[go: up one dir, main page]

JP7609901B2 - Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 - Google Patents

Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7609901B2
JP7609901B2 JP2023005561A JP2023005561A JP7609901B2 JP 7609901 B2 JP7609901 B2 JP 7609901B2 JP 2023005561 A JP2023005561 A JP 2023005561A JP 2023005561 A JP2023005561 A JP 2023005561A JP 7609901 B2 JP7609901 B2 JP 7609901B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
antigen
pharmaceutical composition
binding fragment
asthma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023005561A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023052457A (ja
JP2023052457A5 (ja
Inventor
マリウス・アーデレアヌ
ナミタ・ガンディ
ニール・グラハム
ステファン・シー・キラケッセリ
スディープ・クンドゥ
アレン・ラディン
ロス・イー・ロックリン
スティーブン・ウェインステイン
ジェニファー・デイヴィッドソン・ハミルトンソン
ジェフリー・ミン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50148186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP7609901(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP2019112433A external-priority patent/JP6923594B2/ja
Application filed by Regeneron Pharmaceuticals Inc filed Critical Regeneron Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2023052457A publication Critical patent/JP2023052457A/ja
Publication of JP2023052457A5 publication Critical patent/JP2023052457A5/ja
Priority to JP2024221236A priority Critical patent/JP2025038127A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7609901B2 publication Critical patent/JP7609901B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/247—IL-4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

関連出願
本出願は、米国仮出願第６１／６９１，６２５号（２０１２年８月２１日出願）；米国仮出願第６１／７５８，０９７号、２０１３年１月２９日出願；米国仮出願第６１／７６１，２７９号、２０１３年２月６日出願；米国仮出願第６１／７８３，７９６号、２０１３年３月１４日出願；米国仮出願第６１／８０５，７９７号、２０１３年３月２７日出願；及び仏国出願第１３５６９９４号、２０１３年７月１６日出願の優先権の利益を主張する。上述の出願の各々の内容は、それら全体で本明細書に参照により加入される。
発明の分野
本発明は、喘息及び関連状態の処置及び／又は予防に関する。より詳細には、本発明は、それを必要とする患者において喘息を処置又は予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
背景
喘息は、気道反応亢進、急性及び慢性の気管支収縮、気道浮腫、並びに粘液栓を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症成分は、マスト細胞、好酸球、Ｔリンパ球、好中球、及び上皮細胞、及びそれらの生物学的産物を含む多くの細胞型を含むと考えられる。喘息患者は、最も頻繁に喘鳴、息切れ、咳、及び胸部絞扼感を示す。大部分の患者にとって、コントローラー（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）治療及び気管支拡張薬治療の処方計画が適切な長期管理をもたらす。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、喘息症状の管理において「代表的な存在（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）」とみなされており、そして吸入ベータ２－アゴニストは現在利用可能な最も有効な気管支拡張薬である。研究は、ＩＣＳと吸入長時間作用性ベータ２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）との組み合わせ治療が高用量のＩＣＳ単独よりも良好な喘息管理をもたらすということを示した。その結果、組み合わせ治療は、低用量のＩＣＳ単独で管理されない被験体に推奨される処置となっている。
それにもかかわらず、喘息を有する集団の５％～１０％が、抗炎症薬と気管支拡張薬との組み合わせを用いた最大推奨処置にかかわらず症候性疾患を有すると見積もられる。さらに、この重度喘息の集団は、入院、救急サービスの使用、及び緊急の来診による総医療経費の５０％までを占める。これらの患者の多くは多数の細胞性及び分子機構に起因してＩＣＳに対して不十分な応答性であるので、この重度喘息集団における新しい治療に対する満たされていない必要性がある。さらに、骨代謝、副腎機能、及び児童の成長に対する全身性及び吸入コルチコステロイドの長期有害作用は、最小量のコルチコステロイド利用の試みに至る。喘息患者の大部分は現在の処置で適度によく管理されるが、重度コルチコステロイド抵抗性喘息を有する患者は、疾患を適切に管理し得る少数の治療的処置選択肢しか有していない。治療への不応答又は治療の順守の欠如の結果は、喘息管理の喪失、そして最終的には喘息増悪である。
重度喘息を有する一部の患者における薬物療法に対する不十分な応答の理由の一つは、疾患の異質性であるかもしれない。同様の根底にある病理学的特徴を有する患者において標的療法はより成功する可能性が高いので、これらの独特な表現型の理解への興味が高まりつつある。近年の喘息における治療アプローチは、Ｔヘルパー細胞－２応答を管理するしようとすることに焦点を合わせてきた。インターロイキン－４（ＩＬ－４）及びインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）の上方調節は、喘息疾患進行の重要な炎症性成分として
示されてきた。
従って、喘息の処置及び／又は予防のための新規な標的療法の必要性が当該分野において存在する。
発明の要旨
本発明の一局面によれば、それを必要とする被験体において喘息増悪の発生率を減少させるための方法が提供される。関連する局面において、それを必要とする被験体において１つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを改善する方法が提供される。本発明のさらに別の局面において、それを必要とする被験体において喘息、例えば中程度から重度の好酸球性喘息を処置するための方法が提供される。
本発明において特徴とされる方法は、治療有効量の、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである。本発明の方法の状況において使用され得る例となる抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、実施例１を含めて本明細書の他所に記載される。例えば、一実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり、かつそれぞれ配列番号１６２及び１６４の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖及び軽鎖（相補性決定領域）ＣＤＲ配列を含む。
一実施態様において、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することにより、それを必要とする被験体において１つ又はそれ以上の喘息増悪の発生率を減少させるための方法が提供される。喘息増悪は以下の１つ又はそれ以上であり得る：（ａ）連続した２日間、朝の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの３０％又はそれ以上の減少；（ｂ）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロール又はレブアルブテロールの６回又はそれ以上のさらなる発作治療薬パフ（ｒｅｌｉｅｖｅｒ ｐｕｆｆｓ）；及び（ｃ）（ｉ）全身（経口及び／又は非経口）ステロイド処置、もしくは（ｉｉ）中断前に受けていた最後の用量の少なくとも４倍への吸入コルチコステロイドの増加、又は入院を必要とする喘息の悪化。
様々な実施態様において、１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法は、それを必要とする被験体に治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含み、ここで喘息関連パラメーターの改善は、以下のうちの１つとして定義される：ＦＥＶ１のベースラインからの増加；ＡＭ ＰＥＦのベースラインからの増加；ＰＭ ＰＥＦのベースラインからの増加；アルブテロール／レブアルブテロールの使用のベースラインからの減少；夜間覚醒のベースラインからの減少；及び／又はＳＮＯＴ－２２スコアのベースラインからの減少。喘息関連パラメーターの例としては：（ａ）１秒間努力呼気容量（ｆｏｒｃｅｄ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎ １ ｓｅｃｏｎｄ）（ＦＥＶ１）；（ｂ）朝のＰＥＦ（ＡＭ ＰＥＦ）及び夜のＰＥＦ（ＰＭ ＰＥＦ）を含む最大呼気流量（ＰＥＦ）；（ｃ）アルブテロール又はレブアルブテロールのような吸入気管支拡張薬の使用；（ｄ）５項目喘息コントロール質問票（ｆｉｖｅ－ｉｔｅｍ Ａｓｔｈｍａ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＡＣＱ５）スコア；（ｄ）夜間覚醒；並びに（ｅ）２２項目副鼻腔評価試験（２２－ｉｔｅｍ Ｓｉｎｏ－Ｎａｓａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｔｅｓｔ）（ＳＮＯＴ－２２）スコアが挙げられる。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＦＥＶ１の少なくとも０．１０Ｌのベースラ
インからの増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＡＭ ＰＥＦのベースラインからの少なくとも１０．０Ｌ／分の増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＰＭ ＰＥＦのベースラインからの少なくとも１．０Ｌ／分の増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、アルブテロール／レブアルブテロール使用の１日あたり少なくとも１パフのベースラインからの減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＡＣＱ５スコアにおけるベースラインからの少なくとも０．５ポイントの減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、夜間覚醒のベースラインからの一晩あたり少なくとも０．２回の減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ＳＮＯＴ－２２スコアにおけるベースラインからの少なくとも５ポイントの減少である。
本発明はまた、それを必要とする被験体において、喘息増悪の発生率を減少させるか、又は１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法を提供し、ここで該方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメント）を含む医薬組成物の単回初期用量、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の１つ又はそれ以上の二次用量を逐次的にそれを必要とする被験体に投与することを含む。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、それを必要とする被験体に、皮下、鼻腔内、又は静脈内に投与され得る。
特定の実施態様によれば、本発明は、それを必要とする被験体において、喘息増悪の発生率を減少させるか、又は１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法を提供し、ここで該方法は、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物約７５～約３００ｍｇを被験体に投与することを含む。この局面によれば、医薬組成物は、例えば週に１回の投薬頻度で被験体に投与され得る。
本発明はさらに、喘息の１つ又はそれ上の症状又は兆候を示す被験体を選択すること、及びＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメント）を含む医薬組成物を患者に投与することにより、喘息（例えば、好酸球性喘息、中程度から重度の好酸球性喘息など）を処置する方法を包含し、ここで被験体は、喘息の以下の症状又は兆候の１つ又はそれ以上を示す：（１）被験体はフルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療（２５０／５０μｇ １日に２回（ＢＩＤ）又は５００／５０μｇ ＢＩＤ）又はブデソニド／ホルモテロール組み合わせ治療（１６０／９μｇ ＢＩＤ又は３２０／９μｇ ＢＩＤ）のいずれかの安定用量でスクリーニングの前少なくとも３ヶ月処置された；（２）被験体が３００細胞／μＬより高いか又は３００細胞／μＬに等しい血中好酸球を有する；（３）被験体が３％より高いか又は３％に等しい痰中好酸球を有する；（４）被験体は、上昇したレベルの、ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン（ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）（ＴＡＲＣ）、エオタキシン－３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＹＫＬ－４０、又はペリオスチンを有する；（５）被験体は、上昇したレベルの呼気一酸化窒素（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）（ＦｅＮＯ）を有する；及び／又は（６）被験体は１．０より高いか又は１．０に等しい５項目喘息コントロール質問票（Ａｓｔｈｍａ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＡＣＱ５）スコアを有する。
本発明において特徴付けられる実施態様は、上記の処置方法に関し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わた第二の治療剤の投与をさらに含む。第二の治療剤は、それを必要とする被験体に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、後、又はＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に投与され得る。例となる第二の治療剤としては、限定されないが、組み合わせで以下の１つ又はそれ以上が挙げられる：ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤、コルチコステロイド、長時間作用性ベー
タ２－アゴニスト、及びロイコトリエン阻害剤。
別の局面において、本発明は、バックグラウンド喘息治療への喘息患者の依存を減少させるか排除する方法を提供し、該方法は、バックグラウンド喘息治療で管理されないか又は部分的に管理される中程度から重度の喘息を有する患者を選択すること；規定用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、患者のバックグラウンド喘息治療を維持しながら患者に投与すること；並びにＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を続けながら、後続処置期間の間にわたってバックグラウンド治療の１つ又はそれ以上の成分の投薬量を徐々に減少させることを含む。特定の実施態様において、バックグラウンド治療は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用性ベータ－アゴニスト（ＬＡＢＡ）、又はＩＣＳとＬＡＢＡとの組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、バックグラウンド治療は、２～８週間の期間にわたって徐々に減少されるか中止される。いくつかの実施態様において、バックグラウンド治療の１つの成分が、初期処置期後に排除される。一実施態様において、バックグラウンド治療は後続処置期間にわたって徐々に減少される。
さらに別の局面において、本発明は、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、ＩｇＥ、エオタキシン－３、ペリオスチン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、もしくはＹＫＬ－４０のようなバイオマーカーの上昇したレベルを有するか、又は呼気一酸化窒素（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）（ＦｅＮＯ）の増加したレベルを有する患者を選択すること；及び治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与することにより、患者を識別し、そして中程度から重度の喘息を処置するための方法を提供する。
別の局面において、本発明は、例えば（ａ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストでの処置の前に被験体から得られた生物学的サンプルにおけるＴＡＲＣもしくはエオタキシン－３の一方もしくは両方の発現レベル、又はＩｇＥの総血清レベルを決定すること；（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストでの処置後の被験体から得られた生物学的サンプルにおけるバイオマーカーの発現レベルを決定すること；（ｃ）工程（ａ）において決定された発現レベルを工程（ｂ）におけるレベルと比較すること、並びに（ｄ）工程（ｂ）において決定されたレベルが工程（ａ）において決定されたレベルより低い場合に処置が有効であるとの結論を下すこと、又は工程（ｂ）で決定されたレベルが工程（ａ）で決定されたレベルと同じかより高い場合に処置が有効でないとの結論を下すことにより、被験体において中程度から重度の喘息の処置の有効性をモニタリングするための方法を特徴とする。
一実施態様において、バイオマーカーはＦｅＮＯであり、そしてＦｅＮＯレベルがアンタゴニストの投与後に減少する場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストでの処置は有効であると決定される。
バイオマーカーの発現レベルは、例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与の１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後又はそれ以上後に決定され得、そしてアンタゴニストの投与前の発現レベルと比較され得る。ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ４Ｒ抗体）の用量又は投薬計画は、その決定後に調整され得る。例えば、アンタゴニスト投与の１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後又はそれ以上後以内にバイオマーカーの発現が減少しない場合、そのアンタゴニストを用いた処置は停止され得、又はそのアンタゴニストの用量が増加され得る。バイオマーカーの発現がアンタゴニストの投与後に減少する場合、そのアンタゴニストの投薬量は維持され得、又は例えば最少有効用量を同定するために減少され得る。いくつかの実施態様において、処置は最少有効用量で維持される。
別の局面において、本発明は、例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの被験体への投与後
の被験体からの生物学的サンプルにおける、バイオマーカー、例えばＴＡＲＣもしくはエオタキシン－３の一方もしくは両方の発現レベル、又はＩｇＥの総血清レベルに関する情報を取得すること；及びバイオマーカーの発現レベルがＩＬ－４Ｒアンタゴニストでの処置前のレベルと比較して減少していた場合に、処置が継続されるべきであるという指示を提供することにより、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストでの処置に対する被験体の応答をモニタリングする方法を特徴とし、ここで被験体は中程度から重度の喘息を有する。一実施態様において、バイオマーカーはＦｅＮＯであり、そしてＦｅＮＯレベルが抗体の投与後に減少すると決定された場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストでの処置を継続するように指示が提供される。
本発明はまた、喘息（例えば、好酸球性喘息、中程度から重度の好酸球性喘息など）の処置及び／若しくは予防のため、又は本明細書に開示される他の適応症もしくは状態のいずれかを処置するための医薬の製造における使用のための、本明細書に開示されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。
本発明はまた、喘息（例えば、好酸球性喘息、中程度から重度の好酸球性喘息など）の処置及び／若しくは予防における使用のための、又は本明細書に開示される他の適応症もしくは状態の処置及び／若しくは予防のための、本明細書に開示されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。
本発明は、喘息及び関連状態の処置及び／又は予防における使用のための、抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニスト又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、それを必要とする被験体において１つ又はそれ以上の喘息増悪の発生率を減少させる際の使用のための、抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニスト又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を含む。
さらに、本発明は、それを必要とする被験体において１つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを改善する際の使用のための、抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニスト又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を含む。
本発明は、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、ＩｇＥ、エオタキシン－３、ペリオスチン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＹＫＬ－４０、及び呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）からなる群より選択されるバイオマーカーの上昇したレベルを有する患者における喘息及び関連状態の処置における使用のための、抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニスト又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を含む。
本発明は、それを必要とする被験体における喘息又は中程度から重度好酸球性喘息の処置における使用のための、抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニスト又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物をさらに含む、ここで該処置は、１マイクロリットルあたり少なくとも３００個の細胞の血中好酸球レベル及び／又は少なくとも３％の痰中好酸球レベルの存在について患者を試験すること、並びに上記の血中好酸球レベル及び／又は痰中好酸球レベルが見出された場合に医薬組成物の投与を開始／継続することを含む。
本発明の他の実施態様は、以下の詳細な説明の検討から明らかとなるだろう。
図１は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（アスタリスク）と比較した、プラセボで処置された患者（白丸）における時間対喘息増悪のカプラン・マイヤープロットを示すグラフである。抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１での処置の効果は、患者がステロイド休薬に起因する増悪を発生するより高い危険性にある時間（８週間後を含む）にわたって持続する。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図２は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒丸）で処置された患者と比較した、プラセボで処置された患者（白三角）におけるリットルでの１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）のベースラインからの平均変化を示すグラフである。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図３は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１（黒丸）で処置された患者と比較した、プラセボで処置された患者（白三角）における１分あたりのリットルでの朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）におけるベースラインからの平均変化を示すグラフである。 図４は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１（黒丸）で処置された患者と比較した、プラセボで処置された患者（白三角）における１分あたりのリットルでの夜の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）におけるベースラインからの平均変化を示すグラフである。 図５は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１（黒丸）で処置された患者と比較した、プラセボで処置された患者（白三角）における１日あたりの吸入でのアルブテロール使用のベースラインからの平均変化を示すグラフである。 図６は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒丸）と比較した、プラセボで処置された患者（白三角）における５項目喘息コントロール質問票（ＡＣＱ５）スコアのベースラインからの平均変化を示すグラフである。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図７は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒丸）と比較した、プラセボで処置された患者（白三角）における一晩あたりの夜間覚醒回数におけるベースラインからの平均変化を示すグラフである。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図８は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒四角）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（黒丸）の０、１、４、８、及び１２週での来診によるＴＡＲＣにおけるベースラインからの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図９は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１（黒四角）で処置された患者と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（黒丸）の０、１、４、８、及び１２週目の来診によるエオタキシン－３のベースラインからの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図１０は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒四角）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（黒丸）における０、１、４、８、及び１２週目の来診による総ＩｇＥのベースラインからの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図１１は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒四角）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ（黒丸）における０、１、４、８、及び１２週目の来診によるペリオスチンのベースラインからの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。 図１２は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１（黒四角）で処置された患者と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（黒丸）における０、１、４、８、及び１２週目の来診による癌胎児抗原（ＣＥＡ）におけるベースラインからの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。 図１３は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１（黒四角）で処置された患者と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（黒丸）における０、１、４、８、及び１２週目の来診によるＹＫＬ－４０のベースラインからの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。 図１４は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒四角）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（黒丸）における０、１、２、４、６、８、及び１２週目の来診による血中好酸球のベースラインからの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。 図１５は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（黒四角）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（黒丸）における０、４、８、及び１２週目の来診によるベースラインからの呼気一酸化窒素（ＮＯ）レベルの平均パーセンテージ変化を示すグラフである。垂直な破線はＬＡＢＡの休薬を示す。 図１６は、 抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線（ｆｕｌｌ ｌｉｎｅ））における呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）（ＰＰＢ）の１２週目のベースラインに対する比率のベースラインからのＦＥＶ１（Ｌ）の変化の散布図である。 図１７は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線）におけるベーラインに対する１２週目のＦｅＮＯ（ＰＰＢ）のベースラインからのＡＭ－ＰＥＦ（Ｌ／分）の変化の散布図である。 図１８は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線）におけるベースラインＦｅＮＯ（ＰＰＢ）に対する１２週目のベースラインからのＰＭ－ＰＥＦ（Ｌ／分）の変化の散布図である。 図１９は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線）における血中好酸球数（ＧＩＧＡ／Ｌ）に対する１２時週目（Ｌ）のベースラインからのＦＥＶ１の変化の散布図である。 図２０は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線）における血中好酸球数（ＧＩＧＡ／Ｌ）に対する１２週目のベースラインからのＡＣＱの変化の散布図である。 図２１は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線）における、血中好酸球数（ＧＩＧＡ／Ｌ）に対する１２週目のベースラインからの１日あたりのアルブテロール／レブアルブテロール使用の変化の散布図である。 図２２は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線）におけるベースラインペリオスチンに対する１２週目のベースラインからのＡＣＱの変化の散布図である。 図２３は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体ｍＡｂ１で処置された患者（プラス記号及び点線）と比較した、プラセボで処置されたｍＩＴＴ集団（白丸及び実線）におけるＹＫＬ－４０に対する１２週目のベースラインからのＡＣＱの変化の散布図である。 図２４は、喘息患者の処置のためのタイミング及び投薬計画の略図である。 図２５は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）及び長時間作用性ベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）治療により部分的に管理された／管理されなかった持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者への、１２週間の３００ｍｇ ｍＡｂ１又はプラセボのいずれかの週に１回の皮下投与で行われた、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群試験の患者内訳を記載する略図である。 図２６Ａ及び２６Ｂは、プラセボ（白三角）又はｍＡｂ１（黒丸）の投与後１２週にわたって測定された朝（Ａ）及び夜（Ｂ）の喘息症状の散布図である。 図２７は、チリダニ（ＨＤＭ）曝露及び抗ＩＬ－４Ｒ抗体もしくはＩＬ－１３Ｒａ２－Ｆｃデコイ受容体分子のいずれかでの処置、又は偽（ｍｏｃｋ）処置後の、ヒト化ＩＬ－４／ＩＬ－４Ｒマウス（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/hu）における血清ＩｇＥレベルを示すグラフである。測定は、４０日目（処置の最初の投薬の２４時間前）及び８５日目の実験の終わりに採取されたサンプルに対して行われた。 図２８は、チリダニ（ＨＤＭ）曝露及びアイソタイプコントロール、抗ＩＬ－４Ｒ抗体もしくはＩＬ－１３Ｒａ２－Ｆｃデコイ受容体分子のいずれかでの処置、又は偽処置後の、野生型（Ｂａｌｂ／ｃ）マウスにおける血清ＩｇＥレベルを示すグラフである。 図２９は、ＨＤＭ曝露及び示された処置後のヒト化ＩＬ－４／ＩＬ－４Ｒマウスの肺のコラーゲン含有量（μｇ／肺葉で表される）を示すグラフである。 図３０は、ＨＤＭ曝露及び示された処置後の野生型マウスの肺のコラーゲン含有量（μｇ／肺葉で表される）を示すグラフである。 図３１Ａは、ＨＤＭ曝露及び示された処置後のヒト化ＩＬ－４／ＩＬ－４Ｒマウスにおける好酸球及び好中球のレベルを示すグラフであり、そして図３１Ｂは、ＨＤＭ曝露及び示された処置後のヒト化ＩＬ－４／ＩＬ－４Ｒマウスにおける常在性樹状細胞及び炎症性樹状細胞のレベルを示すグラフである。
詳細な説明
本発明を記載する前に、当然のことながら、本発明は、記載される特定の方法及び実験条件に限定されず、従って方法及び条件は変化し得る。また当然のことながら、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的のみであり、限定することを意図されない。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものだからである。
別の規定がなければ、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
特定の記載される数値に関して使用される本明細書で使用される用語「約」は、その数値が記載された値から１％以下だけ変化し得るということを意味する。例えば、本明細書で使用される表現「約１００」は、９９及び１０１及び間の全ての値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書で使用される用語「処置する」、「処置すること」などは、挙げられた障害又は状態の、症状を軽減するか、一次的もしくは永続的のいずれかで症状の原因を排除するか、又は症状の出現を防止するかもしくは遅延させることを意味する。
本明細書に記載される方法及び材料と類似するか等価ないずれの方法及び材料も本発明の実施において使用され得るが、好ましい方法及び材料はここで記載される。本明細書において言及される全ての刊行物はそれら全体で参照により本明細書に加入される。
喘息増悪の発生率を減少させるための方法
本発明は、それを必要とする被験体において喘息増悪の発生率を減少させるための方法を含み、該方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本明細書で使用される表現「喘息増悪」は、喘息の１つ又はそれ以上の症状又は兆候の重症度及び／又は頻度及び／又は持続期間の増加を意味する。「喘息増悪」はまた、喘息の治療介入（例えば、ステロイド処置、吸入コルチコステロイド処置、入院など）を必要とするか及び又は喘息の治療介入により処置可能な被験体の呼吸器の健康におけるいずれかの悪化も含む。本発明の特定の実施態様によれば、喘息増悪は、以下の１つ又はそれ以上と定義される：（ａ）連続した２日間、朝の最大呼気流量（「ＡＭ ＰＥＦ」、本明細書の他所において定義されるとおり）におけるベースラインからの３０％又はそれ以上の減少；（ｂ）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロール又はレブアルブテロールの６回又はそれ以上のさらなる発作治療薬パフ；及び（ｃ）（ｉ）全身（経口及び／又は非経口）ステロイド処置、もしくは（ｉｉ）ベースラインレベルの少なくとも４倍への吸入コルチコステロイドの増
加、又は（ｉｉｉ）入院を必要とする喘息の悪化（例えば、医師又は他の開業医により決定されるとおり）。
特定の例において、喘息増悪は「重度喘息増悪」として分類され得る。「重度喘息増悪」は、全身コルチコステロイド又はその出来事の前に摂取された用量の４倍もしくはそれ以上での吸入コルチコステロイドのいずれかでの処置の形態の即時介入を必要とする出来事を意味する。従って、一般的な表現「喘息増悪」は、「重度喘息増悪」のより具体的な下位範疇を含み、かつ包含する。従って、本発明は、それを必要とする患者における重度喘息増悪の発生率を減少させるための方法を含む。
喘息増悪の「発生率の減少」は、本発明の医薬組成物を投与された被験体が、処置前よりも処置後により少ない喘息増悪（すなわち、少なくとも１つ少ない増悪）を経験するか、又は本発明の医薬組成物での処置の開始後少なくとも４週間（例えば４、６、８、１２、１４又はそれ以上の週）の間喘息増悪を経験しないことを意味する。あるいは、喘息増悪の「発生率の減少は、本発明の組成物の投与後に、被験体が喘息増悪を経験する可能性が、本発明の医薬組成物を投与されていない被験体と比較して、少なくとも１０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％又はそれ以上）減少することを意味する。
喘息関連パラメーターを改善するための方法
本発明はまた、それを必要とする被験体において１つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法を含み、ここで該方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本発明の目的のために、喘息増悪（上記のとおり）の発生率の減少は、１つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが；しかし、このような相関は必ずしも全ての症例において観察されるわけではない。
「喘息関連パラメーター」の例としては：（ａ）１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）；（ｂ）朝のＰＥＦ（ＡＭ ＰＥＦ）及び夜のＰＥＦ（ＰＭ ＰＥＦ）を含む最大呼気流量（ＰＥＦ）；（ｃ）アルブテロール又はレブアルブテロールのような吸入気管支拡張薬の使用；（ｄ）５項目喘息コントロール質問票（ＡＣＱ５）スコア；（ｄ）夜間覚醒；並びに（ｅ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ－２２）スコアが挙げられる。「喘息関連パラメーターの改善」は、ＦＥＶ１、ＡＭ ＰＥＦもしくはＰＭ ＰＥＦの１つもしくはそれ以上のベースラインからの増加、及び／又は１回もしくはそれ以上の１日のアルブテロール／レブアルブテロール使用、ＡＣＱ５スコア、平均夜間覚醒もしくはＳＮＯＴ－２２スコアのベースラインからの減少を意味する。喘息関連パラメーターに関して本明細書で使用される用語「ベースライン」は、本発明の医薬組成物の投与の前、又は本発明の医薬組成物の投与時の患者についての喘息関連パラメーターの数値を意味する。
喘息関連パラメーターが「改善された」か否かを決定するために、パラメーターはベースライン及び本発明の医薬組成物の投与後の時点で定量される。例えば、喘息関連パラメーターは、本発明の医薬組成物での初期処置の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１４日後、又は３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後、１２週間後、１３週間後、１４週間後、１５週間後、１６週間後、１７週間後、１８週間後、１９週間後、２０週間後、２１週間後、２２週間後、２３週間後、２４週間後、又はそれ以上後に測定され得る。処置の開始後の特定の時点でのパラメーターの値と、ベースラインでのパラメーターの値との間の差異を使用して、喘息関連パラメーターの「改善」（例えば、測定される具体的なパラメーターに依存して、場合によって増加又は減少）があったか否かを確立する。
本明細書で使用される用語「得る（ａｃｑｕｉｒｅ）」又「得ること（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）」は、物理的実体又は喘息関連パラメーターのような値を「直接的に得る」又は「間接的に得る」ことにより、物理的実体の所有、又は数値のような値を入手することを指す。「直接的に得る」は、物理的実体又は値を入手するためのプロセスを行うこと（例えば、合成又は分析方法を行う）を意味する。「間接的に得る」は、別の団体又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接的に得た第三者研究所）から物理的実体又は値を受け取ることを指す。物理的実体を直接的に得ることは、物理的物質、例えば出発物質における物理的変化を含むプロセスを実行することを含む。例となる変化としては、２つ又はそれ以上の出発物質から物理的実体を作製すること、物質をせん断又は断片化すること、物質を分離又は精製すること、２つ又はそれ以上の別々の実体を合わせて混合物にすること、共有結合又は非共有結合を切断又は形成することを含む化学反応を行うことが挙げられる。値を直接的に得ることは、サンプル又は別の物質における物理的変化を含むプロセスを行うこと、例えば、物質、例えばサンプル、検体又は試薬における物理的変化を含む分析プロセス（本明細書では「物理的分析」と呼ばれることもある）を行うことを含む。
間接的に得られる情報は、オンラインデータベース又はアプリケーション（「Ａｐｐ」）からのような、例えば、紙又は電子形態で得られる報告の形態で提供され得る。この報告又は情報は、例えば、健康管理機関、例えば病院もしくは診療所；又はヘルスケア提供者、例えば医師もしくは看護師により提供され得る。
１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）．本発明の特定の実施態様によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）のベースラインからの増加を生じる。ＦＥＶ１を測定するための方法は当該分野で公知である。例えば、２００５米国胸部学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＥＲＳ）推奨に適合する肺活量計は患者においてＦＥＶ１を測定するために使用され得る。ＡＴＳ／ＥＲＳ肺活量測定標準化（Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ）がガイドラインとして使用され得る。肺活量測定は一般的には少なくとも６時間のアルブテロール保留後に６と１０ＡＭとの間に行われる。肺機能試験は、一般的には座位で行われ、そして最高測定値がＦＥＶ１として記録される（リットル）。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後１２週目に少なくとも０．０５ＬのベースラインからのＦＥＶ１の増加を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする被験体への投与は、１２週目に、約０．０５Ｌ、０．１０Ｌ、０．１２Ｌ、０．１４Ｌ、０．１６Ｌ、０．１８Ｌ、０．２０Ｌ、０．２２Ｌ、０．２４Ｌ、０．２６Ｌ、０．２８Ｌ、０．３０Ｌ、０．３２Ｌ、０．３４Ｌ、０．３６Ｌ、０．３８Ｌ、０．４０Ｌ、０．４２Ｌ、０．４４Ｌ、０．４６Ｌ、０．４８Ｌ、０．５０Ｌ、又はそれ以上のベースラインからのＦＥＶ１の増加を生じる。
朝及び夜の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ及びＰＭ ＰＥＦ）．本発明の特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、朝（ＡＭ）及び／又は夜（ＰＭ）の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ及び／又はＰＭ ＰＥＦ）のベースラインからの増加を生じる。ＰＥＦを測定する方法は当該分野で公知である。例えば、ＰＥＦを測定するための１つの方法に従って、患者は朝（ＡＭ）及び夜（ＰＭ）のＰＥＦ（さらには１日のアルブテロール使用、朝及び夜の喘息症状スコア、並びに救急薬を必要とする喘息症状に起因する夜間覚醒の回数）を読み取るための電子ＰＥＦ計測器を支給される。患者は機器の使用に関して指導され、電子ＰＥＦ計測器の使用に関する書面による指示が患者に提供される。さらに、医療専門家は、電子ＰＥＦ計測器における関連する変数を記録する方法を患
者に指導し得る。ＡＭ ＰＥＦは、一般的にはいずれかのアルブテロールの摂取の前に、起床後１５分以内（６ａｍと１０ａｍとの間）に行われる。ＰＭ ＰＥＦは一般的には、いずれかのアルブテロールの摂取前、夜（６ｐｍと１０ｐｍとの間）に行われる。被験体は、かれらのＰＥＦを測定する前の少なくとも６時間はアルブテロールを保留しようとするべきである。３回のＰＥＦの試みが患者により行われ、そして全ての３つの値が電子ＰＥＦ計測器により記録される。通常は、最も高い値が評価に使用される。ベースラインＡＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の最初の用量の投与前７日間に記録された平均ＡＭ測定値として計算され得、そしてベースラインＰＭ ＰＥＦは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の最初の用量の投与前７日間に記録された平均ＰＭ測定値として計算され得る。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を用いた処置の開始後１２週目に少なくとも１．０Ｌ／分のベースラインからのＡＭ ＰＥＦ及び／又はＰＭ ＰＥＦの増加を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする被験体への投与は、１２週目に、約０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、２．０Ｌ／分、２．５Ｌ／分、３．０Ｌ／分、３．５Ｌ／分、４．０Ｌ／分、４．５Ｌ／分、５．０Ｌ／分、５．５Ｌ／分、６．０Ｌ／分、６．５Ｌ／分、７．０Ｌ／分、７．５Ｌ／分、８．０Ｌ／分、８．５Ｌ／分、９．０Ｌ／分、９．５Ｌ／分、１０．０Ｌ／分、１０．５Ｌ／分、１１．０Ｌ／分、１２．０Ｌ／分、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、又はそれ以上のベースラインからのＰＥＦの増加をもたらす。
アルブテロール／レブアルブテロールの使用．本発明の特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、１日のアルブテロール又はレブアルブテロールの使用のベースラインからの減少を生じる。アルブテロール／レブアルブテロール吸入の回数は、日記、ＰＥＦ計測器、又は他の記録機器で患者により毎日記録され得る。本発明の医薬組成物での処置の間、アルブテロール／レブアルブテロールの使用は、規則的又は予防的でなく、典型的には症状に対して必要な場合であり得る。アルブテロール／レブアルブテロール吸入／日のベースライン回数は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の最初の用量の投与前７日間の平均に基づいて計算され得る。
抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後１２週目に１日あたり少なくとも０．２５パフのベースラインからのアルブテロール／レブアルブテロール使用の減少を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、それを必要とする被験体へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週目に、１日あたり約０．２５パフ、１日あたり０．５０パフ、１日あたり０．７５パフ、１日あたり１．００、１．２５パフ、１日あたり１．５パフ、１日あたり１．７５パフ、１日あたり２．００パフ、１日あたり２．２５パフ、１日あたり２．５パフ、１日あたり２．７５パフ、１日あたり３．００パフ又はそれ以上のベースラインからのアルブテロール／レブアルブテロール使用の減少をもたらす。
５項目喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）スコア．本発明の特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、５項目喘息コントロール質問票（ＡＣＱ５）スコアのベースラインからの減少を生じる。ＡＣＱ５は喘息管理を評価するための有効な質問票である。
抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後１２週目の少なくとも０．１０ポイントのベースラインからのＡＣＱ５スコアの減少を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、それを必要とする被験体へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週目に、約０．１０ポイント、０．１５ポイント、０．２０ポイント、０．２５ポイント、０．３０ポイント、０．３５ポイント、０．４０ポイント、０．４５ポイント
、０．５０ポイント、０．５５ポイント、０．６０ポイント、０．６５ポイント、０．７０ポイント、０．７５ポイント、０．８０ポイント、０．８５ポイント又はそれ以上のベースラインからのＡＣＱスコアの減少をもたらす。
夜間覚醒．本発明の特定の実施態様によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、夜間覚醒の平均回数のベースラインからの減少を生じる。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後１２週目に一晩あたり少なくとも約０．１０回のベースラインからの夜間覚醒の平均回数の減少を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、それを必要とする被験体へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週目に、およそ一晩に０．１０回、一晩に０．１５回、一晩に０．２０回、一晩に０．２５回、一晩に０．３０回、一晩に０．３５回、一晩に０．４０回、一晩に０．４５回、一晩に０．５０回、一晩に０．５５回、一晩に０．６０回、一晩に０．６５回、一晩に０．７０回、一晩に０．７５回、一晩に０．８０回、一晩に０．８５回、一晩に０．９０回、一晩に０．９５回、一晩に１．０回、一晩に２．０回又はそれ以上のベースラインからの夜間覚醒の平均回数の減少をもたらす。
２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ－２２）スコア．本発明の特定の実施態様によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ－２２）のベースラインからの減少を生じる。ＳＮＯＴ－２２は、生活の質への慢性副鼻腔炎の影響を評価するための有効な質問票である（Ｈｏｐｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ ２００９、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．３４：４４７－４５４）。
本発明は、抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物での処置の開始後１２週目に少なくとも１ポイントのベースラインからのＳＮＯＴ－２２スコアの減少を生じる治療方法を含む。例えば、本発明によれば、それを必要とする被験体へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、１２週目に、ＳＮＯＴ－２２スコアのベースラインからの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ポイント又はそれ以上の減少をもたらす。
喘息を処置するための方法
特定の実施態様によれば、本発明は、それを必要とする被験体において、喘息（例えば好酸球性喘息を含む）を処置するための方法を提供し、ここで該方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、被験体において中程度から重度の好酸球性喘息（例えば、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息）を処置するために有用である。
本発明によれば、被験体が１マイクロリットルあたり少なくとも３００細胞の血中好酸球レベル、及び／又は少なくとも３％の痰中好酸球レベルを示す場合に、その被験体は中程度から重度の好酸球性喘息を有すると識別される。血中及び／又は痰中好酸球レベルを測定するための当該分野で公知かつ利用可能ないずれの方法も、本発明の状況において被験体が中程度から重度の好酸球性喘息喘息を有し、かつそれ故本発明の治療方法に適した被験体であると識別される。
本発明の関連する局面によれば、１マイクロリットルあたり少なくとも３００細胞の血中好酸球レベル及び／又は少なくとも３％の痰中好酸球レベルを示す患者を選択すること；並びに（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を該患者に投与することを含む喘息を処置するための方法が提供される。
別の局面において、中程度から重度の喘息の処置の間の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）及び／又は長時間作用性ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）への喘息患者の依存を減少させる又は排除するための方法が提供される。特定の実施態様において、本方法は：バックグラウンド喘息治療で管理されないか又は部分的に管理される中程度から重度の喘息を有する患者を選択すること；規定用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、好ましくは抗ＩＬ－４Ｒ抗体を、初期処置の期間の間患者のバックグラウンド喘息治療を維持しながら初期処置の間、患者に投与すること；並びにＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を続けながら、後続処置期間の間にわたってバックグラウンド治療の１つ又はそれ以上の成分の投薬量を徐々に減少させることを含む。「バックグラウンド治療」は、喘息を処置するために使用される当該分野で公知の標準的又は従来の治療剤を指す。特定の実施態様において、バックグラウンド治療はＩＣＳ、ＬＡＢＡ又は両方の組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、ＩＣＳ及び／又はＬＡＢＡの投薬量は、初期処置期間に除かれるか又は完全に休薬される。例えば、サルメテロール又はホルモテロールのようなＬＡＢＡは、初期処置期間に投与され、そして後続処置期間に完全に停止されるか又は休薬される。
中程度から重度の喘息を有する患者の処置計画の例を図２４に示し、ここでＩＬ－４Ｒアンタゴニストを中程度から重度の喘息を有する患者に投与する。初期処置期間（「安定期」とも呼ばれる）の間、ＬＡＢＡ及びＩＣＳをバックグラウンド治療として患者に投与する。後続処置期間（「休薬期」とも呼ばれる）の間、ＬＡＢＡの投与は止められ、すなわちＬＡＢＡは休薬されるか又は排除される。ＩＣＳは、それが排除されるまで後続処置期間にわたって徐々に減少される。
関連する局面において、全身バックグラウンド治療を休薬しながら、バックグラウンド治療に対する付加型治療を含む喘息を処置するための方法が提供される。特定の実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、特定の期間の間バックグラウンド治療中である（例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、５ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月又はそれ以上）（「安定期」とも呼ばれる）喘息患者に対する付加型治療として投与される。いくつかの実施態様において、バックグラウンド治療はＩＣＳ及び／又はＬＡＢＡを含む。安定期の後にバックグラウンド治療休薬期が続き、ここでバックグラウンド治療を構成する１つ又はそれ以上の構成要素が休薬されるか、減少されるか、又は排除されるが、付加型治療は継続する。いくつかの実施態様において、バックグラウンド治療は、休薬期の間に約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％又はそれ以上減少され得る。休薬期は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間又はそれ以上続き得る。好ましい実施態様において、バックグラウンド治療は休薬期の間に約５％減少され得、そして休薬期は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間又はそれ以上続き得る。好ましい実施態様において、バックグラウンド治療は休薬期の間に約１０％減少され得、そして休薬期は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間又はそれ上続き得る。好ましい実施態様において、バックグラウンド治療は休薬期の間に約２０％減少され得、そして休薬期は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間又はそれ以上続き得る。好ましい実施態様において、バックグラウンド治療は休薬期の間に約３０％減少され得、そして休薬期は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間又はそれ以上続き得る。好ましい実施態様において、バックグラウンド治療は休薬期の間に約４０％減少され得、そして休薬期は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間又はそれ以上続き得る。好ましい実施態様において、バックグラウンド治療は休薬期の間に約５０％又はそれ以上減少され得、休薬期は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間又はそれ以上続き
得る。
いくつかの他の実施態様において、本発明は、喘息に関連する状態又は合併症、例えば慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、統合気道疾患（ｕｎｉｆｉｅｄ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、チャーグ・ストラウス症候群、血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び運動誘発性気管支けいれんを処置又は緩和する方法を包含する。
本発明はまた持続性喘息を処置する方法を含む。本明細書で使用される用語「持続性喘息」は、日中に及び／又は夜間に週に１少なくとも１回症状を有し、その症状が数時間から数日持続することを意味する。特定の代替の実施態様において、持続性喘息は、「軽度に持続性」（例えば、症状が日常活動もしくは睡眠を妨げるのに十分重篤であり週２回より多いが毎日よりは少ないか、かつ／又は肺機能が正常であるかもしくは気管支拡張薬の吸入で可逆性である場合）、「中程度に持続性」（例えば、睡眠が少なくとも毎週妨げられ、かつ／又は肺機能が中程度に異常でありながら、症状が毎日起こる）、又は「重度に持続性」（例えば、承認された薬物療法の正しい使用にも関わらず持続する症状及び／又は肺機能が重度に罹患している場合）である。
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
本発明の方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本明細書において使用される「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ－４Ｒに結合するか又はＩＬ－４Ｒと相互作用し、そしてＩＬ－４Ｒがインビトロ又はインビボで細胞上に発現された場合にＩＬ－４Ｒの通常の生物学的シグナル伝達機能を阻害するいずれかの薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの範疇の非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、及びヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合フラグメントが挙げられる。
用語「ヒトＩＬ４Ｒ」（ｈＩＬ－４Ｒ）は、ＩＬ－４Ｒα（配列番号２７４）のような、インターロイキン－４（ＩＬ－４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を指す。
用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、さらにはその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶHと略さ
れる）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣH１、ＣH２、及びＣH３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶLと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣL１）を含む。ＶH及びＶL領域
は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域に組み入れられている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶH及びＶLは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。異なる実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（又はその抗原結合フラグメント）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり得、又は天然もしくは人工的に改変され得る。アミノ酸コンセンサス配列は２つ又はそれ以上のＣＤＲの対照分析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて規定され得る。
用語「抗体」はまた、完全抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書で使用される用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などは、抗原に特異
的に結合して複合体を形成する、いずれかの天然に存在するか、酵素により入手可能か、合成又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、タンパク質分解消化、又は抗体の可変度面及び場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含む組換え遺伝子操作技術のようないずれかの適切な標準的技術を使用して、例えば完全抗体分子から誘導され得る。このようなＤＮＡは公知であるか、かつ／又は例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、又は合成され得る。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変及び／若しくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、又はコドンを導入するか、システイン残基を作製するか、アミノ酸を改変、付加もしくは欠失するなどのために、化学的に、又は分子生物学的技術を使用することにより配列決定され得、そして操作され得る。
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣したアミノ酸残基からなる最少認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）、又は拘束性（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、四重特異性抗体（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインもまた表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
抗体の抗原結合フラグメントは典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインはいずれのサイズ又はアミノ酸組成のものでもよく、一般的には１つ又はそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか１つ又はそれ以上のフレームワーク配列とインフレームの少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶLドメインに付随してＶHドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶH及びＶLドメインは、いずれかの適切な配置で互いに対して位置づけられ得る。例えば、可変領域は二量体で有り得、ＶH－ＶH、ＶH－ＶL又はＶL
－ＶL二量体を含み得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶH又はＶL
ドメインを含み得る。
特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本発明の抗体の抗原結合フラグメント内に見られ得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例となる構成としては：（ｉ） ＶH－ＣH１；（ｉｉ） ＶH－ＣH２；（ｉｉｉ） ＶH－ＣH３；（ｉｖ） ＶH－ＣH１－ＣH２；（ｖ） ＶH－ＣH１－ＣH２－ＣH３；（ｖｉ） ＶH－ＣH２－ＣH３；（ｖｉｉ） ＶH－ＣL；（ｖｉｉｉ） ＶL－ＣH１；（ｉｘ） ＶL－ＣH２；（ｘ） ＶL－ＣH３；（ｘｉ） ＶL－ＣH１－ＣH２；（ｘｉｉ） ＶL－ＣH１－ＣH２－ＣH３；（ｘｉｉｉ） ＶL－ＣH２－ＣH３；及び（ｘｉｖ）ＶL－ＣLが挙げられる。上に列挙した例となる構成のいずれかを含めて可変ドメイン及び定常ドメインのいずれかの構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結されるか、又は全長もしくは部分的ヒンジもしくはリンカー領域により連結され得る。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変ドメイン及び／又は定常ドメイン間の可撓性又は半可撓性の連結を生じる少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０又はそれ以上）のアミノ酸からなり得、好ましくはヒンジ領域は、２～６０個の間のアミノ酸、好ましくは５～５０、又は好ましくは１０～４０アミノ酸からなり得る。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、互いと、及び／又は１つもしくはそれ以上の単量体Ｖ
HもしくはＶLドメインと（例えばジスルフィド結合により）非共有結合した、上で列挙した可変ドメイン及び定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含み得る。
完全抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは単一特異性でも多重特異性（例えば二重特異性）でもよい。抗体の多重特異性抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで各可変ドメインは別々の抗原又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。いずれの多重特異性抗体形式も、当該分野で利用可能な通常の技術を使用して本発明の抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用のために適合され得る。
抗体の定常領域は、補体を固定しそして細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力において重要である。従って、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択され得る。
用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する抗体を含む。それでもなお、本発明において特徴とされるヒト抗体は、例えばＣＤＲ及び特にＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発又はインビボでの体細胞変異により導入された変異を含み得る。しかし、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含まない。
用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段により製造、発現、作製又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞へトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体（以下でさらに記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（以下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックな動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ
ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照のこと）、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含むいずれかの他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施態様において、このような組換えヒト抗体はインビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞変異誘発）を受け、それ故、組換え抗体のＶH及びＶL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶH及びＶL配列から誘導されかつヒト生殖系列ＶH及びＶL配列に関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然に存在しないかもしれない。
ヒト抗体は、ヒンジ異質性に関連する２つの形態で存在し得る。１つの形態において、免疫グロブリン分子は約１５０～１６０ｋＤａの安定な４つの鎖の構築物を含み、ここで二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により結合される。第二の形態において、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、そして共有結合でカップリングされた軽鎖及び重鎖（半抗体）から構成される約７５～８０ｋＤａの分子が形成される。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分離することが非常に困難であった。
様々なインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因するがこれに限定されない。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで、第二の形態の出現を有意に減少させ得る（Ａｎｇａｌ ｅｔ
ａｌ．（１９９３） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５）。
本発明は、ヒンジ、ＣH２、又はＣH３領域に１つ又はそれ上の変異を有する抗体を包含し、これは例えば、所望の抗体形態の収量を改善するために製造において望ましいかもしれない。
「単離された抗体」は、同定され、そしてその天然環境の少なくとも１つの構成要素から分離されかつ／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの構成要素から、又は抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離又は除去された抗体は、本発明の目的のための「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離工程を受けた抗体である。特定の実施態様によれば、単離された抗体は他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まないものであり得る。
用語「特異的に結合する」、又は同様のものは、抗体又はその抗原結合フラグメントが、生理条件下で比較的安定な複合体を抗原と形成するということを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当該分野で周知であり、そして例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明の状況において使用されるＩＬ－４Ｒに「特異的に結合する」抗体は、ＩＬ－４Ｒ又はその部分に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、又は約０．５ｎＭ未満のＫDで結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ－４
Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－４Ｒ分子のような他の抗原に対して交差反応性を有し得る。
本発明の方法のために有用な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、その抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び／又はＣＤＲ領域中に、１つ又はそれ以上のアミノ酸置換、挿入、及び／又は欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０の置換、及び／又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０の挿入、及び／又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０の欠失）を含み得る。このような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより容易に確認され得る。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれか由来の抗体及びその抗原結合フラグメントの使用を含む方法を含み、ここで１つもしくはそれ以上のフレームワーク及び／又は１つもしくはそれ以上（例えば、四量体抗体に関しては１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２、又は抗体のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲに関しては１、２、３、４、５もしくは６）のＣＤＲ領域内の１つ又はそれ上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のアミノ酸）は、その抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換へと変異される（このような配列変化は本明細書で集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から始めて、１つ又はそれ以上の個々の生殖系列変異又はそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合フラグメントを容易に製造することができる。特定の実施態様において、ＶH及び／又はＶLドメイン内のフレームワーク及び／又はＣＤＲ残基は全て、その抗体が由来した元の生殖系列配列において見られる残基へと逆変異される。他の実施態様において、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８つのアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８つの残基内に見られる変異した残基のみ、又はＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見られる変異した残基のみが元の生殖系列配列へと逆変異される。他の実施態様において、フレームワーク及び／又はＣＤＲ残基の１つ又はそれ以上は、異なる生殖系列配列（すなわち、その抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる
生殖系列配列）の対応する残基へと変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の２つ又はそれ以上の生殖系列変異のいずれかの組み合わせを含有し得、例えばここで特定の個々の残基は特定の生殖系列配列の対応する残基へと変異されるが、元の生殖系列配列と異なる特定の他の残基は維持されるか、又は異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異される。一旦得られれば、１つ又はそれ以上の生殖系列変異を含む抗体及び抗原結合フラグメントは、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたか又は増強されたアンタゴニスト又はアゴニスト生物学的特性（場合によって）、減少した免疫原性などのような１つ又はそれ上の所望の特性について容易に試験され得る。この一般的なやり方で得られる抗体及び抗原結合フラグメントの使用は、本発明内に包含される。
本発明はまた、１つ又はそれ以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異形を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含む方法を含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０又はそれ以下、８又はそれ以下、６又はそれ以下、４又はそれ以下などの保存的アミノ酸置換を含むＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含む。
用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅTMシステム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによる実時間相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
用語「ＫD」は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
用語「エピトープ」は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有し得る。従って、異なる抗体は抗原の異なる領域に結合し得、そして異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは立体構造的（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ）又は線状のいずれでもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に近接したアミノ酸により生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接したアミノ酸残基により生じるものである。特定の状況において、エピトープは抗原上に糖類、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は当該分野で公知である。いずれかのこのような方法は、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を作製するために本発明の状況において使用され得る。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥTM技術（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照のこと）又はモノクローナル抗体を生成するためのいずれかの他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ(R)技術は、マウスがヒト可変領域及びマウス定常領域を含む抗体を抗原刺激に応じて産生
するように、内在性マウス定常領域遺伝子座位に作動可能に（ｏｐｅｒａｂｌｙ）連結されたヒト重鎖及び軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含む。抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、そしてヒト重鎖及び軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてＤＮＡを発現させる。
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ(R)マウスに目的の抗原を曝露し、そして抗体を発現
するリンパ細胞（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）（例えばＢ細胞）をマウスから回収する。リンパ細胞を、不死ハイブリドーマ細胞株を製造するために骨髄腫細胞株と融合し得、そして目的の抗原に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するために、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、そして選択する。重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、そして重鎖及び軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結し得る。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞において産生され得る。あるいは、抗原特異的キメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離し得る。
最初に、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。抗体を特徴付けし、そして当業者に公知の標準的な手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む所望の特徴について選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて本発明において特徴とされる完全ヒト抗体、例えば野生型又は改変ＩｇＧ１又はＩｇＧ４を生成する。選択された定常領域は具体的な用途に従って変わり得るが、高親和性抗原結合及び標的特異性の特徴は、可変領域にある。
一般に、本発明の方法において使用され得る抗体は、固相に固定化されているか又は溶液相中のいずれかの抗原への結合により測定された場合に、上記のような高親和性を有する。マウス定常領域は、本発明において特徴とされる完全ヒト抗体を生成するために望ましいヒト定常領域と置き換えられる。選択される定常領域は特定の用途に従って変わり得るが、高親和性抗原結合及び標的特異性の特徴は、可変領域にある。
本発明の方法の状況において使用され得るＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合フラグメントの具体的な例としては、配列番号２、１８、２２、２６、４２、４６、５０、６６、７０、７４、９０、９４、９８、１１４、１１８、１２２、１３８、１４２、１４６、１６２、１６６、１７０、１８６、１９０、１９４、２１０、２１４、２１８、２３４、２３８、２４２、２５８、及び２６２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）を含むいずれかの抗体又は抗原結合フラグメントが挙げられる。抗体又は抗原結合フラグメントは、配列番号１０、２０、２４、３４、４４、４８、５８、６８、７２、８２、９２、９６、１０６、１１６、１２０、１３０、１４０、１４４、１５４、１６４、１６８、１７８、１８８、１９２、２０２、２１２、２１６、２２６、２３６、２４０、２５０、２６０、及び２６４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含み得る。ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法及び技術は当該分野で周知であり、本明細書に開示される特定のＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するために使用され得る。ＣＤＲの境界を同定するために使用される例となる定法としては、例えばＫａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、及びＡｂＭ定義が挙げられる。おおまかに言えば、Ｋａｂａｔ定義は配列可変性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造的ループ領域の位置に基づき、そしてＡｂＭ定義はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａアプローチの折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（１９９７）；及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９２６８－９２７２（１９８９）を参照のこと。公開データベースはまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。
本発明の特定の実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０、及び２６２／２６４からなる群より選択される重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含む。
本発明の特定の実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号４／６／８／１２／１４／１６；２８／３０／３２／３６／３８／４０；５２／５４／５６／６０／６２／６４；７６／７８／８０／８４／８６／８８；１００／１０２／１０４／１０８／１１０／１１２；１２４／１２６／１２８／１３２／１３４／１３６；１４８／１５０／１５２／１５６／１５８／１６０；１７２／１７４／１７６／１８０／１８２／１８４；１９６／１９８／２００／２０４／２０６／２０８；２２０／２２２／２２４／２２８／２３０／２３２；及び２４４／２４６／２４８／２５２／２５４／２５６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
本発明の特定の実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０、及び２６２／２６４からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
医薬組成物
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含み、ここでＩＬ－４Ｒアンタゴニストは医薬組成物内に含有される。本発明において特徴とされる医薬組成物は、適切な担体、添加剤、及び適切な移送、送達、耐性などをもたらす他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な処方は、全ての薬剤師に公知の処方集に見出され得る：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質（カチオン性又はアニオン性）含有小胞（例えばＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮTM）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、カーボワックス乳剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｃａｒｂｏｗａｘ）（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル、及びカーボワックスを含有する半固形混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８） Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８－３１１も参照のこと。
本発明の方法に従って患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢及びサイズ、症状、状態、投与経路などによって変わり得る。好ましい用量は、典型的には体重又は体表面積に従って計算される。状態の重症度に依存して、処置の頻度及び期間は調整され得る。有
効な投薬量及び抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与スケジュールは、経験的に決定され得；例えば、患者の進行は定期的評価によりモニタリングされ得、そしてそれに従って用量が調整され得る。さらに、投薬量の種間スケーリングは当該分野で周知の方法を使用して行われ得る（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。
様々な送達系が公知であり、そして本発明において特徴とされる医薬組成物を投与するために使用され得る。例えば、リポソーム封入、マイクロパーティクル、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）。投与方法としては、限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。組成物はいずれかの従来の経路でにより、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は粘膜皮膚内層（ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸管粘膜など）を通した吸収により投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。
本発明の医薬組成物は、標準的な針及び注射器を用いて皮下又は静脈内に送達され得る。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本発明の医薬組成物の送達において容易に有用性を有する。このようなペン型送達デバイスは再利用可能であるか又は使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、一般的には、医薬組成物を含む交換式カートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物が全て投与されてカートリッジが空になると、この空のカートリッジは容易に廃棄され得、そして医薬組成物を含む新しいカートリジに置き換えられ得る。次いでペン型送達デバイスは再使用され得る。使い捨てペン型送達デバイスでは交換式カートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型デバイスはデバイス内のリザーバー中に保持される医薬組成物で予め充填されている状態である。リザーバから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
多数の再利用可能なペン型自動注入送達デバイスが本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する。例としては、限定されないが、少数を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮTM（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣTMペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５TMペン、ＨＵＭＡＬＯＧTMペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０TMペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮTM Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲTM（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤTMペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮTM、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯTM、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴTM、並びにＯＰＴＩＣＬＩＫTM（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、限定されないが、少数を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲTMペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮTM（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮTM（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫTM自動注入器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴTM（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、及びＨＵＭＩＲＡTMペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられる。
副鼻腔への直接投与については、本発明の医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡及びマイクロカテーテル）、エアロゾライザー（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅ
ｒ）、粉末ディスペンサー（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）、ネブライザー又は吸入器を使用して投与され得る。その方法は、エアロゾル化した製剤でＩＬ－４Ｒアンタゴニストをそれを必要とする被験体へ投与することを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒに対するエアロゾル化抗体は、患者において喘息を処置するために投与され得る。エアロゾル化抗体は例えばＵＳ８１７８０９８（その全体が本明細書に加入される）に記載されるように製造され得る。
特定の状況において、医薬組成物は徐放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）系で送達され得る。一実施態様において、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照のこと）。別の実施態様において、ポリマー材料が使用され得る；例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施態様において、徐放系が組成物の標的に近接して配置され得、それ故全身用量の一部しか必要としない（例えば、、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｐｒａ、ｖｏｌ．２、ｐｐ．１１５－１３８を参照のこと）。他の徐放系はＬａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４９：１５２７－１５３３による概説において考察される。
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内及び筋内注射、点滴などのための投薬形態を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法により製造され得る。例えば、注射用製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、注射のために従来使用される滅菌水性媒体又は油性媒体中に溶解、懸濁又は乳化させることにより製造され得る。注射のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の補助剤含有する等張液などがあり、これらはアルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用され得る。従って注射剤は、好ましくは適切なアンプル中に充填される。
有利には、上記の経口又は非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合するのに適している単位用量で投薬形態へと製造される。このような単位用量での投薬形態としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などでが挙げられる。
本発明の状況において使用され得る抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例となる医薬組成物は、例えば米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示される。
投薬量
本発明の方法に従って被験体に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般的には治療有効量である。本明細書で使用される句「治療有効量」は：（ａ）喘息増悪の発生率の減少；（ｂ）１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善（本明細書の他所で定義されるとおり）；及び／又は（ｃ）上気道炎症状態の１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な改善のうちの１つ又はそれ以上を生じるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、被験体において喘息の進行を阻害、予防、低下、又は遅延させるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を含む。
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、又は約６００ｍｇであり得る。特定の実施態様において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体３００ｍｇが投与される。
個々の用量内に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、患者の体重１ｋｇあたりの抗体のミリグラムで表され得る（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは約０．０００１～約１０ｍｇ／患者の体重ｋｇの用量で患者に投与され得る。
組み合わせ治療
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、被験体に１つ又はそれ以上のさらなる治療剤をＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用される表現「組み合わせて」は、さらなる治療剤を、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後、又はＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と同時に投与することを意味する。いくつかの実施態様において、用語「組み合わせて」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト及び第二の治療剤の逐次的又は同時の投与を含む。本発明は、喘息もしくは関連状態もしくは合併症を処置するため、又は少なくとも１つの増悪を減少させるための方法を含み、該方法は、付加的又は相乗的活性のために第二の治療剤と組み合わせてＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、約３０分前、約１５分前、又は約１０分前に投与され得る。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投薬の１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、又は約７２時間後に投与され得る。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の投与は、さらなる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内（前、後、又は同時に）別々の投薬形態で被験体に投与されるか、又はさらなる治療剤及びＩＬ－４Ｒアンタゴニストを両方含む単一の合わせた投薬製剤として被験体に投与されることを意味する。
さらなる治療剤は、例えば、別のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載されるＩＬ－１アンタゴニストが挙げられる）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載される抗ＩＬ－６Ｒ抗体が挙げられる）、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－９アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、ロイコトリエ
ン阻害剤、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、長時間作用性ベータ2アゴニスト（例えば、サルメテ
ロール又はホルモテロール）、吸入コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン又はブデソニド）、全身性コルチコステロイド（例えば、経口又は静脈内）、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム（ｃｒｏｍｏｌｙｎ ｓｏｄｉｕｍ）、又はそれらの組み合わせであり得る。例えば、特定の実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、長時間作用性ベータ2アゴニスト及び吸入コルチコステ
ロイドを含む組み合わせ（例えば、フルチカゾン＋サルメテロール［例えば、Ａｄｖａｉｒ(R)（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）］；又はブデソニド＋ホルモテロール［例え
ば、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ(R)（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）］）と組み合わせて投与され
る。
投与計画
本発明の特定の実施態様によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回用量は規定された時間経過にわたって被験体に投与され得る。このような方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回用量を被験体に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される「逐次的に投与すること」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、例えば所定の間隔（例えば、時間、日、週、又は月）だけ間隔を空けた異なる時点で、例えば異なる日に被験体に投与されることを意味する。本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単回初期用量、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニスト１つ又はそれ以上の二次用量、そして場合により続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ又はそれ以上の三次用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に、治療反応が達成される限り、およそ週に４回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回、又はそれ以下の投薬頻度で投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む特定の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量の週に１回の投薬が使用され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量の２週間に１回の投薬が使用され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量の３週間に１回の投薬が使用され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの４週間の１回の投薬が使用され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量の５週間に１回の投薬が使用され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量の６週間に１回の投薬が使用され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量の８週間に１度の投薬が使用され得る。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施態様において、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は３００ｍｇの量の１２週に１回の投薬が使用され得る。好ましい投与経路は皮下である。
用語「週（ｗｅｅｋ）」又は「週（ｗｅｅｋｓ）」は、（ｎ ｘ ７日）±２日、好ましくは（ｎ ｘ ７日）±１日、より好ましくは（ｎ ｘ ７日）の期間を指し、ここで「ｎ」は、週の数を指定し、例えば１、２、３、４、５、６、８、１２又はそれ以上である。
用語「初期用量」、「二次用量」、及び「三次用量」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時系列を指す。従って、「初期用量」は処置計画の初めに投与される用量であり（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「二次用量」は初期用量の後に投与される用量で
あり；そして「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、及び三次用量は全て、同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有していてもよいが、一般的には投与頻度の点から互いに異なり得る。しかし、特定の実施態様において、初期、二次及び／又は三次用量に含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、処置の過程で互いに変わる（例えば、適宜上方又は下方に調整される）。特定の実施態様において、２つ又はそれ以上（例えば、２、３、４、又は５）の用量が、処置計画の初めに「負荷投与量」として投与され、続いてより低い頻度で投与される後続用量（例えば、維持量）が投与される。一実施態様において、維持量は負荷投与量よりも低いものであり得る。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト６００ｍｇの１つ又はそれ以上の負荷投与量が投与され得、続いて約７５ｍｇ～約３００ｍｇの維持量が投与され得る。
本発明の１つの例となる実施態様において、二次用量及び／又は三次用量はそれぞれ、直前の投薬の１～１４週間後（例えば、１、１1／2、２、２1／2、３、３1／2、４、４1
／2、５、５1／2、６、６1／2、７、７1／2、８、８1／2、９、９1／2、１０、１０1／2
、１１、１１1／2、１２、１２1／2、１３、１３1／2、１４、１４1／2週間又はそれ以上後）に投与される。句「直前の投薬」は、一連の複数回投与で、投薬を介在させずに、その順番で次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投薬を意味する。
これらの方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの任意の数の二次用量及び／又は三次用量を患者に投与することを含み得る。例えば、特定の実施態様において、単回二次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２つ又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施態様において、単回の三次用量のみが患者に投与される。他の実施態様において、２つ又はそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
複数回二次用量を含む実施態様において、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各二次用量は、直前の投薬の１～２週間後に患者に投与され得る。同様に、複数回三次用量を含む実施態様において、各三次用量は他の三次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各三次用量は、直前の投薬の２～４週後に患者に投与され得る。あるいは、二次用量及び／又は三次用量が患者に投与される頻度は、処置計画のの間に変化し得る。投与頻度はまた、臨床検査後に個々の患者の必要性に依存して医師による処置の過程の間に調整され得る。
本発明は、喘息又は関連状態を処置するための、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト及び第二の治療剤の逐次投与を含む方法を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ又はそれ以上の用量、続いて第二の治療剤の１つ又はそれ以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）を投与することを含む。例えば、喘息の１つ又はそれ以上の症状を処置、軽減、減少又は寛解するために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１つ又はそれ以上の用量が投与され得、その後、第二の治療剤（例えば、吸入コルチコステロイド又はベータ２－アゴニスト又は本明細書の他所に記載されるいずれかの他の治療剤）の１つ又はそれ以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）が、投与され得る。いくつかの実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターの改善を生じる１つ又はそれ上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）で投与され、続いて少なくとも１つの喘息症状の再発を予防するために第二の治療剤が投与される。代替の実施態様は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト及び第二の治療剤の同時投与に関する。例えば、１つ又はそれ以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与され、そして第二の治療剤が、Ｉ
Ｌ－４Ｒアンタゴニストと比較して類似又は異なる頻度で別々の投薬量で投与される。いくつかの実施態様において、第二の治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、後、又はＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に投与される。
処置集団
本発明の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。表現「それを必要とする被験体」は、喘息（例えば、中程度から重度の好酸球性喘息を含む好酸球性喘息）の１つもしくはそれ上の症状もしくは兆候を示すか、又は喘息と診断されたヒト又は非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする被験体」は、例えば、処置前に、不良ＦＥＶ１（例えば、２．０Ｌ未満）、不良ＡＭ ＰＥＦ（例えば、４００Ｌ／分未満）、不良ＰＭ ＰＥＦ（例えば、４００Ｌ／分未満）、少なくとも２．５のＡＣＱ５スコア、一晩あたり少なくとも１回の夜間覚醒、及び／又は少なくとも２０のＳＮＯＴ－２２スコアのような１つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを示す（又は示していた）被験体を含み得る。様々な実施態様において、これらの方法は、それを必要とする患者において軽度、中程度から重度及び重度の喘息を処置するために使用され得る。
関連する実施態様において、「それを必要とする被験体」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される前に、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）／長時間作用性ベータ2－アド
レナリン作動性アンタゴニスト（ＬＡＢＡ）の組み合わせを処方されたことがあるか、又は現在摂取している被験体であり得る。ＩＣＳ／ＬＡＢＡ治療の例としては、フルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療及びブデソニド／ホルモトロール（ｆｏｒｍｏｔｏｒｏｌ）組み合わせ治療が挙げられる。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の直前２週間又はそれ以上の間ＩＣＳ／ＬＡＢＡの通常の過程（このような事前の処置は本明細書において「バックグラウンド処置」と呼ばれる）を受けていた患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初の投与の時点で、又は最初の投与の直前（例えば１日～２週間前）にバックグラウンド処置が中断される治療方法を含む。あるいは、バックグラウンド処置はＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与と組み合わせて継続され得る。さらに他の実施態様において、ＩＣＳ成分の量、ＬＡＢＡ成分の量、又は両方がＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与の開始前又は後に徐々に減少される。いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも１２ヶ月以上の間、持続性喘息を有する患者を処置するための方法を含む。一実施態様において、持続性喘息を有する患者は、コルチコステロイドのような治療剤による処置に抵抗性であり得、そして本発明に従うＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与され得る。
いくつかの実施態様において、「それを必要とする被験体」は、喘息関連バイオマーカーの上昇したレベルを有する被験体であり得る。喘息関連バイオマーカーの例としては、限定されないが、ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、エオタキシン－３、ＣＥＡ、ＹＫＬ－４０、及びペリオスチンが挙げられる。いくつかの実施態様において、「それを必要とする被験体」は、血中好酸球３００／μｌ以上又は痰中好酸球レベル３％以上を有する被験体であり得る。一実施態様において、「それを必要とする被験体」は、呼気一酸化窒素（ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｈａｌａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）（ＦｅＮＯ）により測定して、上昇したレベルの気管支又は気道炎症を有する被験体であり得る。
本発明の目的のために、健常被験体における正常ＩｇＥレベルは約１００ｋＵ／Ｌ未満（例えば、ＩｍｍｕｎｏＣＡＰ(R)アッセイ［Ｐｈａｄｉａ、Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、
ＭＩ］を使用して測定して）である。従って、本発明は、上昇した血清ＩｇＥレベル（約１００ｋＵ／Ｌより高い、約１５０ｋＵ／Ｌより高い、約５００ｋＵ／Ｌより高い、約１０００ｋＵ／Ｌより高い、約１５００ｋＵ／Ｌより高い、約２０００ｋＵ／Ｌより高い、
約２５００ｋＵ／Ｌより高い、約３０００ｋＵ／Ｌより高い、約３５００ｋＵ／Ｌより高い、約４０００ｋＵ／Ｌより高い、約４５００ｋＵ／Ｌ、又は約５０００ｋＵ／Ｌより高い血清ＩｇＥレベル）を示す被験体を選択すること、及び該被験体に治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法を含む。
健常被験体におけるＴＡＲＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ～４３１ｎｇ／Ｌの範囲であり、平均は約２３９ｎｇ／Ｌである。（ＴＡＲＣレベルを測定するための例となるアッセイ系は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ．によりカタログ番号ＤＤＮ００で提供されるＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである。）従って、本発明は、約４３１ｎｇ／Ｌより高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌ、又は約５０００ｎｇ／Ｌより高い血清ＴＡＲＣレベルである上昇したＴＡＲＣレベルを示す被験体を選択すること、及び治療有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む方法を含む。
エオタキシン－３は、気道上皮細胞に放出されるケモカインのグループに属し、これはＴｈ２サイトカインＩＬ－４及びＩＬ－１３により上方調節される（Ｌｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ １９９９、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０４：７８６－７９０）。本発明は、約１００ｐｇ／ｍｌより高い、約１５０ｐｇ／ｍｌより高い、約２００ｐｇ／ｍｌより高い、約３００ｐｇ／ｍｌより高い、又は約３５０ｐｇ／ｍｌより高いような上昇したエオタキシン－３レベルを有する患者を処置するためにＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。血清エオタキシン－３レベルは例えばＥＬＩＳＡにより測定される。
ペリオスチンは、Ｔｈ２媒介炎症プロセスに関与する細胞外マトリックスタンパク質である。ペリオスチンレベルは、喘息を有する患者において上方調節されることが見いだされる（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ ２０１２ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７－６５４．ｅ１０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１２．０６．０２５．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ａｕｇ １）。本発明は、ペリオスチンの上昇したレベルを有する患者を処置するためにＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
呼気一酸化窒素（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｈａｌｅｄ ＮＯ）（ＦｅＮＯ）は、気管支又は気道炎症のバイオマーカーである。ＦｅＮＯはＩＬ－４及びＩＬ－１３を含む炎症性サイトカインに応答して気道上皮細胞により産生される（Ａｌｗｉｎｇ ｅｔ ａｌ
１９９３、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．６：１３６８－１３７０）。ＦｅＮＯレベルは、健常成人において２～３０パーツ・パー・ビリオン（ｐｐｂ）である。ＦｅＮＯを測定するための例となるアッセイは、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、ＳｗｅｄｅｎによるＮＩＯＸ機器を使用することによるものである。評価は、肺活量測定の前でかつ少なくとも１時間の絶食後に行われ得る。本発明は、約３０ｐｐｂより高い、約３１ｐｐｂより高い、約３２ｐｐｂより高い、約３３ｐｐｂより高い、約３４ｐｐｂより高い、又は約３５ｐｐｂより高いような上昇したレベルの呼気ＮＯ（ＦｅＮＯ）を有する患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
癌胎児抗原（ＣＥＡ）は、肺の非腫瘍性疾患に対する相関が見られる腫瘍マーカーである（Ｍａｒｅｃｈａｌ ｅｔ ａｌ １９８８、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８：６７７－６８０）。血清中のＣＥＡレベルはＥＬＩＳＡにより測定され得る。本発明は、約１．０ｎｇ／ｍｌより高い、約１．５ｎｇ／ｍｌより高い、約２．０ｎｇ／ｍｌより高い、約２．５ｎｇ／ｍｌより高い、約３．０ｎｇ／ｍｌより高い、約４．０ｎｇ／ｍｌより
高い、又は約５．０ｎｇ／ｍｌより高いような上昇したレベルのＣＥＡを有する患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
ＹＫＬ－４０［そのＮ末端アミノ酸チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）及びロイシン（Ｌ）並びに４０ｋＤのその分子量に由来する］は、喘息増悪、ＩｇＥ、及び好酸球に対して上方調節されかつ相関が見られるキチナーゼ様タンパク質である（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１０ Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３５：７５７－７６０）。血清ＹＫＬ－４０レベルは、例えばＥＬＩＳＡにより測定される。本発明は、約４０ｎｇ／ｍｌより高い、約５０ｎｇ／ｍｌより高い、約１００ｎｇ／ｍｌより高い、約１５０ｎｇ／ｍｌより高い、約２００ｎｇ／ｍｌより高い、又は約２５０ｎｇ／ｍｌより高いようなＹＫＬ－４０の上昇したレベルを有する患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
誘発痰中好酸球及び好中球は気道炎症の十分に確立された直接的なマーカーである（Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ ２００２、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒｅ．Ｊ．３７：１Ｓ－２Ｓ）。痰は高張食塩水の吸入で誘発され、そして当該分野で公知の方法、例えば欧州呼吸器学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ）のガイドラインに従って細胞計数のために処理される。本発明は、約２．５％より高い、又は約３％より高いような上昇したレベルの痰中好酸球を有する患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
薬力学的喘息関連パラメーターを評価するための方法
本発明はまた、それを必要とする被験体において、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物の投与により引き起こされる、１つ又はそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターを評価するための方法を含む。喘息増悪の発生率の減少（上記のとおり）又は１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善（上記のとおり）は、１つ又はそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが；このような相関関係は必ずしも全ての症例において観察されるわけではない。
「薬力学的喘息関連パラメーター」の例としては、例えば、以下が挙げられる：（ａ）バイオマーカー発現レベル；（ｂ）血清タンパク質及びＲＮＡ分析；（ｃ）誘発痰中好酸球及び好中球レベル；（ｄ）呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）；並びに（ｅ）血中好酸球数。「薬力学的喘息関連パラメーターの改善」は、例えば、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３もしくはＩｇＥのような１つもしくはそれ以上のバイオマーカーのベースラインからの減少、痰中好酸球もしくは好中球、ＦｅＮＯ、又は血中好酸球数の減少。薬力学的喘息関連パラメーターに関して本明細書中で使用される用語「ベースライン」は、本発明において特徴とされる医薬組成物の投与の前、又は投与時の患者についての薬力学的喘息関連パラメーターの数値を意味する。
薬力学的喘息関連パラメーターを評価するために、パラメーターをベースライン及び本発明の医薬組成物の投与後の時点で定量する。例えば、薬力学的喘息関連パラメーターは、本発明の医薬組成物での初期処置の、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１４日後、又は３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、９週間後、１０週間後、１１週間後、１２週間後、１３週間後、１４週間後、１５週間後、１６週間後、１７週間後、１８週間後、１９週間後、２０週間後、２１週間後、２２週間後、２３週間後、２４週間後、又はそれ以上後に測定され得る。処置の開始後の特定の時点でのパラメーターの値と、ベースラインでのパラメーターの値との差異を、薬力学的喘息関連パラメーターの「改善」のような変化（例えば、測定される特定のパラメーターに依存して、場合によって増加又は減少）があったか否かを確立するために使用する。
特定の実施態様において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、特定のバイオマーカーの発現において、減少又は増加のような変化を引き起こす。喘息関連バイオマーカーとしては以下が挙げられる：血清中の、（ａ）総ＩｇＥ；（ｂ）胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）；（ｃ）ＹＫＬ－４０；並びに（ｄ）癌胎児抗原（ＣＥＡ、ＣＥＡ細胞接着分子５［ＣＥＡＣＡＭ５］としても知られる）、並びに血漿中の（ｅ）エオタキシン－３。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの喘息患者への投与は、ＴＡＲＣもしくはエオタキシン－３レベルの減少、又は総血清ＩｇＥレベルの減少の１つ又はそれ以上を引き起こし得る。減少は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、又はそれ以上後に検出され得る。バイオマーカー発現は当該分野で公知の方法にアッセイされ得る。例えば、タンパク質レベルはＥＬＩＳＡ （酵素結合免疫吸着測定法）により測定され得、又はＲＮＡレベルはポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）と連結された逆転写により測定され得る。
上で考察されたように、バイオマーカー発現は、血清中のタンパク質又はＲＮＡの検出によりアッセイされ得る。血清サンプルはまた、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストでの処置、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達、喘息、アトピー又は好酸球性疾患に対する応答に関連するさらなるタンパク質又はＲＮＡバイオマーカーをモニタリングする（例えば、可溶性ＩＬ－４Ｒα、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ペリオスチンを測定することによる）ために使用され得る。いくつかの実施態様において、ＲＮＡサンプルを使用してＲＮＡレベル、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルを決定し（非遺伝子分析）；そして他の実施態様では、ＲＮＡサンプルをトランスクリプトーム配列決定（例えば、遺伝子解析）のために使用する。
以下の実施例は、本発明において特徴とされる方法及び組成物を製造及び使用する方法の完全な開示及び記載を当業者に提供するために提示されるものであり、本発明者らが彼らの発明とみなすものの範囲を制限することは意図されない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にするために努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差及び偏差が占めるはずである。そうではないと示されていなければ、部数は質量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、そして圧力は大気圧又は大気圧付近である。
実施例１．ヒトＩＬ－４Ｒに対するヒト抗体の生成
ヒト抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体を、米国特許第７，６０８，６９３号に記載されるように生成した。表１は、選択された抗ＩＬ－４Ｒ抗体の重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対、及びＣＤＲアミノ酸配列についての配列識別子、並びにそれらの対応する抗体記号表示を示す。
Figure 0007609901000001
Figure 0007609901000002
以下の実施例において使用される例となるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、表１においてＨ１Ｈ０９８－ｂと表示されるヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である（本明細書で「ｍＡｂ１」とも呼ばれる）。
実施例２：慢性肥厚性好酸球性副鼻腔炎を有する喘息患者を含む、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者における皮下投与された抗ＩＬ－４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の臨床試験
Ａ．研究目的及び概要
無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群研究を、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）及び長時間作用性ベータ２アゴニスト（ＬＡＢＡ）治療により部分的に管理された／管理されなかった持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者に、３００ｍｇ ｍＡｂ１又はプラセボのいずれかを１２週間、週に１回皮下投与して行った。研究の主目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において、喘息増悪の発生率の減少に対する、プラセボと比較した１２週間の週に１回皮下投与されたｍＡｂ１の効果を調べることであった。この研究の二次目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において１２週間週に１回皮下投与されたｍＡｂ１の安全性及び許容性を評価すること、並びに持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において１２週間の間週に１回の皮下投薬後のｍＡｂ１血清濃度を評価することであった。
スクリーニングの前に、患者は少なくとも１ヶ月間、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ組み合わせ治療（「バックグラウンド治療」とも呼ばれる）の以下の用量及び処方のいずれかの安定用量を継続中である必要があった：
フルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療
－ Ａｄｖａｉｒ(R) Ｄｉｓｋｕｓ－ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）：２５０／５
０ｕｇを１日に２回（ＢＩＤ）もしくは５００／５０ｕｇ ＢＩＤ；又は
－ Ａｄｖａｉｒ(R) ＨＦＡ－定量吸入器（ＭＤＩ）：２３０／４２ｕｇ ＢＩＤも
しくは４６０／４２ｕｇ ＢＩＤ；又は
ブデソニド／ホルモテロール組み合わせ治療（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ(R) １６０／９ｕ
ｇ
ＢＩＤ又は３２０／９ｕｇ ＢＩＤ）；又は
モメタゾン／ホルモテロール組み合わせ治療（Ｄｕｌｅｒａ(R) ２００／１０ｕｇ Ｂ
ＩＤ又は４００／１０ｕｇ ＢＩＤ）。
ブデソニド／ホルモテロール又はモメタゾン／ホルモテロールを継続中であった患者を、無作為化時（１日目）に等価用量のフルチカゾン／サルメテロールに切り替えて、フルチカゾン／サルメテロールを継続中であった患者はバックグラウンド治療と同じままであった。
組み入れ基準及び除外基準（以下を参照のこと）を満たした患者を、以下の処置の１つに無作為に選んだ：ｍＡｂ１ ３００ｍｇを１２週間、週に１回皮下投与；又はプラセボを１２週間、週に１回皮下投与した。
この研究は２週間のスクリーニング期間、無作為化後の４週間のバックグラウンド治療安定期及び８週間のバックグラウンド治療休薬期を含む１２週間の処置期間、続いて８週間の処置後経過観察期間を含んでいた。
バックグラウンド治療（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）休薬のためのアルゴリズム：
患者は、３００ｍｇ ｍＡｂ１（又はプラセボ）の付加型治療又は処置を開始した後４週間、１日に２回の（ＢＩＤ）フルチカゾン／サルメテロールバックグラウンド治療を継続したままであった。無作為化の４週後に、患者を、ＢＩＤ フルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療から等価ＩＣＳ用量のフルチカゾン単独療法（２５０ｕｇもしくは５００ｕｇのＦｌｏｖｅｎｔ(R) Ｄｉｓｋｕｓ－ＢＩＤＤＰＩ製剤；又は２２０ｕｇもし
くは４４０ｕｇ ＢＩＤのＦｌｏｖｅｎｔ(R)ＨＦＡ－ＭＤＩ製剤のいずれかを含む）に
切り替えた。ＬＡＢＡ成分（すなわち、サルメテロール）を中断した。その後の来診時に、患者が喘息増悪（以下に定義されるとおり）についての基準をいずれも満たしていなかった場合には、６週目に開始して、フルチカゾン用量を約５０％減少させた。喘息増悪が発生したかった場合には、ＩＣＳ休薬を以下のスケジュールに従って進めた：
Figure 0007609901000003
治験薬での１２週間の処置が完了すると（又は早期中断の後）、患者を、最終安全性評価の前にさらに８週間の試験外薬物療法のために症状を管理するために、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール、又はモメタゾン／ホルモテロール（研究登録時の用量）及び必要に応じてアルブテロール又はレブアルブテロールの彼らの元の用量に設定した。
成人患者は、以下の基準に基づいて研究に含められた：（１）喘息管理の国際指針（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）（ＧＩＮＡ）２００９ガイドラインに基づいて少なくとも１２ヶ月以上の持続性喘息の医師の診断、その気道炎症は好酸球性である可能性がある；並びに（２）その喘息が、以下の基準に従って吸入コルチコステロイド／長時間作用性ベータ－アゴニスト組み合わせ治療で部分的に管理されるか又は管理されない：（ｉ）スクリーニング前の少なくとも１ヶ月間、フルチカゾン／サル
メテロール組み合わせ治療（ＤＰＩ製剤：２５０／５０μｇ ＢＩＤもしくは５００／５０μｇ ＢＩＤ又はＭＤＩ：２３０／４２μｇ ＢＩＤもしくは４６０／４２μｇ ＢＩＤ）、又はブデソニド／ホルモテロール組み合わせ治療（１６０／９μｇ ＢＩＤ又は３２０／９μｇ ＢＩＤ）、又はモメタゾン／ホルモテロール組み合わせ治療（２００／１０μｇ ＢＩＤ又は４００／１０μｇ ＢＩＤ）のいずれかの安定用量；（ｉｉ）スクリーニング期の間、血中好酸球≧３００細胞／μｌ又は痰中好酸球≧３％；（ｉｉｉ）スクリーニング時に１．５以上かつ３．０以下ののＪｕｎｉｐｅｒ喘息コントロール質問票（５質問版、ＡＣＱ）スコア；（ｉｖ）スクリーニング期の間（最大３回の試行）及び最初の用量の前の無作為化時に（最大３回の試行）ＦＥＶ１ ５０％以上で正常と予測される；（ｖ）スクリーニングの前２年以内に、喘息悪化のために１回もしくはそれ以上の全身（経口及び／又は非経口）ステロイドバースト（ｂｕｒｓｔｓ）での処置、又は喘息悪化のために入院もしくは救急治療受診のいずれか；並びに（ｖｉ）スクリーニングの１２ヶ月以内に、基準 － スクリーニング期の間のアルブテロール２００μｇ～４００μｇ（２～４回の吸入）の後ＦＥＶ１において少なくとも１２％及び２００ｍＬ（最大３回の試行）を満たす可逆性の文書化された履歴、又はスクリーニングの前１２ヶ月以内にポジティブメタコリン負荷（ＰＤ２０ メタコリン ８ｍｇ以下）の文書化された履歴。吸入コルチコステロイド及び長時間作用性ベータアゴニスト（ＡＤＶＡＩＲ(R)、ＳＹＭＢＩＣ
ＯＲＴ(R)又はＤＵＬＥＲＡ(R)）での中程度から高用量の組み合わせ治療で部分的に管理されるか又は管理されず、かつスクリーニング期の間に１マイクロリットルあたり３００個に等しいかもしくはそれ以上の細胞の血中好酸球、又は３％に等しいかもしくはそれ以上の痰中好酸球を有する患者は、研究に含められた。
全ての組み入れ基準を満たす患者は、以下の除外基準についてスクリーニングされた：（１）１８歳未満又は６５歳より上の患者；（２）未知の疾患を示唆し、かつさらなる評価を必要とする臨床的に関連のある異常な臨床検査値；（３）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は肺機能試験を害する他の肺疾患；（４）何らかの理由のためにベータアドレナリン受容体遮断薬を必要とする患者；（５）現喫煙者又はスクリーニング前６ヶ月以内に禁煙；（６）年に１０箱より多い過去の喫煙歴；（７）スクリーニング前２ヶ月間に喘息増悪に起因する入院又は緊急処置来診；（８）研究期間内にアレルゲン免疫療法を開始する予定；（９）抗体の５半減期未満であるが３０日以上の、スクリーニング前の期間、又は抗体の半減期が知られていない場合は、少なくとも６ヶ月間である、スクリーニング前の期間内に、別の試験抗体への曝露；（１０）現在の試験への以前の登録；（１１）患者が治験責任医師、彼／彼女の家族、又は試験所での従業員であった；（１２）既知又は疑われる非遵守、アルコール又は薬物乱用；（１３）試験の手順に従うことができない（例えば、言語の問題又は心理学的障害に起因する）；（１４）睡眠パターンの逆転（例えば、夜間労働者）；（１５）ＱＴｃ間隔を延長させることが知られている薬物での処置；（１６）ＩＣＳ（例えば、活動性又は非活動性肺結核）又はＬＡＢＡ（例えば、糖尿病、心血管疾患、高血圧、甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症など）の使用が禁忌となっている付随する重症疾患；（１７）スクリーニング前２ヶ月以内、又はスクリーニング前６ヶ月以内の３過程（ｃｏｕｒｓｅｓ）より多い注射用糖質コルチコイド又は経口全身糖質コルチコイドの使用；（１８）単独、又は非ステロイド系コントローラーと組み合わせた（フルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療、ブデソニド／ホルモテロール組み合わせ治療、又はモメタゾン／ホルモテロール組み合わせ治療以外）、可変用量のＩＣＳでの前処置；（１９）禁止された併用薬物（以下に列挙される）を投与されている患者；（２０）ドキシサイクリン又は関連化合物に対する既知のアレルギー；（２１）妊娠又は試験の過程で妊娠する意向、母乳栄養、又は避妊の有効方法を使用しようとしないこと；並びに（２２）寄生虫感染の最近の病歴又はスクリーニング前６ヶ月以内の寄生虫流行地への旅行。
試験の最初の４週間は患者はバックグラウンド喘息治療の一定用量を維持し、その後、
バックグラウンド治療の用量を徐々に減少させる。最初に、バックグラウンド治療の長時間作用性ベータアゴニスト成分を４週目に休薬し、次いで吸入コルチコステロイド用量を１２週まで２週間ごとに半分に減らした。患者は、試験の終わりまで、又は喘息増悪もしくはいずれかの他の理由に起因して休薬するまで、試験処置を継続した。
Ｂ．試験処置
治験薬：皮下（ＳＣ）注射用の滅菌ｍＡｂ１ １５０ｍｇ／ｍＬ溶液を５ｍＬガラスバイアルで提供した。各バイアルは２ｍＬの引きぬき可能（ｗｉｔｈｄｒａｗａｂｌｅ）体積を含んでいた。３００ｍｇ用量を、１２週間、朝に週に１回試験部位で皮下投与した。
プラセボ：ＳＣ注射用の滅菌プラセボを、完全に同じように合致する５ｍＬガラスバイアルで提供した。各バイアルは２ｍＬの引きぬき可能体積を含んでいた。プラセボを、１２週間、朝に週に１回試験部位で皮下投与した。
以下の併用薬物療法は、試験期間の間は許可されなかった：治験実施計画書に従って（ｐｅｒ ｔｈｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）投与されるフルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療又はフルチカゾン（又はスクリーニング期間の間のブデソニド／ホルモテロールもしくはモメタゾン／ホルモテロール）以外のいずれの他の吸入ステロイド；全身又は眼ステロイド；治験実施計画書に従って投与されるフルチカゾン／サルメテロール組み合わせ治療のサルメテロール成分以外のＬＡＢＡ；上に示されるもの以外のいずれかの他のＩＣＳ／ＬＡＢＡ組み合わせ薬；いずれかの吸入抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物又はチオトロピウム）；メチルキサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）；クロモン（ｃｒｏｍｏｎｅｓ）；抗ＩｇＥ治療；リポキシゲナーゼ阻害剤；及びロイコトリエン受容体アンタゴニスト又はロイコトリエン合成阻害剤。
Ｃ．処置の有効性
この試験の主要評価項目は、以下のいずれかにより定義される喘息の増悪の発生であった：（１）連続した２日間、朝の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの３０％もしくはそれ以上の減少；又は（２）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロールもしくはレブアルブテロールの６回又はそれ以上のさらなる発作治療薬パフ；又は（３）（ａ）全身（経口及び／又は非経口）ステロイド処置、もしくは（ｂ）試験からの中断前に受けていた最後の用量のＩＣＳの４倍以上の増加、もしくは（ｃ）入院を必要とする、治験責任医師により決定された喘息の悪化。
試験の副次的評価項目は、以下のパラメーターのベースラインからの平均変化を含んでいた：上気道症状を評価するために、ベースライン及び処置終点（１２週目）に評価された、（１）来診時ごとに測定されたリットルでの１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）；（２）毎日測定されたリットル／分での朝及び夜の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ及びＰＭ ＰＥＦ）；（３）吸入／日での毎日のアルブテロール／レブアルブテロール（Ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒａｌ）使用；（４）来診時ごとの５項目喘息コントロール質問票（ＡＣＱ５）スコア；並びに（５）毎日測定された夜間覚醒（一晩あたりの回数）、及び（６）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ－２２）。副次的評価項目はまた、連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロール又はレブアルブテロールの６回以上のさらなる発作治療薬パフと共に、連続した２日間、朝のＰＥＦにおけるベースラインからの３０％又はそれ以上の減少により定義される複合喘息事象を有する患者の比率を含んでいた。ＰＥＦ、ＡＣＱ５、喘息症状スコア、夜間覚醒、及び発作治療薬治療使用を電子日記で得た。０～１０の範囲に及ぶ平均の毎日の夜間覚醒を前の７日間から平均した。朝及び夜の喘息症状スコアは、５段階のリッカート尺度（５－ｐｏｉｎｔ Ｌｉｋｅｒｔ－ｔｙｐｅ ｓｃａｌｅ）で評価された非検証の患者が報告した結果からなり、より高いスコアはより悪い結果を示す（表２）。患者はＰＥＦを測定する前に１日２回、全体症状スコアを記録した。データは特定された時点の前７日間の平均として記載される（例えば、図２６
Ａ及び２６Ｂを参照のこと）。
Figure 0007609901000004
Ｄ．有害事象モニタリング
有害事象及び重篤な有害事象をモニタリングすることにより、安全性を試験全体を通じて評価した。
有害事象（Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ）（ＡＥ）は、医薬品を投与された被験体又は臨床検討被験体におけるいずれかの有害な医療上の出来事である。従ってＡＥは、その医療上の（治験）医薬品と関連するとみなされてもみなされなくても、その医薬品の使用と時間的に関連があるいずれかの好ましくない意図せぬ徴候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患であり得る。ＡＥはまた：試験薬の使用と時間的に関連がある、既存の状態のいずれかの悪化（すなわち、頻度及び／又は強度のいずれかの臨床的に有意な変化）；試験責任者により臨床的に有意とみなされた異常な検査所見；及びいずれかの有害な医療上の出来事を含む。
重篤な有害事象（Ｓｅｒｉｏｕｓ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ）（ＳＡＥ）は、いずれかの用量で死亡を生じるか；生命を脅かすか；入院もしくは現在の入院の延長を必要とするか；持続性もしくは重要な能力障害／無能力を生じ；先天性の異常／先天性欠損であるか；又は重大な医療事象である、いずれかの有害な医療上の出来事である。
Ｅ．統計的方法
喘息増悪を経験した患者の比率の一次解析のために、ロジスティック回帰モデルを使用して、ＳＡＲ群をプラセボと比較した。このモデルは、処置及び層別因子の項（先行するＩＣＳ／ＬＡＢＡ組み合わせ治療用量）を含んでいた。一次解析を修正包括解析（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）（ｍＩＴＴ）集団に基づいて行い、これは少なくとも１回の用量の治験薬（ＩＭＰ）を投与された全ての無作為化された患者を含んでいた。層別カイ二乗検定もまた、一次解析を裏付けるために使用した。
二次有効性評価項目について、ＳＮＯＴ－２２を除いて、ベースラインからの変化を、反復測定（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて混合効果モデルを使用して解析した。このモデルは、応答変数として１２週までのベースライン値からの変化、及び処置についての因子（母数効果）、層別因子、来診、来診による処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ）の相互作用、ベースライン値、及び来診によるベースライン（ｂａｓｅｌｉｎｅ－ｂｙ－ｖｉｓｉｔ）の相互作用を含んでいた。１２週目のベースラインからの変化についての処置比較に対する統計的推定は、混合効果モデルから誘導された。ＳＮＯＴ－２２のベースラインからの変化を、共分散分析を使用した分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、欠測データを補完する（ｉｍｐｕｔｅ）ために処置の終わりの測定値を用いて解析した。薬力学的効果を、事後の方法でＭＭＲＭモデルを使用して評価した。１つの主要評価項目及び解析しかなかったので、多重度について調整は行わなかった。ＡＥ、検査パラメーター、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床検査所見、及び身体検査を含む安全性変数を、記述統計学を使用してまとめた。
人口統計及び臨床特徴を、記述的特徴を使用してまとめた。二次変数及び薬力学的変数のプロットを、標準誤差と共に経時的にベースラインからの平均変化として示す。ＭＭＲＭ解析からの処置効果の比較は、１２週目のベースラインからの最小二乗平均変化（９５％信頼区間［ＣＩ］）に基づく。
Ｆ．結果
試験の処置期間を完了したか中断した全１０４人の無作為化患者（４９１人からスクリーニングされた）で観察された結果を以下にまとめる。全ての無作為化した患者を、試験処置に曝露し、そしてｍＩＴＴ集団に含めた。ベースライン特徴は群間で同様であった。人口統計及び臨床特徴も２つの群間で同様であった（表３）。上に示したように、患者を週に１回の３００ｍｇ皮下ｍＡｂ１、又はプラセボのいずれかで処置した。試験処置期間を、それぞれｍＡｂ１及びプラセボ患者の８６．５％及び６７．３％が完了した（図２５）。中止の最も一般的な原因は有効性の欠如であり、これはｍＡｂ１（１．９％）よりもプラセボ（２１．２％）でより頻繁であった。
Figure 0007609901000005
（ｉ）主要有効性評価項目
プラセボ及びｍＡｂ１処置群における喘息増悪の発生率を表４に示す。
Figure 0007609901000006
処置期間の間に合計２６人の喘息増悪があり、そして喘息増悪のために入院した患者はいなかった。プラセボ群では２３人の患者（４４．２％）が喘息増悪を経験したが、一方でｍＡｂ１処置群では３人の患者（５．８％）しか喘息増悪を経験しなかった。オッズ比は０．０７７（ｐ＜０．０００１）であり、そして相対的危険性減少は約８７％であった。
全身コルチコステロイド、又は事象の前に摂取された用量の４倍もしくはそれ以上の吸入コルチコステロイドのいずれかでの処置の形態での即時介入の必要性により実証されるように、本試験の間に経験された２６の喘息増悪のうち、９人は重度とみなされた。重度喘息増悪の発生率の概要を表５に示す。
Figure 0007609901000007
表５に示されるように、８人の重度喘息増悪がプラセボ群において見られ、１人の重度喘息増悪のみがｍＡｂ１処置群において見られた。プラセボ群における残りの１５人及びｍＡｂ１群における２人の喘息増悪は、減少した朝のＰＥＦ及び／又は増加したアルブテロール／レブアルブテロール使用に基づいて増悪の治験実施計画書定義を満たす。表６に示されるように、活性処置群内で、ベースラインに対する持続した改善が、ステロイド休薬にもかかわらず、全てのパラメーターについて試験の過程の間に観察された。
Figure 0007609901000008
ｍＡｂ１では、プラセボと比較して増悪までの時間はより長く（図１）、そして増悪の危険性は減少した（ハザード比０，１０；９５％ＣＩ ０．０３、０．３４；Ｐ＜０．００１）。カプラン・マイヤープロットによる喘息増悪までの時間の解析は、ｍＡｂ１での処置の効果が、患者がステロイド休薬に起因する増悪を生じるより高い危険性にある８週間後を含めて、長い期間持続するということを明らかにした（図１）。
プラセボ群から１人の患者のみが複合喘息事象を有していた。複合喘息事象は、連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロール又はレブアルブテロールの６回以上のさらなる発作治療薬パフと共に、連続した２日間、朝のＰＥＦにおけるベースラインからの３０％又はそれ以上の減少として定義される。
（ｉｉ） 他の有効性評価項目
肺機能パラメーター（ＦＥＶ１、ＡＭ ＰＥＦ及びＰＭ ＰＥＦ）、喘息症状ベースの評価項目（ＡＣＱスコア、夜間覚醒）、及びアルブテロール使用を、各患者について各来診時に評価した。これらのパラメーターについて観察された結果（ベースラインからの毎週変化）を図２～７にそれぞれ示す。さらに、ＳＮＯＴ－２２スコアをベースライン及び処置の終わりに評価した。全てのパラメーターについて、ベースライン及び１２週（ＬＯＣＦ）の平均値を、処置群間の平均差異と共に（ＳＮＯＴ－２２についてのＡＮＯＶＡモデル）表７にまとめる。表７において、「プラセボに対する差異」と標示される列は、プラセボ処置群におけるそのパラメーターについて観察された変化と比較して、パラメーターの値において観察された変化を考慮した、ベースラインからのプラセボ補正値を示す。
Figure 0007609901000009
ｍＡｂ１での処置は、１週目にＦＥＶ１におけるベースラインからの有意な変化を生じ、これはＬＡＢＡ及びＩＣＳ休薬にもかかわらず１２週目まで維持され（図２）、ＬＡＢＡ休薬と同時に５週目にＦＥＶ１がわずかに減少した。同様の改善が朝のＰＥＦにおいて観察されたが、夜のＰＥＦではより小さいものであった（図３及び４）。ＦＥＶ１における１２週目までのベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化はプラセボについて－０．２２Ｌであり、そしてｍＡｂ１群について０．０５Ｌであった（ｐ＝０．０００９）。
ＡＣＱ５スコアは１週目に両方の処置群で改善された（図６）。しかし、ＡＣＱ５は１週目と４週目との間にｍＡｂ１でさらに改善したが、プラセボ効果は安定化し、１２週まで差異を維持した。
朝の症状スコアは、ベースラインから１２週までプラセボで増加した。ｍＡｂ１では、１２週までベースラインより低いままである初期減少があった（図２６Ａ）。同様のパターン（より大きな変動）が夜の喘息スコアで観察された（図２６Ｂ）。
夜間覚醒は、プラセボ群から６週目まで安定しており、その後６週から１２週まで増加した。対照的に、夜間覚醒はｍＡｂ１群において１週目までに減少し、そして１２週までベースラインに対して改善したままであった（図７）。
アルブテロール／レブアルブテロール使用の変化（図５）は、他の二次評価項目と同様であった：プラセボで初期減少の後、ベースラインに戻った。ｍＡｂ１では、初期減少は時間とともに維持されていた。
ＳＮＯＴ－２２値の間にベースラインにおいて有意でない差異があり、平均プラセボスコアは２６．２４であり、そして平均ｍＡｂ１スコアは３９．０２であった。１２週目に、ＬＳ平均変化はプラセボ群について０．２３ポイントのわずかな増加であり、そしてｍＡｂ１群について８．２６ポイントの平均減少（改善）であった。これは、ｍＡｂ１群についての８．４９ポイントの改善の大きさに相当する（ｐ＝０．００２７）。
Figure 0007609901000010
Figure 0007609901000011
全ての二次評価項目について、夜のＰＥＦ及び夜間覚醒を除いて、１２週の測定値はｍＡｂ１処置で有利であり、かつ有意であった（表７及び８）。ｍＡｂ１での有意な改善は、上気道疾患に関連する３つのＳＮＯＴ－２２項目についても観察された（表９）。
（ｉｉｉ） 安全性
ｍＡｂ１は一般的に安全であり、かつ十分に認容性である。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、４０人（７６．９％）のプラセボ処置患者及び４２人（８０．８％）のｍＡｂ１処置患者により同様に報告された（表１０）。ＴＥＡＥは非特異的であり、一般的には軽度から中程度の強度であり、そして大部分は試験の終わりまでに回復した。以下のＴＥＡＥの増加した報告がプラセボと比較してｍＡｂ１について見られた：注射部位反応が１５人（２８．８％）のｍＡｂ１患者及び５人（９．６％）のプラセボ患者により報告された；鼻咽頭炎が７人（１３．５％）のｍＡｂ１患者及び２人（３．８％）のプラセボ患者により報告された；頭痛が６人（１１．５％）のｍＡｂ１患者及び３人（５．８５）のプラセボ患者により報告され、そして悪心が４人（７．７％）のｍＡｂ１患者及び１人（１．９％）のプラセボ患者により報告された。
Figure 0007609901000012
試験期間の間に死亡は報告されなかった。報告された４つの治療下で発現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）：１人のｍＡｂ１患者が双極性障害を経験し、そして３人のプラセボ患者が肺炎を伴う喘息、左気胸症を伴う銃創、及び右足首骨折のＳＡＥを経験した。これらのＳＡＥのいずれもＩＭＰに関連するとはみなされず、そして新しい足首骨折以外は全て試験の終わりまでに回復した。死亡はなかった。
合計で６人の患者がＴＥＡＥのために試験を中止した：ｍＡｂ１群の３人の患者（双極性障害、喘鳴を伴う喘息、及び血管浮腫）及びプラセボ群の３人の患者（上気道感染、乾癬及び喘息）。血管浮腫のＴＥＡＥは４２歳のアフリカ系アメリカ人女性において、９回めの試験処置投薬後に、注射部位及び注射部位から離れて観察されたそう痒性の一般的な発疹として発生した。これは１週間持続し、試験処置中止、並びにプレドニゾン及びジフェンヒドラミン処置後に解消した。これは処置に関連するとみなされた。このＡＥは初回及び６回目の試験処置投薬後の注射部位におけるより軽度な発疹の後であった。
いずれかの処置群において３人以上の患者で発生した最も一般的なＡＥの中で（表１０）、注射部位反応、鼻咽頭炎、悪心及び頭痛がプラセボよりもｍＡｂ１でより頻繁に発生した。バイタルサイン、身体検査、臨床検査又はＥＣＧ所見における臨床的に重大な変化をいずれかの群で報告する。
Ｇ．結論
肺機能及び他の喘息管理パラメーターについて有意な改善が観察された。バックグラウンド治療休薬にもかかわらず、有効性が早い時期に、かつ持続して観察された。好酸球増加症を有する持続性の中程度から重度の喘息患者における喘息増悪の発生率の主要評価項目における約８７％の相対的減少（ｐ＜０．０００１）が、プラセボ（４４．２％）と比較して、週に１回のｍＡｂ１ ３００ｍｇでの１２週間の処置後に観察された（５．８％）。表７に示されるように、プラセボと比較して処置での臨床上意味のある統計的に有意な（多重度調整無し）改善が、肺機能パラメーター（ＦＥＶ１、ＰＥＦ ＡＭ）、喘息症状スコア（ＡＣＱ）及びアルブテロール使用において観察された。有益な傾向がＰＥＦ ＰＭ（ｐ＝０．０５６７）及び夜間覚醒（ｐ＝０．０５１８）について観察された。統計的に有意な（多重度調整なし）改善がＳＮＯＴ－２２スコアについても観察された。活性処置群内で、ベースラインに対する持続した改善が、ＬＡＢＡ及びＩＣＳの休薬にもかかわらず、全てのパラメーターについての試験の過程の間に観察された。ｍＡｂ１は一般的に安全であり、十分に忍容性である。
実施例３：バイオマーカー研究
バイオマーカー分析を、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した被験体（上の実施例２を参照のこと）から採取したサンプルで行った。具体的には、胸腺および活性化ケモカイン（ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、エオタキシン－３、ペリオスチン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＹＫＬ－４０及び血中好酸球のようなＴＨ２炎症に関連する血清／血漿バイオマーカーを、ベースライン及び試験処置の開始後の様々な時点での患者由来のサンプルにおいて測定した。これらのバイオマーカーのベースラインレベルを、処置応答についての潜在的な予測値について評価した。さらに、呼気ＮＯ（ＦｅＮＯ）並びに誘発痰中好酸球及び好中球を、気管支炎症のバイオマーカーとして測定した。呼気一酸化窒素評価を肺活量測定の前、かつ少なくとも１時間の絶食後にＮＩＯＸ機器（Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。バイオマーカーを 混合モデルを使用して分析し、そしてそのモデルから誘導された最小二乗平均を以下に報告する。
喘息被験体（Ｎ＝１０４）に、ｍＡｂ１（３００ｍｇ）又はプラセボのいずれかを、試験の１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、及び７８日目（すなわち、１２回の週ごとの投薬）に皮下投与した（本明細書の実施例２を参照のこと）。バイオマーカー分析のためのサンプルを抗体処置被験体及びプラセボ処置被験体から０、１、４、８及び１２週目に集めた。抗原特異的ＩｇＥをＰｈａｄｉａｔｏｐ(R)試験を
使用して検出した。
ＴＡＲＣ、エオタキシン－３、及びＩｇＥはプラセボに応答して変化しないままであった（図８、９及び１０）。対照的に、ＴＡＲＣ（平均％変化 ＋０．３％に対して－２２．７％；ｐ＝０．０００３）（図８）及びエオタキシン－３（平均％変化 １２．６９％に対して－３９．６２％；ｐ＜０．０００１）の急速な減少（図９）が、ｍＡｂ１で処置された患者において１週間以内に観察され、そして１２週まで持続した：ＴＡＲＣ：＋７．６％プラセボに対して－２６．０％（ｐ＝０．０００５）；エオタキシン－３：＋５．１３％プラセボに対して－４５．６７％（ｐ＜０．０００１）。
ＴＡＲＣレベルは、３００ｍｇで皮下投与されたｍＡｂ１への曝露後１週間以内に応答した。ＴＡＲＣレベルは、ＩＣＳ休薬にかかわらず、ｍＡｂ１処置被験体におけるベースラインレベルの約５０％で一定になった。このデータは、ＴＡＲＣ発現が、ＦＥＶ１変化（これはＩＣＳ休薬と並行して低下した［４週後］）よりも直接的にＩＬ－４Ｒシグナル伝達と関係していること、及びＩＬ－４Ｒ遮断が、例えば、ＩＦＮガンマ投与で観察されたように、ＴＨ１特徴へのシフトを誘発する。特に、長期の処置を必要とし、ＴＨ１型免
疫疾患の危険性がある患者において、ＴＡＲＣ（及び例えばＣＸＣＬ１０）を使用してｍＡｂ１用量を滴定することが可能であるかもしれない。
総血清ＩｇＥもまたｍＡｂ１処置後に減少した。総血清ＩｇＥ応答はより不均一であり、ＴＡＲＣ応答と比較して遅れた。平均（ＳＤ）ベースラインＩｇＥレベルは、プラセボ群（ｎ＝５２）について６９４．６８ＩＵ／Ｌ（１８３７．８２）、そしてｍＡｂ１群（ｎ＝５２）について６５７．６６（１４８２．２５）であったが、一方中央値はプラセボ群について１６９．９５であり、そしてｍＡｂ１群について２０６．１５であった。この不均一性にもかかわらず、プラセボと比較してｍＡｂ１曝露患者におけるＩｇＥ減少の傾向が観察されたが４週目にしか始まらなかった。血清ＩｇＥは、プラセボと比較してｍＡｂ１群において有意に減少し（平均％変化、＋１３．５％に対して１０．１％；ｐ＝０．０３２５）、これは４週目に始まって１２週まで減少し続けた（平均％変化、ＲＥＧＮ６６８／ＳＡＲ２３１８９３について－３６．８％ 対 プラセボについて－５．５％；ｐ＜０．０００１）（図１０）。
ＦｅＮＯ、ＴＡＲＣ、エオタキシン－３、及びＩｇＥについての１２週目のベースライン及びプラセボからの変化は、全てｍＡｂ１に有利であった（全てＰ＜０．００１）（表１１）。ベースラインからの差異も処置間の差異もＹＫＬ－４０又はＣＥＡで観察されなかった。
Figure 0007609901000013
ペリオスチンレベルの一次的な減少があり、続いてＬＡＢＡ／ＩＣＳ休薬に伴う増加があった（図１１）。ｍＡｂ１の投与は増加を遅らせたが、ベースラインを上回る増加を防止しなかった。ＣＥＡ（図１２）及びＹＫＬ－４０（図１３）で一貫した処置効果は観察されなかった。血中好酸球の数は６週目まで変化しないままであったが、その後８週及び１２週目に増加した（図１４）。末梢血好酸球数は、処置全体を通してプラセボでは変化しなかった。処置間の差異は有意ではなく、ｍＡｂ１で処置された数名の患者においてのみ、より大きな血中好酸球上昇により境界増加が促進された。患者の大部分ではほとんど増加が観察されないか、又は全く観察されなかった（表１２）。
Figure 0007609901000014
３人のｍＡｂ１患者しか試験の間に喘息増悪を経験しなかったので、ベースラインバイオマーカーレベルと喘息増悪との間の関連性に関して結論は出されなかった。
ｍＡｂ１処置はまた、４週目のＦｅＮＯのベースラインからの有意な減少とも関連付けられ、そしてＩＣＳ休薬にもかかわらず、ＦｅＮｏは１２週までベースラインを下回ったままであった（１２週目の平均％変化：プラセボについての３５．０に対してｍＡｂ１について－２８．７；ｐ＜０．０００１）（図１５）。対照的に、プラセボＦｅＮｏ値は８週目まで安定したままであり、その後ＩＣＳ休薬と一致して増加した。
１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ1）の改善は、１２週目にＦｅＮＯ減少（ｒ＝－０．４０
８、ｐ＝０．００９）と有意に相関していた（図１６）。同様に、ＡＭ－ＰＥＦ及びＰＭ－ＰＥＦの改善はＦｅＮＯ減少と相関していた（図１７及び１８）。ＦｅＮＯとの他の相関は有意ではなかった。表１３を参照のこと。
Figure 0007609901000015
１２週目のベースライン好酸球 対 ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化の散布図解析は、試験集団におけるＦＥＶ１の１２週目のベースラインからの変化により測定して、ベースライン好酸球と処置効果との関連性を示していないようであった（ベースライン好酸球≧０．３ギガ／Ｌ）（図１９）。ベースライン好酸球は減少したＡＣＱ（図２０）及び減少したアルブテロール／レブアルブテロール使用（図２１）と相関していた。ベースラインでのペリオスチン及びＹＫＬ－４０は減少したＡＣＱと相関があった（図２２及び２３）。
１２週目のベースラインからのＦＥＶ１変化は、ＩＣＳの休薬（４週目に開始）により悪化した。同様の解析は、試験集団において（ベースライン好酸球≧０．３ギガ／Ｌ）、ベースラインＴＡＲＣ又はＩｇＥと１２週目のＦＥＶ１のベースラインからの変化との間の関連性を示さなかった。
要約
これらの結果は、ｍＡｂ１成人喘息患者において、Ｔｈ２炎症（ＴＡＲＣ、エオタキシン－３及びＩｇＥ）及び気管支炎症（ＦｅＮＯ）に関連する血清バイオマーカーを有意に減少させたということを示す。ＦｅＮＯ減少とＦＥＶ1改善との間の相関は、ＩＬ－４／
ＩＬ－１３媒介抗炎症活性と中程度から重度の管理されていない喘息における肺機能の改善との間の関係を示唆する。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様による範囲に限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて様々な改変が、前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。このような改変は添付の特許請求の範囲内であることを意図される。
実施例４：ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達経路の遮断は、チリダニ誘発好酸球性喘息のマウスモデルにおいてＩｇＥ産生及び気道リモデリングを阻害する
導入
イエダニアレルゲン（ＨＤＭ）は、Ｔｈ２細胞の肺への流入、及び好酸球の肺へのＩＬ－４誘導経内皮遊走を含むＴｈ２免疫応答を誘導することが示されている。好酸球は、アレルギー反応における主なエフェクター細胞であり、そして好酸球からの顆粒成分（ＩＬ－４を含む）の放出は、炎症に寄与する。喘息患者において、ＩＬ－４のＴｈ２駆動産生は、エオタキシン（強力な好酸球走化性因子）を介する血液から肺への好酸球遊走を促進する（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９８、１６０（１）：６０－６８）。さらに、炎症部位に局在化される場合、好酸球はＩＬ－４を産生及び分泌し、それ故進行中のＴｈ２駆動炎症に寄与する（Ｂｊｅｒｋｅ ｅｔ ａｌ．、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．、１９９６、９０（５）：２７１－２７７）。アレルギー性喘息の患者において、ＨＤＭ負荷は、アレルゲン曝露の５週間後までに血清中のＩｇＥ及びＴｈ２サイトカインのレベルを増加させた（ｖａｎ ｄｅ Ｐｏｌ ｅｔ ａｌ．、Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１２、６７（１）：６７－７３）。
この実施例において、慢性喘息のＨＤＭ誘発モデルを使用して、マウスにおける気道炎症のマーカーに対する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の薬力学的効果を評価した。さらに、コラーゲン沈着は気道リモデリングの程度と相関性があるので、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の気道におけるコラーゲン沈着に対する効果をこのモデルで評価した。
材料及び方法
２つの異なる抗ＩＬ－４Ｒα抗体を、この実施例の実験において使用した：「ｍＡｂ１」、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的な完全ヒトモノクローナル抗体（すなわち、本明細書に示される他の実施例において使用される抗ＩＬ－４Ｒ抗体）；及び「抗ｍＩＬ－４Ｒα」、マウスＩＬ－４Ｒαタンパク質に特異的なマウスモノクローナル抗体。ｍＡｂ１はマウスＩＬ－４Ｒαと交差反応しない；従って、ｍＡｂ１を、ヒトＩＬ－４及びＩＬ－４Ｒαの外部ドメインの両方がそのマウスにおける対応するマウス配列と置き換わるように操作されたヒト化マウス（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/hu）において評価した。他方で、マ
ウス抗マウスＩＬ－４Ｒα抗体「抗ｍＩＬ－４Ｒα」は、野生型（Ｂａｌｂ／ｃ）マウスにおいて試験された。ＩＬ－１３サイトカインのゼクエストレーション（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）によるＩＬ－１３シグナル伝達を遮断する、デコイ受容体として作用する
マウスＩＬ－１３Ｒα２－ｍＦｃ融合タンパク質もこれらの実験において試験した。
ＨＤＭ誘発喘息モデルのために、マウスを１０日間毎日ＨＤＭの鼻腔内適用（マウスあたりＰＢＳ ２０μＬ中５０μｇ）で感作し、続いて休息させた（２週間の回復期間）。アレルゲン曝露を、ＨＤＭの鼻腔内適用（マウスあたりＰＢＳ ２０μＬ中５０μｇ）により８週間、週に３回投与した。ＨＤＭの各投与について、感作又は曝露期間のいずれかの間に、マウスをイソフルランで軽度麻酔した。
マウスを実験施設にて実験手順の開始前最少５日間馴化させた。実験の期間全体の間、動物を、標準的な条件下にて１２時間昼夜サイクルで食餌及び水へ自由にアクセスさせながら実験施設に収容したままにした。ケージごとのマウスの数を最大５匹のマウスに限定した。
ヒトＩＬ－４リガンド及びＩＬ－４Ｒαのヒト外部ドメインがそれらの対応するマウス配列と置き換わるように操作された総数４８のヒト化マウス（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/hu）を２つの実験に使用した。ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマウスは混合バックグラウンドＣ５７Ｂｌ／６ＮＴａｃ （７５％）／１２９Ｓ６ＳｖＥｖＴａｃ（２５％）である。さらに、同一の混合バックグラウンドの２０匹の野生型同腹仔マウスを、３つ実験のうちの１つで使用した。各実験において、マウスを１０日間毎日ＨＤＭ（又は対照群においてＰＢＳ）で感作し、続いて１１日目から２９日目まで休息させた。３０日目から、動物を週に３回８週間、８１日目までＨＤＭに曝露し、次いで８５日目に分析のために安楽死させた。マウスを以下のように６つの実験群に分けた：
（１） 非感作、未処置：ＰＢＳを感作及び曝露期間の間、鼻腔内に適用した。マウスは抗体で処置されなかった（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマウス、ｎ＝９；野生型
同腹仔ｎ＝５）；
（２） ＨＤＭ感作、未処置：ＨＤＭを感作及び曝露期間の間、鼻腔内に適用した。マウスは抗体で処置されなかった（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマウス、ｎ＝７；野
生型同腹仔、ｎ＝５）；
（３） ＨＤＭ感作、抗ｍＩＬ－４Ｒαで処置：ＨＤＭを感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに抗ｍＩＬ－４Ｒαを用量５０ｍｇ／ｋｇで週に２回、７週～１２週まで、６週間の期間の間合計１２用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した（野生型同腹仔、ｎ＝５）；
（４） ＨＤＭ感作、抗ヒトｍＡｂ１で処置：ＨＤＭを感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに用量５０ｍｇ／ｋｇで週に２回、７週から１２週まで、６週間の期間の間に合計１２用量のｍＡｂ１を腹腔内注射した（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマ
ウス、ｎ＝１２）；
（５） ＨＤＭ感作、マウスＩＬ－１３Ｒα２－ｍＦｃ融合タンパク質で処置：ＨＤＭを感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに用量２５ｍｇ／ｋｇで週に２回、７週から１２週まで６週間の期間の間に、合計１２用量のＩＬ－１３Ｒα２－ｍＦｃを腹腔内注射した（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマウス、ｎ＝７；野生型同腹仔、ｎ＝５
）；
（６） ＨＤＭ感作、アイソタイプコントロール抗体で処置：ＨＤＭを、感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに、用量５０ｍｇ／ｋｇで週に２回、７週から１２週まで６週間の期間の間に合計１２用量のアイソタイプコントロールＡｂを腹腔内注射した（ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマウス、ｎ＝７）。
マウスを８５日目に安楽死させ、血清免疫グロブリンレベルアッセイのために血液を集め、そして肺（１つの葉）を、ｉ）気管支肺胞（ＢＡＬ）洗浄液、ｉｉ）フローサイトメトリー分析のための消化単細胞懸濁液サンプル、ｉｉｉ）染色及び組織学的分析のための固定ホルマリン標本、又はｉｖ）肺葉あたりのコラーゲン含有量を定量するためのＳｉｒ
ｃｏｌTMコラーゲンアッセイを使用する分析のためのサンプルのいずれかを生成するために使用した。
ＢＡＬ洗浄液を、最初に気管を露出させ、そして２３Ｇ洗浄管を気管壁の小さな切開を通して導入することにより、安楽死させた動物から得た。次いで滅菌ＰＢＳ（１ｍＬ）を肺に注入し、そしてＢＡＬ洗浄液をシリンジを使用して洗浄管を通して回収する。ＢＡＬ
１００μＬをＣｙｔｏｓｐｉｎにロードし、これを５分間５００ｒｐｍで回転させて細胞を顕微鏡スライド上に抽出した。スライドを乾燥し、そしてＨ ＆ Ｅ染色して好酸球を可視化した。
ＩｇＥの血清レベルを、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して定量した。手短には、段階希釈した血清サンプルを抗ＩｇＥ捕捉抗体と共に９６ウェルプレートでインキュベートし、そしてＩｇＥをビオチン化抗マウスＩｇＥ二次抗体により検出した。ＨＲＰ標識された精製マウスＩｇＥを標準として使用した。
ＨＤＭ特異的ＩｇＧ１血清レベルをＥＬＩＳＡにより定量した。手短には、ＨＤＭ被覆プレートを、段階希釈した血清と共にインキュベートし、続いて抗マウスＩｇＧ１ＨＲＰ結合体化抗体とともにインキュベートした。ＩｇＧ１血清レベルの相対レベルを、力価単位として表す（ＯＤ４５０≦０．５を達成するために必要とされる希釈計数をＯＤ４５０に掛けた）。集めた肺葉を液体窒素で急速冷凍し、そして抽出工程まで－８０℃で保存した。コラーゲンを抽出するために、肺を氷冷ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ3溶液中でホモジナイ
ズし、そして９０００ｘｇで１０分間遠心分離した。この工程を３回繰り返し、そして得られたペレットを酢酸中で１８時間４℃にて消化した。サンプルを遠心分離し、そして上清を集め、そしてＳｉｒｃｏｌ色素試薬と混合してコラーゲン含有量について染色した。サンプルを酸－塩洗浄試薬（Ａｃｉｄ－Ｓａｌｔ Ｗａｓｈ Ｒｅａｇｅｎｔ）で洗浄して未結合のＳｉｒｃｏｌ色素を除去し、次いでアルカリ試薬（Ａｌｋａｌｉ Ｒｅａｇｅｎｔ）と混合した。各サンプル２００μＬを９６ウェルプレートに移し、そして５５５ｎｍでのＯＤを測定した。コラーゲン標準を各サンプル中のコラーゲン含有量の最終定量化のために使用した。
肺を安楽死させたマウスから集め、そしてＨＢＳＳ緩衝液中２０分間３７℃でコラゲナーゼ及びＤＮＡｓｅの混合物を用いて消化するまで完全ＤＭＥＭ培地中に氷上で維持した。コラゲナーゼ活性を０．５Ｍ ＥＤＴＡを加えてクエンチし、サンプルを遠心分離し、そして赤血球をＡＣＫ緩衝液を用いて溶解した。各サンプルについて得られた細胞懸濁液を３つの別々のプールに分けて、抗体混合物１（抗ＣＤ１１ｃ－ＡＰＣ Ａｂ、抗ＳｉｇｌｅｃＦ－ＰＥ Ａｂ、抗Ｆ４／８０－ＦＩＴＣ Ａｂ、抗ＣＤ４５－ＰｅｒＣｐ－Ｃｙ５．５ Ａｂ）、又は混合物２（抗ＣＤ１１ｃ－ＡＰＣ Ａｂ、抗ＣＤ１１ｂ－ＰｅｒＣｐ－Ｃｙ５．５ Ａｂ、抗ＣＤ１０３－ＦＩＴＣ Ａｂ、抗ＭＨＣＩＩ－ＰＥ Ａｂ）、又は混合物３（抗ＣＤ１９－ＰＥ Ａｂ、抗Ｌｙ６Ｇ－ＡＰＣ Ａｂ、抗ＣＤ３－ＦＩＴＣ、抗ＣＤ１１ｂ－ＰｅｒＣｐ－Ｃｙ５．５ Ａｂ）を用いて２５分間４℃で染色した。染色された細胞をＣｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ液で３０分間４℃にて固定し、そしてＦＡＣＳＣａｎｔｏ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によるフローサイトメトリー分析までＰＢＳ中で保存した。
好酸球性喘息（ＥＡ）のＨＤＭ誘発慢性モデルから、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ｒ）技術を使用した遺伝子発現のマイクロアレイ分析のために、左肺葉を一群あたり４匹のマウスから採取した。ＨＤＭで感作及び曝露され、次いでアイソタイプコントロールＡｂで処置されたマウスにおける遺伝子発現レベルを、偽物（ｍｏｃｋ）（ＰＢＳ）で感作及び曝露されて抗体処置を受けていないマウスにおける遺伝子発現レベルと比較した。遺伝子発現の変化についての閾値を＞１．５倍に設定した。次いで、ＨＤＭで感作及び曝露されたマウス
において異なって発現されたと確認された遺伝子の集団を、抗ＩＬ－４Ｒα処置群でアイソタイプコントロール処置群と比較してさらに分析した。アイソタイプコントロール処置群と比較したＩＬ－４Ｒα－Ａｂ処置群における遺伝子発現の変化についての閾値を＞２倍と設定した。
結果
ＨＤＭ感作及び曝露は、増加したレベルのＩｇＥ及びＨＤＭ特異的ＩｇＧ１を生じた。ＩｇＥ増加は、両方の抗ＩＬ－４Ｒα Ａｂにより完全に遮断されたが、ＩＬ－１３Ｒα２－Ｆｃ処置では遮断されなかった（図２７Ａ及び２７Ｂ）；ＨＤＭ特異的ＩｇＧ１レベルはいずれの処置にも影響を受けなかった（データは示していない）。
ＨＤＭ感作及び曝露はまた、マウスの肺におけるコラーゲン含有量の増加を引き起こした。ＩＬ－４Ｒα Ａｂ及びＩＬ－１３Ｒα２－Ｆｃタンパク質の両方で処置されたマウスの肺におけるコラーゲン含有量は、偽物で感作及び曝露されたマウスにおいて観察されたレベルまで減少された（図２８Ａ及び２８Ｂ）。
さらに、ｍＡｂ１処置は好酸球、好中球、及び炎症性樹状細胞の肺への流入を防止した（図２９、パネルＡ及びＢ）。
アイソタイプコントロール抗体で処置されたＨＤＭ誘発ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマウスの肺組織から単離されたｍＲＮＡのマイクロアレイ分析は、偽物感作及び偽物
曝露マウスと比較して、１４６８の遺伝子の発現差異（８２６は上方調節され、そして６４２は下方調節された遺伝子）を明らかにした。ＨＤＭ誘発ＩＬ－４hu/hu ＩＬ－４Ｒαhu/huマウスのｍＡｂ１処置は、５２１の遺伝子においてのみ発現変化を生じ（偽物感作
／曝露マウス）、ＨＤＭ感作／曝露により影響を受けた約６５％の遺伝子を効果的に遮断した（＞１．５倍の変化、ｐ＜０．０５）。ｍＡｂ１が、ＩＬ－１サイトカインファミリーのいくつかのメンバー、具体的にはＩＬ１α（２．９倍）、ＩＬ－３３（２．６倍）及びＩＬ－１８結合タンパク質（１．５倍）の遺伝子発現の下方調節を媒介したという発見が特に興味深い。ＩＬ－１β遺伝子発現は、ＨＤＭ誘発アイソタイプコントロール処置群では増加しなかったが（偽物感作マウスと比較して）、ｍＡｂ１処置群において減少した（１．５倍）。Ｔｈ１炎症性サイトカインＩＬ－１２β及びＩＦＮ－γの遺伝子発現もまた、アイソタイプコントロール処置群と比較してｍＡｂ１により下方調節された。特に、細胞ホーミング及び輸送に関与するケモカインリガンドをコードする８つの遺伝子は、アイソタイプコントロール処置群と比較した場合、ｍＡｂ１処置群において下方調節された：Ｃｃｌ１１（約９倍減少）、Ｃｃｌ８及びＣｘｃｌ２（両方とも約５倍減少）、Ｃｘｃｌ１、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ６（全て約３倍減少）、Ｃｃｌ２及びＣｃｌ９（約２倍減少）。
結論
この実施例は、抗ＩＬ－４Ｒα抗体によるＩ型及びＩＩ型受容体を介するＩＬ－４シグナル伝達の遮断がＨＤＭ曝露マウスの肺における炎症性及び線維性変化、さらにはＨＤＭにより駆動された遺伝子特徴変化を抑制するということを示す。
他の実施態様は特許請求の範囲にある。

Claims (35)

  1. 重度に持続性の喘息に罹患している被験体において１つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を減少させる際の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、配列番号１４８、１５０および１５２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列を含み、配列番号１５６、１５８および１６０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含み、ならびに
    前記医薬組成物はバックグラウンド治療と組み合わせて投与される付加型維持処置であり、ならびに
    前記被験体は少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベルおよび／または少なくとも３％の痰中好酸球レベルを含む好酸球表現型を有する、前記医薬組成物。
  2. 前記喘息増悪は：
    （ａ）連続した２日間、朝の最大呼気流量（ＰＥＦ）におけるベースラインからの３０％又はそれ以上の減少；
    （ｂ）連続した２日間、２４時間で（ベースラインと比較して）アルブテロール又はレブアルブテロールの６回またはそれ以上のさらなる発作治療薬パフ；および
    （ｃ）以下を必要とする喘息の悪化：
    （ｉ）全身性（経口および／または非経口）ステロイド治療、または
    （ｉｉ）中断前に受けていた最後の用量の少なくとも４倍の吸入コルチコステロイドの増加、または
    （ｉｉｉ）入院、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  3. 前記医薬組成物は７５ｍｇ～６００ｍｇの前記抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  4. 前記医薬組成物は２週間に１回の投薬頻度で被験者に投与される、請求項１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  5. 前記バックグラウンド治療は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性β2アゴニストおよび抗真菌薬、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  6. 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６２／１６４の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対を含む、請求項１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  7. 重度に持続性の喘息に罹患している被験体において１つまたはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善する際の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、配列番号１４８、１５０および１５２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列を含み、ならびに配列番号１５６、１５８および１６０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含み、ならびに
    前記医薬組成物はバックグラウンド治療と組み合わせて投与される付加型維持処置であり、
    前記喘息関連パラメーターの改善は：
    （ａ）１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）の少なくとも０．１０Ｌのベースラインからの増加；
    （ｂ）朝の最大呼気流量（ＡＭ ＰＥＦ）の少なくとも１０．０Ｌ／分のベースラインからの増加；
    （ｃ）夜の最大呼気流量（ＰＭ ＰＥＦ）の少なくとも１．０Ｌ／分のベースラインからの増加；
    （ｄ）１日のアルブテロールまたはレバルブテロールの使用の少なくとも１吸入／日のベースラインからの減少；
    （ｅ）５項目喘息コントロール質問票（ＡＣＱ５）スコアの少なくとも０．５ポイントのベースラインからの減少；
    （ｆ）毎日測定された夜間覚醒（一晩あたりの回数）の一晩あたり少なくとも０．２回のベースラインから減少；および
    （ｇ）２２項目副鼻腔評価試験（ＳＮＯＴ－２２）スコアのベースラインから少なくとも５ポイントの減少、
    からなる群から選択され、ならびに
    前記被験体は少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベルおよび／または少なくとも３％の痰中好酸球レベルを含む好酸球表現型を有する、前記医薬組成物。
  8. 前記医薬組成物は７５ｍｇ～６００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項７に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  9. 重度に持続性の喘息に罹患している被験体において１つもしくはそれ以上の喘息増悪の
    発生率を減少させる際の、または喘息増悪の発生率を治療もしくは減少させる際の、または重度に持続性の喘息に罹患している被験体において１つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターを改善する際の、使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
    前記被験体に投与される抗体は、前記医薬組成物の単回初期用量とそれに続く１つまたはそれ以上の二次用量であって：
    前記被験体は少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベルおよび／または少なくとも３％の痰中好酸球レベルを含む好酸球表現型を有し、前記抗体またはその抗原結合フラグメントはバックグラウンド治療と組み合わせて投与される付加型維持処置として処方され、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、配列番号１４８、１５０および１５２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列を含み、ならびに配列番号１５６、１５８および１６０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、前記医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物の初期用量および二次用量は、それぞれ７５ｍｇ～６００ｍｇの前記抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項９に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  11. 前記二次用量はそれぞれ直前の投薬の１～８週間後に投与される、請求項１０に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  12. 被験体における重度に持続性の喘息を処する際の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
    前記被験体は重度に持続性の喘息に罹患しており、少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベルおよび少なくとも３％の痰中好酸球レベルの一方または両方を示し、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、配列番号１４８、１５０および１５２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列を含み、ならびに配列番号１５６、１５８および１６０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、前記医薬組成物。
  13. １つまたはそれ以上の喘息増悪を処置するための吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および／または長時間作用性ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）を含むバックグラウンド治療への重度に持続性である喘息患者の依存を減少または排除する際の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
    被験体は、ＩＣＳ、ＬＡＢＡ、またはそれらの組み合わせを含むバックグラウンド喘息治療で部分的に管理されるかまたは管理されない重度に持続性である喘息、および少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベル、および／または少なくとも３％の痰中好酸球レベルを含む好酸球表現型を有しており、
    初期処置の間、患者のバックグラウンド喘息治療を維持しながら、該初期処置の間規定の頻度で投与されるよう処方された前記抗体またはその抗原結合フラグメントの規定用量を投与し、
    前記初期処置の間に用いられた規定の頻度および規定用量で抗体またはその抗原結合フラグメントの投与を続けながら、前記被験体に投与されるＩＣＳおよび／またはＬＡＢＡを後続処置期間の間にわたって段階的に減少または排除し、ならびに
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、配列番号１４８、１５０および１５２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列を含み、ならびに配列番号１５６、１５８および１６０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、前記医薬組成物。
  14. 前記ＩＣＳはフルチカゾン、ブデソニド、またはモメタゾンである、請求項１３に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  15. 患者における重度に持続性の喘息を処置する際の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって：
    前記被験体は、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、ＩｇＥ、エオタキシン－３、ペリオスチン、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＹＫＬ－４０、及び呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）からなる群より選択される上昇したバイオマーカーの上昇したレベルを有し、前記被験体は少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベルおよび／または少なくとも３％の痰中好酸球レベルを含む好酸球表現型を有し；ならびに
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントはバックグラウンド治療と組み合わせて投与される付加型維持処置として処方され；
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、配列番号１４８、１５０および１５２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列を含み、ならびに配列番号１５６、１５８および１６０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含む、前記医薬組成物。
  16. 中程度から高用量の吸入コルチコステロイドおよび第二のコントローラー薬物療法により喘息が十分に管理されない被験体における、重度に持続性の喘息を処置する際の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは単回初期用量とそれに続く１つまたはそれ以上の二次用量で被験体に投与され、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、配列番号１４８、１５０および１５２の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列を含み、ならびに配列番号１５６、１５８および１６０の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含み、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントは中程度から高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および第二のコントローラー薬物療法に対する付加型維持処置として処方され、ならびに
    前記被験体は少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベルおよび／または少なくとも３％の痰中好酸球レベルを含む好酸球表現型を有する、前記医薬組成物。
  17. 全身性コルチコステロイドが、前記医薬組成物の前、後、または同時に被験体に投与される、請求項１６に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  18. 前記医薬組成物の初期用量および二次用量は、それぞれ同じ量の前記抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１６に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  19. 前記医薬組成物の初期用量および二次用量は２週に１回投与される、請求項１６に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  20. 前記医薬組成物の初期用量および二次用量は２週に１回投与される、請求項１６に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  21. 前記医薬組成物は被験体に全身投与、皮下投与、静脈内投与または経鼻投与される、請求項１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  22. 前記医薬組成物は被験体に全身投与、皮下投与、静脈内投与または経鼻投与される、請求項７に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  23. 前記医薬組成物は被験体に全身投与、皮下投与、静脈内投与または経鼻投与される、請求項９に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  24. 前記バックグラウンド治療は、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ－１阻害剤、ＩＬ－５阻害剤、ＩＬ－８阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、コルチコステロイド、メチルキサンチン、ＮＳＡＩＤ、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用性ベータ2アゴニスト、および抗真菌薬、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  25. 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの少なくとも８回の二次用量が被験者に投与され、前記二次用量はそれぞれ直前の投薬の２週間後に投与される、請求項９に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  26. 前記ＬＡＢＡはサルメテロールまたはホルモテロールである、請求項１３に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  27. 前記ＩＣＳ／ＬＡＢＡの組み合わせは、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール、またはブデソニド／ホルモテロールである、請求項１３に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  28. バックグラウンド治療はＬＡＢＡおよびＩＣＳ、またはＬＡＢＡのみを含む患者が後続処置期間の終了時にＬＡＢＡの投与量を排除する、請求項１３に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  29. ＬＡＢＡおよび／またはＩＣＳの投与量は２～８週間の期間にわたって徐々に減少されるか排除される、請求項１３に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  30. 重度に持続性の喘息に罹患している被験体において、１つまたはそれ以上の喘息増悪の発生率を減少させる際の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントはインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合し、および配列番号１６２／１６４の配列対である重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
    前記抗体またはその抗原結合フラグメントはバックグラウンド治療と組み合わせて投与される付加型維持処置として処方され、ならびに
    前記被験体は少なくとも３００個／マイクロリットルの血中好酸球レベルおよび／または少なくとも３％の痰中好酸球レベルを含む好酸球表現型を有する、前記医薬組成物。
  31. 前記医薬組成物は針および注射器、ペン型送達デバイス、または自動注入器によって皮下投与される、請求項２１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  32. 前記医薬組成物は針およびシリンジ、ペン型送達デバイス、または自動注入器によって皮下投与される、請求項２２に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  33. 前記医薬組成物は針およびシリンジ、ペン型送達デバイス、または自動注入器によって皮下投与される、請求項２３に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  34. 前記抗体またはその抗原結合フラグメントは配列番号１６２／１６４の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対を含む、
    請求項１に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
  35. 前記医薬組成物は７５ｍｇ～６００ｍｇの前記抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、
    請求項１２～３４のいずれか１項に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
JP2023005561A 2012-08-21 2023-01-18 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 Active JP7609901B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024221236A JP2025038127A (ja) 2012-08-21 2024-12-18 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261691625P 2012-08-21 2012-08-21
US61/691,625 2012-08-21
US201361758097P 2013-01-29 2013-01-29
US61/758,097 2013-01-29
US201361761279P 2013-02-06 2013-02-06
US61/761,279 2013-02-06
US201361783796P 2013-03-14 2013-03-14
US61/783,796 2013-03-14
US201361805797P 2013-03-27 2013-03-27
US61/805,797 2013-03-27
FR1356994 2013-07-16
FR1356994 2013-07-16
JP2019112433A JP6923594B2 (ja) 2012-08-21 2019-06-18 Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP2021122961A JP7216157B2 (ja) 2012-08-21 2021-07-28 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021122961A Division JP7216157B2 (ja) 2012-08-21 2021-07-28 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024221236A Division JP2025038127A (ja) 2012-08-21 2024-12-18 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2023052457A JP2023052457A (ja) 2023-04-11
JP2023052457A5 JP2023052457A5 (ja) 2023-11-09
JP7609901B2 true JP7609901B2 (ja) 2025-01-07

Family

ID=50148186

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015528576A Active JP6306588B2 (ja) 2012-08-21 2013-08-20 Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP2018040279A Pending JP2018109056A (ja) 2012-08-21 2018-03-07 Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP2023005561A Active JP7609901B2 (ja) 2012-08-21 2023-01-18 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP2024221236A Pending JP2025038127A (ja) 2012-08-21 2024-12-18 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015528576A Active JP6306588B2 (ja) 2012-08-21 2013-08-20 Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP2018040279A Pending JP2018109056A (ja) 2012-08-21 2018-03-07 Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024221236A Pending JP2025038127A (ja) 2012-08-21 2024-12-18 Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法

Country Status (28)

Country Link
US (3) US9574004B2 (ja)
EP (4) EP2888281B1 (ja)
JP (4) JP6306588B2 (ja)
KR (5) KR102386304B1 (ja)
CN (2) CN110624107A (ja)
AR (1) AR092177A1 (ja)
AU (4) AU2013305945B2 (ja)
BR (1) BR112015003590A8 (ja)
CA (1) CA2882416A1 (ja)
DK (1) DK2888281T3 (ja)
ES (3) ES2900342T3 (ja)
HK (1) HK1211605A1 (ja)
HR (1) HRP20181963T1 (ja)
HU (1) HUE064945T2 (ja)
IL (3) IL293398B2 (ja)
IN (1) IN2015KN00414A (ja)
LT (1) LT2888281T (ja)
MX (1) MX371344B (ja)
NZ (3) NZ631562A (ja)
PL (3) PL3470432T3 (ja)
PT (2) PT3470432T (ja)
RS (1) RS58091B1 (ja)
RU (1) RU2690675C2 (ja)
SG (2) SG11201500889TA (ja)
SI (1) SI2888281T1 (ja)
TW (1) TWI656880B (ja)
UY (1) UY34984A (ja)
WO (1) WO2014031610A1 (ja)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
PL3354280T3 (pl) 2010-10-06 2021-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny 4 (IL-4R)
TR201819492T4 (tr) * 2012-08-21 2019-01-21 Regeneron Pharma Bir ıl-4r antagonisti uygulayarak astımı tedavi etmek veya önlemek için yöntemler.
BR112015003590A8 (pt) 2012-08-21 2017-10-31 Sanofi Sa Métodos para tratamento ou prevenção da asma por administração de um antagonista de il-4r
TWI697334B (zh) 2013-06-04 2020-07-01 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
AU2014284235B2 (en) 2013-06-21 2019-11-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating nasal polyposis by administering an IL-4R antagonist
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
DK3104853T3 (da) 2014-02-10 2019-12-09 Respivant Sciences Gmbh Behandling med mastcellestabilisatorer til systemiske forstyrrelser
PL3104854T3 (pl) 2014-02-10 2020-11-30 Respivant Sciences Gmbh Stabilizatory komórek tucznych do leczenia choroby płuc
IL315136A (en) * 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
IL247290B (en) * 2014-02-21 2021-06-30 Sanofi Biotechnology Methods of treating or preventing asthma by adding an il-4r antagonist
RU2704999C2 (ru) 2014-02-28 2019-11-01 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения кожной инфекции путем введения антагониста il-4r
NO2785538T3 (ja) * 2014-05-07 2018-08-04
MA40164A (fr) * 2014-06-27 2017-05-03 Sanofi Sa Anticorps bispécifiques anti-il4-il13
TWI745962B (zh) 2014-06-27 2021-11-11 法商賽諾菲公司 測定投予至人類個體之包括雙-v-區類抗體蛋白或其片段的劑量是否在人類個體中與il-4或il-13特異性結合之方法
WO2016077675A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
LT3230320T (lt) * 2014-12-09 2021-01-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Gyvūnai, išskyrus žmogų, turintys humanizuotą diferenciacijos klasterio 274 geną
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
CN113372446A (zh) 2016-06-08 2021-09-10 苏州康乃德生物医药有限公司 用于结合白细胞介素4受体的抗体
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS
US20180056018A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-01 Cephalon, Inc. Inhalation Systems, Devices and Methods
EP3506931B1 (en) * 2016-09-01 2024-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist
AU2017339366A1 (en) 2016-10-07 2019-04-11 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
WO2018078186A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 Vectura Limited Inhalable powder composition comprising il-13 antibody
TWI784988B (zh) * 2016-12-01 2022-12-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
IL314591A (en) 2017-04-13 2024-09-01 Regeneron Pharma Treatment and prevention of inflammatory lung diseases in patients with risk alleles in the genes encoding IL33 and IL1RL1
CN110770250B (zh) * 2017-04-21 2025-01-07 伊兰科美国公司 用于兽医用途的il4/il13受体分子
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
PT3515465T (pt) 2017-08-18 2024-03-04 Regeneron Pharma Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r
PL3703818T3 (pl) * 2017-10-30 2024-03-25 Sanofi Biotechnology Antagonista IL-4R do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania astmie
WO2019097534A1 (en) * 2017-11-15 2019-05-23 Venkata Satya Suresh Attili A device and method to determine the mean/average control of asthma/copd over time and compliance to treatment
MA52624A (fr) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharma Méthodes de traitement de la dermatite atopique par administration d'un inhibiteur de l'il-4r
WO2020038454A1 (zh) 2018-08-24 2020-02-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 结合人il-4r的抗体、其抗原结合片段及其医药用途
CN110872349A (zh) * 2018-09-04 2020-03-10 三生国健药业（上海）股份有限公司 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途
WO2020074005A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Beijing Biocytogen Co., Ltd Genetically modified non-human animal with human or chimeric genes
CN111514292B (zh) 2018-12-25 2023-06-20 江苏荃信生物医药股份有限公司 抗人白介素4受体α单克隆抗体的制药用途
KR102755473B1 (ko) * 2018-12-27 2025-01-14 아케소 바이오파마, 인크. 인간 il-4ra에 대한 항체 및 이의 용도
MA55204A (fr) * 2019-03-06 2022-01-12 Regeneron Pharma Inhibiteurs de la voie il-4/il-13 pour une efficacité améliorée dans le traitement du cancer
JP2022526738A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アレルギーを治療するためのｉｌ－４／ｉｌ－１３経路阻害剤と形質細胞除去の組み合わせ
BR112021021195A2 (pt) * 2019-05-01 2022-03-03 Regeneron Pharma Métodos para tratamento ou prevenção da asma pela administração de um antagonista de il-33
CN111592597B (zh) * 2019-05-29 2022-04-26 山东博安生物技术股份有限公司 白介素4受体(il-4r)结合蛋白及其用途
MX2022000649A (es) * 2019-07-16 2022-06-08 Sanofi Biotechnology Metodos para tratar o prevenir el asma mediante la administracion de un antagonista de il-4r.
MX2022001247A (es) 2019-08-05 2022-04-25 Regeneron Pharma Metodos para tratar dermatitis atopica mediante la administracion de un antagonista il-4r.
WO2021026203A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
IL293487A (en) 2019-12-09 2022-08-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
MX2022010217A (es) 2020-02-21 2022-09-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene anticuerpo anti-il-4r y uso de la misma.
CN113527485B (zh) * 2020-04-17 2024-11-15 湖南麦济生物技术股份有限公司 抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用
CN114957472B (zh) * 2020-06-22 2023-10-31 南京融捷康生物科技有限公司 抗IL-4Rα的单域抗体以及应用和药物
US20240075158A1 (en) 2020-12-22 2024-03-07 Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Complex of anti-il-4r antibody or antigen-binding fragment thereof and medical use thereof
CN118678972A (zh) 2022-01-29 2024-09-20 上海盛迪医药有限公司 糖皮质激素的药物偶联物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012507294A (ja) 2008-10-29 2012-03-29 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｉｌ−４受容体に対する高親和性ヒト抗体

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1356994A (fr) 1963-02-08 1964-04-03 Objets décoratifs et procédé pour leur fabrication
GB8808015D0 (en) 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
WO1992019259A1 (en) 1991-05-03 1992-11-12 Seragen, Inc. Interleukin receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis
JP3315427B2 (ja) 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
US5714146A (en) 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
RU2162711C2 (ru) 1993-09-07 2001-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4
ES2259478T3 (es) 1998-09-18 2006-10-01 Dynavax Technologies Corporation Metodos para tratar trastornos asociados con la ige y composiciones para este uso.
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
EP2292665B1 (en) 2000-05-26 2015-07-08 Immunex Corporation Use of interleukin-4 antibodies and compositions thereof
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
KR100572408B1 (ko) 2000-07-26 2006-04-19 가부시키가이샤 호오도 진양성 조성물 및 창상치유촉진 조성물
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
ES2239203T3 (es) 2001-01-31 2005-09-16 Pfizer Products Inc. Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.
US8178098B2 (en) 2001-04-03 2012-05-15 National Jewish Health Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
BR0117009A (pt) 2001-05-11 2004-04-20 Novartis Ag Composiçoes para utilização no tratamento de distúrbios associados a ige
DK1450855T3 (da) 2001-05-23 2010-01-11 Duotol Ab Undertrykkelse af allergiske reaktioner ved hjælp af transdermal indgivelse af allergener i forbindelse med eller konjugeret til toxin-underenheder eller fragmenter deraf
EP2298717B1 (en) 2001-11-30 2015-10-28 Biogen MA Inc. Antibodies against monocyte chemotactic proteins
ATE435239T1 (de) 2002-03-29 2009-07-15 Schering Corp Menschliche monoklonale antikörper gegen interleukin-5 sowie diese umfassende verfahren und zusammensetzungen
AU2003280324A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Alk-Abello A/S Pharmaceutical allergen product
AU2004209638B2 (en) 2003-02-01 2011-02-03 Tanox, Inc. High affinity anti-human IgE antibodies
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
WO2005032399A2 (en) 2003-05-30 2005-04-14 The Regents Of The University Of California Il4 receptor antagonists for horse, dog and cat
CN1856325A (zh) * 2003-09-23 2006-11-01 Pdl生物制药股份有限公司 用抗il－2受体的抗体治疗呼吸道疾病
MXPA06004853A (es) 2003-11-07 2006-07-06 Immunex Corp Anticuerpos que se aglutinan al receptor 4 de interleucina.
EP1699825A2 (en) 2003-12-22 2006-09-13 Amgen, Inc. Methods for identifying functional antibodies
ATE395358T1 (de) 2004-02-27 2008-05-15 Regeneron Pharma Il-4/il-13-spezifische polypetide und deren therapeutische verwendung
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
WO2006083390A2 (en) 2004-12-07 2006-08-10 Children's Hospital Medical Center Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis
TW200902555A (en) 2005-01-03 2009-01-16 Hoffmann La Roche Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20110159003A1 (en) 2006-01-24 2011-06-30 Domantis Limited Ligands That Bind Il-4 and/or Il-13
EP2374818B1 (en) 2006-06-02 2012-12-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity antibodies to human IL-6 receptor
BRPI0715194B1 (pt) 2006-07-21 2017-06-06 Basf Corp pigmento de efeito, e, tinta automotiva
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
LT2769992T (lt) 2006-10-02 2021-04-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Didelio afiniškumo žmogaus antikūnai, atpažįstantys žmogaus il-4 receptorių
WO2008073627A2 (en) 2006-11-03 2008-06-19 Alba Therapeutics Corporation Method of diagnosing and treating asthma
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
US20090062168A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Joseph Timar Process for making a two-cycle gasoline engine lubricant
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
US8637239B2 (en) 2007-11-05 2014-01-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
EP3211010A1 (en) 2007-12-21 2017-08-30 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (il-4r) - 173
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
WO2009121847A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Apogenix Gmbh Binding agents directed against il-4 receptor for the treatment of tumors, inflammatory and immunological disorders
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
EP2376656A4 (en) 2008-12-01 2012-05-16 Cincinnati Children S Hospital Medical Ct METHOD AND DETERMINATION OF THE EFFECTIVENESS OF A GLUCOCORTICOID TREATMENT OF EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
US20120088814A1 (en) 2009-03-31 2012-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
WO2011026966A2 (en) 2009-09-07 2011-03-10 Dbv Technologies Method of treating eosinophilic esophagitis
US20120240930A1 (en) 2010-03-16 2012-09-27 Dan Allan Robert Kristensson Treatment of Asthma, Allergic Rhinitis and Improvement of Quality of Sleep by Temperature Controlled Laminar Airflow Treatment
WO2011156000A2 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Aerovance, Inc. Use of il-4/il-13 antagonists to treat eosinophilic disorders
EP2799071B1 (en) 2010-06-16 2018-10-17 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast for the treatment of influenza and common cold
ES2894936T3 (es) 2010-06-24 2022-02-16 Viropharma Biologics Llc Métodos de tratamiento para la inflamación del esófago
UA111731C2 (uk) 2010-10-06 2016-06-10 Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти
PL3354280T3 (pl) 2010-10-06 2021-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny 4 (IL-4R)
PL2627673T3 (pl) * 2010-10-15 2018-01-31 Medimmune Ltd Terapie poprawiające funkcje płuc
EP2661631A4 (en) 2011-01-06 2014-05-21 Childrens Hosp Medical Center EXPRESSION PROFILES FOR OSSOPHAGEAL CYTOKINE IN EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
CA2840086A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis
KR20130011821A (ko) 2011-07-22 2013-01-30 삼성전자주식회사 거래 관련 서비스 제공 방법 및 그 장치
CN103974706A (zh) 2011-10-06 2014-08-06 N·V·努特里奇亚 嗜酸细胞性食管炎的治疗
CA2853858A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Medimmune, Llc Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma
CA2859284A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Atopix Therapeutics Limited Combination of a crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
EP2677838B1 (en) 2012-06-18 2017-12-06 Whirlpool Corporation Microwave heating apparatus
BR112015003590A8 (pt) 2012-08-21 2017-10-31 Sanofi Sa Métodos para tratamento ou prevenção da asma por administração de um antagonista de il-4r
EP4374919A3 (en) 2012-09-07 2024-08-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
CN103674979B (zh) 2012-09-19 2016-12-21 同方威视技术股份有限公司 一种行李物品ct安检系统及其探测器装置
WO2014059178A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Rhode Island Hospital Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
JO3532B1 (ar) 2013-03-13 2020-07-05 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها
TWI697334B (zh) 2013-06-04 2020-07-01 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
AU2014284235B2 (en) 2013-06-21 2019-11-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating nasal polyposis by administering an IL-4R antagonist
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
IL315136A (en) 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
RU2704999C2 (ru) 2014-02-28 2019-11-01 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения кожной инфекции путем введения антагониста il-4r
WO2016077675A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
ES2983475T3 (es) 2016-02-19 2024-10-23 Regeneron Pharma Métodos para mejorar la eficacia de una vacuna mediante la administración de un antagonista de IL-4R
EP3506931B1 (en) 2016-09-01 2024-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist
TWI784988B (zh) 2016-12-01 2022-12-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
PT3515465T (pt) 2017-08-18 2024-03-04 Regeneron Pharma Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r
PL3703818T3 (pl) 2017-10-30 2024-03-25 Sanofi Biotechnology Antagonista IL-4R do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania astmie
CN112513293A (zh) 2018-05-22 2021-03-16 阿尔卡贝洛股份公司 通过免疫治疗来治疗特应性疾病的生物标志物方法
EP3878868B1 (en) 2018-11-09 2024-10-09 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Human antibody having high affinity to human il-4 receptor alpha, and use thereof
BR112021021195A2 (pt) 2019-05-01 2022-03-03 Regeneron Pharma Métodos para tratamento ou prevenção da asma pela administração de um antagonista de il-33
MX2022000649A (es) 2019-07-16 2022-06-08 Sanofi Biotechnology Metodos para tratar o prevenir el asma mediante la administracion de un antagonista de il-4r.
IL293487A (en) 2019-12-09 2022-08-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
WO2022076289A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Sanofi Biotechnology Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist
WO2023009437A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic spontaneous urticaria by administering an il-4r antagonist
EP4419557A1 (en) 2021-10-20 2024-08-28 Sanofi Biotechnology Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012507294A (ja) 2008-10-29 2012-03-29 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｉｌ−４受容体に対する高親和性ヒト抗体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Am J Respir Crit Care Med，2010年，Vol.181,No.8，pp.788-796

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015003590A8 (pt) 2017-10-31
AU2018253544A1 (en) 2018-11-22
KR102307248B1 (ko) 2021-10-01
NZ783258A (en) 2023-06-30
IL237258B (en) 2019-12-31
JP2023052457A (ja) 2023-04-11
AU2013305945A1 (en) 2015-03-12
EP3470432B1 (en) 2021-10-06
ES2971088T3 (es) 2024-06-03
RU2015109716A (ru) 2016-10-10
IL293398A (en) 2022-07-01
PL4011915T3 (pl) 2024-04-08
NZ727717A (en) 2021-09-24
ES2900342T3 (es) 2022-03-16
RU2690675C2 (ru) 2019-06-05
SI2888281T1 (sl) 2019-03-29
IL237258A0 (en) 2015-04-30
KR20220049621A (ko) 2022-04-21
KR20240101727A (ko) 2024-07-02
TW201420116A (zh) 2014-06-01
WO2014031610A1 (en) 2014-02-27
AU2013305945B2 (en) 2018-07-26
NZ631562A (en) 2017-03-31
CA2882416A1 (en) 2014-02-27
RU2018128137A3 (ja) 2022-02-10
AU2020277207B2 (en) 2024-05-16
DK2888281T3 (en) 2019-01-07
IN2015KN00414A (ja) 2015-07-17
AU2024205683A1 (en) 2024-09-19
NZ744109A (en) 2023-01-27
PL2888281T3 (pl) 2019-03-29
LT2888281T (lt) 2018-12-27
KR20210118976A (ko) 2021-10-01
TWI656880B (zh) 2019-04-21
US20240199751A1 (en) 2024-06-20
HRP20181963T1 (hr) 2019-02-08
KR20150044909A (ko) 2015-04-27
US9574004B2 (en) 2017-02-21
US20180016343A1 (en) 2018-01-18
IL312711A (en) 2024-07-01
HUE064945T2 (hu) 2024-04-28
KR102679182B1 (ko) 2024-06-28
EP2888281A1 (en) 2015-07-01
SG11201500889TA (en) 2015-03-30
KR102386304B1 (ko) 2022-04-14
WO2014031610A8 (en) 2014-11-20
MX2015002292A (es) 2015-10-09
EP2888281B1 (en) 2018-09-19
AR092177A1 (es) 2015-03-25
KR20230028592A (ko) 2023-02-28
HK1211605A1 (en) 2016-05-27
US20140056920A1 (en) 2014-02-27
IL293398B1 (en) 2024-06-01
US11845800B2 (en) 2023-12-19
JP2018109056A (ja) 2018-07-12
JP6306588B2 (ja) 2018-04-04
KR102502640B1 (ko) 2023-02-23
SG10201701331SA (en) 2017-04-27
CN110624107A (zh) 2019-12-31
EP4324479A2 (en) 2024-02-21
EP3470432A1 (en) 2019-04-17
JP2015527364A (ja) 2015-09-17
JP2025038127A (ja) 2025-03-18
RU2018128137A (ru) 2018-10-08
PL3470432T3 (pl) 2022-02-07
BR112015003590A2 (ja) 2017-08-22
UY34984A (es) 2014-03-31
RS58091B1 (sr) 2019-02-28
IL293398B2 (en) 2024-10-01
MX371344B (es) 2020-01-27
ES2701093T3 (es) 2019-02-20
EP4011915B8 (en) 2023-11-15
EP4324479A3 (en) 2024-04-24
PT4011915T (pt) 2024-01-02
AU2018253544B2 (en) 2020-09-17
CN104755495A (zh) 2015-07-01
EP4011915B1 (en) 2023-10-11
PT3470432T (pt) 2021-12-14
EP4011915A1 (en) 2022-06-15
AU2020277207A1 (en) 2020-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7609901B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
US20210380705A1 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
JP7216157B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
NZ727717B2 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
BR122019023269B1 (pt) composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que se liga especificamente ao receptor da interleucina-4 (il-4r) para uso no tratamento de asma moderada a grave ou grave em um indivíduo

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230215

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231031

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231205

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240611

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240911

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20241119

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20241219

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7609901

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150