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ES2971088T3 - Métodos para tratar o prevenir el asma mediante administración de un antagonista de IL-4R - Google Patents

Métodos para tratar o prevenir el asma mediante administración de un antagonista de IL-4R Download PDF

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ES2971088T3
ES2971088T3 ES21199451T ES21199451T ES2971088T3 ES 2971088 T3 ES2971088 T3 ES 2971088T3 ES 21199451 T ES21199451 T ES 21199451T ES 21199451 T ES21199451 T ES 21199451T ES 2971088 T3 ES2971088 T3 ES 2971088T3
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asthma
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ES21199451T
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English (en)
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Marius Ardeleanu
Namita Gandhi
Neil Graham
Stephane C Kirkesseli
Sudeep Kundu
Allen Radin
Ross E Rocklin
Steven P Weinstein
Hamilton Jennifer Davidson
Jeffrey Ming
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Sanofi Biotechnology SAS
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Sanofi Biotechnology SAS
Regeneron Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir el asma y afecciones asociadas en un paciente. Los métodos de la presente invención comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composición terapéutica que comprende un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R), tal como un anticuerpo anti-IL-4R. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar o prevenir el asma mediante administración de un antagonista de IL-4R
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un antagonista del receptor de interleuquina-4 (IL-4R) para uso en el tratamiento de un sujeto que padece asma grave, para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que padece asma grave o para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que padece asma grave.
ANTECEDENTES
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por hiperreactividad de las vías respiratorias, broncoconstricción aguda y crónica, edema de las vías respiratorias y obstrucción mucosa. Se cree que el componente inflamatorio del asma implica muchos tipos de células, incluyendo mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, neutrófilos y células epiteliales, y sus productos biológicos. Los pacientes con asma presentan a menudo síntomas de sibilancias, dificultad para respirar, tos y opresión en el pecho. Para la mayoría de los pacientes con asma, un régimen de terapia de control y terapia broncodilatadora proporciona un control adecuado a largo plazo. Los corticosteroides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés) se consideran el "estándar de oro" para controlar los síntomas del asma, y los agonistas beta2 inhalados son los broncodilatadores más eficaces disponibles actualmente. Estudios han demostrado que la terapia combinada de un ICS con un agonista beta2 de acción prolongada (LABA, por sus siglas en inglés) inhalado proporciona un mejor control del asma que dosis altas de ICS solos. En consecuencia, la terapia combinada ha sido el tratamiento recomendado para sujetos que no están controlados con dosis bajas de ICS solos.
No obstante, se estima que entre el 5 % y el 10 % de la población con asma presenta enfermedad sintomática a pesar del tratamiento máximo recomendado con combinaciones de fármacos antiinflamatorios y broncodilatadores. Además, esta población con asma grave representa hasta el 50 % del costo total de salud a través de admisiones hospitalarias, uso de servicios de emergencia y visitas médicas no programadas. Existe una necesidad insatisfecha de una nueva terapia en esta población con asma grave, ya que muchos de estos pacientes no responden bien a los ICS debido a un cierto número de mecanismos celulares y moleculares. Además, los efectos adversos a largo plazo de los corticosteroides sistémicos e inhalados sobre el metabolismo óseo, la función suprarrenal y el crecimiento en los niños conducen a intentos de minimizar la cantidad de uso de corticosteroides. Aunque una gran parte de los pacientes con asma se gestionan razonablemente bien con los tratamientos actuales, los pacientes con asma grave refractaria a los corticosteroides tienen pocas opciones de tratamiento terapéutico que puedan controlar adecuadamente la enfermedad. La consecuencia de la falta de respuesta al tratamiento o de su incumplimiento es la pérdida del control del asma y, en última instancia, su exacerbación.
Una de las razones de la mala respuesta a la medicación en algunos pacientes con asma grave puede ser la heterogeneidad de la enfermedad. Está aumentando el interés en comprender estos distintos fenotipos porque es más probable que la terapia fijada como objetivo tenga éxito en pacientes con características patobiológicas subyacentes similares. Enfoques terapéuticos recientes en el asma se han centrado en tratar de controlar la respuesta de las células T auxiliares-2. La regulación positiva de la interleuquina-4 (IL-4) y la interleuquina-13 (IL-13) se ha implicado como un componente inflamatorio importante de la progresión de la enfermedad del asma. Corren, J et al. "A Randomized, Controlled, Phase 2 Study of AMG 317, an IL-4R Antagonist, in Patients with Asthma", Am J Respir Crit Care Med (2019), 181 (8):788-796 describe un estudio clínico de fase II sobre el tratamiento del asma moderada a grave utilizando el mAb (siglas inglesas de anticuerpo monoclonal) anti-IL-4R AMG 317 totalmente humano.
Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de nuevas terapias dirigidas para el tratamiento y/o la prevención del asma.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleuquina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece asma grave, para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que padece asma grave o en la mejora de uno o más parámetros asociados al asma en un sujeto que padece asma grave, en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR, por sus siglas en inglés) que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 162 y una región variable de la cadena ligera (LCVR, por sus siglas en inglés) que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 164, en donde el sujeto tiene un nivel de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por microlitro, y/ o un nivel de eosinófilos en el esputo de al menos 3 %, o en donde el sujeto tiene un nivel elevado de óxido nítrico exhalado fraccional (FeNO) de al menos aproximadamente 30 ppb.
La exacerbación del asma puede ser una o más de las siguientes: (a) una reducción del 30 % o más desde el valor inicial en el flujo espiratorio pico (PEF, por sus siglas en inglés) matutino en dos días consecutivos; (b) seis o más inhalaciones adicionales de albuterol o levalbuterol en un período de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en dos días consecutivos; y (c) un deterioro del asma que requiera: (i) tratamiento con esteroides sistémicos (orales y/o parenterales) o (ii) un aumento de los corticosteroides inhalados hasta al menos 4 veces la última dosis recibida antes de la interrupción o (iii) hospitalización.
En diversas realizaciones, la mejora en un parámetro asociado al asma se define como uno de los siguientes: un aumento desde el valor inicial del FEV1; un aumento desde el valor inicial del PEF AM; un aumento con respecto al valor inicial del PEF PM; una disminución del valor inicial del uso de albuterol/levalbuterol; una disminución con respecto al valor inicial de despertares nocturnos; y/o una disminución con respecto al valor inicial de la puntuación SNOT-22. Ejemplos de parámetros asociados al asma incluyen: (a) volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1, por sus siglas en inglés); (b) tasa de caudal espiratorio pico (PEF), incluido el PEF matutino (PEF AM) y el vespertino (PEF PM); (c) uso de un broncodilatador inhalado tal como albuterol o levalbuterol; (d) puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ5) de cinco puntos; (d) despertares nocturnos; y (e) puntuación de la prueba de resultados sinonasales (SNOT-22) de 22 puntos. En una realización, la mejora en un parámetro asociado al asma es un aumento de al menos 0,10 L desde el valor inicial de FEV1. En una realización, la mejora en un parámetro asociado al asma es un aumento de al menos 10,0 L/min desde el valor inicial de PEF AM. En una realización, la mejora en un parámetro asociado al asma es un aumento de al menos 1,0 L/min desde el valor inicial de PEF PM. En una realización, la mejora en un parámetro asociado al asma es una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol de al menos 1 inhalación por día desde el inicio. En una realización, la mejora en un parámetro asociado al asma es una disminución de al menos 0,5 puntos desde el valor inicial en la puntuación ACQ5. En una realización, la mejora en un parámetro asociado al asma es una disminución de al menos 0,2 veces por noche desde el valor inicial de los despertares nocturnos. En una realización, la mejora en un parámetro asociado al asma es una disminución de al menos 5 puntos desde el valor inicial en la puntuación SNOT-22.
Se puede administrar una única dosis inicial de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R (un anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión a antígeno del mismo), seguida de una o más dosis secundarias de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R se puede administrar por vía subcutánea, intranasal o intravenosa al sujeto que lo necesite.
De acuerdo con determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 75 mg a 600 mg del anticuerpo o su fragmento de unión a antígeno que se une específicamente a IL-4R. La composición farmacéutica se puede administrar al sujeto con una frecuencia de dosificación de, p. ej., una vez por semana.
Las realizaciones presentadas en la invención se dirigen a la composición farmacéutica para su uso como se describe arriba, en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran en combinación con el antagonista de IL-4R. El agente terapéutico adicional puede administrarse a un sujeto que lo necesite antes, después o simultáneamente con el antagonista de IL-4R. Agentes terapéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero no se limitan a uno o más de los siguientes en combinación: inhibidores de IL-1, inhibidores de IL-5, inhibidores de IL-8, inhibidores de IgE, inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), corticosteroides, agonistas beta2 de larga acción e inhibidores de leucotrienos.
En determinadas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un corticosteroide inhalado (ICS), un beta-agonista de acción prolongada (LABA) o una combinación de un ICS y un LABA.
Otras realizaciones de la invención se describen en las reivindicaciones adjuntas y resultarán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada siguiente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
LaFigura 1es un gráfico que muestra un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo transcurrido hasta la exacerbación del asma en pacientes tratados con placebo (círculos en blanco) en comparación con pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (asteriscos). El efecto del tratamiento con un anticuerpo mAb1 anti-IL-4R se mantiene en el tiempo, incluso después de 8 semanas, cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones debido a la abstinencia de esteroides. Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 2es un gráfico que muestra el cambio medio desde el valor inicial en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en litros en pacientes tratados con placebo (triángulos en blanco) en comparación con pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (círculos en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 3es un gráfico que muestra el cambio medio desde el valor inicial en la tasa de caudal espiratorio pico matutino (PEF AM) en litros por minuto en pacientes tratados con placebo (triángulos en blanco) en comparación con pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (círculos en negro).
LaFigura 4es un gráfico que muestra el cambio medio desde el valor inicial en la tasa de caudal espiratorio pico vespertino (PEF PM) en litros por minuto en pacientes tratados con placebo (triángulos en blanco) en comparación con pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (círculos en negro).
LaFigura 5es un gráfico que muestra el cambio medio desde el valor inicial en el uso de albuterol en inhalaciones por día en pacientes tratados con placebo (triángulos en blanco) en comparación con pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (círculos en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 6es un gráfico que muestra el cambio medio desde el valor inicial en la puntuación del cuestionario de control del asma de cinco puntos (ACQ5) en pacientes tratados con placebo (triángulos en blanco) en comparación con pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (círculos en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 7es un gráfico que muestra el cambio medio desde el valor inicial en los despertares nocturnos en número de veces por noche en pacientes tratados con placebo (triángulos en blanco) en comparación con pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (círculos en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 8es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio desde el valor inicial en TARC por visita en las semanas 0, 1,4, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 9es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio desde el valor inicial en Eotaxina-3 por visita en las semanas 0, 1, 4, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 10es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio desde el valor inicial en IgE total por visita en las semanas 0, 1, 4, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 11es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio desde el valor inicial en periostina por visita en las semanas 0, 1, 4, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro).
LaFigura 12es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio desde el valor inicial en antígeno carcinoembriónico (CEA) por visita en las semanas 0, 1,4, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro).
LaFigura 13es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio desde el valor inicial en YKL-40 por visita en las semanas 0, 1,4, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro).
LaFigura 14es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio desde el valor inicial en eosinófilos en sangre por visita en las semanas 0, 1, 2 4, 6, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro).
LaFigura 15es un gráfico que muestra el cambio porcentual medio en el nivel fraccional de óxido nítrico (NO) exhalado desde el valor inicial por visita en las semanas 0, 4, 8 y 12 de la población mITT tratada con placebo (círculos en negro) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (cuadrados en negro). Las líneas verticales discontinuas indican la retirada de LABA.
LaFigura 16es un diagrama de dispersión del cambio en el FEV1 (L) desde el valor inicial en la semana 12 frente a la fracción inicial de óxido nítrico exhalado (FeNO) (PPB) en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 17es un diagrama de dispersión del cambio en el PEF AM (L/min) desde el valor inicial en la semana 12 frente al FeNO inicial (PPB) en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 18es un diagrama de dispersión del cambio en el PEF PM (L/min) desde el valor inicial en la semana 12 frente al FeNO inicial (PPB) en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 19es un diagrama de dispersión del cambio en el FEV1 desde el valor inicial en la semana 12 (L) frente al recuento de eosinófilos en sangre (GIGA/L) en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 20es un diagrama de dispersión del cambio en el ACQ desde el valor inicial en la semana 12 frente al al recuento de eosinófilos en sangre (GIGA/L) en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 21es un diagrama de dispersión del cambio en el uso de albuterol/levalbuterol por día desde el valor inicial en la semana 12 frente al recuento de eosinófilos en sangre (GIGA/L) en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 22es un diagrama de dispersión del cambio en el ACQ desde el valor inicial en la semana 12 frente a periostina inicial en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 23es un diagrama de dispersión del cambio en el ACQ desde el valor inicial en la semana 12 frente a YKL-40 en la población mITT tratada con placebo (círculos en blanco y línea completa) en comparación con los pacientes tratados con anticuerpo mAb1 anti-IL-4R (signo más y línea discontinua).
LaFigura 24es una representación esquemática de los regímenes de sincronización y dosificación para el tratamiento de pacientes con asma.
LaFigura 25es un diagrama que describe la disposición de los pacientes de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos realizado con administración subcutánea una vez a la semana de 300 mg de mAb1 o placebo durante 12 semanas a pacientes con asma eosinofílico de moderado a grave persistente que estaban parcialmente controlados/no controlados con corticosteroides inhalados (ICS) y terapia con agonistas beta2 de acción prolongada (LABA).
LasFiguras 26A y 26Bson diagramas de dispersión de los síntomas de asma matutinos (A) y vespertinos (B) medidos a lo largo de 12 semanas después de la administración de placebo (triángulos en blanco) o mAb1 (círculos en negro).
LaFigura 27es un gráfico que muestra los niveles de IgE en suero en ratones humanizados IL-4/IL-4R (IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu) después de la exposición a los ácaros del polvo doméstico (HDM, por sus siglas en inglés) y el tratamiento con anticuerpo anti-IL-4R o una molécula del receptor señuelo IL-13Ra2-Fc, o tratamiento simulado. Las mediciones se realizaron en muestras tomadas el Día 40 (24 horas antes de la primera dosis del tratamiento) y al final del experimento el Día 85.
LaFigura 28es un gráfico que muestra los niveles de IgE en suero en ratones de tipo salvaje (Balb/c) después de la exposición a los ácaros del polvo doméstico (HDM) y el tratamiento con control de isotipo, anticuerpo anti-IL-4R o una molécula del receptor señuelo IL-13Ra2-Fc o tratamiento simulado.
LaFigura 29es un gráfico que muestra el contenido de colágeno (expresado en términos de gg/lóbulo) de los pulmones de ratones IL-4/IL-4R humanizados después de la exposición a HDM y el tratamiento indicado.
LaFigura 30es un gráfico que muestra el contenido de colágeno (expresado en términos de gg/lóbulo) de los pulmones de ratones de tipo salvaje después de la exposición a HDM y el tratamiento indicado.
LaFigura 31Aes un gráfico que muestra los niveles de eosinófilos y neutrófilos en ratones IL-4/IL-4R humanizados después de la exposición a HDM y el tratamiento indicado, y laFigura 31Bes un gráfico que muestra los niveles de células dendríticas residentes y células dendríticas inflamatorias, en ratones IL-4/IL-4R humanizados después de la exposición a HDM y el tratamiento indicado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a los métodos y condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en esta memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Tal como se utiliza en esta memoria, memoria, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en referencia a un valor numérico recitado particular, significa que el valor puede variar del valor recitado en no más del 1 %. Por ejemplo, como se utiliza en esta memoria, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (p. ej., 99,1,99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Tal como se utilizan en esta memoria, los términos "tratar", "tratando", o similares, significan aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea de forma temporal o permanente, o prevenir o retardar la aparición de síntomas del trastorno o afección mencionado.
Se describen ahora los métodos y materiales preferidos.
Métodos para Reducir la Incidencia de Exacerbaciones del Asma
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de interleuquina-4 (IL-4R). Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "exacerbación del asma" significa un aumento en la gravedad y/o frecuencia y/o duración de uno o más síntomas o indicios de asma. Una "exacerbación del asma" también incluye cualquier deterioro en la salud respiratoria de un sujeto que requiere o es tratable mediante una intervención terapéutica para el asma (tal como, p. ej., tratamiento con esteroides, tratamiento con corticosteroides inhalados, hospitalización, etc.). De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, una exacerbación del asma se define como uno o más de los siguientes: (a) una reducción del 30 % o más desde el valor inicial en el flujo espiratorio pico matutino ("PEF AM", como se define en otra parte en esta memoria) en dos días consecutivos; (b) seis o más inhalaciones adicionales de albuterol o levalbuterol en un período de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en dos días consecutivos; y (c) un deterioro del asma (p. ej., según lo determine un médico u otro profesional médico) que requiera al menos uno de: (i) tratamiento con esteroides sistémicos (orales y/o parenterales), o (ii) un aumento de los corticosteroides inhalados a al menos 4 veces el nivel inicial, o (iii) hospitalización.
En determinados casos, una exacerbación del asma puede clasificarse como una "exacerbación grave del asma". Una exacerbación grave del asma significa un incidente que requiere intervención inmediata en forma de tratamiento con corticosteroides sistémicos o con corticosteroides inhalados en cuatro o más veces la dosis tomada antes del incidente. Por lo tanto, la expresión general "exacerbación del asma" incluye y abarca la subcategoría más específica de "exacerbaciones graves del asma". Por consiguiente, la presente divulgación incluye métodos para reducir la incidencia de exacerbaciones graves del asma en un paciente que lo necesita.
Una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa que un sujeto que ha recibido una composición farmacéutica de la presente invención experimenta menos exacerbaciones del asma (es decir, al menos una exacerbación menos) después del tratamiento que antes del tratamiento, o no experimenta exacerbaciones del asma durante al menos 4 semanas (p. ej., 4, 6, 8, 12, 14 o más semanas) después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica de la presente invención. Una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa alternativamente que, después de la administración de una composición farmacéutica de la presente invención, la probabilidad de que un sujeto experimente una exacerbación del asma disminuye en al menos un 10 % (p. ej., un 10.%, un 15.% , 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, o más) en comparación con un sujeto que no ha recibido una composición farmacéutica de la presente invención.
Métodos para Mejorar los Parámetros Asociados al Asma
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que lo necesita, en donde los métodos comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de interleuquina-4 (IL-4R) al sujeto. Para los fines de la invención, una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (como se describió arriba) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros asociados al asma; sin embargo, dicha correlación no necesariamente se observa en todos los casos.
Ejemplos de "parámetros asociados al asma" incluyen: (a) volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1); (b) caudal espiratorio pico (PEF), incluido el PEF matutino (PEF AM) y el vespertino (PEF PM); (c) uso de un broncodilatador inhalado tal como albuterol o levalbuterol; (d) puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ5) de cinco puntos; (d) despertares nocturnos; y (e) puntuación de la prueba de resultados sinonasales (SNOT-22) de 22 puntos. Una "mejora en un parámetro asociado al asma" significa un aumento con respecto al valor inicial de uno o más de FEV1, PEF AM o PEF PM, y/o una disminución con respecto al valor inicial de uno o más del uso diario de albuterol/levalbuterol, puntuación ACQ5, promedio de despertares nocturnos o puntuación SNOT-22. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "valor inicial", con respecto a un parámetro asociado al asma, significa el valor numérico del parámetro asociado al asma para un paciente antes o en el momento de la administración de una composición farmacéutica de la presente invención.
Para determinar si un parámetro asociado al asma ha "mejorado", el parámetro se cuantifica al inicio y en un momento posterior a la administración de la composición farmacéutica de la presente invención. Por ejemplo, un parámetro asociado al asma puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, o más, después del tratamiento inicial con una composición farmacéutica de la presente invención. La diferencia entre el valor del parámetro en un momento particular después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del tratamiento se utiliza para establecer si ha habido una "mejoría" en el parámetro asociado al asma (p. ej., un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).
Los términos "adquirir" o "adquiriendo", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a obtener posesión de una entidad física, o un valor, p. ej., un valor numérico, "adquiriendo directamente" o "adquiriendo indirectamente" la entidad física o el valor, tal como un parámetro asociado al asma. "Adquirir directamente" significa realizar un proceso (p. ej., realizar un método sintético o analítico) para obtener la entidad física o el valor. "Adquirir indirectamente" se refiere a recibir la entidad física o el valor de otra parte o fuente(p. ej.,un laboratorio externo que adquirió directamente la entidad física o el valor). Adquirir directamente una entidad física incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una sustancia física,p. ej.,un material de partida. Cambios ejemplares incluyen crear una entidad física a partir de dos o más materiales de partida, cortar o fragmentar una sustancia, separar o purificar una sustancia, combinar dos o más entidades separadas en una mezcla, realizar una reacción química que incluye romper o formar un enlace covalente o no covalente. Adquirir directamente un valor incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una muestra u otra sustancia,p. ej.,realizar un proceso analítico que incluye un cambio físico en una sustancia,p. ej.,una muestra, analito o reactivo (a veces referido en esta memoria como "análisis físico").
La información que se adquiere indirectamente puede proporcionarse en forma de informe,p. ej.,en papel o en formato electrónico tal como desde una base de datos o una aplicación en línea (una "App"). El informe o la información pueden ser proporcionados, por ejemplo, por una institución sanitaria, tal como un hospital o una clínica; o un proveedor de atención médica tal como un médico o una enfermera.
Volumen Espiratorio Forzado en 1 Segundo (FEV1). De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado un aumento desde el valor inicial del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). Métodos para medir el FEV1 son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar un espirómetro que cumpla con las recomendaciones de 2005 de la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Sociedad Torácica Estadounidense (ATS)/la Sociedad Respiratoria Europea (ERS)) para medir el FEV1 en un paciente. La estandarización de espirometría de ATS/ERS se puede utilizar como guía. La espirometría se realiza generalmente entre las 6 y las 10 AM después de una suspensión de albuterol de al menos 6 horas. Los ensayos de función pulmonar generalmente se miden en posición sentada y la medida más alta se registra para el FEV1 (en litros).
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado un aumento del FEV1 desde el valor inicial de al menos 0,05 L en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, de acuerdo con la invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca un aumento del FEV1 desde el valor inicial de aproximadamente 0,05 L, 0,10 L, 0,12 L, 0,14 L, 0,16 L, 0,18 L, 0,20 L, 0,22 L, 0,24 L, 0,26 L, 0,28 L, 0,30 L, 0,32 L, 0,34 L, 0,36 L, 0,38 L, 0,40 L, 0,42 L, 0,44 L, 0,46 L, 0,48 L, 0,50 L o más por semana 12.
Flujo Espiratorio Pico Matutino y Vespertino (PEF AM y PEF PM). De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado un aumento desde el valor inicial del flujo espiratorio pico matutino (AM) y/o vespertino (PM) (PEF AM y/o PEF PM). Métodos para medir el PEF son conocidos en la técnica. Por ejemplo, de acuerdo con un método para medir el PEF, a los pacientes se les entrega un medidor electrónico de PEF para registrar el PEF matutino (AM) y vespertino (PM) (así como el uso diario de albuterol, las puntuaciones de los síntomas de asma matutinos y vespertinos y el número de despertares nocturnos). debido a síntomas de asma que requieren medicamentos de rescate). Los pacientes reciben instrucciones sobre el uso del dispositivo y se les proporcionan instrucciones escritas sobre el uso del medidor electrónico de PEF. Además, un profesional médico puede instruir a los pacientes sobre cómo registrar las variables pertinentes en el medidor electrónico de PEF. El PEF AM generalmente se realiza dentro de los 15 minutos posteriores a levantarse (entre las 6 a.m. y las 10 a.m.) antes de tomar albuterol. El PEF PM generalmente se realiza por la noche (entre las 6 p.m. y las 10 p.m.) antes de tomar albuterol. Los sujetos deben intentar suspender el albuterol durante al menos 6 horas antes de medir su PEF. El paciente realiza tres esfuerzos de PEF y el medidor electrónico de PEF registra los 3 valores. Habitualmente se utiliza el valor más alto para la evaluación. El PEF AM inicial se puede calcular como la medición AM media registrada durante los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, y el PEF PM inicial se puede calcular como la medición PM media registrada durante los 7 días antes de la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado un aumento del PEF AM y/o PEF PM desde el valor inicial de al menos 1,0 L/min en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca un aumento en el PEF desde el valor inicial de aproximadamente 0,5 L/min, 1,0 L/min, 1,5 L/min, 2,0 L/min, 2,5 L/min, 3,0 L/min, 3,5 L/min, 4,0 L/min, 4,5 L/min, 5,0 L/min, 5,5 L/min, 6,0 L/min, 6,5 L/min, 7,0 L/min, 7,5 L/min, 8,0 L/min, 8,5 L/min, 9,0 L/min, 9,5 L/min, 10,0 L/min, 10,5 L/min, 11,0 L/min, 12,0 L/min, 15 L/min, 20 L/min, o más en la semana 12.
Uso de Albuterol/Levalbuterol. De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado una disminución desde el valor inicial del uso diario de albuterol o levalbuterol. Los pacientes pueden registrar diariamente el número de inhalaciones de albuterol/levalbuterol en un diario, medidor de PEF u otro dispositivo de registro. Durante el tratamiento con la composición farmacéutica de la invención, el uso de albuterol/levalbuterol puede realizarse típicamente según sea necesario para los síntomas, no de forma regular o profiláctica. El número inicial de inhalaciones de albuterol/levalbuterol/día se puede calcular basándose en la media de los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el inicio de al menos 0,25 inhalaciones por día en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el inicio de aproximadamente 0,25 inhalaciones por día, 0,50 inhalaciones por día, 0,75 inhalaciones por día, 1,00 inhalaciones por día, 1,25 inhalaciones. por día, 1,5 inhalaciones por día, 1,75 inhalaciones por día, 2,00 inhalaciones por día, 2,25 inhalaciones por día, 2,5 inhalaciones por día, 2,75 inhalaciones por día, 3,00 inhalaciones por día o más en la semana 12.
Puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ) de 5 Puntos. De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado una disminución disminución con respecto al valor inicial de la puntuación del Cuestionario de Control del Asma de cinco puntos (ACQ5). El ACQ5 es un cuestionario validado para evaluar el control del asma.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado una disminución en la puntuación del ACQ5 desde el valor inicial de al menos 0,10 puntos en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca una disminución en la puntuación ACQ desde el inicio de aproximadamente 0,10 puntos, 0,15 puntos, 0,20 puntos, 0,25 puntos, 0,30 puntos, 0,35 puntos, 0,40 puntos, 0,45 puntos. 0,50 puntos, 0,55 puntos, 0,60 puntos, 0,65 puntos, 0,70 puntos, 0,75 puntos, 0,80 puntos, 0,85 puntos o más en la semana 12.
Despertares Nocturnos. De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado una disminución desde el valor inicial del número promedio de despertares nocturnos.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado una disminución en el número promedio de despertares nocturnos desde el inicio de al menos 0,10 veces por noche en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca una disminución en el número promedio de despertares nocturnos desde el inicio de aproximadamente 0,10 veces por noche, 0,15 veces por noche, 0,20 veces por noche, 0,25 veces por noche, 0,30 veces por noche. veces por noche, 0,35 veces por noche, 0,40 veces por noche, 0,45 veces por noche, 0,50 veces por noche, 0,55 veces por noche, 0,60 veces por noche, 0,65 veces por noche, 0,70 veces por noche, 0,75 veces por noche, 0,80 veces por noche, 0,85 veces por noche, 0,90 veces por noche, 0,95 veces por noche, 1,0 veces por noche, 2,0 veces por noche o más en la semana 12.
Puntuación de la Prueba de Resultados Sinonasales (SNOT-22) de 22 Puntos. De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente da como resultado una disminución con respecto al valor inicial de la Prueba de Resultados Sinonasales de 22 puntos (SNOT-22). El SNOT-22 es un cuestionario validado para evaluar el impacto de la rinosinusitis crónica en la calidad de vida (Hopkins et al 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos terapéuticos que dan como resultado una disminución en la puntuación del SNOT-22 desde el valor inicial de al menos 1 punto en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesita provoca una disminución en la puntuación SNOT-22 desde el inicio de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 puntos o más en la semana 12.
Métodos para Tratar el Asma
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar el asma, incluyendo,p. ej.,asma eosinofílica, en un sujeto que lo necesita, en los que los métodos comprenden administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de interleuquina-4 (IL-4R). En determinados casos, estos métodos son útiles para tratar el asma eosinofílica de moderada a grave en un sujeto(p. ej.,asma eosinofílica persistente de moderada a grave).
Opcionalmente, se identifica que un sujeto tiene asma eosinofílica de moderada a grave si el sujeto presenta un nivel de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por microlitro y/o un nivel de eosinófilos en el esputo de al menos 3 %. Cualquier método conocido y disponible en la técnica para medir el nivel de eosinófilos en sangre y/o esputo se puede utilizar en el contexto de la invención para identificar a un sujeto que tiene asma eosinofílica de moderada a grave y que, por lo tanto, es un sujeto adecuado para la composición farmacéutica para uso en la invención.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar el asma, que comprenden: (a) seleccionar un paciente que exhibe un nivel de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por microlitro y/o un nivel de eosinófilos en el esputo de al menos 3 %; y (b) administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R.
También se describen, pero no forman parte de la presente invención, métodos para reducir o eliminar la dependencia de un paciente con asma de los corticosteroides inhalados (ICS) y/o beta-agonistas de acción prolongada (LABA) durante el tratamiento del asma de moderada a grave. Los métodos comprenden: seleccionar un paciente con asma de moderada a grave que no está controlada o está parcialmente controlada con una terapia de fondo; administrar al paciente una dosis definida de un antagonista de IL-4R, preferiblemente un anticuerpo anti-IL-4R, durante un período de tratamiento inicial mientras se mantiene la terapia de fondo del paciente durante el período de tratamiento inicial; y reducir gradualmente la dosis de uno o más componentes de la terapia de fondo durante un período de tratamiento posterior mientras se continúa administrando el antagonista de IL-4R. La expresión "terapia de fondo" se refiere a agentes terapéuticos estándares o convencionales conocidos en la técnica que se utilizan para tratar el asma. La terapia de fondo puede comprender un ICS, un LABA o una combinación de ambos. La dosis de ICS y/o LABA se puede eliminar o retirar por completo durante el período de tratamiento inicial. Por ejemplo, un LABA, tal como salmeterol o formoterol, se administra en un período de tratamiento inicial y se suspende o elimina por completo en el período de tratamiento posterior.
En la Figura 24 se muestra un ejemplo de un régimen de tratamiento para un paciente con asma de moderada a grave, en el que se administra un antagonista de IL-4R a un paciente con asma de moderada a grave. Durante un período de tratamiento inicial (también denominado "fase estable"), se administran al paciente un LABA y un ICS como terapia de fondo. Durante un período de tratamiento posterior (también denominado "fase de retirada"), se detiene la administración de LABA,es decir,se retira o elimina el LABA. El ICS se reduce gradualmente durante el período de tratamiento posterior hasta su eliminación.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar el asma que comprenden una terapia complementaria a la terapia de fondo con retirada sistemática de la terapia de fondo. Se puede administrar un antagonista de IL-4R como terapia complementaria a un paciente con asma que está en terapia de fondo durante un período de tiempo determinado(p. ej.,1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 5 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses o más) (también denominada "fase estable"). La terapia de fondo puede comprender un ICS y/o un LABA. A la fase estable le sigue una fase de retirada de la terapia de fondo, en la que uno o más componentes que comprenden la terapia de fondo se retiran, reducen o eliminan, mientras continúa la terapia complementaria. La terapia de fondo puede reducirse en aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 % o más durante la fase de retirada. La fase de retirada puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. La terapia de fondo también puede reducirse en aproximadamente un 5 % durante la fase de retirada y la fase de retirada puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. La terapia de fondo también puede reducirse en aproximadamente un 10 % durante la fase de retirada y la fase de retirada puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. La terapia de fondo también puede reducirse en aproximadamente un 20 % durante la fase de retirada y la fase de retirada puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. La terapia de fondo también puede reducirse en aproximadamente un 30 % durante la fase de retirada y la fase de retirada puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. La terapia de fondo también puede reducirse en aproximadamente un 40 % durante la fase de retirada y la fase de retirada puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. La terapia de fondo también puede reducirse en aproximadamente un 50 % o más durante la fase de retirada y la fase de retirada puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar o aliviar afecciones o complicaciones asociadas con el asma, tales como rinosinusitis crónica, rinitis alérgica, rinosinusitis alérgica por hongos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad de las vías respiratorias unificadas, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) y broncoespasmo inducido por el ejercicio.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos para tratar el asma persistente. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "asma persistente" significa que el sujeto tiene síntomas al menos una vez a la semana durante el día y/o la noche, durando los síntomas desde unas pocas horas hasta unos pocos días. El asma persistente es opcionalmente "levemente persistente" (p. ej., más de dos veces por semana, pero menos de un día con síntomas lo suficientemente graves como para interferir con las actividades diarias o el sueño y/o en los casos en los que la función pulmonar es normal o reversible con la inhalación de un broncodilatador), "moderadamente persistente" (p. ej., síntomas que ocurren diariamente con interrupción del sueño al menos semanalmente y/o con función pulmonar moderadamente anormal) o "gravemente persistente" (p. ej., síntomas continuos a pesar del uso correcto de medicamentos aprobados y/o en los casos en los que la función pulmonar está seriamente afectada).
Antagonistas del Receptor de Interleuquina-4
Los métodos descritos en esta memoria comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composición terapéutica que comprende un antagonista del receptor de interleuquina-4 (IL-4R). Tal como se utiliza en esta memoria, un "antagonista de IL-4R" es cualquier agente que se une o interactúa con IL-4R e inhibe la función de señalización biológica normal de IL-4R cuando IL-4R se expresa en una célulain vitrooin vivo.Ejemplos no limitantes de categorías de antagonistas de IL-4R incluyen antagonistas de IL-4R de molécula pequeña, aptámeros anti-IL-4R, antagonistas de IL-4R basados en péptidos(p. ej.,moléculas de "pepticuerpo") y anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de anticuerpos que se unen específicamente a IL-4R humano.
La expresión "IL4R humano" (hIL-4R) se refiere a un receptor de citoquina humano que se une específicamente a interleuquina-4 (IL-4), tal como IL-4Ra (SEQ ID NO: 274).
El término "anticuerpo" se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas(p. ej.,IgM). Cada una de las cadenas pesadas comprende una región variable de la cadena pesada (abreviada en esta memoria HCVR o V<h>) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, C<h>1 , C<h>2 y C<h>3. Cada una de las cadenas ligeras comprende una región variable de la cadena ligera (abreviada en esta memoria LCVR o V<l>) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (C<l>1 ). Las regiones V<h>y V<l>se pueden subdividir, además, en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDRs, por sus siglas en inglés), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR, por sus siglas en inglés). Cada una de las V<h>y V<l>está compuesta por tres CDRs y cuatro FRs, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las FRs del anticuerpo anti-IL-4R (o su porción de unión al antígeno) pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana, o pueden estar modificadas de forma natural o artificial. Una secuencia consenso de aminoácidos se puede definir basándose en un análisis en paralelo de dos o más CDRs.
El término "anticuerpo" también incluye fragmentos de unión a antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Las expresiones "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo y similares, tal como se utilizan en esta memoria, incluyen cualquier polipéptido o glicoproteína que se produce de forma natural, obtenible enzimáticamente, sintético o modificado por ingeniería genética que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Fragmentos de unión a antígeno de un anticuerpo pueden derivarse,p. ej.,de moléculas de anticuerpo completas utilizando cualesquiera técnicas estándares adecuadas, tal como digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y expresión de ADN que codifica dominios variables y opcionalmente constantes del anticuerpo. ADN de este tipo es conocido y/o está fácilmente disponible,p. ej.,en fuentes comerciales, colecciones de ADN (incluyendo,p. ej.,colecciones de fagosanticuerpos), o puede sintetizarse. El ADN se puede secuenciar y manipular químicamente o utilizando técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear residuos cisteína, modificar, añadir o eliminar aminoácidos, etc.
Ejemplos no limitantes de fragmentos de unión a antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv de cadena sencilla (scFv); (vi) fragmentos dAb; y (vii) unidades de reconocimiento mínimas que consisten en residuos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo(p. e j,una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada tal como un péptido CDR3) o un péptido FR3-CDR3-FR4 restringido. Otras moléculas modificadas por ingeniería genética, tales como anticuerpos de dominio específico, anticuerpos de dominio único, anticuerpos de dominio eliminado, anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados con CDR, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos(p. ej.,,nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), los pequeños inmunofármacos modulares (SMIPs, por sus siglas en inglés) y los dominios IgNAR variables de tiburón también se incluyen dentro de la expresión "fragmento de unión a antígeno".
Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá al menos una CDR que es adyacente a o está en marco con una o más secuencias marco. En fragmentos de unión a antígeno que tienen un dominio Vh asociado con un dominio Vl, los dominios Vh y Vl pueden estar situados entre sí en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros Vh-Vh, Vh-Vl o Vl-Vl. Alternativamente, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio Vh o Vl monomérico.
Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable enlazado covalentemente a al menos un dominio constante. Configuraciones ejemplares, no limitantes, de dominios variables y constantes que se pueden encontrar dentro de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la presente divulgación incluyen: (i) V<h>-C<h>1 ; (ii) V<h>-C<h>2; (iii) V<h>-C<h>3; (iv) V<h>-C<h>1-C<h>2; (v) V<h>-C<h>1-C<h>2-C<h>3; (vi) V<h>-C<h>2-C<h>3; (vii) V<h>-C<l>; (viii) V<l>-C<h>1 ; (ix) V<l>-C<h>2; (x) V<l>-C<h>3; (xi) V<l>-C<h>1-C<h>2; (xii) V<l>-C<h>1-C<h>2-C<h>3; (xiii) V<l>-C<h>2-C<h>3; y (xiv) V<l>-C<l>. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, incluyendo cualquiera de las configuraciones ejemplares arriba enumeradas, los dominios variables y constantes pueden estar directamente enlazados entre sí o pueden estar enlazados mediante una región bisagra o de enlazador total o parcial. Una región bisagra puede consistir en al menos 2(p. ej.,5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan como resultado un enlace flexible o semi-flexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula de polipéptido, preferiblemente la región bisagra puede consistir en entre 2 y 60 aminoácidos, preferiblemente entre 5 y 50, o preferiblemente entre 10 y 40 aminoácidos. Además, un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la presente divulgación puede comprender un homodímero o heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominio variable y constante arriba enumeradas en asociación no covalente entre sí y/o o con uno o más dominios V<h>o V<l>monoméricos(p. ej.,mediante enlace(s) disulfuro).
Como ocurre con las moléculas de anticuerpo completas, los fragmentos de unión a antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos(p. ej.,biespecíficos). Un fragmento multiespecífico de unión a antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos dos dominios variables diferentes, en donde cada uno de los dominios variables es capaz de unirse específicamente a un antígeno separado o a un epítopo diferente en el mismo antígeno. Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico puede adaptarse para su uso en el contexto de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la presente divulgación utilizando técnicas rutinarias disponibles en la técnica.
La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar en la citotoxicidad dependiente de células. Por lo tanto, el isotipo de un anticuerpo puede seleccionarse basándose en si es deseable que el anticuerpo medie en la citotoxicidad.
La expresión "anticuerpo humano" incluye anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. No obstante, los anticuerpos humanos presentados en la presente divulgación pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitioin vitroo por mutación somáticain vivo),por ejemplo en las CDRs y, en particular, CDR3. Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano" no incluye anticuerpos en los que secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se hayan injertado en secuencias marco humanas.
La expresión "anticuerpo humano recombinante" incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados utilizando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (descrito más adelante), anticuerpos aislados de una colección de anticuerpos humanos recombinante, combinatoria (descrita más adelante), anticuerpos aislados de un animal (p. ej., un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, p. ej., Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Anticuerpos humanos recombinantes de este tipo tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. En algunos casos, sin embargo, anticuerpos humanos recombinantes de este tipo se someten a mutagénesisin vitro(o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias de Ig humana, a mutagénesis somáticain vivo) y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, si bien derivan de y están relacionadas con las secuencias VH y VL de la línea germinal humana, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanosin vivo.
Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas que están asociadas con la heterogeneidad bisagra. En una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende una construcción estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en la que los dímeros se mantienen unidos mediante un enlace disulfuro de cadena pesada entre cadenas. En una segunda forma, los dímeros no están enlazados mediante enlaces disulfuro entre cadenas y se forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta por una cadena ligera y pesada acopladas covalentemente (medio anticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso después de la purificación por afinidad.
La frecuencia de aparición de la segunda forma en diversos isotipos de IgG intactos se debe, pero no se limita a diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región bisagra del anticuerpo. Una única sustitución de aminoácido en la región bisagra de la bisagra de IgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) a niveles típicamente observados utilizando una bisagra de IgG1 humana. También se describen anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la región bisagra, C<h>2 o C<h>3, que pueden ser deseables, por ejemplo, en la producción, para mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.
Un "anticuerpo aislado" significa un anticuerpo que ha sido identificado y separado y/o recuperado de al menos un componente de su entorno natural. Por ejemplo, un anticuerpo que se ha separado o eliminado de al menos un componente de un organismo, o de un tejido o célula en el que el anticuerpo existe o se produce de forma natural, es un "anticuerpo aislado" para los fines de la presente invención. Un anticuerpo aislado también incluye un anticuerpoin situdentro de una célula recombinante. Los anticuerpos aislados son anticuerpos que se han sometido a al menos una etapa de purificación o aislamiento. Un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.
La expresión "se une específicamente", o similar, significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Métodos para determinar si un anticuerpo se une específicamente a un antígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis de equilibrio, resonancia de plasmón de superficie y similares. Por ejemplo, un anticuerpo que "se une específicamente" a IL-4R, tal como se utiliza en el contexto de la presente invención, incluye anticuerpos que se unen a IL-4R o porción del mismo con una K<d>de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 90 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 70 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 40 nM, menos de aproximadamente 30 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM, menos de aproximadamente 1 nM o menos de aproximadamente 0,5 nM, medido en un ensayo de resonancia de plasmón de superficie. Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente al IL-4R humano puede tener reactividad cruzada con otros antígenos tales como moléculas de IL-4R de otras especies (no humanas).
Los anticuerpos anti-IL-4R útiles para los métodos descritos en esta memoria pueden comprender una o más sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 sustituciones y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 inserciones y/o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 deleciones) en las regiones marco y/o CDR de los dominios variables de la cadena pesada y ligera en comparación con las secuencias de línea germinal correspondientes de las que se derivaron los anticuerpos. Mutaciones de este tipo pueden determinarse fácilmente comparando las secuencias de aminoácidos descritas en esta memoria con secuencias de la línea germinal disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas de secuencias de anticuerpos. La presente divulgación incluye métodos que implican el uso de anticuerpos, y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos descritas en esta memoria, en donde uno o más aminoácidos (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 aminoácidos) dentro de uno o más marcos y/o una o más regiones CDR (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 con respecto al anticuerpo tetramérico o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con respecto a HCVR y LCVR de un anticuerpo) están mutadas al o a los residuos correspondientes de la secuencia de la línea germinal de la que se derivó el anticuerpo, o al o a los residuos correspondientes de otra secuencia de la línea germinal humana, o a una sustitución de aminoácidos conservadora del o de los residuos de la línea germinal correspondiente (a cambios de la secuencia de este tipo se les alude en esta memoria colectivamente como "mutaciones de la línea germinal"). Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, comenzando con las secuencias de la región variable de las cadenas pesada y ligera descritas en esta memoria, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que comprenden una o más mutaciones individuales de la línea germinal o combinaciones de las mismas. Opcionalmente, todos los residuos marco y/o CDR dentro de los dominios V<h>y/o V<l>se mutan nuevamente a los residuos encontrados en la secuencia de la línea germinal original de la que se derivó el anticuerpo. Opcionalmente, solo determinados residuos se mutan de nuevo a la secuencia de la línea germinal original,p. e j,solo los residuos mutados que se encuentran dentro de los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de FR4, o solo los residuos mutados que se encuentran dentro de CDR1, CDR2 o CDR3. Opcionalmente, uno o más de los residuos marco y/o de CDR se mutan al o a los residuos correspondientes de una secuencia de línea germinal diferente(es decir,una secuencia de la línea germinal que es diferente de la secuencia de la línea germinal de la que se derivó originalmente el anticuerpo). Además, los anticuerpos de la presente divulgación pueden contener cualquier combinación de dos o más mutaciones de la línea germinal dentro de las regiones marco y/o CDR,p. ej.,en donde determinados residuos individuales están mutados al residuo correspondiente de una secuencia de la línea germinal particular, mientras que determinados otros residuos que difieren de la secuencia de la línea germinal original se mantienen o se mutan al residuo correspondiente de una secuencia de la línea germinal diferente. Una vez obtenidos, los anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno que contienen una o más mutaciones de la línea germinal se pueden analizar fácilmente para determinar una o más propiedades deseadas, tales como especificidad de unión mejorada, afinidad de unión aumentada, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según sea el caso), inmunogenicidad reducida, etc. El uso de anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno obtenidos de esta manera general están abarcados dentro de la presente divulgación.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos que implican el uso de anticuerpos anti-IL-4R que comprenden variantes de cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR descritas en esta memoria que tienen una o más sustituciones conservadoras. Por ejemplo, también se describe el uso de anticuerpos anti-IL-4R que tienen secuencias de aminoácidos HCVR, LCVR y/o CDR con,p. ej.,10 o menos, 8 o menos, 6 o menos, 4 o menos, etc. sustituciones de aminoácidos conservadoras con respecto a cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR, LCVR y/o CDR descritas en esta memoria.
La expresión "resonancia de plasmón de superficie" se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones en tiempo real mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de una matriz biosensora, por ejemplo utilizando el sistema BIAcore™ (división Biacore Life Sciences de GE Healthcare, Piscataway, NJ).
El término "K<d>" se refiere a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno particular.
El término "epítopo" se refiere a un determinante antigénico que interactúa con un sitio de unión a antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como parátopo. Un único antígeno puede tener más de un epítopo. Por lo tanto, diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes áreas de un antígeno y pueden tener diferentes efectos biológicos. Los epítopos pueden ser conformacionales o lineales. Un epítopo conformacional se produce mediante aminoácidos yuxtapuestos en el espacio de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítopo lineal es aquel producido por residuos de aminoácidos adyacentes en una cadena polipeptídica. En determinadas circunstancias, un epítopo puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.
Preparación de Anticuerpos Humanos
Se conocen en la técnica métodos para generar anticuerpos humanos en ratones transgénicos. Cualquiera de estos métodos conocidos se puede utilizar en el contexto de la invención para producir anticuerpos humanos que se unan específicamente al IL-4R humano.
Utilizando la tecnología VELOCIMMUNE™ (véase, por ejemplo, el documento US 6.596.541, Regeneron Pharmaceuticals) o cualquier otro método conocido para generar anticuerpos monoclonales, inicialmente se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad contra IL-4R que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. La tecnología VELOCIMMUNE® implica la generación de un ratón transgénico que tiene un genoma que comprende regiones variables de la cadena ligera y pesada humana enlazadas operativamente a loci de la región constante de ratón endógeno de manera que el ratón produce un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a la estimulación antigénica. El ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo se aísla y se une operativamente al ADN que codifica las regiones constantes de las cadenas pesada y ligera humana. Luego, el ADN se expresa en una célula capaz de expresar el anticuerpo completamente humano.
Generalmente, un ratón VELOCIMMUNE® es enfrentado al antígeno de interés y se recuperan células linfáticas (tales como células B) de los ratones que expresan anticuerpos. Las células linfáticas pueden fusionarse con una línea celular de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y líneas celulares de hibridoma de este tipo se examinan y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos contra el antígeno de interés. El ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera puede aislarse y enlazarse a regiones constantes isotípicas deseables de la cadena pesada y la cadena ligera. Una proteína anticuerpo de este tipo puede producirse en una célula, tal como una célula CHO. Alternativamente, el ADN que codifica los anticuerpos quiméricos específicos de antígeno o los dominios variables de las cadenas ligera y pesada se puede aislar directamente de linfocitos específicos de antígeno.
Inicialmente, se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. Los anticuerpos se caracterizan y seleccionan por sus características deseables, incluyendo afinidad, selectividad, epítopo, etc., utilizando procesos estándares conocidos por los expertos en la técnica. Las regiones constantes de ratón se reemplazan por una región constante humana deseada para generar un anticuerpo completamente humano presentado en esta memoria, por ejemplo IgG1 o IgG4 de tipo salvaje o modificada. Si bien la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y especificidad del objetivo residen en la región variable.
En general, los anticuerpos que se pueden utilizar en los métodos descritos en esta memoria poseen altas afinidades, como se describió arriba, cuando se miden mediante la unión al antígeno ya sea inmovilizado en fase sólida o en fase de solución. Las regiones constantes de ratón se reemplazan por regiones constantes humanas deseadas para generar los anticuerpos completamente humanos presentados en esta memoria. Si bien la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y especificidad del objetivo residen en la región variable.
Ejemplos específicos de anticuerpos humanos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno que se unen específicamente a IL-4R que se pueden utilizar en el contexto de los métodos descritos en esta memoria incluyen cualquier anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que comprenda las tres CDRs de cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) contenidas dentro de una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258 y 262. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno puede comprender las tres CDRs de cadena ligera (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contenidas dentro de una región variable de la cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260 y 264. Métodos y técnicas para identificar CDRs dentro de las secuencias de aminoácidos de HCVR y LCVR son bien conocidos en la técnica y pueden utilizarse para identificar CDRs dentro de las secuencias de aminoácidos de HCVR y/o LCVR especificadas descritas en esta memoria. Convenciones ejemplares que pueden utilizarse para identificar los límites de las CDRs incluyen,p. ej.,la definición de Kabat, la definición de Chothia y la definición de AbM. En términos generales, la definición de Kabat se basa en la variabilidad de la secuencia, la definición de Chothia se basa en la ubicación de las regiones del bucle estructural y la definición de AbM es un compromiso entre los enfoques de Kabat y Chothia. Véase,p. ej.,Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); y Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). También hay disponibles bases de datos públicas para identificar secuencias de CDR dentro de un anticuerpo.
El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende las seis CDRs (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 y LCDR3) del par de secuencias de aminoácidos de la región variable de las cadenas pesada y ligera (HCVR/LCVR) 162/164.
El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende seis CDRs (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOs: 148/150/152/156/158/160.
Composiciones farmacéuticas
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a un paciente, en donde el antagonista de IL-4R está contenido dentro de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas presentadas en la invención se formulan opcionalmente con soportes, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan transferencia, administración, tolerancia y similares adecuados. Se puede encontrar una multitud de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, ungüentos, jaleas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones de carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen carbowax. Véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
La dosis de anticuerpo administrada a un paciente puede variar dependiendo de la edad y el tamaño del paciente, los síntomas, las condiciones, la vía de administración y similares. La dosis preferida se calcula típicamente de acuerdo con el peso corporal o la superficie corporal. Dependiendo de la gravedad de la afección, se puede ajustar la frecuencia y la duración del tratamiento. Las dosis y programas eficaces para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-IL-4R pueden determinarse empíricamente; por ejemplo, el progreso del paciente puede controlarse mediante evaluaciones periódicas y ajustarse la dosis en consecuencia. Además, el ajuste de dosis entre especies se puede realizar usando métodos bien conocidos en la técnica(p. ej.,Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
Se conocen diversos sistemas de administración y pueden utilizarse para administrar las composiciones farmacéuticas presentadas en la invención,p. ej.,encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptores (véase, p. ej., Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Métodos de administración incluyen, pero no se limitan a las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, intratraqueal, epidural y oral. La composición se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos.
Una composición farmacéutica de la invención se puede administrar por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y jeringa estándares. Además, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo de administración en forma de pluma tiene fácilmente aplicaciones para administrar una composición farmacéutica de la invención. Un dispositivo de suministro en forma de pluma de este tipo puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de administración en forma de pluma reutilizable utiliza generalmente un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que se ha administrado toda la composición farmacéutica dentro del cartucho y el cartucho está vacío, el cartucho vacío se puede desechar fácilmente y reemplazar por un cartucho nuevo que contiene la composición farmacéutica. Entonces se puede reutilizar el dispositivo de administración en forma de pluma. En un dispositivo de administración en forma de pluma desechable, no hay ningún cartucho reemplazable. Más bien, el dispositivo de administración en forma de pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica mantenida en un depósito dentro del dispositivo. Una vez que se vacía el depósito de la composición farmacéutica, se desecha todo el dispositivo.
Numerosos dispositivos de administración en forma de pluma y autoinyectores reutilizables tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la invención. Los ejemplos incluyen, Ejemplos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMAlOg ™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Alemania), por nombrar solo unos pocos. Ejemplos de dispositivos de administración en forma de pluma desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (sanofi-aventis), la pluma FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y la pluma KWiKp EN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLIc K™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), la pluma PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), la pluma EPIPEN (Dey, L.P.) y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por nombrar solo unos pocos.
Para la administración directa a los senos nasales, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar utilizando,p. e j,un microcatéter(p. ej.,un endoscopio y un microcatéter), un aerosol, un dispensador de polvo, un nebulizador o un inhalador. Los métodos incluyen la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite, en una formulación en aerosol. Por ejemplo, se pueden administrar anticuerpos en aerosol contra IL-4R para tratar el asma en un paciente. Los anticuerpos en aerosol se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en el documento US8178098.
En determinadas situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. Opcionalmente, se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). Opcionalmente, se pueden utilizar materiales poliméricos; véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Opcionalmente, se puede colocar un sistema de liberación controlada cerca de la diana de la composición, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase,p. ej.,Goodson, 1984, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar,p. ej.,disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal arriba descrito en un medio acuoso estéril o un medio oleoso usado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones, existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que pueden usarse en combinación con un agente solubilizante apropiado tal como un alcohol (p. ej., etanol), un polialcohol (p. ej., propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [p. ej., polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 moles) de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplean, p. ej., aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que pueden utilizarse en combinación con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección así preparada se envasa preferiblemente en una ampolla adecuada.
Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral arriba descritas se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria adecuada para adaptarse a una dosis de los ingredientes activos. Formas de dosificación de este tipo en dosis unitarias incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.
Composiciones farmacéuticas ejemplares que comprenden un anticuerpo anti-IL-4R que pueden utilizarse en el contexto de la invención se describenp. ej.,en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2012/0097565.
Dosificación
La cantidad de antagonista de IL-4R(p. ej.,,anticuerpo anti-IL-4R) administrada a un sujeto es, generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de antagonista de IL-4R que da como resultado uno o más de: (a) una reducción en la incidencia de exacerbaciones del asma; (b) una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma (como se define en otra parte de esta memoria); y/o (c) una mejora detectable en uno o más síntomas o indicios de una afección inflamatoria de las vías respiratorias superiores. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de antagonista de IL-4R que inhibe, previene, disminuye o retrasa la progresión del asma en un sujeto.
En el caso de un anticuerpo anti-IL-4R, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 600 mg,p. ej.,aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 7,0 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg , aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg , aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg o aproximadamente 600 mg, del anticuerpo anti-IL-4R. En determinados casos, se administran 300 mg de un anticuerpo anti-IL-4R.
La cantidad de antagonista de IL-4R contenida en las dosis individuales se puede expresar en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente(es decir,mg/kg). Por ejemplo, el antagonista de IL-4R se puede administrar a un paciente en una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.
Terapias de Combinación
Los métodos descritos en esta memoria pueden comprender administrar al sujeto uno o más agentes terapéuticos adicionales en combinación con el antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "en combinación con" significa que los agentes terapéuticos adicionales se administran antes, después o simultáneamente con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La expresión "en combinación con" incluye opcionalmente la administración secuencial o concomitante de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico. También se describen, pero no forman parte de la presente invención, métodos para tratar el asma o una afección o complicación asociada o para reducir al menos una exacerbación, que comprenden la administración de un antagonista de IL-4R en combinación con un segundo agente terapéutico para una actividad aditiva o sinérgica.
Por ejemplo, cuando se administra "antes" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional puede administrarse aproximadamente 72 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos o aproximadamente 10 minutos antes de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. Cuando se administra "después" de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas. aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas o aproximadamente 72 horas después de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La administración "concurrente" con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R significa que el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en una forma de dosificación separada en menos de 5 minutos (antes, después o al mismo tiempo) de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, o se administra al sujeto como una formulación de dosificación única combinada que comprende tanto el agente terapéutico adicional como el antagonista de IL-4R.
El agente terapéutico adicional puede ser, p. ej., otro antagonista de IL-4R, un antagonista de IL-1 (incluyendo, p. ej., un antagonista de IL-1 como se recoge en la patente de EE.UU. N° 6.927.044), un antagonista de IL-6R (incluyendo, p. ej., un anticuerpo anti-IL-6R como se recoge en la patente de EE.UU. N° 7.582.298), un antagonista de TNF, un antagonista de IL-8, un antagonista de IL-9, un antagonista de IL-17, un antagonista de IL-5, un antagonista de IgE, un antagonista de CD48, un inhibidor de leucotrienos, un agente antifúngico, un NSAID, un agonista beta2 de acción prolongada(p. ej., salmeterol o formoterol), un corticosteroide inhalado(p. ej., fluticasona o budesonida), un corticosteroide sistémico (p. ej., oral o intravenoso), metilxantina, nedocromil sódico, cromolín sódico o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R se administra en combinación con una combinación que comprende un agonista beta2 de acción prolongada y un corticosteroide inhalado(p. ej.,fluticasona salmeterol [p.ej.,Advair® (GlaxoSmithKline)]; o budesonida formoterol [p.ej,.,Symbicort® (Astra Zeneca)]).
Regímenes de Administración
Se pueden administrar múltiples dosis de un antagonista de IL-4R a un sujeto a lo largo de un período de tiempo definido. Métodos de este tipo comprenden administrar secuencialmente a un sujeto múltiples dosis de un antagonista
de IL-4R. Tal como se utiliza en esta memoria, "administrar secuencialmente" significa que cada dosis de antagonista
de IL-4R se administra al sujeto en un momento diferente,p. ej.,en días diferentes separados por un intervalo predeterminado(p. ej.,horas, días, semanas o meses). También se describen, pero no forman parte de la presente invención, métodos que comprenden administrar secuencialmente al paciente una única dosis inicial de un antagonista
de IL-4R, seguida de una o más dosis secundarias del antagonista de IL-4R y, opcionalmente, seguida de una o dosis más terciarias del antagonista de IL-4R.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos que comprenden administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R con una frecuencia de dosificación de aproximadamente cuatro veces por semana, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas, una vez cada seis semanas, una vez cada ocho semanas, una vez cada doce semanas o con menos frecuencia siempre que se logre una respuesta terapéutica. En determinados casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende
un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez a la semana de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o 300 mg. En otros casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez cada dos semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o 300 mg. En otros casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez cada
tres semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o 300 mg. En otros casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez cada cuatro semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o 300 mg. En otros casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez cada cinco semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o
300 mg. En otros casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo
anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez cada seis semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o 300 mg. En otros casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende
un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez cada ocho semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o 300 mg. En otros casos que implican la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R, se puede emplear una dosificación una vez cada doce semanas de una cantidad de aproximadamente 75 mg, 150 mg o 300 mg. Una vía de administración preferida es la subcutánea.
El término "semana" o "semanas" se refiere a un período de (n x 7 días) ± 2 días, preferentemente (n x 7 días) ± 1 día, más preferentemente (n x 7 días), en donde "n" designa el número de semanas, p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 o más.
Las expresiones "dosis inicial", "dosis secundarias" y "dosis terciarias" se refieren a la secuencia en el tiempo de administración del antagonista de IL-4R. Por tanto, la "dosis inicial" es la dosis que se administra al comienzo del régimen de tratamiento (a la que también se alude como "dosis inicial"); las "dosis secundarias" son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundaria y terciaria pueden contener todas la misma cantidad de antagonista de IL-4R, pero generalmente pueden diferir entre sí en términos de frecuencia de administración. En determinados casos, sin embargo, la cantidad de antagonista de IL-4R contenida en las dosis inicial, secundaria y/o terciaria varía entre sí
(p. ej.,se ajusta hacia arriba o hacia abajo según sea apropiado) durante el curso del tratamiento. En determinados casos, se administran dos o más(p. ej.,2, 3, 4 o 5) dosis al comienzo del régimen de tratamiento como "dosis de carga", seguidas de dosis posteriores que se administran con menos frecuencia(p. ej.,"dosis de mantenimiento").
Opcionalmente, la dosis de mantenimiento puede ser menor que la dosis de carga. Por ejemplo, se pueden administrar una o más dosis de carga de 600 mg de antagonista de IL-4R seguidas de dosis de mantenimiento de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg.
Cada dosis secundaria y/o terciaria se puede administrar de 1 a 14(p. ej.,1, 11/2, 2, 21/2, 3, 31/2, 4, 41/2, 5, 51/ 71/2, 8, 8 / , 9, 9 / , 10, 10 /, 11, 11 /, 12, 12 /, 13, 13 /, 14, 14 /, o más) semanas después de la dosis inmediatamente anterior. La expresión "la dosis inmediatamente anterior" significa, en una secuencia de administraciones múltiples,
la dosis de antagonista de IL-4R que se administra a un paciente antes de la administración de la siguiente dosis en la secuencia sin dosis intermedias.
Los métodos pueden comprender administrar a un paciente cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias de un antagonista de IL-4R. Por ejemplo, en determinados casos, solo se administra al paciente una única dosis secundaria. En otros casos, se administran al paciente dos o más(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis secundarias. Igualmente, en determinados casos, solo se administra al paciente una única dosis terciaria. En otros casos, se administran al paciente dos o más(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis terciarias.
En los casos que implican múltiples dosis secundarias, cada una de las dosis secundarias puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis secundarias. Por ejemplo, cada una de las dosis secundarias puede administrarse al paciente 1 a 2 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. De manera similar, en los casos que impliquen múltiples dosis terciarias, cada una de las dosis terciarias podrá administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis terciarias. Por ejemplo, cada una de las dosis terciarias puede administrarse al paciente 2 a 4 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. Alternativamente, la frecuencia con la que se administran las dosis secundarias y/o terciarias a un paciente puede variar durante el transcurso del régimen de tratamiento. Un médico también puede ajustar la frecuencia de administración durante el curso del tratamiento dependiendo de las necesidades de cada paciente después del examen clínico.
También se describen, pero no forman parte de la invención, métodos que comprenden la administración secuencial de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico a un paciente para tratar el asma o una afección asociada. Opcionalmente, los métodos comprenden administrar una o más dosis de un antagonista de IL-4R seguida de una o más dosis(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se pueden administrar una o más dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-4R después de lo cual se pueden administrar una o más dosis(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico (p. ej., un corticosteroide inhalado o un agonista beta2 o cualquier otro agente terapéutico, como se describe en otra parte de esta memoria) para tratar, aliviar, reducir o mejorar uno o más síntomas de asma. Opcionalmente, el antagonista de IL-4R se administra en una o más dosis(p. ej.,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más), dando como resultado una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma seguido de la administración de un segundo agente terapéutico para prevenir la recurrencia de al menos un síntoma de asma. Opciones alternativas pertenecen a la administración concomitante de un antagonista de IL-4R y un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se administran una o más dosis (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un antagonista de IL-4R y se administra un segundo agente terapéutico en una dosificación separada a una frecuencia similar o diferente en relación con el antagonista de IL-4R. Opcionalmente, el segundo agente terapéutico se administra antes, después o simultáneamente con el antagonista de IL-4R.
Poblaciones de Tratamiento
Los métodos descritos en esta memoria pueden comprender administrar a un sujeto que lo necesita una composición terapéutica que comprende un antagonista de IL-4R. La expresión "un sujeto que lo necesita" significa un animal, humano o no humano, que presenta uno o más síntomas o indicios de asma(p. ej.,asma eosinofílica, incluyendo asma eosinofílica de moderada a grave), o que ha sido diagnosticado con asma. Por ejemplo, "un sujeto que lo necesita" puede incluir,p. ej.,sujetos que, antes del tratamiento, exhiben (o han exhibido) uno o más parámetros asociados con el asma tales como,p. ej.,FEV1 alterado(p. ej.,menos de 2,0 L), PEF AM alterado(p. ej.,menos de 400 L/min), PEF PM alterado(p. ej.,menos de 400 L/min), una puntuación ACQ5 de al menos 2,5, al menos 1 despertar nocturno por noche y/o una puntuación SNOT-22 de al menos 20. En diversos casos, los métodos pueden utilizarse para tratar el asma leve, moderada a grave y grave en pacientes que lo necesiten.
Un "sujeto que lo necesita" puede ser un sujeto a quien, antes de recibir un antagonista de IL-4R, se le ha recetado o está tomando actualmente una combinación de corticosteroide inhalado (ICS)/antagonista beta2-adronérgico de acción prolongada (LABA). Ejemplos de terapias con ICS/LABA incluyen la terapia combinada de fluticasona/salmeterol y la terapia combinada de budesonida/formotorol. Por ejemplo, la presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a un paciente que ha estado tomando un ciclo regular de ICS/LABA durante dos o más semanas inmediatamente antes de la administración del antagonista de IL-4R (a tratamientos previos de este tipo se les alude en esta memoria como "tratamientos de fondo"). La presente divulgación incluye métodos terapéuticos en los que los tratamientos de fondo se interrumpen en el momento de, o justo antes(p. ej.,1 día a 2 semanas antes) de la primera administración del antagonista de IL-4R. Alternativamente, los tratamientos de fondo pueden continuarse en combinación con la administración del antagonista de IL-4R. Opcionalmente, la cantidad del componente ICS, el componente LABA o ambos se reduce gradualmente antes o después del inicio de la administración del antagonista de IL-4R. En algunos casos, la presente divulgación incluye métodos para tratar pacientes con asma persistente durante al menos > 12 meses. Opcionalmente, un paciente con asma persistente puede ser resistente al tratamiento con un agente terapéutico, tal como un corticosteroide, y se le puede administrar un antagonista de IL-4R de acuerdo con los presentes métodos.
Un "sujeto que lo necesita" también puede ser un sujeto con niveles elevados de un biomarcador asociado al asma. Ejemplos de biomarcadores asociados al asma incluyen, pero no se limitan a IgE, quimioquina regulada por activación del timo (TARC, por sus siglas en inglés), eotaxina-3, CEA, YKL-40 y periostina. Un "sujeto que lo necesita" también puede ser un sujeto con eosinófilos en sangre > 300/gl o con un nivel de eosinófilos en el esputo > 3 %. Un "sujeto que lo necesita" también puede ser un sujeto con nivel elevado de inflamación bronquial o de las vías respiratorias medido por la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).
Para los fines de la invención, un nivel normal de IgE en sujetos sanos es inferior a aproximadamente 100 kU/l(p. e j,medido utilizando el ensayo ImmunoCAP® [Phadia, Inc. Portage, MI]). Por lo tanto, la presente divulgación implica métodos que comprenden seleccionar un sujeto que exhibe un nivel elevado de IgE en suero, que es un nivel de IgE en suero mayor que aproximadamente 100 kU/L, mayor que aproximadamente 150 kU/L, mayor que aproximadamente 500 kU/L, mayor que aproximadamente 1000 kU/L, mayor que aproximadamente 1500 kU/L, mayor que aproximadamente 2000 kU/L, mayor que aproximadamente 2500 kU/L, mayor que aproximadamente 3000 kU/L, mayor que aproximadamente 3500 kU/L, mayor que aproximadamente 4000 kU/L, mayor que aproximadamente 4500 kU/L o mayor que aproximadamente 5000 kU/L, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.
Los niveles de TARC en sujetos sanos están en el intervalo de 106 ng/L a 431 ng/L, con una media de aproximadamente 239 ng/L. (Un sistema de ensayo ejemplar para medir el nivel de TARC es el kit ELISA cuantitativo TARC ofrecido como Cat. N° DDN00 por R&D Systems, Minneapolis, MN). Por lo tanto, la presente divulgación implica métodos que comprenden seleccionar un sujeto que exhibe un nivel elevado de TARC, que es un nivel de TARC en suero mayor que aproximadamente 431 ng/l, mayor que aproximadamente 500 ng/l, mayor que aproximadamente 1000 ng/l, mayor que aproximadamente 1500 ng/l, mayor que aproximadamente 2000 ng/l, mayor que aproximadamente 2500 ng /L, mayor que aproximadamente 3000 ng/L, mayor que aproximadamente 3500 ng/L, mayor que aproximadamente 4000 ng/L, mayor que aproximadamente 4500 ng/L o mayor que aproximadamente 5000 ng/L, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.
La eotaxina-3 pertenece a un grupo de quimioquinas liberadas por las células epiteliales de las vías respiratorias, que está regulada positivamente por las citoquinas Th2 IL-4 e IL-13 (Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786 790). La presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de eotaxina-3, tales como más de aproximadamente 100 pg/ml, más de aproximadamente 150 pg/ml, más de aproximadamente 200 pg/ml, más de aproximadamente 300 pg/ml o más de aproximadamente 350 pg/ml. Los niveles séricos de eotaxina-3 pueden medirse, por ejemplo, mediante ELISA.
La periostina es una proteína de la matriz extracelular implicada en los procesos inflamatorios mediados por Th2. Se ha descubierto que los niveles de periostina están regulados al alza en pacientes con asma (Jia et al 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 1 de agosto de 2012). La presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R para tratar pacientes con niveles elevados de periostina.
El NO exhalado fraccional (FeNO) es un biomarcador de inflamación de los bronquios o de las vías respiratorias. El FeNO es producido por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta a citoquinas inflamatorias que incluyen<i>L-4 e IL-13 (Alwing et al 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). Los niveles de FeNO en adultos sanos oscilan entre 2 y 30 partes por billón (ppb). Un ensayo ejemplar para medir FeNO es utilizar un instrumento NIOX de Aerocrine AB, Solna, Suecia. La evaluación podrá realizarse antes de la espirometría y tras un ayuno de al menos una hora. La presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de NO exhalado (FeNO) de más de aproximadamente 30 ppb, más de aproximadamente 31 ppb, más de aproximadamente 32 ppb, más de aproximadamente 33 ppb, más de aproximadamente 34 ppb o más de aproximadamente 35 ppb.
El antígeno carcinoembriogénico (CEA, por sus siglas en inglés) es un marcador tumoral que se encuentra correlacionado con enfermedades no neoplásicas del pulmón (Marechal et al 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Los niveles de CEA en suero pueden medirse mediante ELISA. La presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de CEA, tales como más de aproximadamente 1,0 ng/ml, más de aproximadamente 1,5 ng/ml, más de aproximadamente 2,0 ng/ml, más de aproximadamente 2,5 ng/ml, más de aproximadamente 3,0 ng/ml, más de aproximadamente 4,0 ng/ml o más de aproximadamente 5,0 ng/ml.
YKL-40 [llamado así por sus aminoácidos N-terminales tirosina (Y), lisina (K) y leucina (L) y su masa molecular de 40 kD] es una proteína similar a la quitinasa que se encuentra que está regulada positivamente y correlacionada con la exacerbación del asma, IgE y eosinófilos (Tang et al 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Los niveles séricos de YKL-40 se miden, por ejemplo, mediante ELISA. La presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de YKL-40, tales como más de aproximadamente 40 ng/ml, más de aproximadamente 50 ng/ml, más de aproximadamente 100 ng/ml, más de aproximadamente 150 ng/ml, más de aproximadamente 200 ng/ml o más de aproximadamente 250 ng/ml.
Los eosinófilos y neutrófilos del esputo inducidos son marcadores directos bien establecidos de inflamación de las vías respiratorias (Djukanovic et al 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S). El esputo se induce con inhalación de solución salina hipertónica y se procesa para recuentos celulares de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, las directrices de la Sociedad Respiratoria Europea. La presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar un antagonista de IL-4R a pacientes con niveles elevados de eosinófilos en el esputo, tales como más de aproximadamente 2,5 % o más de aproximadamente 3 %.
Métodos para Evaluar los Parámetros Farmacodinámicos Asociados al Asma
La presente divulgación también incluye métodos para evaluar uno o más parámetros farmacodinámicos asociados al asma en un sujeto que lo necesita, provocados por la administración de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de interleuquina-4 (IL-4R). Una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (como se describió arriba) o una mejora en uno o más parámetros asociados al asma (como se describió arriba) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros farmacodinámicos asociados al asma; sin embargo, una correlación de este tipo no necesariamente se observa en todos los casos.
Ejemplos de "parámetros farmacodinámicos asociados al asma" incluyen, por ejemplo, los siguientes: (a) niveles de expresión de biomarcadores; (b) análisis de proteínas y ARN séricos; (c) niveles inducidos de eosinófilos y neutrófilos en el esputo; (d) óxido nítrico exhalado (FeNO); y (e) recuento de eosinófilos en sangre. Una "mejora en un parámetro farmacodinámico asociado al asma" significa, por ejemplo, una disminución desde el inicio de uno o más biomarcadores, tales como TARC, eotaxina-3 o IgE, una disminución de los eosinófilos o neutrófilos en el esputo, FeNO o recuento de eosinófilos en sangre. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "valor inicial", con respecto a un parámetro farmacodinámico asociado al asma, significa el valor numérico del parámetro asociado al asma para un paciente antes o en el momento de la administración de una composición farmacéutica presentada en la invención.
Para evaluar un parámetro farmacodinámico asociado al asma, el parámetro se cuantifica al inicio y en un momento posterior a la administración de la composición farmacéutica de la presente invención. Por ejemplo, un parámetro farmacodinámico asociado al asma puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, o más, después del tratamiento inicial con una composición farmacéutica de la presente invención. La diferencia entre el valor del parámetro en un momento particular después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del tratamiento se utiliza para establecer si ha habido un cambio tal como una "mejora" en el parámetro farmacodinámico asociado al asma(p. ej.,un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).
Opcionalmente, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente provoca un cambio tal como una disminución o un aumento, en la expresión de un biomarcador particular. Biomarcadores asociados al asma incluyen los siguientes: (a) IgE total; (b) timo y quimioquina regulada por activación (TARC); (c) YKL-40; y (d) antígeno carcinoembrionario (CEA, también conocido como molécula de adhesión celular 5 de CEA [CEACAM5]) en suero y (e) eotaxina-3 en plasma. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente con asma puede provocar una o más de una disminución en los niveles de TARC o eotaxina-3, o una disminución en los niveles de IgE sérica total. La disminución se puede detectar en la semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, semana 5 o más después de la administración del antagonista de IL-4R. La expresión de biomarcadores se puede ensayar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los niveles de proteína se pueden medir mediante ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) o los niveles de ARN se pueden medir mediante transcripción inversa acoplada a la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR).
La expresión de biomarcadores, como se comentó anteriormente, se puede ensayar mediante la detección de proteínas o ARN en suero. Las muestras de suero también se pueden utilizar para controlar biomarcadores de proteínas o ARN adicionales relacionados con la respuesta al tratamiento con un antagonista de IL-4R, señalización de IL-4/IL-13, asma, atopia o enfermedades eosinofílicas (p. ej., midiendo IL-4Ra soluble, IL-4, IL-13, periostina). Opcionalmente, se utilizan muestras de ARN para determinar los niveles de ARN (análisis no genético), p. ej., niveles de ARN de biomarcadores; y en otros casos se utilizan muestras de ARN para la secuenciación del transcriptoma (p. ej., análisis genético).
EJEMPLOS
Se han hecho esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
Ejemplo 1. Generación de Anticuerpos Humanos contra IL-4R Humano
Se generaron anticuerpos anti-hlL-4R humanos como se describe en la patente de EE.UU. N° 7.608.693. La Tabla 1 recoge los identificadores de secuencia para los pares de secuencias de aminoácidos de la región variable de las cadenas pesada y ligera, y secuencias de aminoácidos de CDR, de anticuerpos anti-IL-4R seleccionados y sus correspondientes designaciones de anticuerpos.
Tabla 1
El antagonista de IL-4R ejemplar utilizado en los siguientes Ejemplos es el anticuerpo anti-IL-4R humano designado en la Tabla 1 como H1 H098-b (al que también se alude en esta memoria como "mAb1").
Ejemplo 2: Ensayo Clínico de Anticuerpo Anti-IL-4R (mAbl) Administrado por Vía Subcutánea En Pacientes con Asma Eosinofílica Persistente de Moderada a Grave, Incluyendo Pacientes con Asma y Sinusitis Eosinofílica Hiperplásica Crónica
A. Objetivos del Estudio y Descripción General
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y de grupos paralelos con la administración subcutánea una vez a la semana de 300 mg de mAb1 o placebo durante 12 semanas a pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave que estaban parcialmente controlados/no controlados con corticosteroides inhalados (ICS) y terapia con agonistas beta2 de acción prolongada (LABA). El objetivo principal del estudio fue investigar los efectos de mAb1 administrado por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas en comparación con placebo para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar la seguridad y tolerabilidad de mAb1 administrado por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas en pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave, y evaluar las concentraciones séricas de mAb1 después de una dosis subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas en pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave.
Antes de la evaluación, los pacientes debían recibir una dosis estable de cualquiera de las siguientes dosis y formulaciones de terapia combinada ICS/LABA (también denominada "terapia de fondo") durante al menos 1 mes:
Terapia combinada de fluticasona/salmeterol
• Advair® Diskus - inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés): 250/50 ug BID o 500/50 ug BID; o
• Advair® HFA - inhalador de dosis medida (MDI, por sus siglas en inglés): 230/42 ug BID o 460/42 ug BID; o
Terapia combinada de budesonida/formoterol (Symbicort® 160/9 ug BID o 320/9 ug BID); o
Terapia combinada de mometasona/formoterol (Dulera® 200/10 ug BID o 400/10 ug BID)
Los pacientes que estaban tomando budesonida/formoterol o mometasona/formoterol fueron cambiados a una dosis equivalente de fluticasona/salmeterol en el momento de la aleatorización (Día 1) y los pacientes que habían estado tomando fluticasona/salmeterol permanecieron con la misma terapia de fondo.
Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión (véase más adelante) fueron asignados al azar a uno de los siguientes tratamientos: 300 mg de mAb1 administrados por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas; o placebo administrado por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas.
El estudio comprendió un período de selección de 2 semanas, un período de tratamiento de 12 semanas que comprendía una fase estable de la terapia de fondo de 4 semanas y una fase de retirada de la terapia de fondo de 8 semanas después de la aleatorización, seguida de un periodo de seguimiento de 8 semanas después del tratamiento.
Algoritmo para la retirada de la terapia de fondo (ICS/LABA):
Los pacientes permanecieron con la terapia de fondo de fluticasona/salmeterol dos veces al día (BID) durante 4 semanas después de comenzar la terapia complementaria o el tratamiento con 300 mg de mAb1 (o placebo). 4 semanas después de la aleatorización, los pacientes pasaron de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol dos veces al día a una dosis equivalente de ICS de fluticasona en monoterapia (que comprende Flovent® Diskus -formulación DPI de 250 ug o 500 ug BID; o Flovent® HFA - formulación MDI de 220 ug o 440 ug BID). Se suspendió el componente LABA (es decir, salmeterol). En visitas posteriores, comenzando con la semana 6, la dosis de fluticasona se redujo aproximadamente un 50%, siempre que el paciente no cumpliera ninguno de los criterios para una exacerbación del asma (como se define más adelante). Si no se produjeron exacerbaciones del asma, la retirada de ICS se realizó de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación:
Fase estable de la terapia de fondo Terapia de fondo con fase de retirada
Semana 4 Semana 6 Semana 7 Semana 8 Semana 9Fluticasona/salmeterol (DPI): 250/50 pg Fluticasona (DPI): 250 100 pg BID 50 pg BID 0 pg BID 0 pg BID BID pg BID
Fluticasona/salmeterol (DPI): 500/50 pg Fluticasona (DPI): 500 250 pg BID 100 pg BID 50 pg BID 0 pg BID BID pg BID
Fluticasona/salmeterol (MDI): 230/42 pg Fluticasona (MDI): 220 110 pg BID 44 pg BID 0 pg BID 0 pg BID BID pg BID
Fluticasona/salmeterol (MDI): 460/42 pg Fluticasona (MDI): 440 220 pg BID 110 pg BID 44 pg BID 0 pg BID BID pg BID
T ras completarse 12 semanas de tratamiento con el producto en investigación (o después de la interrupción temprana), los pacientes recibieron su dosis original de fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol o mometasona/formoterol (dosis al inicio del estudio) y albuterol o levalbuterol según fuera necesario para controlar sus síntomas durante 8 semanas adicionales sin la medicación del estudio antes de una evaluación final de seguridad.
Los pacientes adultos se incluyeron en el estudio de acuerdo con los siguientes criterios: (1) diagnóstico médico de asma persistente durante al menos > 12 meses basado en las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, cuya inflamación de las vías respiratorias probablemente sea eosinófila; y (2) cuyo asma está parcialmente controlada o no controlada en la terapia combinada de corticosteroides inhalados/beta-agonistas de acción prolongada de acuerdo con los siguientes criterios: (i) dosis estable de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol (formulación DPI: 250/50 gg BID o 500/50 gg BID o formulación de MDI: 230/42 gg BID o 460/42 gg BID), o terapia combinada de budesonida/formoterol (160/9 gg BID o 320/9 gg BID), o terapia combinada de mometasona/formoterol (200/10 gg BID o 400/10 gg BID) durante al menos 1 mes antes de la detección; (ii) eosinófilos en sangre > 300 células/gl o eosinófilos en esputo > 3 % durante la fase de detección; (iii) puntuación del cuestionario de control del asma de Juniper (versión de 5 preguntas, ACQ) de > 1,5 y < 3,0 en el momento de la detección; (iv) FEV1 > 50 % del valor normal predicho durante la fase de detección (3 intentos como máximo) y el día de aleatorización antes de la primera dosis (3 intentos como máximo); (v) ha recibido dentro de los 2 años anteriores a la detección un tratamiento con una o más dosis de esteroides sistémicos (orales y/o parenterales) para el empeoramiento del asma o una hospitalización o una visita de atención de emergencia para el empeoramiento del asma; y (vi) historial documentado de reversibilidad dentro de los 12 meses posteriores a la detección que cumpla con el criterio - al menos 12 % y 200 mL de FEV1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de albuterol durante la fase de detección (3 intentos como máximo), o antecedentes documentados de una prueba positiva de metacolina (PD20 metacolina < 8 mg) dentro de los 12 meses anteriores a la detección. Se incluyeron en el estudio pacientes con asma moderada a grave parcialmente controlada o no controlada con dosis moderadas a altas de terapia combinada con corticosteroides inhalados y beta agonistas de acción prolongada (ADVAIR®, SYMBICORT® o DULERA®) y con eosinófilos en sangre mayores que o iguales a 300 células por microlitro, o eosinófilos en esputo mayores que o iguales al 3 % durante la fase de detección.
Los pacientes que cumplieron con todos los criterios de inclusión fueron evaluados de acuerdo con los siguientes criterios de exclusión: (1) pacientes menores de 18 años o mayores de 65 años; (2) valores de laboratorio anormales clínicamente relevantes que sugieren una enfermedad desconocida y que requieren una evaluación adicional; (3) enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y/u otras enfermedades pulmonares que afecten a los ensayos de función pulmonar; (4) pacientes que requieren bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos por cualquier motivo; (5) fumador actual o dejar de fumar dentro de los 6 meses anteriores a la detección; (6) tabaquismo previo con antecedentes de tabaquismo > 10 paquetes de cigarrillos-año; (7) hospitalización o visita de atención de emergencia debido a una exacerbación del asma en los 2 meses anteriores a la detección; (8) planea comenzar la inmunoterapia con alérgenos dentro del período del estudio; (9) exposición a otro anticuerpo en investigación dentro de un período de tiempo anterior a la detección que sea inferior a 5 semividas del anticuerpo pero no menos de 30 días, o si se desconoce la semivida del anticuerpo, entonces un período de tiempo anterior a una detección de al menos 6 meses; (10) inscripción previa en el estudio actual; (11) el paciente era el investigador, su familiar o un empleado del sitio de investigación; (12) incumplimiento conocido o sospechado, abuso de alcohol o drogas; (13) incapacidad de seguir los procedimientos del estudio (p. ej., debido a problemas de lenguaje o trastornos psicológicos); (14) inversión del patrón de sueño (p. ej., trabajador del turno de noche); (15) tratamiento con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc; (16) enfermedad(es) grave(s) concomitante(s) para la(s) cual(es) está contraindicado el uso de ICS (p. ej., tuberculosis pulmonar activa o inactiva) o LABA (p. ej., diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertiroidismo, tirotoxicosis, etc.); (17) uso de glucocorticosteroides inyectables o glucocorticosteroides sistémicos orales dentro de los 2 meses anteriores a la detección o más de 3 ciclos dentro de los 6 meses anteriores a la detección; (18) pretratamiento con dosis variables de ICS, solos o en combinación con un controlador no esteroide (distinto de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol, terapia combinada de budesonida/formoterol o terapia combinada de mometasona/formoterol); (19) pacientes que reciben medicamentos concomitantes prohibidos (enumerados más adelante); (20) alergia conocida a la doxiciclina o compuestos relacionados; (21) embarazo o intención de quedar embarazada durante el curso del estudio, lactancia materna o falta de voluntad para utilizar un método anticonceptivo eficaz; y (22) antecedentes recientes de una infección parasitaria o viaje a una zona endémica parasitaria dentro de los 6 meses anteriores a la detección.
Los pacientes permanecieron con una dosis constante de la terapia de fondo para el asma durante las primeras cuatro semanas del estudio, después de lo cual la dosis de la terapia de base se redujo gradualmente. Primero, el componente beta agonista de acción prolongada de la terapia de fondo se retiró en la semana 4, y luego la dosis de corticosteroides inhalados se redujo a la mitad cada 2 semanas hasta la semana 12. Los pacientes continuaron con el tratamiento del estudio hasta el final del estudio o hasta que fueron retirados debido a una exacerbación del asma o por cualquier otro motivo.
B. Tratamientos del Estudio
Producto en investigación: Se proporcionó una solución estéril de mAb1 de 150 mg/mL para inyección subcutánea en un vial de vidrio de 5 mL. Cada uno de los viales contenía un volumen extraíble de 2 mL. Se administró una dosis de 300 mg por vía subcutánea en el sitio del estudio una vez a la semana por la mañana durante 12 semanas. Placebo: Se proporcionó placebo estéril para inyección SC en un vial de vidrio de 5 mL del mismo tamaño. Cada uno de los viales contenía un volumen extraíble de 2 mL. Se administró placebo por vía subcutánea en el sitio del estudio una vez a la semana por la mañana durante 12 semanas.
No se permitieron los siguientes medicamentos concomitantes durante la duración del estudio: ningún otro esteroide inhalado que no sea la terapia combinada de fluticasona/salmeterol o fluticasona administrada de acuerdo con el protocolo (o budesonida/formoterol o mometasona/formoterol durante el período de detección); esteroides sistémicos u oculares; LABAs distintos del componente salmeterol de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol administrados de acuerdo con el protocolo; cualquier otro producto combinado de ICS/LABA distinto de los indicados anteriormente; cualquier agente anticolinérgico inhalado (p. ej., bromuro de ipratropio o tiotropio); metilxantinas (teofilina, aminofilinas); cromonas; terapia anti-IgE; inhibidores de la lipoxigenasa; y antagonistas del receptor de leucotrienos o inhibidores de la síntesis de leucotrienos.
C. Eficacia del tratamiento
El criterio de valoración principal de este estudio fue la aparición de una exacerbación del asma definida por cualquiera de los siguientes: (1) una reducción del 30 % o más desde el valor inicial en el flujo espiratorio pico (PEF) matutino en dos días consecutivos; o (2) seis o más inhalaciones adicionales de albuterol o levalbuterol en un período de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos; o (3) deterioro del asma, de acuerdo con lo determine el investigador, que requiera: (a) tratamiento con esteroides sistémicos (orales y/o parenterales), o (b) un aumento de ICS > 4 veces la última dosis recibida antes de la interrupción del tratamiento. estudio, o (c) hospitalización.
Los criterios de valoración secundarios del estudio incluyeron cambios medios desde el inicio de los siguientes parámetros: (1) volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en litros medidos en cada visita; (2) tasa de flujo espiratorio pico matutino y vespertino (PEF AM y PEF PM) en litros/minuto medido diariamente; (3) uso diario de Albuterol/Levalbuteral en inhalaciones/día; (4) puntuación del Cuestionario de Control del Asma de cinco puntos (ACQ5) en cada visita; y (5) despertares nocturnos (n° de veces por noche) medidos diariamente y (6) una prueba de resultados sinonasales de 22 puntos (SNOT-22), evaluado al inicio y al final del tratamiento (en la semana 12), para evaluar síntomas de las vías respiratorias superiores. Los criterios de valoración secundarios también incluyeron la proporción de pacientes con un evento de asma compuesto definido por una reducción del 30 % o más desde el inicio en el PEF matutino en dos días consecutivos junto con > 6 inhalaciones adicionales de albuterol o levalbuterol en un período de 24 horas en comparación con el inicio en 2 días consecutivos. El PEF, el ACQ5, las puntuaciones de los síntomas del asma, los despertares nocturnos y el uso de medicamentos de alivio se registraron en un diario electrónico. Se promediaron los despertares nocturnos diarios medios, que oscilaban entre 0-10, de los 7 días anteriores. Las puntuaciones de los síntomas de asma matutinos y vespertinos consistieron en un resultado no validado informado por el paciente evaluado en una escala tipo Likert de 5 puntos, en donde las puntuaciones más altas indicaban peores resultados (Tabla 2). Los pacientes registraron las puntuaciones generales de los síntomas dos veces al día antes de medir el PEF. Los datos se describen como el promedio de los 7 días anteriores al momento especificado (véanse,p. ej.,las Figuras 26A y 26B).
Tabla 2: Evaluación de la Puntuación de los Síntomas de Asma
D. Control de Eventos Adversos
La seguridad se evaluó durante todo el estudio mediante el control de eventos adversos y eventos adversos graves.
Un evento adverso (AE, por sus siglas en inglés) es cualquier suceso médico adverso en un sujeto o sujeto de investigación clínica al que se le administra un producto farmacéutico. Por lo tanto, un AE puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso de un medicamento, ya sea que se considere o no relacionado con el medicamento (en investigación). Los AEs también incluyen: cualquier empeoramiento(es decir,cualquier cambio clínicamente significativo en la frecuencia y/o intensidad) de una afección pre-existente que esté temporalmente asociada con el uso del fármaco del estudio; hallazgos de laboratorio anormales considerados por el investigador como clínicamente significativos; y cualquier acontecimiento médico adverso.
Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) es cualquier suceso médico adverso que, en cualquier dosis, provoca la muerte; es potencialmente mortal; requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa; es una anomalía congénita/defecto de nacimiento; o es un evento médico importante.
E. Métodos estadísticos
Para el análisis principal de la proporción de pacientes que experimentaron una exacerbación del asma, se utilizó un modelo de regresión logística para comparar el grupo SAR con placebo. El modelo incluyó términos para el tratamiento y el factor de estratificación (dosis previa de terapia combinada ICS/LABA). El análisis primario se realizó en base a la población por intención de tratar modificada (mITT, por sus siglas en inglés), que incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento en investigación (IMP, por sus siglas en inglés). También se utilizó una prueba de chi-cuadrado estratificada para corroborar el análisis primario.
Para los criterios de valoración secundarios de eficacia, excepto SNOT-22, el cambio desde el inicio se analizó utilizando un modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés). El modelo incluyó el cambio desde los valores iniciales hasta la semana 12 como variables de respuesta y factores (efectos fijos) para el tratamiento, el factor de estratificación, la visita, la interacción tratamiento por visita, el valor inicial y la interacción inicial por visita. Las inferencias estadísticas sobre las comparaciones de tratamientos para el cambio desde el inicio en la semana 12 se derivaron del modelo de efectos mixtos. El cambio desde el inicio en SNOT-22 se analizó utilizando un análisis de covarianza (ANCOVA), y se utilizaron mediciones al final del tratamiento para imputar los datos que faltan. Los efectos farmacodinámicos se evaluaron utilizando modelos MMRM de formapost hoc.No se realizaron ajustes por multiplicidad, ya que solo hubo un criterio de valoración y análisis primarios. Las variables de seguridad, incluyendo AEs, parámetros de laboratorio, signos vitales, ECG, observaciones de laboratorio clínico y exámenes físicos, se resumieron utilizando estadísticas descriptivas.
Las características demográficas y clínicas se resumieron mediante características descriptivas. Los gráficos de variables secundarias y farmacodinámicas se presentan como cambio medio desde el inicio a lo largo del tiempo con error estándar. La comparación de los efectos del tratamiento de los análisis MMRM se basa en el cambio medio de mínimos cuadrados (intervalos de confianza [Cl] del 95 %) desde el inicio en la semana 12.
F. Resultados
Los resultados observados con los 104 pacientes aleatorizados (de 491 seleccionados) que completaron o interrumpieron la fase de tratamiento del estudio se resumen a continuación. Todos los pacientes aleatorizados fueron expuestos al tratamiento del estudio y se incluyeron en la población mITT. Las características iniciales fueron similares entre los grupos. Las características demográficas y clínicas también fueron similares entre los dos grupos (Tabla 3). Como se señaló anteriormente, los pacientes fueron tratados con 300 mg de mAb1 subcutáneo una vez a la semana o con placebo. El período de tratamiento del estudio lo completaron el 86,5 % y el 67,3 % de los pacientes con mAb1 y placebo, respectivamente (Figura 25). La causa más común de interrupción fue la falta de eficacia, que fue más frecuente con placebo (21,2 %) que con mAb1 (1,9 %).
Tabla 3. Características Demo ráficas Clínicas Iniciales de los Grupos de Tratamiento.*
(i) Criterio de Valoración Principal de Eficacia
La incidencia de exacerbaciones del asma en los grupos de tratamiento con placebo y mAb1 se presenta en la Tabla 4.
T l 4: In i n i Ex r i n A m n l l i n mITT
Hubo un total de 26 exacerbaciones de asma durante el período de tratamiento y ningún paciente fue hospitalizado por exacerbaciones del asma. Hubo 23 pacientes (44,2 %) que experimentaron una exacerbación de asma en el grupo de placebo, mientras que sólo 3 pacientes (5,8 %) experimentaron una exacerbación de asma en el grupo de tratamiento con mAb1. La razón de momios es 0,077 (p < 0,0001) y la reducción del riesgo relativo es aproximadamente del 87 %.
De las 26 exacerbaciones de asma experimentadas durante este estudio, 9 se consideraron graves, como lo demuestra la necesidad de una intervención inmediata en forma de tratamiento con corticosteroides sistémicos o con corticosteroides inhalados en 4 o más veces la dosis tomada antes del evento. En la Tabla 5 se presenta un resumen de la incidencia de exacerbaciones graves de asma.
Tabla 5: Incidencia de Exacerbaciones Graves de Asma en la población mITT
Como se muestra en la Tabla 5, se observaron ocho exacerbaciones graves de asma en el grupo de placebo y solo 1 exacerbación grave de asma en el grupo de tratamiento con mAb1. Las 15 exacerbaciones de asma restantes en el grupo de placebo y 2 en el grupo de mAb1 cumplieron con la definición del protocolo de exacerbación basada en la disminución del PEF matutino y/o el aumento del uso de albuterol/levalbuterol. Como se muestra en la Tabla 6, dentro del grupo de tratamiento activo, se observó una mejora sostenida con respecto al valor inicial durante el curso del estudio para todos los parámetros, a pesar de la retirada de esteroides.
Tabla 6. Eventos de Exacerbación
Con mAb1, el tiempo hasta la exacerbación fue más prolongado (Figura 1) y el riesgo de exacerbación se redujo en relación con el placebo (índice de riesgo 0,10; IC del 95 %: 0,03; 0,34; P < 0,001). Un análisis del tiempo transcurrido hasta la exacerbación de asma mediante el gráfico de Kaplan-Meier reveló que el efecto del tratamiento con mAb1 se mantiene a lo largo del tiempo, incluyendo después de 8 semanas, cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones debido a la retirada de esteroides (Figura 1).
Solo 1 paciente del grupo de placebo tuvo un evento de asma compuesto. Un evento de asma compuesto se define como una reducción del 30 % o más con respecto al valor inicial en el PEF matutino en 2 días consecutivos junto con > 6 inhalaciones adicionales de albuterol o levalbuterol en un período de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos.
(ii) Otros Criterios de Valoración de Eficacia
Se evaluaron los parámetros de función pulmonar (FEV1, AM PEF y PM PEF), criterios de valoración basados en los síntomas del asma (puntuación ACQ, despertares nocturnos) y el uso de albuterol para cada uno de los pacientes en cada visita. Los resultados observados para estos parámetros (cambio semanal desde el inicio) se muestran en las Figuras 2-7, respectivamente. Además, se evaluó la puntuación SNOT-22 al inicio y al final del tratamiento. Para todos los parámetros, los valores medios iniciales y de la Semana 12 (LOCF) junto con la diferencia media entre los grupos de tratamiento (modelo ANOVA para SNOT-22) se resumen en la Tabla 7. En la Tabla 7, la columna denominada "Diferencia frente a Placebo" refleja el valor corregido con placebo desde el inicio que tiene en cuenta los cambios que se observan en el valor del parámetro en comparación con los cambios que se observaron para ese parámetro en el grupo tratado con placebo.
Tabla 7: Parámetros Secundarios de la Función Pulmonar Puntuaciones de los Síntomas
El tratamiento con mAbl resultó en un cambio significativo desde el valor inicial en el FEV1 en la Semana 1, que se mantuvo hasta la Semana 12 (Figura 2) a pesar de la retirada de LABA e ICS, con una pequeña disminución en el FEV1 en la Semana 5 coincidiendo con la retirada de LABA. Se observaron mejoras similares en el PEF matutino, pero menos en el PEF vespertino (Figuras 3 y 4). El cambio medio de mínimos cuadrados (LS, por sus siglas en inglés) desde el inicio hasta la semana 12 en el FEV1 fue de -0,22 L para el placebo y de 0,05 L para el grupo de mAb1. (p = 0,0009).
La puntuación ACQ5 mejoró en ambos grupos de tratamiento en la Semana 1 (Figura 6). Sin embargo, si bien ACQ5 mejoró adicionalmente con mAb1 entre las semanas 1 y 4, el efecto placebo se estabilizó, manteniendo la diferencia hasta la semana 12.
Las puntuaciones de los síntomas matutinos aumentaron desde el inicio hasta la semana 12 con placebo. Con mAb1, hubo una disminución inicial que permaneció por debajo del valor inicial hasta la semana 12 (Figura 26A). Se observó un patrón similar (con mayor variabilidad) para las puntuaciones de los síntomas de asma nocturnos (Figura 26B).
Los despertares nocturnos se mantuvieron estables en el grupo de placebo hasta la semana 6, luego aumentaron de las semanas 6 a 12. Por el contrario, los despertares nocturnos disminuyeron en el grupo de mAb1 en la semana 1 y se mantuvieron mejorados en comparación con el valor inicial hasta la semana 12 (Figura 7).
Los cambios en el uso de albuterol/levalbuterol (Figura 5) fueron similares a otros criterios de valoración secundarios: una disminución inicial seguida de un retorno al valor inicial con placebo. Con mAb1, la disminución inicial se mantuvo en el tiempo.
Hubo una diferencia no significativa al inicio del estudio entre los valores de SNOT-22, con una puntuación media de placebo de 26,24 y una puntuación media de mAb1 de 39,02. En la semana 12, el cambio medio de LS fue un ligero aumento de 0,23 puntos para el grupo de placebo y una disminución (mejora) media de 8,26 puntos para el grupo de mAb1. Esto representó una magnitud de mejora de 8,49 puntos para el grupo mAb1 (p = 0,0027).
Tabla 8. Criterios de Valoración Secundarios
Tabla 9. Cambio Desde el Inicio en la Semana 12 en los Puntos del SNOT-22 Relevantes para la Enfermedad l Ví R ir ri ri r .
Para todos los criterios de valoración secundarios, las mediciones de la semana 12 favorecieron el tratamiento con mAbl y fueron significativas, excepto para el PEF vespertino y los despertares nocturnos (Tablas 7 y 8). También se observaron mejoras significativas con mAb1 para los tres puntos del SNOT-22 relevantes para la enfermedad de las vías respiratorias superiores (Tabla 9)
(iii) Seguridad
En general, mAb1 fue seguro y bien tolerado. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs, por sus siglas en inglés) fueron informados de manera similar por 40 (76,9 %) pacientes tratados con placebo y por 42 (80,8 %) pacientes tratados con mAb1 (Tabla 10). Los TEAEs fueron inespecíficos, generalmente de intensidad leve a moderada, y la mayoría se recuperó al final del estudio. Se observó un aumento en la notificación de los siguientes TEAEs para mAb1 en comparación con placebo: 15 (28,8 %) pacientes con mAb1 y 5 (9,6 %) pacientes con placebo informaron reacciones en el lugar de la inyección; 7 (13,5 %) pacientes con mAb1 y 2 (3,8 %) pacientes con placebo informaron nasofaringitis; 6 (11,5%) pacientes con mAb1 y 3 (5,85) pacientes con placebo informaron dolor de cabeza y 4 (7,7 %) pacientes con mAb1 y 1 (1,9 %) pacientes con placebo informaron náuseas.
Tabla 10. Eventos Adversos.
No se informaron muertes durante el período de estudio. De los 4 eventos adversos graves (SAEs) que surgieron del tratamiento informados: 1 paciente con mAb1 experimentó trastorno bipolar y 3 pacientes con placebo experimentaron SAEs de asma con neumonía, herida de bala con neumotórax izquierdo y fractura de tobillo derecho. Ninguno de estos SAEs se consideró relacionado con el IMP y todos, excepto la reciente fractura de tobillo, se recuperaron al final del estudio. No hubo muertes.
Un total de 6 pacientes abandonaron el estudio debido a un TEAE: 3 pacientes del grupo mAb1 (trastorno bipolar, asma con sibilancias y angioedema) y 3 pacientes del grupo de placebo (infección del tracto respiratorio superior, psoriasis y asma). El TEAE del angioedema se produjo en una mujer afroamericana de 42 años después de la novena dosis del tratamiento del estudio como una erupción popular pruriginosa observada en el lugar de la inyección y a distancia del mismo. Persistió durante una semana y se resolvió tras la interrupción del tratamiento del estudio y el tratamiento con prednisoma y difenhidramina. Se consideró relacionado con el tratamiento. Este AE fue posterior a erupciones más leves en el lugar de la inyección después de la primera y sexta dosis de tratamiento del estudio.
Entre los AEs más comunes que ocurrieron en > 3 pacientes en cualquier grupo de tratamiento (Tabla 10), las reacciones en el lugar de la inyección, nasofaringitis, náuseas y dolor de cabeza ocurrieron con mayor frecuencia con mAb1 que con placebo. No se informaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, el examen físico, el laboratorio clínico o los hallazgos del ECG en ninguno de los grupos.
G. Conclusión
Se observaron mejoras significativas en la función pulmonar y otros parámetros de control del asma. La eficacia se observó temprana y sostenida a pesar de la retirada del tratamiento de fondo. Se observó una reducción relativa de aproximadamente el 87 % (p < 0,0001) en el criterio de valoración principal de la incidencia de exacerbaciones de asma en pacientes con asma persistente de moderada a grave con eosinofilia después de 12 semanas de tratamiento con 300 mg de mAb1 una vez a la semana (5,8 %) en comparación con placebo (44,2 %). Como se muestra en la Tabla 7, se observaron mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas (sin ajuste de multiplicidad) con el tratamiento en comparación con placebo en los parámetros de función pulmonar (FEV1,<p>E<f>AM), puntuaciones de síntomas de asma (ACQ) y uso de albuterol. Se observaron tendencias positivas para el PEF PM (p = 0,0567) y los despertares nocturnos (p = 0,0518). También se observó una mejora estadísticamente significativa (sin ajuste de multiplicidad) para la puntuación SNOT-22. Dentro del grupo de tratamiento activo, se observó una mejora sostenida con respecto al valor inicial durante el curso del estudio para todos los parámetros, a pesar de la retirada de LABA e ICS. En general, mAb1 fue seguro y bien tolerado.
Ejemplo 3: Estudios de biomarcadores
El análisis de biomarcadores se realizó en muestras tomadas de sujetos que participaron en ensayos clínicos de mAb1 (véase el Ejemplo 2 anterior). En particular, se midieron los biomarcadores séricos/plasmáticos asociados con la inflamación TH2, tales como el timo y la quimioquina de activación (TARC; CCL17), la inmunoglobulina E (IgE), la eotaxina-3, la periostina, el antígeno carcinoembrionario (CEA), YKL-40 y los eosinófilos en sangre. en muestras de pacientes al inicio del estudio y en diferentes momentos posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se evaluaron los niveles iniciales de estos biomarcadores para determinar su posible valor predictivo de la respuesta al tratamiento. Además, se midieron la fracción de NO exhalado (FeNO) y los eosinófilos y neutrófilos del esputo inducido como biomarcadores de inflamación bronquial. La evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de al menos 1 hora utilizando un instrumento NIOX (Aerocrine AB, Solna, Suecia). Los biomarcadores se analizaron utilizando un modelo mixto y la media de mínimos cuadrados derivada del modelo se informa más adelante.
A los sujetos con asma (N = 104) se les administró mAbl (300 mg) o placebo por vía subcutánea, los días 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 y 78 del estudio (es decir, 12 dosis semanales) (véase Ejemplo 2 en esta memoria). Se recogieron muestras para el análisis de biomarcadores de los sujetos tratados con anticuerpos y placebo en las semanas 0, 1,4, 8 y 12. La IgE específica de antígeno se detectó mediante el ensayo Phadiatop®.
TARC, eotaxina-3 e IgE permanecieron sin cambios en respuesta al placebo (Figuras 8, 9 y 10). Por el contrario, una rápida reducción en TARc (% de cambio medio -22,7 % frente a 0,3 %; p = 0,0003) (Figura 8) y eotaxina-3 (% de cambio medio -39,62 % frente a 12,69 %; p < 0,0001) (Figura 9) se observó en el plazo de una semana en pacientes tratados con mAb1 y persistió hasta la semana 12: TARC: -26,0 % frente a 7,6 % de placebo (p = 0,0005); Eotaxina-3: -45,67 % frente a 5,13 % de placebo (p < 0,0001).
Los niveles de TARC respondieron dentro de una semana después de la exposición a 300 mg de mAb1 administrados por vía subcutánea. Los niveles de TARC se estabilizan en aproximadamente el 50 % del nivel inicial en sujetos tratados con mAb1, independientemente de la retirada de ICS. Los datos sugieren que la expresión de TARC está más directamente relacionada con la señalización de IL-4R que los cambios en el FEV1 (que caen en paralelo a la retirada de ICS [después de la semana 4]) y que el bloqueo de IL-4R induce un cambio hacia una firma TH1, como se observa, por ejemplo, con la administración de IFNgamma. Podría ser posible titular la dosis de mAb1 utilizando TARC (y, por ejemplo, CXCL10), en particular en pacientes que requieren tratamiento a largo plazo y con riesgo de enfermedades inmunes de tipo TH1.
La IgE sérica total también disminuyó después del tratamiento con mAb1. La respuesta total de IgE sérica fue más heterogénea y tardía en comparación con la respuesta TARC. Los niveles iniciales medios (DE) de IgE fueron 694,68 UI/L (1837,82) para el grupo de placebo (n = 52) y 657,66 (1482,25) para el grupo de mAb1 (n = 52), mientras que la mediana fue 169,95 para el grupo de placebo y 206,15 para el grupo de mAb1. A pesar de esta heterogeneidad, se observó una tendencia hacia una disminución de la IgE en los pacientes expuestos a mAb1 en comparación con el placebo - sin embargo, aunque solo a partir de la semana 4. La IgE sérica se redujo significativamente en el grupo de mAb1 en comparación con el placebo (% de cambio medio, -10,1 % frente a 13,5 %; p = 0,0325) a partir de la semana 4 y continuó disminuyendo hasta la semana 12 (% de cambio medio, -36,8 % para REGN668/SAR231893 frente a -5,5 % para placebo; p < 0,0001) (Figura 10).
Los cambios con respecto al valor inicial y al placebo en la semana 12 para FeNO, TARC, eotaxina-3 e IgE favorecieron a mAb1 (todos P < 0,001) (Tabla 11). No se observaron diferencias con respecto al valor inicial o entre tratamientos en YKL-40 o CEA.
Tabla 11. Cambio Porcentual Desde el Inicio en la Semana 12 en los Criterios de Valoración Farmacodinámicos Resultado Porcentaje de Cambio Medio de Mínimos Cuadrados ± Error Estándar Valor de p Placebo (N = 52) mAb1 (N = 52)
FeNO 35,0 ± 10,8 28,7 ± 11,2 < 0,001 TARC 7,6 ± 6,9 -26,0 ± 6,9 < 0,001 Eotaxina-3 5,1 ± 4,7 -45,7 ± 4,7 < 0,001 IgE 5,5 ± 3,6 -36,8 ± 3,6 < 0,001 Eosinófilos en sangre 2,7 ± 15,8 41,6 ± 15,7 0,078
Hubo una disminución transitoria en los niveles de periostina, seguida de un aumento con la retirada de LABA/ICS (Figura 11). La administración de mAb1 retrasó el aumento, pero no impidió el aumento por encima del valor inicial. No se observó efecto alguno de tratamiento consistente con CEA (Figura 12) e YKL-40 (Figura 13). La cantidad de eosinófilos en sangre permaneció sin cambios durante la semana 6, pero luego aumentó en las semanas 8 y 12 (Figura 14). Los números de eosinófilos en sangre periférica se mantuvieron sin cambios con el placebo durante todo el tratamiento. La diferencia entre los tratamientos no fue significativa, y el aumento límite se debió a mayores elevaciones de eosinófilos en sangre en solo unos pocos pacientes tratados con mAb1. Se observaron aumentos pequeños o nulos en la mayoría de los pacientes (Tabla 12).
Tabla 12. Proporciones de Pacientes que Alcanzaron Umbrales de Cambio en los Niveles de Eosinófilos en Sangre.____________________________________________________________________________________________Cambio en los eosinófilos Número (%) de pacientes
Placebo (n = 52) mAb1 (n = 52) > 15 % Disminución 13 (30,2) 21 (47,7)
15 % Disminución - 0 % cambio 7 (16,3) 6 (13,6)
0 %- 15 % Aumento 8 (18,6) 4 (9,1)
15 % - 100 % Aumento 13 (30,2) 6 (13,6)
100 % - 200 % Aumento 2 (4,7) 3 (6,8) Cambio en los eosinófilos Número (%) de pacientes
Placebo (n = 52) mAb1 (n = 52) > 200 % Aumento 0 4 (9,1)
Debido a que solo 3 pacientes con mAb1 experimentaron una exacerbación de asma durante el estudio, no se pudo sacar conclusión alguna sobre la asociación entre los niveles iniciales de biomarcadores y las exacerbaciones de asma.
El tratamiento con mAb1 también se asoció con una disminución significativa desde el inicio en el FeNO en la semana 4, y el FeNo permaneció por debajo del valor inicial hasta la semana 12, independientemente de la retirada de ICS (% de cambio medio en la semana 12: -28,7 para mAb1 frente a 35,0 para placebo; p < 0,0001) (Figura 15). Por el contrario, los valores de FeNo del placebo se mantuvieron estables hasta la semana 8, seguidos de un aumento en la semana 12 coincidiendo con la retirada de ICS.
La mejora del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) se correlacionó significativamente con la reducción de FeNO (r = -0,408, p = 0,009) en la semana 12 (Figura 16). De manera similar, las mejoras en PEF AM y PEF PM se correlacionaron con la reducción de FeNO (Figuras 17 y 18). Otras correlaciones con FeNO no fueron significativas. Véase la Tabla 13.
Tabla 13. Correlación entre Criterios de Valoración de FEV1y PD.
Resultado Correlación Valor de p
FeNO -0,408 < 0,009
TARC -0,248 0,10
Eotaxina-3 -0,146 0,34
IgE -0,279 0,06
Eosinófilos en sangre 0,165 0,28
El análisis del diagrama de dispersión de los eosinófilos iniciales frente al cambio desde el inicio en el FEV1 en la semana 12 no pareció sugerir una asociación entre los eosinófilos iniciales y el efecto del tratamiento, medido por el cambio desde el inicio en el FEV1 en la semana 12 en la población de estudio (eosinófilos iniciales > 0,3 Giga/L) (Figura 19). Los eosinófilos basales se correlacionaron con una disminución del ACQ (Figura 20) y una disminución del uso de albuterol/levalbuterol (Figura 21). Periostina e YKL-40 al inicio del estudio se correlacionaron con una disminución del ACQ (Figuras 22 y 23).
El cambio del FEV1 desde el valor inicial en la semana 12 se vio agravado por la retirada de ICS (a partir de la semana 4). Análisis similares no sugirieron una asociación entre TARC o IgE inicial y el cambio desde el inicio en el FEV1 en la semana 12 en la población de estudio (eosinófilos iniciales > 0,3 Giga/L).
Sumario
Estos resultados demuestran que mAb1 redujo significativamente los biomarcadores séricos asociados con la inflamación Th2 (TARC, eotaxina-3 e IgE) y la inflamación bronquial (FeNO) en pacientes adultos con asma. La correlación entre la reducción de FeNO y la mejora del FEV1 sugiere una relación entre la actividad antiinflamatoria mediada por IL-4/IL-13 y la mejora de la función pulmonar en el asma no controlada de moderada a grave.
Ejemplo 4: El Bloqueo de la Vía de Señalización IL-4/IL-13 Inhibe la Producción de IgE y la Remodelación de las Vías Respiratorias en un Modelo de Ratón de Asma Eosinofílica inducida por Ácaros del Polvo Doméstico
INTRODUCCIÓN
Se ha demostrado que el alérgeno de los ácaros del polvo doméstico (HDM, por sus siglas en inglés) induce la respuesta inmune Th2, incluida una afluencia de células Th2 al pulmón y una migración trans-endotelial de eosinófilos inducida por IL-4 a los pulmones. Los eosinófilos son las células efectoras predominantes en las reacciones alérgicas y la liberación del contenido de los gránulos (incluida la IL-4) de los eosinófilos contribuye a la inflamación. En pacientes asmáticos, la producción de IL-4 impulsada por Th2 fomenta la migración de eosinófilos desde la sangre a los pulmones a través de eotaxina, un potente quimioatrayente de eosinófilos (Mochizuki et al., J. Immunol., 1998, 160(1):60-68). Además, cuando se localizan en el sitio inflamatorio, los eosinófilos producen y secretan IL-4, contribuyendo así a la inflamación continua impulsada por Th2 (Bjerke et al., Respir. Med., 1996, 90(5):271-277). En pacientes con asma alérgica, una exposición a HDM aumentó el nivel de citoquinas IgE y Th2 en suero hasta 5 semanas después de la exposición al alérgeno (van de Pol et al., Allergy, 2012, 67(1):67-73).
En este ejemplo, se utilizó un modelo de asma crónica inducida por HDM para evaluar los efectos farmacodinámicos de los anticuerpos anti-IL-4R sobre marcadores de inflamación de las vías respiratorias en ratones. Además, en estemodelo se evaluaron los efectos de los anticuerpos anti-IL-4R sobre la deposición de colágeno en las vías respiratorias, ya que la deposición de colágeno se correlaciona con el grado de remodelación de las vías respiratorias.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se utilizaron dos anticuerpos anti-IL-4Ra diferentes en los experimentos de este Ejemplo: "mAb1", un anticuerpo monoclonal completamente humano específico para IL-4Ra humano(es decir,el anticuerpo anti-IL-4R utilizado en los otros ejemplos de trabajo recogidos en esta memoria); y "anti-mIL-4Ra", un anticuerpo monoclonal de ratón específico para la proteína IL-4Ra de ratón. mAb1 no presenta reacción cruzada con IL-4Ra de ratón; por lo tanto, se evaluó mAb1 en ratones humanizados en los que tanto la IL-4 humana como el ectodominio de IL-4Ra se modificaron por ingeniería genética para reemplazar sus secuencias murinas correspondientes en los ratones (IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu). Por otro lado, el anticuerpo de ratón anti-IL-4Ra de ratón "anti-mIL-4Ra", se testó en ratones de tipo salvaje (Balb/c). También se testó en estos experimentos una proteína de fusión IL-13Ra2-mFc de ratón que actúa como un receptor señuelo, bloqueando la señalización de IL-13 mediante el secuestro de la citoquina IL-13.
Para el modelo de asma inducida por HDM, los ratones fueron sensibilizados mediante la aplicación intranasal diaria de HDM (50 gg por ratón en 20 gL de PBS) durante 10 días, seguido de descanso (período de resolución de 2 semanas). La provocación con alérgenos se administró mediante aplicación intranasal de HDM (50 gg por ratón en 20 gL de PBS) tres veces por semana durante 8 semanas. Para cada administración de HDM, ya sea durante el período de sensibilización o de exposición, los ratones fueron anestesiados ligeramente con isoflurano.
Los ratones se aclimataron en las instalaciones experimentales durante un mínimo de 5 días antes de iniciar el proceso experimental. Durante toda la duración del experimento, los animales permanecieron alojados en las instalaciones experimentales en condiciones estándares en un ciclo día/noche de 12 horas con acceso a comida y aguaad libitum.
El número de ratones por jaula se limitó a un máximo de 5 ratones.
Se modificó por ingeniería genética un total de 48 ratones humanizados en los que el ligando de IL-4 humano y el ectodominio humano de IL-4Ra fueron modificados por ingeniería genética para reemplazar sus secuencias murinas correspondientes (IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu) durante dos experimentos. Los ratones IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu tenían un fondo mixto C57BI/6NTac (75 %)/129S6SvEvTac(25 %). Además, en uno de los tres experimentos se utilizaron 20 ratones compañeros de camada de tipo salvaje en un entorno mixto idéntico. En cada experimento, los ratones fueron sensibilizados con HDM (o con PBS en el grupo de control) diariamente durante diez días, seguido de un período de resolución desde el día 11 hasta el día 29. A partir del día 30, los animales fueron enfrentados a HDM tres veces por semana durante 8 semanas, hasta el día 81, y luego fueron sacrificados el día 85 para su análisis. Los ratones se dividieron en seis grupos experimentales de la siguiente manera:
(1) No sensibilizados, no tratados: se aplicó PBS por vía intranasal durante los períodos de sensibilización y enfrentamiento. Los ratones no fueron tratados con anticuerpos (ratones IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu n = 9; compañeros de camada de tipo salvaje n = 5);
(2) Sensibilizados con HDM, no tratados: se aplicó HDM por vía intranasal durante los períodos de sensibilización y enfrentamiento. Los ratones no fueron tratados con anticuerpos (ratones IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu n = 7; compañeros de camada de tipo salvaje n = 5);
(3) Sensibilizados con HDM, tratados con anti-mIL-4Ra: se aplicó HDM por vía intranasal durante los períodos de sensibilización y enfrentamiento. A los ratones se les inyectó i.p. anti-mIL-4Ra en una dosis de 50 mg/kg, dos veces por semana, desde la semana 7 hasta la semana 12, para un total de 12 dosis durante un período de 6 semanas (compañeros de camada de tipo salvaje n = 5);
(4) Sensibilizados con HDM, tratados con mAb1 anti-humano: se aplicó HDM por vía intranasal durante los períodos de sensibilización y enfrentamiento. A los ratones se les inyectó i.p. mAb1 en una dosis de 50 mg/kg, dos veces por semana, desde la semana 7 hasta la semana 12, para un total de 12 dosis durante un período de 6 semanas (ratones IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu n = 12);
(5) Sensibilizados con HDM, tratados con proteína de fusión IL-13Ra2-mFc de ratón: se aplicó HDM por vía intranasal durante los períodos de sensibilización y enfrentamiento. A los ratones se les inyectó i.p. IL- 13Ra2-mFc en una dosis de 25 mg/kg, dos veces por semana, desde la semana 7 hasta la semana 12, para un total de 12 dosis durante un período de 6 semanas (ratones IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu n = 7; compañeros de camada de tipo salvaje n = 5);
(6) Sensibilizados con HDM, tratados con anticuerpo de control del isotipo: se aplicó HDM por vía intranasal durante los períodos de sensibilización y enfrentamiento. A los ratones se les inyectó i.p. Ab de control del isotipo en una dosis de 50 mg/kg, dos veces por semana, desde la semana 7 hasta la semana 12, para un total de 12 dosis durante un período de 6 semanas (ratones IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu n = 7).
Los ratones fueron sacrificados el día 85, se recogió sangre para ensayos de nivel de inmunoglobulina en suero y se utilizó pulmón (un lóbulo) para generar i) fluido de lavado broncoalveolar (BAL, por sus siglas en inglés), ii) una muestra de suspensión unicelular digerida para análisis de citometría de flujo, iii) una muestra fijada en formalina para tinción y análisis histológico, o iv) una muestra para análisis utilizando el ensayo de colágeno Sircol™para cuantificar el contenido de colágeno por lóbulo pulmonar.
El fluido BAL se obtuvo de animales sacrificados exponiendo primero la tráquea e introduciendo un tubo de lavado 23G a través de una pequeña incisión en la pared traqueal. Luego se inyectó PBS estéril (1 mL) en los pulmones y se recuperó el fluido BAL a través del tubo de lavado utilizando una jeringa. Se cargaron 100 pL de BAL en un Cytospin que se hizo girar durante 5 minutos a 500 rpm para extraer las células en portaobjetos de microscopio. Los portaobjetos se secaron y se tiñeron con H & E para visualizar los eosinófilos.
El nivel sérico de IgE se cuantificó utilizando un kit ELISA disponible comercialmente. Brevemente, se incubaron muestras de suero diluidas en serie con anticuerpo de captura anti-IgE en placas de 96 pocillos y la IgE se detectó mediante un anticuerpo secundario anti-IgE de ratón biotinilado. Se utilizó como patrón IgE de ratón purificada marcada con HRP.
Los niveles séricos de IgG1 específica de HDM se cuantificaron mediante ELISA. Brevemente, se incubaron placas recubiertas con HDM con muestras de suero diluidas en serie, seguido de la incubación con anticuerpo anti-ratón conjugado con IgG1-HRP. Los niveles relativos de los niveles séricos de IgG1 se representaron como unidades de título (la DO450 se multiplicó por un factor de dilución requerido para lograr la DO450 < 0,5). Los lóbulos pulmonares recogidos se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C hasta la etapa de extracción. Para extraer el colágeno, los pulmones se homogeneizaron en una solución de NaCl/NaHCO3 helada y se centrifugaron a 9000 xg durante 10 min. Esta etapa se repitió tres veces y el sedimento resultante se digirió con pepsina en ácido acético durante 18 horas a 4 °C. Las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se recogió y se mezcló con el reactivo de tinte Sircol para teñir el contenido de colágeno. Las muestras se lavaron con reactivo de lavado ácido-sal para eliminar el tinte Sircol no unido y luego se mezclaron con reactivo alcalino. Se transfirieron 200 pL de cada una de las muestras a una placa de 96 pocillos y se midió la DO a 555 nm. Se utilizó un patrón de colágeno para la cuantificación final del contenido de colágeno en cada una de las muestras.
Se recogieron pulmones de ratones sacrificados y se mantuvieron en medio DMEM completo en hielo hasta su digestión con una mezcla de colagenasa y DNAsa en tampón HBSS durante 20 minutos a 37 °C. La actividad de colagenasa se detuvo mediante la adición de EDTA 0,5 M, las muestras se centrifugaron y los glóbulos rojos se lisaron con tampón ACK. Las suspensiones celulares obtenidas para cada una de las muestras se dividieron en tres agrupaciones separadas y se tiñeron con la mezcla de anticuerpos 1 (Ab 1c-APC anti-CD1, Ab anti-SiglecF-PE, Ab anti-F4/80-FITC, Ab anti-CD45-PerCp-Cy5.5) o mezcla 2 (Ab anti-CD11c-APC, Ab anti-CD11b-PerCp-Cy5.5, Ab anti-CD103-FITC, Ab anti-MHCII-PE) o mezcla 3 (Ab anti-CD19-PE Ab, Ab anti-Ly6G-APC, anti-CD3-FITC, Ab anti-CD11 b-PerCp-Cy5.5) durante 25 minutos a 4 °C. Las células teñidas se fijaron en solución Cytofix/Cytoperm durante 30 minutos a 4 °C y se almacenaron en PBS hasta el análisis de citometría de flujo mediante FACSCanto (BD Biosciences).
A partir del modelo crónico de asma eosinofílica (EA) inducido por HDM, se recogieron lóbulos del pulmón izquierdo de 4 ratones por grupo para el análisis de micromatrices de la expresión génica utilizando la tecnología GeneChip®. Los niveles de expresión génica en los ratones que fueron sensibilizados y enfrentados a HDM y luego tratados con un Ab de control del isotipo se compararon con los niveles de expresión génica en ratones que fueron sensibilizados y enfrentados de forma simulada (PBS) y no se sometieron a tratamiento con anticuerpos. El umbral para un cambio en la expresión génica se estableció en >1,5 veces. La población de genes identificada como expresada diferencialmente en ratones que fueron sensibilizados y enfrentados a HDM se analizó posteriormente en el grupo tratado con anti-IL-4Ra en relación con el grupo tratado con control del isotipo. El umbral para un cambio en la expresión génica en el grupo tratado con IL-4Ra-Ab en relación con el grupo tratado con control del isotipo se estableció en > 2 veces.
RESULTADOS
La sensibilización y el enfrentamiento a HDM dieron como resultado niveles elevados de IgE e IgG1 específica de HDM. El aumento de IgE fue bloqueado completamente por los dos Abs anti-IL-4Ra pero no por el tratamiento con IL-13Ra2-Fc (Figuras 27A y 27B); los niveles de IgG1 específicos de HDM no se vieron afectados por tratamiento alguno (datos no mostrados).
La sensibilización y el enfrentamiento a HDM también provocaron un aumento en el contenido de colágeno en los pulmones de los ratones. El contenido de colágeno en los pulmones de ratones tratados con Abs IL-4Ra y proteína IL-13Ra2-Fc se redujo a niveles observados en ratones simulados y enfrentados (Figuras 28A y 28B).
Además, el tratamiento con mAb1 evitó la entrada de eosinófilos, neutrófilos y células dendríticas inflamatorias al pulmón (Figura 29, Paneles A y B).
El análisis de micromatrices de ARNm aislado de tejido pulmonar de ratones IL-4hu/hu IL-4Rahu/hu inducidos por HDM que fueron tratados con un anticuerpo de control del isotipo reveló la expresión diferencial de 1468 genes (826 genes regulados positivamente y 642 genes regulados negativamente) en comparación con ratones simuladamente sensibilizados y simuladamente enfrentados. El tratamiento con mAb1 de ratones IL-4hu/hu IL-4Ra hu/hu inducidos por HDM dio como resultado cambios de expresión en solo 521 genes (en comparación con ratones sensibilizados/enfrentados de manera simulada), bloqueando efectivamente aproximadamente el 65 % de los genes afectados por la sensibilización/el enfrentameinto a HDM (cambio > 1,5 veces, p < 0,05). De particular interés es el hallazgo de que mAb1 medió la regulación negativa de la expresión génica de varios miembros de la familia de citoquinas IL-1, específicamente proteína de unión a IL-1 a (2,9 veces), a IL-33 (2,6 veces) y a IL-18 (1,5-veces). La expresión del gen IL-1 p no aumentó en el grupo tratado con control del isotipo inducido por HDM (en comparación con ratones sensibilizados simuladamente), pero disminuyó (1,5 veces) en los grupos tratados con mAb1. La expresión génica de las citoquinas inflamatorias Th1 IL-12p e IFN-y también fue regulada negativamente por mAb1 en comparación con el grupo tratado con control del isotipo. En particular, ocho genes que codifican ligandos de quimioquinas implicados en la localización y el tráfico de células estaban regulados negativamente en el grupo tratado con mAb1 en comparación con el grupo tratado con control del isotipo: Ccl11 (reducción de -9 veces), Ccl8 y Cxcl2 (ambos reducción de -5 veces), Cxcl1, Ccl7, Ccl6 (todos con reducción de -3 veces), Ccl2 y Ccl9 (reducción de aproximadamente 2 veces).
CONCLUSIONES
Este ejemplo muestra que el bloqueo de la señalización de IL-4 a través de receptores de Tipo I y Tipo II por anticuerpos anti-IL-4Ra suprime los cambios inflamatorios y fibróticos en los pulmones de ratones enfrentados a HDM, así como los cambios de firma genética impulsados por h Dm .
Otras realizaciones se describen en las reivindicaciones.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleuquina-4 (IL-4R) para uso en el tratamiento de un sujeto que padece asma grave, para reducir la incidencia de exacerbaciones de asma en un sujeto que padece asma grave o para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que padece asma grave,
en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 162 y una región variable de la cadena ligera (LCVR, por sus siglas en inglés) que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 164, en donde el sujeto tiene un nivel de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por microlitro y/o un nivel de eosinófilos en el esputo de al menos 3 %.
2. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleuqua-4 (IL-4R) para uso en el tratamiento de un sujeto que padece asma grave, para reducir la incidencia de exacerbaciones de asma en un sujeto que padece asma grave o para mejorar uno o más parámetros asociados con el asma en un sujeto que padece asma grave,
en donde el sujeto tiene un nivel elevado de óxido nítrico exhalado fraccional (FeNO), y en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 162 y una región variable de la cadena ligera (LCVR, por sus siglas en inglés) que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 164, en donde el nivel de FeNO del sujeto es aproximadamente 30 ppb o más.
3. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la exacerbación de asma se selecciona del grupo que consiste en:
(a) una reducción del 30 % o más desde el valor inicial en el flujo espiratorio pico (PEF) matutino en dos días consecutivos;
(b) seis o más inhalaciones adicionales de albuterol o levalbuterol en un período de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en dos días consecutivos; y
(c) un deterioro del asma que requiera:
(i) tratamiento con esteroides sistémicos (orales y/o parenteral), o
(ii) un aumento de los corticosteroides inhalados hasta al menos 4 veces la última dosis recibida antes de la interrupción o
(iii) hospitalización.
4. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3,
en donde la mejora en un parámetro asociado al asma se selecciona del grupo que consiste en:
(a) un aumento desde el valor inicial del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1);
(b) un aumento desde el valor inicial de la tasa de caudal espiratorio pico matutino (PEF AM);
(c) un aumento desde el valor inicial de la tasa de caudal espiratorio pico vespertino (PEF PM);
(d) una disminución desde el inicio del uso diario de albuterol o levalbuterol;
(e) una disminución con respecto al valor inicial de la puntuación del Cuestionario de control del asma (ACQ5) de cinco puntos;
(f) una disminución con respecto al valor inicial de despertares nocturnos (n° de veces por noche); y
(g) una disminución con respecto al valor inicial de la puntuación de la prueba de resultados sinonasales (SNOT-22) de 22 puntos.
5. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la composición farmacéutica comprende 75 mg a 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo.
6. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía sistémica, subcutánea, intravenosa o intranasal.
7. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 6, en donde la composición farmacéutica se administra por vía subcutánea utilizando una aguja y jeringa, un dispositivo de administración de forma de pluma o un autoinyector.
8. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición farmacéutica se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
9. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 8, en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en un inhibidor de TNF, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-5, un inhibidor de IL-8, un inhibidor de IgE, un inhibidor de leucotrienos, un corticosteroide sistémico o inhalado, una metilxantina, un NSAID, nedocromil sódico, cromolín sódico, un agonista beta2 de acción prolongada y un agente antifúngico o cualquier combinación de los mismos.
10. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 9, en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales es un corticosteroide inhalado (ICS) y un agonista beta2 de acción prolongada (LABA).
11. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra en combinación con un corticosteroide inhalado (ICS).
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