害活性を以下の表３に示す。

表３において、「方法」の列は、化合物の調製に使用した上記の調製方法を示している。
他の実施形態
本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない、記載された本発明の種々の変更及び変形例が当業者に明らかであろう。本発明は特定の実施形態に関連して説明されているが、特許請求される本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないものと理解されるべきである。実際には、当業者には明らかである、本発明の実施形態の様々な変形例が、本発明の範囲内であることが意図されている。

他の実施形態が特許請求の範囲内である。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）：
   
   ［式中、
   
   は二重結合であり、各Ｙが独立してＮまたはＣＲ^４であるか；あるいは
   
   は単結合であり、少なくとも１つのＹがカルボニルであるとともに残りのＹがＮＲ^Ｙ 、またはＣ（Ｒ^Ｙ）_２であり、その場合、各Ｒ^Ｙは独立してＨまたは任意選択で置換されるＣ_１－６アルキルであり；
   Ｒ^１は、メチルであり；
   Ｒ^２は、
   
   
   
   であり；
   Ｒ^３は、任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり；
   各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル、任意選択で置換されるＣ_２－６アルケニル、または任意選択で置換されるＣ_２－６アルキニルであり；かつＸは水素またはハロゲンである］の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
   
   ［式中、
   各Ｙは独立してＮまたはＣＲ ^４ であり、
   Ｒ ^１ は、メチルであり、
   Ｒ ^２ は、
   
   
   
   であり；
   Ｒ ^３ は、任意選択で置換されるＣ _１－９ ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ _１－９ ヘテロアリールＣ _１－６ アルキルであり；
   各Ｒ ^４ は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ _１－６ アルキル、任意選択で置換されるＣ _２－６ アルケニル、または任意選択で置換されるＣ _２－６ アルキニルであり；かつＸは水素またはハロゲンである］の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、式（ＩＢ）：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であるか、あるいは、
   前記化合物が、式（ＩＢ－ａ）：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
   式中、
   Ｒ ^１ は、メチルであり、
   Ｒ ^２ は、
   
   
   
   であり；
   Ｒ ^３ は、任意選択で置換されるＣ _１－９ ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ _１－９ ヘテロアリールＣ _１－６ アルキルであり；
   各Ｒ ^４ は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ _１－６ アルキル、任意選択で置換されるＣ _２－６ アルケニル、または任意選択で置換されるＣ _２－６ アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
4. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、任意で、
   （ａ）前記化合物が、式（ＩＡ）：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であるか、
   （ｂ）前記化合物が、式（ＩＡ－ａ）：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であるか
   （ｃ）前記化合物が、式（ＩＣ）：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であるか、あるいは、
   （ｄ）前記化合物が、式（ＩＣ－ａ）：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
   式中、
   Ｒ ^１ は、メチルであり、
   Ｒ ^２ は、
   
   
   
   であり；
   Ｒ ^３ は、任意選択で置換されるＣ _１－９ ヘテロアリールまたは任意選択で置換されるＣ _１－９ ヘテロアリールＣ _１－６ アルキルであり；
   各Ｒ ^４ は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換されるＣ _１－６ アルキル、任意選択で置換されるＣ _２－６ アルケニル、または任意選択で置換されるＣ _２－６ アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、任意選択で置換される単環式Ｃ_１－９ヘテロアリールであり、少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^３が
   
   である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^４が水素である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｘが水素である、請求項１に記載の化合物。
9. 以下の構造を有する化合物：
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物。
10. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
11. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
12. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
13. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
14. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
15. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
16. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
17. 前記化合物が以下の構造を有する化合物：
    
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
18. 請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
19. 前記化合物が重水素で同位体濃縮されている、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. ＡＴＲキナーゼを発現する細胞においてＡＴＲキナーゼを阻害する方法であって前記細胞を請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法において使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
21. それを必要とする対象を治療する方法において使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    前記対象が、細胞過剰増殖の症状を有する疾患または病態に対する治療を必要としているか、あるいは
    前記疾患または前記病態ががんである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。