JP7612666B2 - 小児患者における腎機能を診断若しくはモニタリングする、又は腎機能障害を診断する方法 - Google Patents
小児患者における腎機能を診断若しくはモニタリングする、又は腎機能障害を診断する方法 Download PDFInfo
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Description
・前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルを測定すること、並びに
(a)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けること、又は
(b)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを腎機能障害と相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断する関連付けを行うこと、又は
(c)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記有害事象のリスクの増大を予測する関連付けを行うこと、又は
(d)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けることであって、一定の閾値未満のレベルが治療若しくは介入の成功を予測し、前記治療若しくは介入が腎代替療法であってもよく、腎代替を受けた患者におけるヒアルロン酸による治療であってもよく、若しくは前記治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングすることが、腎代替療法及び/若しくは薬剤介入の前後に腎機能が損なわれた患者の腎機能の回復を予測若しくはモニタリングすることであってもよい関連付けを行うこと
を含み、
前記プロ-エンケファリン又は断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号5、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10及び配列番号11を含む群から選択され、
前記閾値が150~1290pmol/Lの範囲にあり、
前記対象が小児である
方法である。
前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルを測定することを含み、
追跡検査測定の間、プロ-エンケファリン及びその断片の相対的な変化の低下が対象の腎機能の改善と相関する、又は
追跡検査測定の間、プロ-エンケファリン及びその断片の相対的な変化の増加が対象の腎機能の悪化と相関し、
前記プロ-エンケファリン又はその断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号5、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10及び配列番号11を含む群から選択され、
プロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片の前記測定が1人の患者で複数回行われ、
対象が小児である
方法である。
・前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン(PENK)のアミノ酸配列内の領域に結合する少なくとも1つのバインダーを使用することによって免疫反応性分析物のレベルを測定すること、及び
(a)前記免疫反応性分析物のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けること、又は
(b)前記免疫反応性分析物のレベルを腎機能障害と相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断する関連付けを行うこと、又は
(c)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記有害事象のリスクの増大を予測する関連付けを行うこと、又は
(d)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けることであって、一定の閾値未満のレベルが治療若しくは介入の成功を予測し、前記治療若しくは介入が腎代替療法であってもよく、腎代替を受けた患者におけるヒアルロン酸による治療であってもよく、若しくは前記治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングすることが、腎代替療法及び/若しくは薬剤介入の前後に腎機能が損なわれた患者の腎機能の回復を予測若しくはモニタリングすることであってもよい関連付けを行うこと
を含み、
前記閾値が150~1290pmol/Lの範囲にあり、
前記対象が小児である
方法である。
配列番号1(プロ-エンケファリン1~243)
ECSQDCATCSYRLVRPADINFLACVMECEGKLPSLKIWETCKELLQLSKPELPQDGTSTLRENSKPEESHLLAKRYGGFMKRYGGFMKKMDELYPMEPEEEANGSEILAKRYGGFMKKDAEEDDSLANSSDLLKELLETGDNRERSHHQDGSDNEEEVSKRYGGFMRGLKRSPQLEDEAKELQKRYGGFMRRVGRPEWWMDYQKRYGGFLKRFAEALPSDEEGESYSKEVPEMEKRYGGFMRF
配列番号2(シンエンケファリン(Synenkephalin)、プロ-エンケファリン1~73)
ECSQDCATCSYRLVRPADINFLACVMECEGKLPSLKIWETCKELLQLSKPELPQDGTSTLRENSKPEESHLLA
配列番号3(Met-エンケファリン)
YGGFM
配列番号4(Leu-エンケファリン)
YGGFL
配列番号5(プロ-エンケファリン90~109)
MDELYPMEPEEEANGSEILA
配列番号6:(プロ-エンケファリン119~159、中間領域プロ-エンケファリン断片、MR-PENK)
DAEEDDSLANSSDLLKELLETGDNRERSHHQDGSDNEEEVS
配列番号7(Met-エンケファリン-Arg-Gly-Leu)
YGGFMRGL
配列番号8(プロ-エンケファリン172~183)
SPQLEDEAKELQ
配列番号9(プロ-エンケファリン193~203)
VGRPEWWMDYQ
配列番号10(プロ-エンケファリン213~234)
FAEALPSDEEGESYSKEVPEME
配列番号11(プロ-エンケファリン213~241)
FAEALPSDEEGESYSKEVPEMEKRYGGFM
配列番号12(Met-エンケファリン-Arg-Phe)
YGGFMRF
(a)前記免疫反応性分析物のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けること、又は
(b)前記免疫反応性分析物のレベルを腎機能障害と相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断する関連付けを行うこと、又は
(c)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記有害事象のリスクの増大を予測する関連付けを行うこと、又は
(d)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けることであって、一定の閾値未満のレベルが治療若しくは介入の成功を予測し、前記治療若しくは介入が腎代替療法であってもよく、腎代替を受けた患者におけるヒアルロン酸による治療であってもよく、若しくは前記治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングすることが、腎代替療法及び/若しくは薬剤介入の前後に腎機能が損なわれた患者の腎機能の回復を予測若しくはモニタリングすることであってもよい関連付けを行うこと
に関連付けられ、
前記閾値は150~1290pmol/Lの範囲にあり、
前記対象は小児である。
・免疫反応性分析物のレベルを、前記対象から得られた体液中の配列番号1~12のプロ-エンケファリンペプチド及び断片を含む群から選択されるペプチドのアミノ酸配列内の領域に結合する少なくとも1つのバインダーを使用することによって測定すること、及び
(a)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けること、又は
(b)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを腎機能障害と相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断する関連付けを行うこと、又は
(c)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記有害事象のリスクの増大を予測する関連付けを行うこと、又は
(d)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けることであって、一定の閾値未満のレベルが治療若しくは介入の成功を予測し、前記治療若しくは介入が腎代替療法であってもよく、腎代替を受けた患者におけるヒアルロン酸による治療であってもよく、若しくは前記治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングすることが、腎代替療法及び/若しくは薬剤介入の前後に腎機能が損なわれた患者の腎機能の回復を予測若しくはモニタリングすることであってもよい関連付けを行うこと
を含み、
前記閾値が150~1290pmol/Lの範囲にあり、
前記対象が小児である
方法である。
・「健康な」又は「健康にみえる」対象の集団の所定の試料のアンサンブルにおいて、前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルの中央値との比較、
・「健康な」又は「健康にみえる」対象の集団の所定の試料のアンサンブルにおいて、前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルの分位との比較、
・コックス比例ハザード分析に基づく、又はNRI(純再分類改善度(Net Reclassification Index))やIDI(統合識別改善度(Integrated Discrimination Index))などのリスク指標を使用することによる計算
から選択することができ、
前記対象が小児である
方法である。
1.(a)対象における腎機能を診断若しくはモニタリングする、又は(b)対象における腎機能障害を診断する、又は(c)腎不全、腎機能の喪失及び末期腎臓病を含む腎機能の悪化若しくは腎不全、腎機能の喪失及び末期腎臓病を含む腎機能障害による死亡を含む群から選択される、疾患のある対象における有害事象のリスクを予測若しくはモニタリングする、又は(d)治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングするための方法であって、
・前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルを測定すること、並びに
(a)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けること、又は
(b)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを腎機能障害と相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断する関連付けを行うこと、又は
(c)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記有害事象のリスクの増大を予測する関連付けを行うこと、又は
(d)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けることであって、一定の閾値未満のレベルが治療若しくは介入の成功を予測し、前記治療若しくは介入が腎代替療法であってもよく、腎代替を受けた患者におけるヒアルロン酸による治療であってもよく、若しくは前記治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングすることが、腎代替療法及び/若しくは薬剤介入の前後に腎機能が損なわれた患者の腎機能の回復を予測若しくはモニタリングすることであってもよい関連付けを行うこと
を含み、
前記プロ-エンケファリン又は断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号5、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10及び配列番号11を含む群から選択され、
前記閾値が150~1290pmol/Lの範囲にあり、
前記対象が小児である方法。
前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルを測定することを含み、
追跡検査測定の間、プロ-エンケファリン及びその断片の相対的な変化の低下が対象の腎機能の改善と相関する、又は
追跡検査測定の間、プロ-エンケファリン及びその断片の相対的な変化の増加が対象の腎機能の悪化と相関し、
前記プロ-エンケファリン又はその断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号5、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10及び配列番号11を含む群から選択され、
プロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片の前記測定が、1人の患者で複数回行われ、
対象が小児である
方法。
(a)前記免疫反応性分析物のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けること、又は
(b)前記免疫反応性分析物のレベルを腎機能障害と相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断する関連付けを行うこと、又は
(c)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けることであって、一定の閾値を超える上昇したレベルが前記有害事象のリスクの増大を予測する関連付けを行うこと、又は
(d)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けることであって、一定の閾値未満のレベルが治療若しくは介入の成功を予測する関連付けを行うこと
を含む実施形態1~4のいずれかに記載の方法。
抗体の開発
ペプチド
ペプチドを合成した(JPT Technologies、ベルリン、ドイツ)。
免疫用ペプチド(表3)は、ペプチドをウシ血清アルブミン(BSA)に結合させるために、N末端にシステイン残基を追加して合成した(JPT Technologies、ベルリン、ドイツ)。ペプチドはSulfo-SMCC(Perbio Science、ボン、ドイツ)を使用することによってBSAに共有結合させた。カップリングの手順はPerbio社のマニュアルに従って行った。
BALB/cマウスに、0日目と14日目に100μgのペプチド-BSA複合体(100μlの完全フロイントアジュバントで乳化)、21日目と28日目に50μg(100μlの不完全フロイントアジュバントで乳化)を免疫した。融合実験を行う3日前に、100μlの生理食塩水に溶かした50μgの複合体を、腹腔内に1回及び静脈内に1回注射した。
抗体を標準的な抗体作製法(Marx et al. 1997. ATLA 25, 121)で作製し、プロテインAクロマトグラフィーで精製した。SDSゲル電気泳動分析に基づく抗体の純度は95%以上であった。
抗体をすべて、以下の手順に従ってアクリジニウムエステルで標識した。
標識化合物(トレーサー):100μg(100μl)の抗体(PBS中1mg/ml、pH7.4)を、10μlのアクリジニウムNHS-エステル(アセトニトリル中1mg/ml、InVent GmbH、ドイツ)(欧州特許第0353971号)と混ぜ、室温で20分間インキュベートした。標識抗体を、Bio-Sil SEC 400-5(バイオ・ラッドラボラトリーズ社(Inc)、米国)のゲルろ過HPLCで精製した。精製した標識抗体を(300mmol/lリン酸カリウム、100mmol/l NaCl、10mmol/l Na-EDTA、5g/lウシ血清アルブミン、pH7.0)で希釈した。最終濃度は、200μlあたり約800.000相対発光単位(RLU)の標識化合物(約20ngの標識抗体)であった。アクリジニウムエステルの化学発光をAutoLumat LB 953(Berthold Technologies GmbH & Co. KG)を使用することによって測定した。
抗体の交差反応性は以下のようにして測定した。1μgのペプチドを300μlのPBS、pH7.4でポリスチレンチューブにピペッティングし、室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後、チューブを5回(各1ml)、PBS、pH7.4中の5%BSAで洗浄した。各標識抗体を加え(PBS、pH7.4中の300μl、800.000RLU/300μl)、室温で2時間インキュベートした。5回洗浄(各1mlの洗浄溶液(20mmol/l PBS、pH7.4、0.1%トリトンX-100))を行い、残った発光(標識抗体)をAutoLumatルミノメーター953で定量した。合成MR-PENKペプチドを参照物質(100%)として使用した。
50μlの試料(又はキャリブレーター)を、コーティングしたチューブにピペッティングし、標識抗体(200ul)を加えた後、チューブを18~25℃で2時間インキュベートした。洗浄溶液(20mmol/l PBS、pH7.4、0.1%トリトンX-100)で5回(各1ml)洗浄することによって結合していないトレーサーを取り除いた。チューブに結合した標識抗体を、ルミノメーター953を使用して測定した。固定濃度1000pmol/のMR-PENKを使用すること。様々な抗体の組み合わせの、シグナル(1000pmol MR-PENK/lでのRLU)対ノイズ(MR-PENKなしでのRLU)の比を表5に示す。抗体はすべて、他のいずれの抗体ともサンドイッチ複合体を形成することができた。驚くべきことに、MR-MR-PENK-抗体とCT-MR-PENK-抗体を組み合わせることによって、最も強いS/N比(最高感度)を得ることができた。続いて、この抗体の組み合わせを使用して、さらなる研究のためのMR-PENK-イムノアッセイを行った。MR-MR-PENK抗体はチューブコーティング抗体として使用し、CT-MR-PENK抗体は標識抗体として使用した。
20mM K2PO4、6mM EDTA、0.5%BSA、50μM アマスタチン、100μM ロイペプチン、pH8.0で、合成MR-PENKを希釈した希釈物を使用してアッセイをキャリブレーションした。図1は、典型的なプロ-エンケファリンの投与量/シグナル曲線を示す。アッセイ感度はキャリブレーター0(MR‐PENK無添加)+2SD)5.5pmol/Lの20回測定であった。
1歳未満の小児における急性腎障害のバイオマーカーとしてのプロエンケファリンA119~159の基準値及び性能
急性腎障害(AKI)は入院中の小児によく見られ、小児病棟及び小児集中治療室(PICU)での有病率は5~51%1-3の範囲である。AKIは独立して罹患率や死亡率と関連しており、その原因の一部は、腎排泄された薬物4-6を含む血漿中の(毒性のある)溶質の蓄積にあると考えられている。
概要
この前向きコホート研究は、重症児におけるAKIバイオマーカーに関する研究プロジェクト(Sophia Foundation for Scientific Research、助成番号633)34-37の一部である。そのプロジェクトの主な目的は、0~1歳の健常児におけるAKIバイオマーカーの基準値を確立し、重症児におけるAKIの予測能力を明らかにすることである。
0~1歳の腎臓の(前)病理病変がない健康な、満期産児及び機械的な人工呼吸にサポートされている重症児を対象とした。腎疾患の既往がある児、急速に死亡が予想される児、又はECMO治療を受けている児は除外した。除外基準、収集患者データ、試料収集及び試料分析などの詳細は、これまでの文献34-37に見ることができる。本研究は、Erasmusメディカルセンター医療倫理委員会の承認を得た。すべての試験対象の両親及び/又は介護者から繰り延べインフォームドコンセントを得た。
各対象の人口統計学的パラメーター(性別、診断名、生後年齢、民族、体重)を収集した。くわえて、重症患者について、在胎期間、出生体重、重症度スコア(Pediatric Risk of Mortality[PRISM-III]スコア、Pediatric Index of Mortality[PIM-II]スコア)、機械的人工呼吸、昇圧剤治療、入院期間及び死亡率を収集した。
血液試料は、留置動脈ライン、毛細血管又は静脈穿刺によって採取した。健常児では、手術やその他の医療処置の前に少なくとも1つの試料を得た。重症患者では、本試験への組み入れ後7日目までに複数の血液試料を採取した。血漿試料は、過去の研究34-36にあるSCr(酵素アッセイ)、CysC(イムノアッセイ)及びBTP(タンパク質アッセイ)について測定した。PENKは、市販のダブルモノクローナルサンドイッチイムノアッセイ(sphingotec GmbH、ヘニングスドルフ、ドイツ)38を使用して測定した。
健常児はAKIを発症していないとみなし、文献9から引用した年齢調整済みSCrのzスコアで比較対照した。SCrのzスコアが-2から+2の間であれば正常とみなし、この範囲外のzスコアをもつ患者は除外した。
連続データは、その分布パターンに応じて、平均値又は中央値を95%信頼区間(CI)値又は四分位範囲(IQR)とともに表示した。カテゴリー変数はパーセンテージ(%)の割合で表す。
重症患者では、PENK濃度の試料の数が様々であった。したがって、線形混合モデル解析を用いて、全試験期間中の全試料を用いて反復測定と独立変数を説明した。この解析を用いて、健常児と、様々な重症度のAKIをもつ重症児との間でPENKが有意に異なるかどうかを明らかにした。従属変数(PENK濃度)をzスコアに変換して、モデル残差のほぼ正規分布を確実にした。このモデルにおける独立変数は、採血時のRIFLEスコア、性別、生後年齢、挿管後の時間、昇圧薬の使用及び従属変数に対する影響の可能性に基づく診断カテゴリーであった。対象内相関を説明するためにランダム切片を含めた。結果は、欠側データ及び独立変数の影響を調整したアウトカムの予測値(PENK zスコア)である推定限界平均値を用いて提示した。これらの推定限界平均値をzスコア式の逆を用いて逆変換し、PENK中央値及びその95%CIの推定予測を出す。重症児におけるPENK zスコアの推定限界平均値をスチューデントのT検定を用いて健常児と比較した。
受信者動作特性(ROC)曲線を用いて、挿管後の様々な時間枠(0~6時間、6~12時間、12~24時間、24~36時間及び36~48時間)で、バイオマーカー濃度とAKIの関連を評価した。この解析では、各時間枠内患者1人につき最初の試料のみを含めて、欠測値を除いて反復サンプリングを補正した。ROC曲線下面積(AUROC)及びその95%CIを、PENK、CysC及びBTPに対し決定した。AKI診断はSCrに基づいていたので、このバイオマーカーは含めなかった。
健常児
当初登録された健常児116名のうち、PENKの測定に充分な血漿試料で入手可能でなかったこと、又はSCrのz-スコアが予め定義された範囲外であったことから、16名を除外した。残りの100名の小児患者の特徴を表1に示す。
前述の研究の重症児101名のうち、10名を除外した。6名の患者はPENKの分析に必要な血漿量が不充分であり、4名の患者は挿管の48時間以内の試料がなく、91名の重症児が残った。全患者、AKI及び非AKI小群の患者の特徴を表6に示す。
重症児のPENKについて、合計578個の血漿試料を分析した。非AKI小群の初期PENK濃度の中央値(IQR)は416.5(316.4~557.6)pmol/Lであったのに対し、AKI患者では669.4(434.3~982.3)pmol/Lであった(p<.001)。挿管後48時間までの時間枠では、PENK濃度はAKI小群で有意に高かった(挿管後36-48時間(p=0.123)を除いて、すべての時間枠でp<.01)(図3)。
最終モデルに含まれる共変量のうち、PENK濃度に有意な影響を示したのは年齢のみであった。重症児におけるPENKの予測値(逆変換した推定限界平均値)の概要を図4に示し、健常児の濃度と比較する。PENK濃度の中央値は、健常児(517.3pmol/l[95%CI 488.9~547.4]、p<.001)と比較して、AKIを伴わない重症児(432.2pmol/l[95%CI 398.2~469.2])で有意に低かった。AKIを発症した重症患者は、健常児(最高RIFLEスコアがRiskの患者を除く)及びAKIを発症していない重症患者と比較して、PENK濃度の中央値が有意に高かった(Risk 507.9pmol/L[95%CI 454.3~567.9]、Injury 704.0pmol/L[595.8~832.3]、Failure 930.5pmol/L[763.2-~1135.2]、Risk(p=0.746)を除くすべての小群間で健常児に対してp<.01)。
PENKと他のバイオマーカーのAKI診断への関連を比較するために、挿管後の5つの時間枠でROC曲線を作成した(図5A~E)。PENKによるAKIのAUROCは挿管後48時間までで1枠を除くすべての時間枠で最も高く、CysCはAKIと2番目に高い相関を示した。12~24時間の時間枠でのみ、PENKはBTPより低いAUROCを示した。各バイオマーカーのAUROC値、95%CI及び試料数の一覧を表7に示す。
小児のAKIのバイオマーカーとしてのPENKに関する初めてのデータを提示する。成人では、このバイオマーカーはGFR、AKI、腎機能22,24,26,28の低下と強く相関し、有望な結果が示されている。本研究では、0~1歳の健常児におけるこのバイオマーカーの基準値を示す。小児では非常に高い濃度であるにもかかわらず、PENKの濃度は、AKIを発症した重症児と発症していない重症児とを明確に区別する。さらに、本データは、頻繁に使用されている他のAKIバイオマーカーよりも優れている可能性を示唆している。
この研究は、小児におけるAKIのバイオマーカーとしてのPENKに関する初めてのデータである。PENKの濃度は、生後1年間は安定しているようであるが、個人間のばらつきが大きく、基準値は成人よりも小児の方がかなり高い。それでも、小児のAKIを診断するためのこのバイオマーカーの結果は非常に有望である。PENKはAKIの診断と最も強い関連性を示し、現在利用可能で最良と考えられている他の血漿バイオマーカーよりも優れていた。進行中の研究により、このバイオマーカーが単独で、又は他のマーカーと組み合わせて、AKIの小児の診断と治療を向上させる可能性があるかどうかを検証しなければならない。
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健常児のPENK
既知の腎障害がない健常児(n=38、55.3%女児、平均[範囲]年齢11.3[1-20]歳、SCr49.7[23~98]μmol/L)をMR-PENKアッセイを使用して測定した。
Claims (23)
- 指標を提供する方法であって、
前記指標は、
(a)対象における腎機能を診断若しくはモニタリングする、又は(b)対象における腎機能障害を診断する、又は(c)腎不全、腎機能の喪失及び末期腎臓病を含む腎機能の悪化若しくは腎不全、腎機能の喪失及び末期腎臓病を含む腎機能障害による死亡を含む群から選択される、疾患のある対象における有害事象のリスクを予測若しくはモニタリングする、又は(d)治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングするための指標であり、
前記方法は、
・前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルを測定すること、並びに
(a)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けるための指標として提供すること、又は
(b)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを腎機能障害と相互に関連付けるための指標として提供することであって、一定の閾値を超える上昇したレベルを前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断するための指標として提供すること、又は
(c)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けるための指標として提供することであって、一定の閾値を超える上昇したレベルを前記有害事象のリスクの増大を予測するための指標として提供すること、又は
(d)前記プロ-エンケファリン若しくはその断片のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けるための指標として提供することであって、一定の閾値未満のレベルを治療若しくは介入の成功を予測するための指標として提供し、前記治療若しくは介入が腎代替療法であってもよく、腎代替を受けた患者におけるヒアルロン酸による治療であってもよく、若しくは前記治療若しくは介入の成功を予測若しくはモニタリングするための指標として提供することが、腎代替療法及び/若しくは薬剤介入の前後に腎機能が損なわれた患者の腎機能の回復を予測若しくはモニタリングするための指標として提供することであってもよい関連付けのための指標として提供すること
を含み、
前記プロ-エンケファリン又はその断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号5、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10及び配列番号11を含む群から選択され、
前記閾値が150~1290pmol/Lの範囲にあり、
前記対象が18歳以下である、方法。 - 対象における腎機能を診断又はモニタリングするための方法であって、
前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルを測定することを含み、
追跡検査測定の間、プロ-エンケファリン及びその断片の相対的な変化の低下が前記対象の腎機能の改善と相関する、又は
追跡検査測定の間、プロ-エンケファリン及びその断片の相対的な変化の増加が前記対象の腎機能の悪化と相関し、
前記プロ-エンケファリン又はその断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号5、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10及び配列番号11を含む群から選択され、
プロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片の前記測定が1人の患者で複数回行われ、
対象が18歳以下である、請求項1に記載の方法。 - 前記対象が、14歳以下である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記対象が、12歳以下である、請求項3に記載の方法。
- 前記対象が、8歳以下である、請求項4に記載の方法。
- 前記対象が、5歳以下である、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、2歳以下である、請求項6に記載の方法。
- 前記対象が、1歳以下である、請求項7に記載の方法。
- 前記対象が重症の病気である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象から得られた体液中のプロ-エンケファリン(PENK)又はその断片のアミノ酸配列内の領域に結合するバインダーの少なくとも1つを使用することによって免疫反応性分析物のレベルを測定すること、及び
(a)前記免疫反応性分析物のレベルを対象の腎機能と相互に関連付けるための指標として提供すること、又は
(b)前記免疫反応性分析物のレベルを腎機能障害と相互に関連付けるための指標として提供することであって、一定の閾値を超える上昇したレベルを前記対象の腎機能障害を予測若しくは診断するための指標として提供すること、又は
(c)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象の有害事象の前記リスクと相互に関連付けるための指標として提供することであって、一定の閾値を超える上昇したレベルを前記有害事象のリスクの増大を予測するための指標として提供すること、又は
(d)前記免疫反応性分析物のレベルを、疾患のある対象における治療若しくは介入の成功と相互に関連付けるための指標として提供することであって、一定の閾値未満のレベルを治療若しくは介入の成功を予測するための指標として提供すること
を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記少なくとも1つのバインダーが、配列番号1、2、5、6、8、9、10及び11を含む群から選択されるアミノ酸配列内の領域に結合する、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのバインダーが、配列番号1、2、5、6、8及び9を含む群から選択されるアミノ酸配列をもつ領域に結合する、請求項11に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのバインダーが、配列番号6に結合する、請求項12に記載の方法。
- プロ-エンケファリンのレベルがイムノアッセイで測定され、前記バインダーが、プロ
-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片に結合する抗体又は抗体断片である、請求項10~13のいずれか1項に記載の方法。 - アミノ酸133~140(LKELLETG、配列番号13)及びアミノ酸152~159(SDNEEEVS、配列番号14)であるプロ-エンケファリンの領域内の2つの異なる領域に結合する2つのバインダーを含むアッセイが使用され、前記領域のそれぞれが少なくとも4又は5つのアミノ酸を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- プロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片のレベルを測定するためのアッセイが使用され、前記アッセイのアッセイ感度が、健常な対象のプロ-エンケファリン又はプロエンケファリン断片を定量でき、15pmol/L未満である、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液が、全血、血清、血漿、尿、脳脊髄液(CSF)、及び唾液を含む群から選択され得る、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- ベータトレースタンパク質(BTP)、シスタチンC、KIM-1、TIMP-2、IGFBP-7、血中尿素窒素(BUN)、NGAL、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン(SCr)、尿素、Pediatric Risk of Mortality III[PRISM-III]スコア、Pediatric Index of Mortality 2[PIM-II]スコア及びアパッチスコアを含む群から選択される、追加として少なくとも1つの臨床パラメーターが測定される、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- プロ-エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸からなるその断片の前記測定が1人の患者で複数回行われる、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モニタリングが、とられた予防及び/又は治療措置に対する前記対象の反応を評価するために行われる、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象をリスク群に層別化するための、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- アミノ酸133~140(LKELLETG、配列番号13)及びアミノ酸152~159(SDNEEEVS、配列番号14)に対する少なくとも2つの抗体又は抗体断片を含む、請求項1~21のいずれかに記載の方法を実行するためのポイント・オブ・ケア装置。
- アミノ酸133~140(LKELLETG、配列番号13)及びアミノ酸152~159(SDNEEEVS、配列番号14)に対する少なくとも2つの抗体又は抗体断片を含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法を実行するためのキット。
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